SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Sundhedsudvalget 2024-25
SUU Alm.del Bilag 224
Offentligt

Afdækning af evidens-

grundlaget for

diagnosticering og

behandling af Myalgisk

Encephalomyelitis/

Chronic Fatigue Syndrome

(ME/CFS)

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Afdækning af evidensgrundlaget for diagnosticering og behandling af Myalgisk

Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

DEFACTUM,

Region Midtjylland, 2025

Sprog: Dansk

Version: 1.0

Versionsdato: 28. februar 2025

Udgivet af: DEFACTUM

, 2025

Rapporten er sat med: Verdana

ISBN: 978-87-93657-43-4 (pdf/elektronisk version)

Rapporten er udarbejdet af:

DEFACTUM, Region Midtjylland

Publikationen kan frit refereres med tydelig kildeangivelse.

Rapporten er udarbejdet med finansiel støtte fra:

Sundhedsstyrelsen

Denne publikation citeres således:

DEFACTUM. Afdækning af evidensgrundlaget for diagnosticering og behandling af Myalgisk

Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS).

Aarhus: DEFACTUM, Region Midtjylland, 2025.

For yderligere oplysninger rettes henvendelse til:

DEFACTUM

Evald Krogs Gade 16A

8000 Aarhus C

E-mail:

[email protected]

Hjemmeside:

www.defactum.dk

Rapporten kan downloades fra www.defactum.dk.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Forord

Denne rapport omhandler Myalgisk Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS),

en kompleks og ofte begrænsende sygdom, hvor det primære symptom er vedvarende træt-

hed eller udmattelse, der ikke lindres ved hvile. For mange patienter har sygdommen en be-

tydelig indvirkning på deres dagligdag og funktionsevne, hvilket understreger behovet for en

systematisk tilgang til diagnostik og behandling.

Formålet med denne rapport er at afdække det aktuelle evidensgrundlag for diagnostik og

behandling af ME/CFS gennem en systematisk litteraturgennemgang. Rapporten vil samle og

analysere eksisterende nyere forskning for at belyse diagnostikken og behandlingen på om-

rådet.

Litteraturgennemgangen er udarbejdet af DEFACTUM, Region Midtjylland, på vegne af

Sundhedsstyrelsen.

En særlig tak rettes til interessegruppen, bestående af nationale og internationale eksperter,

herunder forskere, læger, sundhedsfaglige repræsentanter samt patientforeninger, for deres

værdifulde bidrag med viden, erfaringer og kvalificering af rapporten.

Endvidere rettes en stor tak til Sundhedsstyrelsen for finansieringen af dette arbejde.

Thomas Maribo

Forskningsleder

DEFACTUM, Region Midtjylland

Februar 2025

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Indholdsfortegnelse

Ordliste .................................................................................................................... 6

1.1

1.2

3.1

4.1

4.1.1

4.2

4.2.1

4.2.2

4.2.3

4.3

4.3.1

5.1

5.1.1

5.2

5.2.1

5.2.2

5.2.3

5.2.4

5.3

5.4

5.4.1

5.4.2

5.4.3

5.4.4

5.4.5

5.4.6

5.4.7

5.4.8

Resumé............................................................................................................... 8

Dansk resumé .................................................................................................... 8

Engelsk resumé .................................................................................................. 9

Hovedkonklusioner ........................................................................................... 10

Introduktion ..................................................................................................... 14

Formål ..............................................................................................................14

Metode.............................................................................................................. 16

Forberedelse af litteraturgennemgangen ...............................................................16

Inklusions- og eksklusionskriterier ....................................................................17

Litteratursøgning ...............................................................................................18

Søgning efter grå litteratur ...............................................................................18

Udvælgelse af litteratur ...................................................................................19

Kvalitetsvurdering af litteratur ..........................................................................19

Præsentation af resultater ...................................................................................19

GRADE-vurdering og statistisk tilgang ...............................................................20

Resultater ......................................................................................................... 21

Resultater af søgning ..........................................................................................21

Kvalitet af studier ...........................................................................................22

Diagnosticering af ME/CFS ..................................................................................23

Nødvendige og yderligere symptomer ................................................................24

De danske retningslinjer ..................................................................................29

Manglende enighed om diagnostisk tilgang .........................................................29

Differentialdiagnostik .......................................................................................30

Delkonklusion på diagnostisk tilgang ....................................................................30

Behandling af ME/CFS ........................................................................................31

Beskrivelse af interventioner og sammenligningsgrundlag ....................................32

Beskrivelse af effektmål ...................................................................................35

Gradueret genoptræning (GET) .........................................................................36

Kognitiv adfærdsterapi (CBT) ...........................................................................40

Pacing ...........................................................................................................43

Anden træning ................................................................................................43

Farmakologisk behandling ................................................................................44

Kosttilskud .....................................................................................................46

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.5

5.5.1

6.1

6.2

Delkonklusion på behandling ...............................................................................47

GRADE ..........................................................................................................47

Diskussion ........................................................................................................ 49

Hovedresultater .................................................................................................49

Muligheder og begrænsninger ved litteraturgennemgangen .....................................50

Referenceliste ................................................................................................... 52

Bilag ................................................................................................................. 57

Klik eller t ryk he r for at skrive tek st.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Ordliste

95 % CI

AHRQ

AMSTAR2

APT

CBT

CCC

CDC

Fatigue

95 % konfidensinterval

Agency for Healthcare Research and Quality

Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews

Adaptive pacing theory

Cognitive behavioral theory / Kognitiv adfærdsteori

Canadian Consensus Criteria

Centers for Disease Control and Prevention

Refererer til en vedvarende og subjektiv følelse af fysisk, mental eller emotio-

nel udmattelse, som ikke forbedres proportionelt ved hvile eller søvn. Det ad-

skiller sig fra almindelig træthed, der opstår som en naturlig reaktion på fysisk

aktivitet eller mangel på søvn, idet fatigue kan være kronisk og invaliderende

Graded exercise theory / Gradueret træningsterapi

Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

Health Technology Assessment

International Consensus Criteria

International Classification of Diseases and Related Health Problems,

10. Version.

ICD-11

International Classification of Diseases and Related Health Problems,

11. Version.

IOM

ME/CFS

NAM

NICE

PEF

PEM

PENE

PICO

PRISMA

RCT

RoB2

SMD

SMC

SKS

Institute of Medicine

Myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (kronisk træthedssyn-

drom)

Mean difference / Gennemsnitlig forskel

National Academy of Medicine

National Institute for Health and Clinical Excellence

Post-exertional fatigue

Post-exertional malaise

Post-exertional neuroimmune exhaustion

Population, Intervention/index test, Comparison, Outcome

The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis

Randomized Controlled trial / Randomiseret kontrolleret studie

Cochranes Risk of Bias værktøj, version 2

Standard mean difference

Specialist medical care / Sædvanlig behandling / Sædvanlig praksis

Sundhedsvæsenets Klassifikationssystem

GET

GRADE

HTA

ICC

ICD-10

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

TAU

WHO

Treatment as usual

World Health Organization

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

1.1

Resumé

Dansk resumé

Baggrund

Myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (kronisk træthedssyndrom) (ME/CFS)

er en kompleks sygdom, hvor hovedsymptomet er udtalt træthed eller udmattelse. Diagno-

stikken er udfordret af brugen af forskelligartede diagnostiske kriterier og fraværet af valide

biomarkører. Prævalensen varierer afhængigt af de anvendte diagnosekriterier. Sygdommen

forekommer hyppigere hos kvinder end mænd.

Formålet med denne litteraturgennemgang er at afdække den eksisterende evidens for diag-

nostik og behandling af ME/CFS hos voksne. Dette inkluderer en vurdering af kliniske under-

søgelser, parakliniske tests og diagnostiske kriterier samt effekten af farmakologiske og non-

farmakologiske behandlinger.

Metode

Denne kvantitative litteraturgennemgang er opdelt i to dele. Første del omhandler diagnostik

af ME/CFS hos voksne, mens anden del fokuserer på behandling af ME/CFS hos voksne. Evi-

densen er indsamlet gennem en systematisk søgeproces, udvælgelse og dataekstraktion. Re-

sultater rapporteres både narrativt og gennem metaanalyser på effektmål, hvor det er meto-

disk relevant. Kvaliteten af de inkluderede studier samt tilliden til resultater er vurderet.

Resultater

Der er ikke identificeret studier, der bidrager med væsentlig ny viden om diagnostiske meto-

der til at understøtte klinikere i diagnosticeringen af ME/CFS. Der er heller ikke fundet bio-

markører eller pålidelige tests, der kan indgå som del af diagnosticeringsprocessen.

I forhold til behandling viser gradueret træningsterapi (GET) en moderat positiv effekt i for-

hold til fatigue, men resultaterne er usikre ved langtidsopfølgning. Der er små forbedringer i

fysisk funktion, og der er ikke fundet forskelle i uønskede hændelser mellem behandlings-

grupper og kontrolgrupper. Kognitiv adfærdsterapi (CBT) viser en moderat positiv effekt på

fatigue både på kort og lang sigt. Pacing har kortvarige effekter på fatigue, men begrænset

langvarig effekt. Andre træningsmetoder viser signifikant forbedring i fatigue. Der er ikke

fundet en veletableret farmakologisk behandling, men duloxetin og melatonin viser positive

effekter på fatigue, og guanidinoeddikesyre kan muligvis reducere mental fatigue.

Diskussion/konklusion

I denne rapport præsenteres resultaterne af en systematisk litteraturgennemgang af eksiste-

rende forskning om ME/CFS. Opsummerende viser litteraturgennemgangen at visse behand-

linger synes at have en positiv effekt på patienter med ME/CFS. Selvom evidensen for lang-

tidseffekter er usikker, indikerer resultaterne, at interventioner som GET og CBT kan føre til

forbedringer i symptomer som fatigue og i fysisk funktion.

En begrænsning ved evidensgrundlaget er, at de anvendte diagnostiske kriterier varierer

mellem studierne, hvilket kan påvirke resultaterne og reducere generaliserbarheden. Desu-

den er langtidsopfølgningen af behandlingsresultaterne usikker. Fraværet af valide biomarkø-

rer og ensartet anvendelse af diagnostiske kriterier understreger nødvendigheden af at opnå

større enighed inden for det diagnostiske område. Derudover er der et behov for at styrke

den eksisterende viden om behandlingsmuligheder gennem velgennemførte, randomiserede

studier.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

1.2

Engelsk resumé

Background

Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a complex disease charac-

terized primarily by pronounced fatigue or exhaustion. Diagnosis is challenged by the use of

diverse diagnostic criteria and the absence of valid biomarkers. Prevalence varies depending

on the diagnostic criteria applied, and the condition is more frequently observed in women

than in men.

The aim of this literature review is to assess the existing evidence on the diagnosis and

treatment of ME/CFS in adults. This includes an evaluation of clinical examinations, paraclini-

cal tests, and diagnostic criteria, as well as the efficacy of pharmacological and non-pharma-

cological treatments.

Method

This quantitative literature review is divided into two parts. The first part addresses the diag-

nosis of ME/CFS in adults, while the second part focuses on the treatment of ME/CFS in

adults. The evidence is collected through a systematic search process, selection, and data

extraction. Findings are reported both narratively and through meta-analyses of effect

measures where methodologically appropriate. The quality of the included studies and the

confidence in the results were assessed.

Results

No studies were found that significantly advance knowledge of diagnostic methods to assist

clinicians in diagnosing ME/CFS. Additionally, no biomarkers or reliable tests were identified

for inclusion in the diagnostic process

Graded exercise therapy (GET) showed a moderate positive effect on fatigue; however, the

long-term results remain uncertain. Small improvements in physical function were observed,

and no significant differences in adverse events were found between treatment and control

groups. Cognitive behavioral therapy (CBT) demonstrates a moderate positive effect on fa-

tigue in both the short and long term. Pacing had short-term effects on fatigue but limited

long-term impact. Other exercise-based interventions showed significant improvements in

fatigue. No well-established pharmacological treatments were identified, although duloxetine

and melatonin showed positive effects on fatigue. Guanidinoacetic acid may potentially re-

duce mental fatigue.

Discussion/Conclusion

This report presents the findings of a systematic literature review on existing research re-

lated to ME/CFS. Overall, the review indicates that certain treatments appear to have a posi-

tive effect on patients with ME/CFS. Although the evidence for long-term effects remains un-

certain, the results suggest that interventions such as GET and CBT may lead to improve-

ments in symptoms such as fatigue and physical function.

A key limitation of the evidence base is the variation in diagnostic criteria used across stud-

ies, which may influence results and reduce generalizability. Additionally, long-term follow-up

on treatment outcomes remains uncertain, and in most studies, participant blinding has not

been possible, potentially introducing bias. The absence of valid biomarkers and the incon-

sistent application of diagnostic criteria highlight the need for greater consensus within the

diagnostic field. Furthermore, there is a need to enhance current knowledge on treatment

options through well-conducted, randomized studies.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Hovedkonklusioner

Denne litteraturgennemgang har til formål at afdække evidensgrundlaget for diagnostik og

behandling af myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (kronisk træthedssyn-

drom) (ME/CFS). Konklusionerne i rapporten er baseret på 27 studier og guidelines, heraf 7

inden for det diagnostiske område samt 18 randomiserede kontrollerede studier (RCT-stu-

dier) og 2 systematiske reviews inden for behandlingsområdet.

Diagnostik

Formålet var at undersøge evidensgrundlaget for specifikke tests og undersøgelser, der kan

støtte klinikere i at differentiere ME/CFS fra andre sygdomme.

Der blev ikke identificeret valide biomarkører eller pålidelige kliniske tests til dette formål, og

ingen diagnostiske valideringsstudier blev fundet, hvorved det forbliver usikkert, hvor pålide-

lige de forskellige eksisterende og benyttede diagnosekriterier er i forhold til at afgrænse

ME/CFS. Der er ikke enighed om, hvilke diagnostiske kriterier, der bør anvendes i klinisk

praksis. Således varierer brugen af de diagnostiske kriterier også i de inkluderede studier, og

ME/CFS afgrænses derfor i nærværende rapport ud fra de specifikke kriterier, som hvert stu-

die har benyttet. Der er behov for forskning, der bl.a. systematisk undersøger de diagnosti-

ske kriteriers følsomhed og reproducerbarhed.

Behandling

Formålet var at undersøge evidensgrundlaget for effekten af farmakologisk og non-farmako-

logisk behandling hos patienter med ME/CFS. Evidensgrundlaget er beskrevet under følgende

overskrifter: Gradueret træningsterapi (GET), kognitiv adfærdsterapi (CBT), pacing, anden

træning, farmakologisk behandling og kosttilskud.

Gradueret træningsterapi (GET)

Resultaterne vedrørende behandling med GET er baseret på et systematisk review og tre

RCT-studier.

Fatigue

Litteraturgennemgangen viste, at interventioner omhandlende GET er virksomme og reduce-

rer fatigue (se ordliste) ved behandlingens afslutning. Baseret på et systematisk review samt

to RCT-studier med i alt 1.039 deltagere, viste den opdaterede metaanalyse en samlet mo-

derat effekt (SMD: -0,63 (95 % CI: -0,92; -0,35)) til fordel for deltagere, der modtog GET

sammenlignet med deltagere i en kontrolgruppe. Tilliden til effektestimatet er moderat (jf.

GRADE

; 5.5.1.).

Ved langtidsopfølgning (50-72 uger) er der usikkerhed omkring resultaterne (SMD: -0,49 (95

% CI: -1,06; 0,08)). Effekten svarer her til en moderat forbedring i fatigue, men er ikke sta-

tistisk signifikant. Tilliden til effektestimatet er lav.

GRADE-systemet benyttes til at vurdere vores tillid til effektestimater/evidensen. Ved moderat tillid

til effektestimatet, vil den sande effekt sandsynligvis være tæt på effektestimatet, men der er en ri-

siko for, at den sande effekt i virkeligheden er anderledes end effektestimatet. Ved lav tillid kan den

sande effekt være væsentlig anderledes end effektestimatet, og ved meget lav tillid, kan den sande

effekt meget vel tænkes at være væsentlig anderledes end effektestimatet.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Bivirkninger og uønskede hændelser

De inkluderede studier viste, at GET kun giver få alvorlige bivirkninger eller uønskede hæn-

delser, og de er ligeligt fordelt mellem grupperne. Evidensgrundlaget er vurderet som væ-

rende meget lavt.

Fysisk funktion

Baseret på fem studier med i alt 924 deltagere, viste analysen, at GET sandsynligvis forbed-

rer fysisk funktion mere end en passiv kontrol ved korttidsopfølgning (MD: -11,60 (95 % CI:

-20,60; -2,61), skala: 0-100). Ved langtidsopfølgning tyder det på, at træningsterapi kan

forbedre fysisk funktion mere end sædvanlig behandling (MD: -11,74 (95 % CI: -28,21;

4,74), skala: 0-100). Dette resultat er baseret på fire studier med i alt 779 deltagere, og ef-

fekten er ikke statistisk signifikant. Tilliden til effektestimater er lav.

Smerte

I ét studie fandtes signifikante forbedringer i muskelsmerter ved GET sammenlignet med

specialist medical care (SMC) (sædvanlig praksis), mens effekten på ledsmerter ikke var sig-

nifikant. Et Cochrane-review viste ingen signifikante forskelle mellem GET og kontrolgruppen

og konkluderede, at det fortsat er uklart, om GET har en effekt på smerte. Evidensgrundla-

get er vurderet meget lavt.

Depression, angst og søvn

Der fandtes ikke nogen statistisk signifikant effekt ved GET på depression og angst ved be-

handlingens afslutning eller ved langtidsopfølgning. Evidensgrundlaget er vurderet meget

lavt. Derimod kan træning muligvis give en mindre forbedring på søvn på både kort (MD: -

1,49 (95 % CI: -2,95; -0,02), skala: 0-20) og lang sigt (MD: -2,04 (95 % CI: -3,48; -0,23),

skala: 0-20), men stor variation mellem studierne skaber usikkerhed om effekten. Tilliden til

disse estimater blev vurderet lav.

Kognitiv adfærdsterapi (CBT)

Resultaterne vedrørende behandling med CBT er baseret på et systematisk review fra 2024

og et RCT-studie.

Fatigue

Litteraturgennemgangen viste, at interventioner omhandlende CBT, der har som primært

formål at mindske fatigue, er virksomme ved afslutning af behandlingen samt ved langtids-

opfølgning. Resultaterne fra et systematisk review med i alt 2.015 deltagere, viste en signifi-

kant effekt af CBT på fatigue umiddelbart efter behandling (SMD: -0,52 (95 % CI: -0,69; -

0,35)) og ved langtidsopfølgning (gennemsnit 31 uger) (SMD: -0,41 (95 % CI: -0,65; -

0,18)). Efter mere end to år var forskellen mellem CBT og kontrolbehandling ikke længere

statistisk signifikant, hverken efter 2 år (SMD: -0,21 (95 % CI: -0,47; 0,05)) eller efter 3,5

år (SMD: 0,12 (95 % CI: -0,23; 0,47)). Tilliden til effektestimater er henholdsvis moderat og

lav.

Selvvurderet helbred (funktionsevne og livskvalitet)

I samme review fandtes, at selvvurderet helbred forbedredes med CBT (SMD: 0,29 (95 %

CI: 0,11; 0,47)), mens forskellen mellem grupperne ikke forblev signifikant ved langtidsop-

følgning (SMD: 0,15 (95 % CI -0,18; 0,47)). Tilliden til effektestimater er henholdsvis lav og

meget lav.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Angst og depression

CBT havde en signifikant effekt på depression umiddelbart efter behandling (SMD:-0,36 (95

% CI: -0,55; -0,17)), men ikke ved langtidsopfølgning (SMD:-0,15 (95 % CI: -0,31; 0,00)).

Tilliden til evidensgrundlaget er henholdsvis moderat og meget lav. For angst fandtes en sig-

nifikant effekt både efter behandling (SMD: -0,36 (95 % CI: -0,62; -0,07)) og ved langtids-

opfølgning (SMD: -0,20 (95 % CI: -0,36; -0,03). Tilliden til effektestimater er henholdsvis

moderat og lav.

Pacing

Resultaterne fra tre RCT-studier, hvor tre forskellige tilgange til pacing blev undersøgt indi-

kerede, at pacing-baserede interventioner kan have kortvarige positive effekter på fatigue og

fysisk funktion, mens langsigtede fordele er usikker. De tre studier var alle af lav til moderat

kvalitet.

Anden træning

I tre RCT-studier undersøgtes andre træningsbaserede interventioner. Litteraturgennemgan-

gen viste, at forskellige typer af træningsbaserede interventioner kan reducere fatigue.

I et studie fandtes signifikant forbedring i fatigue ved en online multikomponent intervention,

FATIGUEWALK, sammenlignet med sædvanlig behandling. Studiet var af høj kvalitet. I et an-

det studie deltog deltagerne i en tværfaglig rehabiliteringsbehandling, der ligeledes reduce-

rede fatigue mest i interventionsgruppen. Studiet var af moderat kvalitet. I et tredje studie

blev effekten af hjertefrekvensvariabilitets-biofeedback (HRV-BF) undersøgt sammenlignet

med GET. Begge interventioner reducerede fatigue signifikant, dog uden nogen forskel mel-

lem grupperne. Studiet var af lav kvalitet.

Farmakologisk behandling

Der er inkluderet fem RCT-studier, hvor fem forskellige medicinske præparater blev under-

søgt: Duloxetin, KPAX002 (methylphenidat), melatonin, OSU6162 (monoaminerg stabilisa-

tor) og rituximab. Forfatterne i hver af de fem studier ønskede at undersøge effekten af det

givne præparat i forhold til fatigue hos patienter med ME/CFS, hvoraf de i to af studierne

fandt en signifikant forbedring af to typer af fatigue. Brugen af duloxetin viste en positiv ef-

fekt på mental træthed, mens brugen af melatonin i kombination med zink forbedrede den

enkeltes opfattelse af fysisk fatigue. Begge studier var af lav kvalitet. De øvrige tre studier

fandt ikke nogen signifikant effekt på fatigue eller subgrupper heraf ved brug af henholdsvis

KPAX002, OSU6162 og rituximab. Disse studier var af moderat til høj kvalitet.

Kosttilskud

I fire RCT-studier undersøgtes effekten af forskellige kosttilskud: CoQ10 og NADH, guanidi-

noeddikesyre (GAA) og vitamin D3. Studiet omkring guanidinoeddikesyre viste reduktion af

mental fatigue. Studiet var af lav kvalitet. De øvrige studier, viste ikke en positiv effekt på

fatigue, som . Disse studier var af lav til høj kvalitet.

Sammenfattende

Sammenfattende for diagnostik: Der er ikke identificeret nye metoder eller tilført væsentlig

ny viden om den diagnostiske tilgang til ME/CFS. Der savnes stadig valide biomarkører og

pålidelige tests, der kan adskille ME/CFS fra andre lignende sygdomme. Litteraturen viste en

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

stor variation i både de diagnostiske kriterier og de symptomer, der observeres inden for

disse kriterier, hvilket peger på et behov for yderligere forskning i kriteriernes følsomhed og

reproducerbarhed. Manglende enighed om valg af diagnostiske kriterier kan desuden med-

føre en uensartet diagnostisk praksis og behandling.

Sammenfattende for behandling: Gradueret træningsterapi (GET) reducerer fatigue på kort

sigt og forbedrer sandsynligvis den fysiske funktion. Langtidseffekterne forbliver usikre. Kog-

nitiv adfærdsterapi (CBT) mindsker fatigue umiddelbart på kort sigt og ved langtidsopfølg-

ning (gennemsnit 31 uger), men ikke på længere sigt (mere end to år). Tilliden til evidensen

er lav til moderat. CBT har dertil vist sig at have en positiv effekt på selvvurderet helbred,

angst og depression på kort sigt. Tilliden til evidensen er her lav til moderat.

Litteraturgennemgangen tyder desuden på, at pacing kan give kortsigtede forbedringer på

fatigue og fysisk funktion, mens der på længere sigt ikke observeres væsentlige forskelle

mellem interventions- og kontrolgrupper. Dertil tyder det på at forskellige typer af trænings-

baserede interventioner kan reducere fatigue. Duloxetin og guanidinoeddikesyre kan muligvis

reducere mental træthed, mens melatonin i kombination med zink potentielt kan mindske fy-

sisk træthed. Øvrige farmakologiske og kosttilskudsbaserede behandlinger, der er blevet un-

dersøgt, har ikke vist nogen signifikant effekt. Kvaliteten af studier inden for pacing, farma-

kologi, kosttilskud og anden træning er lav til høj. Tilliden til evidensen er begrænset af, at

der inden for disse fire områder kun er fundet og rapporteret ét enkelt studie per interven-

tion med undtagelse af én kosttilskudsbaseret behandling.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Introduktion

ME/CFS er en kompleks sygdom, hvor det primære symptom er udtalt træthed eller udmat-

telse. Det er vanskeligt at estimere prævalensen af sygdommen, blandt andet på grund af

stor variation i anvendte diagnosekriterier. Et dansk befolkningsstudie viste, at cirka 1 % af

studiets deltagere har diagnosen ME/CFS, mens internationale studier rapporterer en fore-

komst på op til cirka 6 % (1, 2). Sygdommen forekommer op til tre gange hyppigere blandt

kvinder end blandt mænd. Ifølge et norsk registerstudie rammer sygdommen både børn og

voksne og har et gennemsnitligt frembrud i aldersgruppen 30-39 år (3). Øvrige symptomer

kan omfatte influenzalignende symptomer, søvnforstyrrelser, smerter i led og muskler, kraft-

nedsættelse samt kognitive vanskeligheder, såsom koncentrationsbesvær, svækket korttids-

hukommelse og langsom reaktionsevne. Symptomernes sværhedsgrad er så udtalte, at de

ikke blot kan forklares som en almindelig reaktion på fysisk, kognitiv eller social aktivitet.

Patienter med ME/CFS udgør en heterogen gruppe med stor individuel variation i sværheds-

grad af symptomer (4, 5). Også hos den enkelte patient kan graden og alvorlighed af symp-

tomer variere fra dag til dag eller over længere perioder. Symptomerne strækker sig fra mild

ME/CFS, hvor patienterne kan opretholde almindelige hverdagsfunktioner med nogle be-

grænsninger; over moderat ME/CFS, hvor patienterne er begrænsede i alle daglige aktivite-

ter, har reduceret mobilitet og oplever udtalt træthed; til svær/meget svær ME/CFS, hvor

patienterne har omfattende fysiske og kognitive symptomer, ofte er sengeliggende og er af-

hængige af pleje (6, 7). Der er således stor individuel variation i, hvordan sygdommen påvir-

ker patientens funktionsevne. På tværs af patientgruppen ses en påvirkning af almindelige

dagligdagsaktiviteter, arbejdsliv, uddannelse, familieliv og sociale relationer.

Diagnostikken hviler på symptombeskrivelser og eksklusion af differentialdiagnoser (8). Mul-

tiple diagnostiske kriterier, udfordringer med afgrænsning i forhold til differentialdiagnoser

og usikkerhed omkring behandling udfordrer både patienter og sundhedsvæsenet (5).

I forlængelse heraf oplever mange patienter at blive mødt med begrænset forståelse for de-

res symptomer i sundhedsvæsenet, og de oplever deres vej til diagnosticering som besvær-

lig, langvarig og belastende. Ifølge en rapport fra det amerikanske Institute of Medicine

(IOM) mangler der bred sundhedsfaglig konsensus om ME/CFS, hvilket ofte resulterer i, at

patienter gennemgår langvarige og ukoordinerede udredningsforløb (1).

Sundhedsstyrelsen ønsker en samlet vidensafdækning af evidens og erfaringer med ME/CFS.

Som led i denne afdækning ønskes en litteraturgennemgang af nuværende evidensgrundlag

for diagnostik og behandling af ME/CFS. Denne litteraturgennemgang omhandler således

udelukkende sygdommen ME/CFS.

3.1

•

Formål

Hvilken evidens findes der for anvendelse af kliniske undersøgelser, parakliniske

tests og diagnostiske kriterier ved mistanke om ME/CFS?

Evidens for udredning og diagnosticering af ME/CFS hos voksne:

Evidens for behandling af ME/CFS hos voksne:

•

Hvilken evidens findes der for effekten af farmakologisk behandling til voksne med

ME/CFS?

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

•

Hvilken evidens findes der for effekten af non-farmakologisk behandling (fx kognitiv

adfærdsterapi (CBT), gradueret genoptræning (GET), aktivitetstilpasning/energifor-

valtningsterapi, kost/kosttilskud) til voksne med ME/CFS?

Hvilken evidens findes der for effekten af en kombination af farmakologisk og non-

farmakologisk behandling til voksne med ME/CFS?

•

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Metode

Nærværende kvantitative litteraturgennemgang er opdelt i to dele. Første del omhandler ud-

redning og diagnosticering af ME/CFS hos voksne og anden del omhandler behandling af

ME/CFS hos voksne.

I første del er formålet systematisk at afdække nuværende vidensniveau i forhold til diagno-

stik af voksne med mistanke om ME/CFS. Der gennemføres i denne del ikke metaanalyser

eller GRADE-vurderinger (se nedenfor)

. U

dfordringer og muligheder, der kan være i forbin-

delse med diagnostik af voksne med ME/CFS ønskes afdækket, og evidensgrundlaget belyst.

Første del er udarbejdet med udgangspunkt i PRISMA-udvidelsen for scoping reviews (9),

som er med til at sikre en systematisk og transparent gennemgang. I anden del af rapporten

ønskes evidensen for behandling af ME/CFS hos voksne afdækket. Denne del er udarbejdet

på baggrund af "The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis"

(PRISMA) (10). Denne ramme for den systematiske litteraturgennemgang har til formål at

indsamle al empirisk evidens (RCT-studier), ud fra forudbestemte kriterier for at besvare

specifikke forskningsspørgsmål. Der anvendes eksplicitte og systematiske metoder designet

til at minimere bias resulterende i mere pålidelige fund (11).

Overordnet er der således gennemført en systematisk søgning og udvælgelse af litteraturen,

vurdering af risiko for bias samt dataekstraktion og opsamling på litteraturen. Vedrørende

behandling af ME/CFS er der desuden, i det omfang det har været muligt, afrapporteret og

foretaget en vurdering af den overordnede kvalitet af evidensen ved hjælp af GRADE (quality

(or certainty) of evidence) (12), og der er gennemført metaanalyser på effektmål, hvor det

er metodisk relevant af sammenstille studier.

Afdækning af evidensgrundlaget for udredning og behandling af ME/CFS er udarbejdet af et

tværfagligt forskerteam fra DEFACTUM, Region Midtjylland og Klinik for Socialmedicin og Re-

habilitering i Region Midtjylland. Der har været tilknyttet en interessegruppe bestående af

nationale og internationale eksperter, herunder forskere, lægefaglige miljøer, repræsentan-

ter fra sundhedsfaglige miljøer samt patientforeninger. Der har været afholdt to møder med

interessegruppen.

4.1

Forberedelse af litteraturgennemgangen

Med henblik på at udvikle en nøjagtig søgestrategi og systematisk udvælge de relevante re-

ferencer var det afgørende først at præcisere, hvad der skulle undersøges (afgrænse emnet).

I dette projekt er afgrænsningen foretaget ved hjælp af PICO, som står for "Population, In-

tervention, Comparison, Outcome" (13), når det omhandlede studier omkring interventioner

og behandling. Det er en struktureret tilgang til litteratursøgning, hvor man definerer de vig-

tigste elementer i et forskningsspørgsmål med henblik på at præcisere søgningen og identifi-

cere relevant litteratur. I forbindelse med den diagnostiske litteraturgennemgang står PICO

for "Population, Index test, Comparator, Outcome" (se Tabel 1). Det blev anvendt til at

strukturere og præcisere søgningen efter relevant litteratur om diagnostiske tests eller pro-

cedurer

(14)

. En klar definition af PICO var særlig vigtig, da patientgruppen, diagnostik og

behandling varierede betydeligt og indeholdt stor kompleksitet. ME/CFS er defineret ved de

kriterier, der er benyttet i den eksisterende litteratur, og afspejler den metodologiske tilgang,

som hvert studie har fulgt. Således står litteraturgennemgangen på det datagrundlag der

kan afdækkes.

Nedenstående PICO er præciseret for både diagnostik- og behandlingsområdet.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Tabel 1. Afgrænsning af PICO

Diagnostik

Population:

Voksne med symptomer på / mis-

tanke om ME/CFS.

Index test (diagnostisk tilgang/diagnostisk

workup):

Kliniske undersøgelser og/eller tests

der kan benyttes ved diagnostik af ME/CFS. Di-

agnostisk tilgang ønskes også tilnærmet bl.a. ved

at indsamle viden om diagnostiske kriterier.

Comparator (sammenligningsgrundlag):

Dette beskriver den diagnostiske tilgang/proces,

som der sammenlignes med. Disse diagnostiske

strategier belyses mhp. at vurdere, hvilken pro-

ces der fører til den mest korrekte diagnose, som

bør følges op over tid.

Outcome (effektmål):

Reproducerbarhed eller

lignende effektforhold. Sensitivitet og specificitet

af givne tests*.

Behandling

Population:

Voksne med ME/CFS.

Intervention:

Interventioner, der har til formål

at helbrede eller lindre symptomer ved ME/CFS

helt eller delvist (fx livsstilsændringer, fysisk

genoptræning, psykoterapi, farmakologisk be-

handling, pacing).

Comparison (sammenligningsgrundlag):

Sammenligningsgrundlag af interesse er primært

sædvanlig praksis (treatment as usual), men der

kan også sammenlignes med andre typer be-

handling

Outcome (effektmål):

Fx fatigue, livskvalitet,

fysisk funktion, smerter, bivirkninger ved be-

handling. Fatigue er et centralt effektmål, men

der afgrænses ikke i forhold til bestemte effekt-

mål, netop for at give en mere nuanceret forstå-

else af behandlingseffekter og afdække alle, for

patienten, relevante effektforhold.

Det skal bemærkes, at disse ofte ikke er rapporteret, da der på nuværende tidspunkt ikke eksisterer

nogen guldstandard eller enkelttest, der kan afgrænse ME/CFS fra raske/andre diagnosegrupper.

4.1.1

Inklusions- og eksklusionskriterier

Udover inklusionskriterierne, demonstreret ved PICO, er inklusions- og eksklusionskriterier

anvendt. Litteraturgennemgangen er målrettet voksne

≥

18 år.

Tabel 2. Inklusions- og eksklusionskriterier

Diagnostik

Inklusionskriterier:

•

Studietype:

Videnskabelige peer-reviewede

kvantitative diagnostiske studier. Relevante

(europæiske) guidelines/HTA rapporter fra

større anerkendte institutioner og systemati-

ske opsamlinger.

•

Oprindelsesland:

Europæiske, australske

samt nordamerikanske studier blev inklude-

ret.

Publikationsår:

Studier eller guidelines publi-

ceret i perioden 1. januar 2014 til juni 2024.

Systematiske opsamlinger (efter 2014) der

samler op på litteraturen før denne periode.

Sprog:

Engelsk, Dansk, Norsk og Svensk.

•

Eksklusionskriterier

•

Population:

Børn og unge under 18 år.

•

Studietyper:

Kvalitative studier, bogkapitler,

konferenceabstracts, protokoller, ikke-

Behandling

Inklusionskriterier

•

Studietype:

Videnskabelige peer-reviewede

kvantitative studier, dvs. randomiserede kon-

trollerede studier*, samt systematiske re-

views som samler op på disse studietyper**.

Relevante (europæiske) guidelines/HTA rap-

porter fra større anerkendte institutioner.

•

Oprindelsesland:

Europæiske, australske

samt nordamerikanske studier.

Publikationsår:

Studier eller guidelines publi-

ceret i perioden 1. januar 2014 til juni 2024.

Systematiske opsamlinger (efter 2014) der

samler op på litteraturen før denne peri-

ode***.

Sprog:

Engelsk, Dansk, Norsk og Svensk.

•

Eksklusionskriterier

•

Population:

Børn og unge under 18 år.

•

Studietyper:

Kvalitative studier, ikke kontrol-

lerede studier, ikke-randomiserede studier

samt prospektive og retrospektive

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

kohortestudier, case-control studier og analy-

tiske tværsnitsstudier (se inklusionskriterier),

•

bogkapitler, konferenceabstracts, protokoller

samt ikke- systematiske oversigtsartikler.

Studier <5 deltagere i interventionsgruppen.

Kausalstudier. Prognostiske studier. Covid-

studier. Dyrestudier. In-vitro studier. Phd-af-

handlinger. Ikke peer reviewede studier. Stu-

dier som omhandler patofysiologi.

Initialt blev der også inkluderet ikke-randomiserede kontrollerede studier samt prospektive og retro-

spektive kontrollerede kohortestudier, case-control studier og andre analytiske tværsnitsstudier. Omfan-

get af relevante RCT-studier medførte dog at disse studiedesigns efterfølgende blev ekskluderet. Dette

er normal procedure i forbindelse med udarbejdelse af en systematisk litteraturgennemgang og er be-

skrevet i protokollen til litteraturgennemgangen. Det er acceptabelt at ekskludere ikke-randomiserede

studier, hvis der er tilstrækkeligt med RCT-studier til at besvare opstillede spørgsmål. RCT-studier anses

generelt for at være mere pålidelige og mindre påvirket af bias sammenlignet med ikke-randomiserede

studier (15).

** Litteraturgrundlaget er således baseret på primære studier og systematiske reviews, der samler op

på primære studier (16) samt guidelines (Note: primærstudier refererer til de randomiserede kontrolle-

rede studier, der er inkluderet i litteraturgennemgangen).

*** Når man udfører en systematisk litteratursøgning inden for sundhedsområdet, er det almindeligt at

datoafgrænse søgningen, hvilket her er de seneste 10 år for at sikre, at den mest aktuelle evidens inklu-

deres (17). Dette betyder, at både RCT-studier og systematiske reviews fra denne periode medtages.

Det er dog vigtigt at bemærke, at der i systematiske reviews, selvom de er publiceret inden for de sene-

ste 10 år, kan være medtaget primærstudier, der er ældre end 10 år.

systematiske oversigtsartikler. Studier<5 del-

tagere i diagnosegruppe

Ikke relevante primærdiagnoser

4.2

Litteratursøgning

Med udgangspunkt i projektets formål, PICO samt inklusions- og eksklusionskriterier blev der

udarbejdet specifikke søgestrategier for hver database. Søgningen havde til formål at identi-

ficere relevante publikationer i følgende databaser: Psychinfo, PubMed, GoogleScholar, Em-

base, Web of Science og Cochrane Library. Der blev anvendt kontrollerede emneord (MeSH-

termer) for at sikre, at alle relevante studier blev medtaget, samt fritekstord. Der blev ud-

valgt

en række relevante søgetermer primært for ”population” og ”intervention”/”diagnostisk

tilgang”, som indenfor konceptet

blev kombineret

med den booelske operator ”OR”, og mel-

lem koncepterne med operatoren ”AND” for at sikre en tilpas følsomhed i søgningen. Derud-

over blev guidelines og HTA-rapporter (grå litteratur) identificeret ved google-søgning og

brug af databaser/kilder, bl.a. GIN-databasen, Sundhedsstyrelsen, AHRQ og NICE

–

se 4.2.1.

Yderligere studier blev identificeret gennem eksperter og en gennemgang af de inkluderede

studiers referencelister. Søgeprocessen, herunder søgestrategi og udvælgelse af søgetermer,

blev udarbejdet i tæt samarbejde med en forskningsbibliotekar fra AU Library, Aarhus Uni-

versitet, på baggrund af søgeprotokollen. De detaljerede søgestrategier opbevares som do-

kumentation.

4.2.1

Søgning efter grå litteratur

Inklusion af grå litteratur bidrager til yderligere identifikation af viden og minimerer risikoen

for publikationsbias (18). I oktober 2024 blev der gennemført en søgning efter grå litteratur,

som i denne sammenhæng omfattede kliniske retningslinjer og medicinske teknologivurde-

ringer.

Søgningen blev udført på en række databaser og hjemmesider indeholdende grå litteratur:

▪

EUnetHTA (https://www.eunethta.eu)

Sundhedsstyrelsen (https://www.sst.dk)

E-Dok (https://pri.rn.dk,

https://e-dok.rm.dk, https://ekstern.infonet.regionsyddanmark.dk,

https://dok.regionsjaelland.dk)

INAHTA (https://www.inahta.org)

CADTH (https://searchfilters.cadth.ca)

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

▪

Centre for Reviews and Dissemination (https://www.york.ac.uk/inst/crd)

NHS (https://www.nhs.uk)

NICE (https://www.nice.org.uk)

Sundhed.dk (https://www.sundhed.dk)

SBU (Sverige) (https://www.sbu.se)

GIN Database (https://www.gin.net)

FHI (Norge) (https://www.fhi.no)

Google (https://www.google.com)

Følgende søgeord blev benyttet i forbindelse med grå litteratur: Myalgic encephalomyelitis/

chronic fatigue syndrome, ME/CFS, Funktionelle lidelser, Kronisk træthedssyndrom og Kro-

niskt trötthetssyndrom.

Søgeresultaterne blev screenet på titel- og abstractniveau af én reviewer, som vurderede det

overordnede indhold. I tilfælde af usikkerhed blev publikationerne inkluderet i det videre ar-

bejde.

4.2.2

Udvælgelse af litteratur

De identificerede referencer blev overført til Covidence-platformen (19). Efter fjernelse af

dubletter blev de resterende referencer indledningsvis screenet på titel- og abstractniveau af

én reviewer med fokus på det generelle indhold (17). I tvivlstilfælde blev publikationer inklu-

deret i det videre arbejde. Efterfølgende blev de resterende referencer screenet på titel- og

abstractniveau af to reviewere uafhængigt af hinanden i overensstemmelse med de forudbe-

stemte inklusions- og eksklusionskriterier. Referencer, hvoraf det tydeligt fremgik, at inklusi-

onskriterierne ikke var opfyldt, blev udelukket. De resterende referencer blev derefter evalu-

eret på fuldtekstniveau af to reviewere, stadig uafhængigt af hinanden. Beslutninger om in-

klusion blev foretaget ved konsensus, og hvis det var nødvendigt, blev en tredje reviewer

inddraget for at drøfte eventuelle uoverensstemmelser. Årsagerne til eksklusion af alle fuld-

tekststudier er dokumenteret. Inklusion og eksklusion af studier er præsenteret i et PRISMA

Flowdiagram (se Figur 1). Referencerne blev importeret til og håndteret i referencehåndte-

ringsværktøjet EndNote (20).

4.2.3

Kvalitetsvurdering af litteratur

Risikoen for bias i de inkluderede studier blev vurderet ved hjælp af tjeklister. Tjeklisterne er

tilpasset det konkrete studiedesign. Cochranes Risk of Bias 2 (RoB 2) blev anvendt til vurde-

ring af RCT-studier (21). Studier bidrager normalt med flere resultater/effektmål til en syste-

matisk gennemgang, og det kan være nødvendigt at foretage flere risk-of-bias vurderinger

af samme studie for hvert effektmål (22). Risk-of-bias er dog i nærværende litteraturgen-

nemgang som udgangspunkt vurderet for alle relevante effektmål i et studie, da samme me-

todologiske forhold gør sig gældende for alle effektmål. De Risk of Bias vurderinger der er

gennemført på originalstudier i de to inkluderede systematiske reviews af Larun et al. og

Bermpohl et al. (23, 24) gentages ikke i denne her litteraturgennemgang, da de to systema-

tiske reviews er vurderet af høj kvalitet, og man derfor accepterer deres vurderinger (bilag

2) (25). AMSTAR2 er benyttet til vurdering af systematiske reviews (26). Kvalitetsvurderin-

ger blev udført af to reviewere. Der er udarbejdet "risk af bias"-tabeller, som præsenterer

resultatet af kvalitetsvurderingerne i Bilag 2.

4.3

Præsentation af resultater

Resultaterne af litteraturgennemgangen præsenteres både narrativt og i tabelform.

Der er for diagnostik- og behandlingsdelen udført en narrativ fortolkning af evidensen samt

via GRADE systemet

–

se 4.3.1. Jf. Tabel 1 er sammenligningsgrundlaget for interventioner

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

sædvanlig praksis eller placebobehandling, alternativt anden behandling, hvis der ikke er en

”passiv” kontrolgruppe. Derudover omtales potentielle begrænsninger ved studierne og litte-

raturgennemgangen.

For behandlingsafsnittet udtrækkes relevante data fra de inkluderede studier og vises i et

dataekstraktionsskema. Følgende informationer er udtrukket: Forfattere, årstal, studiede-

sign, oprindelsesland, formål, population/antal, alder, køn, diagnose(r), interventionstyper/

diagnostisk tilgang, kontekst, effektmål, måleredskaber, resultater (angivet som effektstør-

relse (standard mean difference - SMD) fx Cohens D eller gennemsnitlige effektforskelle

samt signifikansforhold). Dette giver desuden et overblik over variationen i studierne samt

muligheden for at vurdere overføringsværdien til en dansk kontekst. Jf. Tabel 1 er der ikke

på forhånd afgrænset til bestemte effektmål; de effektmål der ofte omtales er bl.a. træthed,

fysisk funktion, livskvalitet og smerte. Det refereres, hvorvidt det er primære eller sekun-

dære effektmål der rapporteres, såfremt dette er angivet i studierne. Der er stor variation i

anvendte måleredskaber og hvorledes effektestimater præsenteres. Dette er anført i over-

sigtstabellerne (Bilag 1).

Nedenfor beskrives de metoder, der desuden er benyttet i litteraturgennemgangen om be-

handling.

4.3.1

GRADE-vurdering og statistisk tilgang

Ved besvarelse af undersøgelsesspørgsmål er Grading of Recommendations Assessment, De-

velopment and Evaluation (GRADE) (12) anvendt, hvor relevant, til at vurdere evidensgrund-

laget for de kliniske spørgsmål og effektmål. Det gælder særligt, når flere studier kan sam-

menstilles i forhold til interventioner, der er sammenlignelige (27), med særlig fokus på pri-

mære effektmål

. Hvis det er muligt at revidere allerede gennemførte GRADE-vurderinger

med nye data gøres dette jf. Cochrane-håndbogen (25). Ligeledes angives eventuelle og re-

levante GRADE-resultater direkte fra de inkluderede systematiske reviews. Vurdering ved

GRADE anføres som tillid til evidensgrundlaget. De steder, hvor evidensen vurderes på bag-

grund af kun ét studie anføres kvaliteten af studiet og usikkerhed på estimatet

Derudover er der gennemført nye metaanalyser, såfremt datagrundlaget tillader det. Gen-

nemførte metaanalyser blev udarbejdet i en 'random-effekt' model, som tog højde for varia-

tion både inden for og mellem studier. Homogeniteten af studierne blev vurderet ved hjælp

af en Q-test og kvantificeret gennem I²-indekset. I²-indekset angiver den procentdel af den

samlede variation mellem studier, der kan tilskrives inkonsistens (heterogenitet) snarere end

tilfældige variationer. Metaanalyser blev udført via Review Manager (RevMan) (Cochrane Col-

laboration) (28). En tosidet p-værdi

på ≤ 0,05 (og 95 % konfidensinterval)

blev betragtet

som statistisk signifikant i alle analyser. Effektestimaterne i metaanalyserne blev angivet

som standardiserede gennemsnitlige forskelle (SMD), eller som gennemsnitlige forskelle

(mean difference, MD) mellem deltagere, der modtog interventioner, og deltagere i kontrol-

grupper. SMD benyttes ofte som effektestimat, da det muliggør, at studier der benytter for-

skellige måleskalaer kan kombineres i en metaanalyse. Hvor SMD blev anvendt, blev effekt-

størrelser kategoriseret således: mellem 0,2 og 0,5 som små, mellem 0,5 og 0,8 som mode-

rate og over 0,8 som store. Opdatering af eksisterende metanalyser med nye data blev fore-

taget med udgangspunkt i de eksisterende metaanalyser og inkluderede data fra nyere stu-

dier (25, 29, 30).

GRADE-systemet kan være mest hensigtsmæssigt at anvende når der foreligger flere sammenligne-

lige studier indenfor et område, bl.a. er det for enkeltstudier ikke muligt at vurdere inkonsistens og

kun i mindre grad publikationsbias. Der anvendes derfor ikke GRADE når kun ét studie foreligger in-

denfor et område; i stedet rapporteres kvaliteten af enkeltstudier, signifikansforhold, og evt. overfø-

ringsværdi (fx via beskrivelse af patientgruppe) for at sikre en transparent vurdering af evidensen.

Patientgruppen, interventioner og effektmål er bredt afgrænset og evidensgrundlaget reduceres ikke

i nogen analyser på baggrund af indirekte evidens (se GRADE).

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.1

Resultater

Resultater af søgning

Der blev identificeret 5.180 publikationer gennem den systematiske litteratursøgning efter

fjernelse af dubletter. Dertil blev inkluderet 14 referencer via søgning på grå litteratur (se af-

snit 5.1.1.) og én reference blev inkluderet via tilsendte referencer fra interessenter. Resul-

taterne er opsummeret i PRISMA flowdiagram (Figur 1).

Figur 1. PRISMA flowdiagram.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

* Den indledende screening blev foretaget af én person, jf. Cochrane-Håndbogen afsnit 4.6.4 (17).

** Anden screening blev foretaget af to personer, der arbejdede uafhængigt af hinanden for at afgøre, om hvert enkelt

studie opfyldte in- og eksklusionskriterier.

*** Studier kan udelukkes af flere årsager. Primære årsag angives her.

Fra:

Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline

for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71 (31)

I alt blev 27 studier, herunder guidelines, inkluderet i litteraturgennemgangen. Der fandtes

et tilstrækkeligt antal RCT-studier og systematiske reviews til at vurdere effekt af interventi-

oner, hvorfor bl.a. kohortestudier og case-kontrol studier blev ekskluderet. Syv studier og

guidelines blev inkluderet ved gennemgang af det diagnostiske område, og 20 studier blev

inkluderet ved gennemgang af behandlingsområdet. Litteraturgennemgangen inkluderer som

nævnt både systematiske reviews og primærstudier jf. inklusions- og eksklusionskriterier (se

afsnit 4.1.1.), og alle relevante studier har i forbindelse med fuldtekstscreening gennemgået

en omfattende udvælgelsesproces for blandt andet at forhindre overlap/dobbelttælling af re-

sultater. Primærstudier refererer til de RCT-studier, der er inkluderet i litteraturgennemgan-

gen. Således resulterede den endelige inklusion i følgende:

Diagnostik: To systematiske reviews (32, 33), et systematisk komparativt studie af diagno-

stiske kriterier (34), en medicinsk teknologivurdering (35) og tre guidelines (1, 6, 8).

Behandling:

•

GET: Et systematisk review (23), tre primære studier (36-38).

CBT: Et systematisk review (24), et primærstudie (36).

Pacing: Tre primære studier (39-41).

Anden træning: Tre primære studier (42-44).

Farmakologisk behandling: Fem primære studier (45-49).

Kosttilskud: Fire primære studier (50-53).

Alle behandlingsstudier præsenteres i Bilag 1.

Geografisk var de fleste primærstudier fra Europa (jf. bilag 1), mens de resterende inklude-

rede studier var fra Nordamerika. De fleste studier havde små deltagergrupper, og inklude-

rede færre end 100 deltagere. De kriterier der oftest blev oplyst som diagnosekriterier var

CDC 1994 / Fukuda-kriterierne (72 %) (se Tabel 4).

De inkluderede patientgrupper og interventioner beskrives i Bilag 1 og under de respektive

afsnit. Variationen og konsekvenserne af variationen i diagnostiske kriterier og interventioner

beskrives løbende samt i afsnit 5.4.1. Effektmål beskrives i afsnit 5.4.2.

5.1.1

Kvalitet af studier

Kvalitetsvurdering af studier kan ses i Bilag 2. Kvaliteten af de inkluderede enkelt RCT-stu-

dier er vurderet til at variere fra lav til høj, mens kvaliteten af de to inkluderede systemati-

ske reviews vurderes som værende høj. For RCT-studierne var den primære årsag til nedju-

stering af kvaliteten manglende blinding i forhold til studier omhandlende forskellige typer af

træning eller kognitiv adfærdsterapi, hvor det ofte ikke er muligt at blinde deltagerne. Ligele-

des rejste fraværet af blinding bekymring om dets potentielle indvirkning på de selvrapporte-

rede psykometriske målinger i disse studier. Her er der risiko for, at deltagernes viden om,

hvilken behandling de modtager, kan påvirke deres svar. Derudover medførte frafald i en del

studier risiko for bias og derfor en nedjustering af kvaliteten.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.2

Diagnosticering af ME/CFS

Formålet med dette afsnit er blandt andet at afdække evidensen for anvendelse af tests og

undersøgelser ved diagnosticeringen af ME/CFS på baggrund af litteraturen/videnskabelige

studier, herunder identificere eventuelle nye diagnostiske metoder eller løsninger, som kan

bidrage til en mere præcis afgrænsning af sygdommen.

Der blev i nærværende litteraturgennemgang ikke identificeret relevante studier, der valide-

rer nye biomarkører, tests, billeddiagnostik eller metoder, der kan imødekomme en diagno-

stisk afgrænsning af ME/CFS. Der blev således ikke fundet studier, der præsenterer entydige

biomarkører eller diagnostiske test, der pålideligt kan skelne ME/CFS fra andre sygdomme

eller bekræfte diagnosen med høj grad af sikkerhed, eller studier, der beskriver afprøvede og

validerede diagnostiske tests. Ligeledes blev der ikke fundet relevante studier, der undersø-

ger diagnostiske kriteriers reproducerbarhed eller følsomhed, der i mangel af valide tests kan

understøtte en ensartet og standardiseret tilgang til diagnostik af ME/CFS (32). Det er såle-

des ikke muligt på baggrund af litteraturgennemgangen at besvare spørgsmålet om, hvilke

tests, der bør indgå i forbindelse med diagnosticering af ME/CFS.

Således beror diagnostikken af ME/CFS på nuværende tidspunkt på en række forskellige di-

agnostiske kriterier, som er udviklet for at afgrænse sygdommens karakteristiske symptomer

fra andre tilstande. I litteraturen bruges forskellige betegnelser, såsom casedefinitioner og

diagnosekriterier. I denne rapport anvendes betegnelsen "diagnostiske kriterier".

En grundig systematisk gennemgang af foreliggende evidensgrundlag resulterede i inklusion

af fire studier (32-35), som systematisk afdækker diagnostiske kriterier for ME/CFS. Derud-

over er der inkluderet tre rapporter/guidelines (1, 6, 8). Disse studier benyttes i forbindelse

med gennemgang af diagnostiske kriterier. Dermed inkluderes ingen diagnostiske studier,

men alene studier, der har til formål at give et overblik over og sammenligne eksisterende

diagnostiske kriterier. Vi kvalitetsvurderede ikke studier, der blot opsummerer eksisterende

diagnostiske kriterier, da de ikke producerer ny empirisk evidens eller analyserer kriteriernes

anvendelighed, validitet eller reproducerbarhed.

Der refereres desuden til andre rapporter/studier i forhold til definitioner og afgrænsninger af

diagnostiske kriterier med henblik på at tilføre den nødvendige detaljeringsgrad til beskrivel-

serne. Det skal desuden bemærkes, at der er stor variation og uenighed i forhold til de måle-

skalaer og tests, der benyttes til at vurdere de diagnostiske kriterier. I Tabel 3 beskrives de

måleskalaer, der benyttes i de inkluderede studier.

I det følgende afsnit undersøges den overordnede diagnostiske tilgang til ME/CFS med fokus

på brugen af diagnostiske kriterier. Dette vil give et overblik over den nuværende litteratur

og belyse behovet for yderligere forskning, der kan bidrage til at udvikle mere præcise diag-

nostiske metoder.

Tabel 3 indeholder en fyldestgørende, men ikke udtømmende, oversigt over offentliggjorte

definitioner: CDC Holmes 1988, Oxford 1991, CDC 1994 / Fukuda-kriterierne, Canadian Con-

sensus Criteria (CCC 2003), NICE Clinical Guidelines (NICE 2007), Revideret Canadian Con-

sensus Criteria (den reviderede CCC 2010), International Consensus Criteria (ICC 2011), In-

stitute of Medicin (IOM 2015), NICE Clinical Guidelines (NICE 2021) og ICD-10/ICD-11 (1, 6,

54-62). De diagnostiske kriterier, der er medtaget, er de oftest anvendte kriterier i de inklu-

derede studier samt dem, der er bredt anvendt i klinisk praksis og forskning. Visse diagnosti-

ske kriterier optræder ikke, da de er anvendt i begrænset omfang. Tabel 3 beskriver forfat-

ter/institution, sygdom, varighed af symptomer, beskrivelse af fatigue, hvorvidt post-exertio-

nel malaise (PEM) er påkrævet, beskrivelse af funktion samt sekundære symptomer og antal

for hver af de diagnostiske kriterier.

De mest gennemgående symptomer på tværs af de forskellige diagnostiske kriterier omfatter

vedvarende træthed, PEM, søvnforstyrrelser og kognitive vanskeligheder. Derudover nævnes

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

blandt andet ondt i halsen, muskel- og ledsmerter, hovedpine og ømme lymfeknuder. De føl-

gende underafsnit sammenligner nogle af de centrale komponenter i de forskellige diagnosti-

ske kriterier.

5.2.1

Nødvendige og yderligere symptomer

De eksisterende diagnostiske kriterier fokuserer på symptommønstre, der ligner hinanden,

men de adskiller sig fra hinanden i antallet af symptomer, der kræves for at stille diagnosen,

og måden, hvorpå disse symptomer defineres.

CDC 1994 / Fukuda-kriterierne og NICE 2007 anvender en simpel tilgang til diagnosticering

(56, 58). Begge kriterier kræver vedvarende træthed med et nyt eller klart angivet begyn-

delsestidspunkt. NICE 2007 kræver desuden ét yderligere symptom fra en liste over ti øvrige

symptomer (58), mens CDC 1994 / Fukuda-kriterierne kræver fire yderligere symptomer fra

en liste med i alt otte symptomer (56). IOM 2015 kræver mindst én af to definerede sympto-

mer (1). CDC Holmes 1988, CCC 2003, den reviderede CCC 2010 og ICC 2011) er mere

komplekse, idet de opdeler symptomer i kategorier og kræver et fastsat antal symptomer fra

hver kategori (54, 57, 59, 60).

NICE guidelines fra 2021 adskiller sig både fra den tidligere version fra 2007 og fra de øvrige

diagnostiske kriterier ved krav om, at specifikke og på forhånd fastsatte symptomer alle skal

være til stede for at stille diagnosen: PEM, ikke-opkvikkende søvn og/eller søvnforstyrrelser

samt kognitive vanskeligheder (6).

Ifølge Oxford-kriterierne (1991) kan symptomer som muskelsmerter og søvnforstyrrelser

være til stede, men er ikke nødvendige for at stille diagnosen CFS efter disse diagnostiske

kriterier (55).

Samlet kræver de fleste diagnostiske kriterier, at symptomerne har været til stede i mindst 6

måneder (1, 54-57, 59, 61, 62). NICE guidelines adskiller sig ved i 2007 at stille krav til en

varighed af symptomer på mindst 4 måneder, og i de reviderede NICE guidelines fra 2021

blev det yderligere reduceret til 3 måneder (6, 58). ICC bygger videre på CCC, men adskiller

sig ved at fjerne kravet om symptomvarighed på 6 måneder (60). I stedet kan diagnosen

stilles, hvis de nødvendige symptomer er til stede, og kliniske undersøgelser har udelukket

andre årsager, uden tidskrav (60).

Fatigue

Et gennemgående symptom på tværs af de diagnostiske kriterier er fatigue, hvor definitionen

kun varierer i begrænset omfang. For at opfylde kriterierne for ME/CFS skal fatigue være

ikke-livslang, vedvarende og/eller tilbagevendende samt ikke kunne forklares af andre syg-

domme (1, 6, 54-62).

Post-exertional malaise (PEM)

En fremtrædende forskel på tværs af de diagnostiske kriterier er, hvorvidt PEM er påkrævet.

PEM beskrives som en forværring af symptomer, der opstår som en direkte reaktion på men-

tal eller fysisk anstrengelse, som tidligere blev tolereret (63). Det indebærer en intens følelse

af træthed, ofte forsinket, der kan vare i timer eller dage efter anstrengelse.

CCC 2003, den reviderede CCC 2010, ICC 2011, IOM 2015 og NICE 2021 har alle krav om

tilstedeværelsen af PEM (1, 6, 57, 59, 60) (omtalt i ICC 2011 som post-exertionel neuroim-

mun udmattelse, PENE). I CDC Holmes 1988 og CDC 1994 / Fukuda-kriterierne er PEM ikke

et nødvendigt kriterie, som derfor ikke nødvendigvis skal være til stede for at stille diagno-

sen (54, 56). I NICE guidelines fra 2007 anvendes betegnelsen post-exertional fatigue (PEF),

som adskiller sig fra PEM ved ikke nødvendigvis at være knyttet til en konkret episode med

fysisk eller mental anstrengelse. I NICE 2007 omtales PEM/PEF ikke som et selvstændigt

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

symptom, men snarere som en karakteristik af den fatigue, der kræves (58).

Søvnforstyrrelser

Søvnproblemer er et andet centralt symptom, der nævnes i de fleste diagnostiske kriterier

(1, 6, 54-62). Ofte bruges betegnelsen søvnforstyrrelser, mens andre lignende udtryk som

søvnproblemer også anvendes. I nogle diagnostiske kriterier er søvnforstyrrelser et nødven-

digt symptom for at stille diagnosen (6, 57, 59), mens det i andre kan være et af flere mu-

lige symptomer, der skal være til stede for at få diagnosen (1, 54-56, 58, 60).

CCC 2003 og den reviderede CCC 2010 stiller krav om søvnforstyrrelser som en forudsæt-

ning for at stille diagnosen (57, 59). NICE 2021 kræver ligeledes tilstedeværelse af søvnpro-

blemer, men her specificeres, at det skal være ikke-opfriskende søvn og/eller søvnforstyrrel-

ser (6). I CDC Holmes 1988, Oxford 1991, CDC 1994 / Fukuda-kriterierne, NICE 2007, ICC

2011 og IOM 2015 kan søvnforstyrrelser blot være et af flere af de symptomer, der skal

være til stede, men ikke et nødvendigt krav for at få stillet diagnosen (1, 54-56, 58, 60).

Kognitive vanskeligheder

Kognitive vanskeligheder som eksempelvis koncentrations- eller hukommelsesbesvær næv-

nes i de fleste af de diagnostiske kriterier (1, 6, 54, 56-60). I CDC Holmes 1988, CDC 1994 /

Fukuda-kriterierne, CCC 2003, den reviderede CCC 2010, NICE 2007, ICC 2011 og IOM 2015

optræder kognitive vanskeligheder på en liste af symptomer, der kan være til stede (1, 54,

56-60). NICE 2021 er den eneste, der stiller krav om kognitive vanskeligheder som et nød-

vendigt symptom for at stille diagnosen (6).

Smerte

Smerter, i forskellige former, såsom hovedpine samt muskel- og ledsmerter, er et gennem-

gående symptom i mange af de diagnostiske kriterier (54-60). Tilstedeværelsen af smerte er

dog kun et krav i CCC 2003 og i den reviderede version af CCC 2010 (57, 59). I CDC Holmes

1988, Oxford 1991, CDC 1994 / Fukuda-kriterierne, NICE 2007 og ICC 2011 optræder ho-

vedpine samt muskel- og ledsmerter som en del af en liste over symptomer, der kan være til

stede (54-56, 58, 60). I disse kriterier kræves det, at et bestemt antal symptomer fra listen

er til stede (med undtagelse af Oxford 1991), men de specificerer ikke, hvilke symptomer

der er de mest væsentlige. Smerte er derimod ikke nævnt i symptomlisten i hverken IOM

2015 eller NICE 2021 (1, 6).

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Tabel 3. Overblik over diagnostiske kriterier

Diagnostiske

kriterier

CDC Holmes

1988 (54)

Forfatter/ institu-

tion

Holmes 1988,

Centers for Dis-

ease Control and

Prevention (CDC)

Sygdom

Varighed af

symptomer

Mindst 6

måneder

Fatigue

Post-Exer-

tional Ma-

laise (PEM)

Ikke et

nødvendigt

kriterium

Funktion

Sekundære symptomer og antal

CFS

Vedvarende eller

tilbagevendende fa-

tigue

50 % forrin-

get

Seks ud af 11 symptomkriterier (let feber, ondt i halsen, ømme lymfeknuder, ufor-

klaret generel muskelsvaghed, muskelsmerter, langvarig (mindst 24 timer) generel

træthed efter fysisk aktivitet, hovedpine, ledsmerter, neuropsykologiske gener (én

eller flere af følgende: lysfølsomhed, forbigående synsforstyrrelser, hukommelses-

tab, overdreven irritabilitet, forvirring, tankeproblemer, koncentrationsbesvær, de-

pression), søvnforstyrrelser, beskrivelse af hovedsymptomkomplekset som oprinde-

ligt udviklende sig over få timer til få dage (dette er ikke et sandt symptom, men

kan anses for at være ækvivalent med ovenstående symptomer for at opfylde kra-

vene i det diagnostiske kriterie) og mindst 2 af de 3 fysiske kriterier (let feber, ikke-

eksudativ faryngitis, ømme lymfeknuder); eller mindst 8 ud af 11 symptomkriterier

Andre symptomer kan være til stede, især muskelsmerter, humørsvingninger og

søvnforstyrrelser.

Oxford 1991

(55)

Sharpe 1991

CFS

(+PIFS)

Mindst 6

måneder

Vedvarende fatigue

(være til stede mindst

50 % af tiden)

Nej

Væsentlig

forringet

(både fysisk

og mental

funktion)

Væsentlig

forringet

CDC 1994 / Fu-

kuda (56)

Fukuda 1994,

Centers for Dis-

ease Control and

Prevention (CDC)

Carruthers 2003,

Canadian Consen-

sus Criteria for

ME/CFS

CFS

Mindst 6

måneder

Vedvarende eller

tilbagevendende fa-

tigue

Nyopstået, uforklarlig,

vedvarende eller tilba-

gevendende fatigue

(væsentlig fysisk og

mental fatigue)

Ikke et

nødvendigt

kriterium

Fire ud af otte sekundære symptomer (ondt i halsen, muskelsmerter, ledsmerter,

hovedpine, søvnproblemer, PEM, ømme lymfeknuder samt hukommelses-eller kon-

centrationsbesvær)

Smerte (hovedpine, muskel- og/eller ledsmerter) og søvnforstyrrelser**

To eller flere ud af syv neurologiske/kognitive symptomer: forringelse af koncentra-

tion og korttidshukommelse, perceptuelle og sensoriske forstyrrelser, problemer

med informationsbearbejdning, forvirring, desorientering, motoriske forstyrrelser

og overbelastningsfænomener (fx kognitive, sensoriske, følelsesmæssige overbe-

lastninger).

Mindst et symptom fra to af følgende kategoriser skal være til stede:

•

Autonome symptomer: ortostatisk intolerance (neuralt formidlet hypotension

(NMH), postural ortostatisk intolerance (POTS), forsinket postural hypoten-

sion), hjertebanken, ørhed, ekstrem bleghed, åndenød ved træning, kvalme

og irritabel tyktarm, hyppig vandladning og blæreforstyrrelser.

Neuroendokrine symptomer: tab af termostatisk stabilitet, intolerance over-

for ekstreme varme- og kuldeforhold, tilbagevendende følelse af feber og

CCC 2003 (57)

ME/CFS

Mindst 6

måneder

Nævnes

ikke

specifikt

•

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

NICE 2007 (58)

NICE Clinical

Guidelines for

CFS/ME 2007,

UK’s National In-

stitute for Health

and Clinical Excel-

lence (NICE)

CFS/ME

Mindst 4

måneder

Vedvarende og/eller

tilbagevendende fati-

gue

Ikke et

nødvendigt

kriterium

Væsentlig

forringet

kolde ekstremiteter, markant vægtændring, tab af tilpasningsevne og forvær-

rede symptomer med stress

•

Immunologiske udfald: ømme lymfeknuder, tilbagevendende ondt i halsen, til-

bagevendende influenzafølelse, generel sygdomsfornemmelse. Overfølsom-

hed over for mad, medicin og/eller kemikalier.

Èt eller flere ud af ti symptomer: Søvnproblemer, muskel- og/eller ledsmerter, ho-

vedpine, ømme lymfeknuder, ondt i halsen, kognitive vanskeligheder, fysisk eller

mental anstrengelse gør symptomerne værre, generel sygdomsfornemmelse eller

influenzalignende symptomer, svimmelhed og/eller kvalme, hjertebanken i fravær

af identificeret hjertepatologi.

Diagnosen af CFS/ME bør genovervejes, hvis ingen af følgende nøglekarakteristika

er til stede: post-exertional fatigue eller malaise, kognitive vanskeligheder, søvnfor-

styrrelser, kroniske smerter.

Den reviderede

CCC 2010 (59)

Jason 2010, de

reviderede Cana-

dian Consensus

Criteria

Carruthers 2011,

International Con-

sensus Criteria for

ME/CFS

Mindst 6

måneder

Nyopstået, uforklarlig,

vedvarende eller tilba-

gevendende fatigue

(væsentlig fysisk og

mental fatigue)

Ikke del af definitio-

nen (kun det, der lig-

ger implicit i PENE)

Nævnes

ikke

specifikt

Se CCC (2003)

ICC 2011 (60)

Ingen

tidsramme

Ja***

50 % forrin-

get

Mindst ét symptom fra tre ud af fire neurologiske kategorier: neurokognitive funkti-

onsnedsættelser (problemer med informationsbearbejdning, tab af korttidshukom-

melse), smerter (hovedpine, muskel- og/eller ledsmerter), søvnforstyrrelser (for-

styrrede søvnmønstre, uforfriskende søvn), neurosensoriske, perceptuelle og moto-

riske forstyrrelser (manglende evne til at fokusere synet, overfølsomhed, muskel-

svaghed, dårlig koordination)

Mindst ét symptom fra tre af de følgende fem kategorier af immun/gastrointesti-

nal/genitourinær svækkelse: influenzalignende symptomer, følsomhed over for vi-

rusinfektioner med forlængede restitutionsperioder, gastrointestinal (fx kvalme, ir-

ritabel tarm etc), genitourinær (fx hyppig eller presserende vandladning), følsom-

hed over for mad, medicin, lugte eller kemikalier.

Mindst ét symptom fra kategorierne svækkelse af energiproduktion/transport skal

være til stede: kardiovaskulær (fx svimmelhed, hjertebanken, neuralt formidlet hy-

potension, postural ortostatisk intolerance), respiratorisk (fx åndedrætsbesvær, an-

strengt vejrtrækning), tab af termostatisk stabilitet (fx subnormal kropstemperatur,

svedeture), intolerance over for ekstreme temperaturer.

IOM 2015 (1)

Institute of Medi-

cine 2015. Nu: Na-

tional Academy of

Medicine (NAM)

Systemic

exertion

intoler-

ance

Mindst 6

måneder

Svær, nyopstået fati-

gue, der ikke er resul-

tat af vedvarende,

Nævnes

ikke

specifikt

6 måneders betydelig nedsættelse af evnen til at deltage på førsygdomsniveau i ar-

bejdsmæssige, uddannelsesmæssige, sociale og personlige aktiviteter.

Fravær af friskhed/udhvilethed efter søvn.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

disease

(SEID)

NICE 2021 (6)

NICE Clinical

Guidelines for

CFS/ME 2021,

UK’s National In-

stitute for Health

and Clinical Excel-

lence (NICE)

ME/CFS

Mindst 3

måneder

overdreven anstren-

gelse

Udmattende fatigue,

der forværres af akti-

vitet, ikke skyldes

overdreven kognitiv,

fysisk, følelsesmæssig

eller social anstren-

gelse og ikke lindres

væsentligt ved hvile

Nævnes

ikke

specifikt

Mindst én af to symptomer skal være til stede: kognitiv dysfunktion eller ortostatisk

intolerans.

Betydelig nedsættelse af evnen til at deltage i arbejdsmæssige, uddannelsesmæs-

sige, sociale og personlige aktiviteter på samme niveau som før sygdom.

Disse to symptomer skal være til stede: Ikke-opkvikkende søvn og/eller søvnforstyr-

relser samt kognitive vanskeligheder (fx problemer med at finde ord eller tal, pro-

blemer med korttidshukommelse, koncentrationsbesvær)

ICD-10, ICD-11

(61, 62)

ME/CFS

Mindst 6

måneder

Nej

Nævnes

ikke

specifikt

Mindst tre af følgende symptomer: fatigue/udmattelser, koncentrationsbesvær, hu-

kommelsesbesvær, hovedpine samt svimmelhed.

Ikke et nødvendigt kriterium: det kan være en del af symptomerne, men skal ikke være til stede.

* Ingen krav om PEM (kan være post-exertional fatigue (PEF)

** Der er et lille antal patienter uden smerter eller søvnforstyrrelser, men ingen anden diagnose passer undtagen ME/CFS. En diagnose af ME/CFS kan overvejes i disse tilfælde, hvis sygdommen

har haft en infektiøs begyndelse.

*** Post-exertional neuroimmune exhaustion (PENE)

Det er en fyldestgørende, men ikke udtømmende, oversigt over offentliggjorte definitioner. De diagnostiske kriterier, der er medtaget, er dem, der ofte anvendes i de inkluderede studier samt

dem, der er bredt anvendt i klinisk praksis og forskning. Visse diagnostiske kriterier optræder ikke, da de anvendes i begrænset omfang.

Sygdommen er betegnet på forskellige måder, afhængigt af hvilken betegnelse forfatterne selv anvender.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.2.2

De danske retningslinjer

I Danmark blev der i 2019 fremsat og vedtaget et forslag om, hvilke kriterier der bør anven-

des til diagnosticering af ME/CFS (64). Sundhedsstyrelsen anbefaler en diagnosepraksis,

hvor kriterierne for funktionel lidelse af almen/træthedstypen (SKS: DR688A9B1) eller mul-

tiorgan typen (SKS: DR688A9A) anvendes. Diagnosen stilles på baggrund af et karakteristisk

symptommønster, hvor alvorlig og vedvarende udmattelse eller fatigue er hovedsymptomet,

og PEM indgår ikke som et diagnostisk kriterie. Fatigue skal have varet i mindst 6 måneder,

ikke kunne forklares af andre sygdomme og medføre en væsentlig funktionsnedsættelse. For

at stille diagnosen kræves mindst tre af følgende symptomer: fatigue/udmattelser, koncent-

rationsbesvær, hukommelsesbesvær, hovedpine samt svimmelhed (8). Smerter og kognitive

vanskeligheder nævnes som mulige symptomer, men de er ikke obligatoriske for at stille di-

agnosen. Diagnosekoderne DG93.3 og DG93.3A fra WHO’s diagnoseklassifikationssystem

(ICD-10) kan overvejes (61, 62), hvis den kroniske træthed kan sandsynliggøres at være

som følge af henholdsvis tidligere viral infektion og derudover inflammatorisk tilstand i hjer-

nen efter udredning og grundig klinisk vurdering (65).

5.2.3

Manglende enighed om diagnostisk tilgang

Variationerne i de diagnostiske kriterier for ME/CFS afspejler en manglende ensretning af til-

gangen til sygdommen og behandlingen heraf, men kan muligvis også indikere, at de respek-

tive diagnostiske kriterier beskriver forskellige sygdomme. Denne problematik indgår og un-

dersøges ikke i nærværende litteraturgennemgang. Mangel på ensretning komplicerer diag-

nostik, behandling og forskning samt begrænser sammenligneligheden af resultater på tværs

af studier. Sygdommen betegnes forskelligt inden for de forskellige diagnostiske kriterier, så-

som ME, CFS eller en kombination af begge, afhængigt af hvilken terminologi forfatterne an-

vender. Dette afspejles især i spørgsmålet om, hvorvidt PEM er et nødvendigt kriterium for

diagnosen (se Tabel 3). Der er ikke enighed om én diagnostisk standard, hvilket komplicerer

både forskning og praksis (35). Ingen af de diagnostiske kriterier er systematisk valideret

som de mest præcise til at identificere patienter med ME/CFS (33, 35). Dog er CDC 1994 /

Fukuda-kriterierne de mest anvendte (Tabel 4) (8, 32). Denne tendens afspejles også i nær-

værende rapport, hvor 13 ud af 18 inkluderede primærstudier har benyttet CDC 1994 /

Fukuda-kriterierne (Tabel 4). Disse kriterier omfatter pludselig opstået træthed, der har va-

ret i mindst 6 måneder og medført en reduktion af patientens aktivitetsniveau med mindst

50 %. Der skal desuden udelukkes andre årsager til træthed. Derudover kræves tilstedevæ-

relse af enten 8 symptomkriterier eller 6 symptomkriterier sammen med 2 objektive kriterier

(56).

I 2015 offentliggjorde det amerikanske Institute of Medicine (IOM) (nu: National Academy of

Medicine (NAM) en rapport, hvor de, baseret på en grundig gennemgang af den videnskabe-

lige litteratur, fremlagde opdaterede anbefalinger for diagnostik af ME/CFS (1). I rapporten

anbefaler IOM, at diagnosticering kræver mindst 6 måneders betydelig nedsat evne til at del-

tage i arbejdsmæssige, uddannelsesmæssige, sociale og personlige aktiviteter på samme ni-

veau som før sygdomme. Derudover kræves fravær af friskhed/udhvilethed efter søvn samt

tilstedeværelse af mindst én af følgende symptomer: kognitiv dysfunktion eller ortostatisk

intolerans (1).

CDC 1994 / Fukuda-kriterierne kræver som tidligere nævnt ikke PEM for at diagnosticere

ME/CFS. Diagnostiske kriterier, der kræver tilstedeværelse af PEM (CCC 2003, revideret CCC

2010, ICC 2011, IOM 2015 og NICE 2021) ekskluderer dermed flere personer fra at få en di-

agnose sammenlignet med Fukuda.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.2.4

Differentialdiagnostik

Fatigue er et uspecifikt symptom, der kan være forbundet med en række forskellige syg-

domme, både af fysisk og psykisk karakter. Derfor er eksklusionskriterier afgørende i de di-

agnostiske kriterier for ME/CFS for at sikre, at symptomerne ikke kan tilskrives andre syg-

domme. Der er dog betydelig variation i disse kriterier på tværs af forskellige definitioner

(34), både i forhold til hvilke sygdomme, der ekskluderer en ME/CFS-diagnose, og hvilke der

betragtes som komorbide sygdomme (1).

I et studie af Jason et al. (2023) blev der identificeret 139 ekskluderende sygdomme på

tværs af seks forskellige diagnostiske kriterier (34). Der var lav enighed blandt klinikerne i

studiet om de fleste af de oplistede sygdomme. Efterfølgende blev listen reduceret til i alt 90

tilstande, som var blevet nævnt i mindst to af de seks diagnostiske kriterier eller nævnt som

en ekskluderende sygdom af mindst én læge. De endelige eksklusionskriterier i Jason et al.

(2023) blev inddelt i 14 kategorier, som omfattede 53 specifikke sygdomme:

•

Endokrine lidelser (fx hypopituitarisme, hypothyroidisme, diabetes mellitus)

Psykiske lidelser (fx skizofreni, bipolar lidelse, alvorlige depressioner)

Søvnrelaterede lidelser (fx narkolepsi, søvnapnø)

Autoimmune sygdomme (fx rheumatoid arthritis, lupus, polymyosit)

Luftvejssygdomme (fx COPD, pulmonal hypertension, restriktiv lungesygdom)

Gastrointestinale og hepatologiske sygdomme (fx cirrose, inflammatorisk tarmsygdom,

kronisk pancreatitis)

Inflammatoriske tarmsygdomme (fx Crohns sygdom, colitis ulcerosa)

Neurologiske sygdomme (fx multipel sklerose, Parkinsons sygdom, demens)

Hjerte-kar- og hæmatologiske sygdomme (fx endokarditis, hjertesvigt, anæmi)

Eksklusioner pga. intensiv behandling (fx systemisk kemoterapi, strålebehandling, organ-

transplantation)

Vægtrelaterede eksklusioner (fx svær fedme, BMI > 40)

Infektiøse sygdomme (fx toxoplasmose, hepatitis, tuberkulose)

Urinvejs- og nyresygdomme (fx kronisk nyresvigt, nyresten)

Eksklusioner pga. andre kroniske/akutte sygdomme (fx cancer, organfejl forbundet med

træthed)

Eksempler på eksklusionskriterier for ME/CFS inkluderer dermed en række sygdomme, der

kan have forårsaget den kroniske træthed. Differentialdiagnostik kræver derfor bl.a. en

grundig anamnese, fysiske undersøgelser og relevante laboratorietests for at sikre en korrekt

diagnose.

5.3

Delkonklusion på diagnostisk tilgang

Som det ofte understreges i den eksisterende litteratur, er der endnu ikke identificeret valide

og pålidelige biomarkører eller kliniske tests, der kan skelne mellem ME/CFS og andre syg-

domme eller syndromer. Formålet med rapporten var at afdække tests og/eller undersøgel-

ser, der kunne støtte klinikeren i at skelne ME/CFS fra andre sygdomme og dermed styrke

diagnosticeringsprocessen. På trods af omfattende søgninger har det ikke været muligt at af-

dække diagnostiske valideringsstudier, der ændrer eller tilføjer væsentlig ny forståelse på

dette område. Af denne grund forbliver diagnostikken afhængig af patientens subjektive

symptombeskrivelser og kliniske præsentation, som ofte er kompleks og meget varieret. I

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

lyset af dette fokuserer gennemgangen af diagnostikken i indeværende rapport på en karak-

teristik af de gældende diagnostiske kriterier, som anvendes til at operationalisere diagnosen

ME/CFS. Dette perspektiv understreger behovet for yderligere forskning, som kan styrke kli-

nisk praksis og sikre mere præcis diagnostik. Ligeledes blev der ikke fundet relevante stu-

dier, der systematisk har undersøgt reproducerbarhed af diagnostiske tilgange. Uden så-

danne undersøgelser er det uklart, hvor pålidelige de forskellige diagnosekriterier er i forhold

til at afgrænse ME/CFS.

Der er flere af de diagnostiske kriterier, som overlapper hinanden i forskellig grad. Der er

ikke en ensrettet tilgang blandt faglige organisationer og patientorganisationer til brugen af

de diagnostiske kriterier.

En af de største udfordringer i udviklingen af en diagnostisk løsning for ME/CFS er den

manglende enighed om, hvad der definerer sygdommen. Der findes ingen universelt accep-

terede diagnostiske kriterier, ingen valide biomarkører og tests, der entydigt kan adskille

ME/CFS fra andre beslægtede lidelser. Uden en fælles forståelse af, hvad der udgør sygdom-

mens kerne, risikerer forskningen at identificere mønstre, som ikke nødvendigvis afspejler

ME/CFS, men snarere de forskellige definitioner, der anvendes. Derfor er det afgørende først

at etablere en bredere konsensus om sygdommens afgrænsning og diagnostiske grundlag,

før man kan udvikle og validere pålidelige testmetoder.

5.4

Behandling af ME/CFS

Formålet med dette afsnit er at afdække evidensen for effekten af farmakologisk og non-far-

makologisk behandling til voksne med ME/CFS. Der er inkluderet to systematiske reviews og

18 primærstudier til vurdering af effektforhold. I Tabel 4 gives et overblik over diagnostiske

kriterier, der benyttes i de inkluderede primærstudier.

Tabel 4. Overblik over de diagnostiske kriterier der benyttes i de 18 inkluderede RCT-studier. Resultater

fra Bourke et al. (2014) benyttes både under GET og CBT.

Inkluderede

studier

Oxford 1991

CDC 1994 / CCC 2003

Fukuda

Træning

GET

NICE 2007

ICC 2011

Bourke et al.

(2014) (36)

Clark et al.

(2017) (37)

Clark et al.

(2021) (38)

Friedberg et al.

(2016) (39)

Kos et al. (2015)

(40)

Pinxterhuis et al.

(2017) (41)

Serrat et al.

(2024) (42)

Vos-Vromans et

al. (2016) (43)

Windthorst et al.

(2017) (44)

Bourke et al.

(2014) (36)

Arnold et al.

(2015) (45)

Pacing

Anden træning

CBT

Farmakologisk behandling

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Castro-Marrero et

al. (2021) (46)

Fluge et al.

(2019) (47)

Montoya et al.

(2018) (48)

Nilsson et al.

(2018) (49)

Castro-Marrero et

al. (2016) (50)

Castro-Marrero et

al. (2021) (51)

Ostojic et al.

(2016) (52)

Witham et al.

(2015) (53)

Kosttilskud

5.4.1

Beskrivelse af interventioner og sammenligningsgrundlag

I dette afsnit og afsnit 5.4.2. gives først en beskrivelse af interventionstyper og effektmål,

hvorefter selve effektforholdene beskrives i afsnit 5.4.3

–

5.4.8.

Resultater fra litteraturgennemgangen vedrørende behandling af patienter med ME/CFS kan

på baggrund af de inkluderede studier præsenteres overordnet under følgende overskrifter:

▪

GET

GET (graded exercise therapy)

Activity pacing

Anden træning

CBT (cognitive behavioral therapy)

Farmakologisk behandling

Kosttilskud

Graded exercise therapy (GET), eller på dansk gradueret træningsterapi, er en behandlings-

metode, der indebærer en systematisk og gradvis øgning af fysisk aktivitet med fokus på at

forbedre patientens fysiske kapacitet. Ifølge et Cochrane review fra 2019 (23) påbegyndes

GET med at fastlægge en baseline for patientens tolererede aktivitetsniveau, hvorefter inten-

sitet og varighed gradvist øges baseret på en struktureret plan. Denne tilgang kan inkludere

aerobe aktiviteter som gang, svømning og cykling eller anaerobe øvelser som styrketræning.

Terapeutisk træning kan defineres som planlagte fysiske aktiviteter, der er designet til at

opnå specifikke fysiske fordele såsom forbedret fleksibilitet, muskelstyrke eller kardiovasku-

lær funktion. White et al. (2011) beskriver GET som en metode, hvor aktivitetsniveauet ju-

steres gradvist i et forhandlet tempo, der tilpasses den enkelte patients formåen (66). Be-

handlingen udføres typisk under vejledning af sundhedsprofessionelle for at sikre, at pro-

gressionen forbliver inden for patientens toleranceniveau.

Activity pacing

Pacing er en selvstyrende strategi, der ofte anvendes til patienter med ME/CFS. Strategien

har til formål at hjælpe patienter med at balancere deres aktivitet og hvile inden for deres

individuelle energiniveauer (41). Hensigten er at undgå overanstrengelse ved at holde deres

energiforbrug inden for den mængde energi, de subjektivt oplever som tilgængelig. I pacing

fokuseres der på gradvis re-introduktion af aktiviteter og forsøg på at undgå ekstreme ud-

sving i aktivitetsniveau, som ofte ses hos patienter med CFS, hvor korte perioder med høj

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

aktivitet efterfølges af langvarig hvile. Pacing tilpasses ofte patientens individuelle behov og

sigter mod at forbedre deres evne til at håndtere daglige aktiviteter og livskvalitet.

Anden træning

Denne kategori inkluderer interventioner, der ikke kan inkluderes under GET, CBT, pacing,

farmakologisk behandling eller kosttilskud. Interventioner kan her være multikomponente in-

terventioner eller tværfaglige interventioner.

CBT

Cognitive behavioural therapy (CBT), eller på dansk kognitiv adfærdsterapi, er en psykolo-

gisk behandlingsmetode, hvor der arbejdes med at forbedre blandt andet funktionsevne og

livskvalitet.

En vigtig del af CBT er arbejdet med at ændre uhensigtsmæssige tankemønstre. Dette inde-

bærer blandt andet at identificere, revurdere og ændre adfærden koblet til tankemønstrene.

Behandlingen kan også fokusere på at opnå en dybere forståelse af andres adfærd og moti-

vation, udvikle problemløsningsfærdigheder til at tackle vanskelige situationer og styrke

troen på egne evner. Derudover kan CBT inkludere at konfrontere frygt i stedet for at undgå

den eller lære teknikker til at berolige sindet og afspænde kroppen.

En af styrkerne ved CBT er dens fokus på nutiden, hvor der arbejdes med de problemer, per-

sonen aktuelt oplever, frem for at analysere fortidens årsager. Gennem praktiske øvelser un-

der terapien og hjemmearbejdsopgaver får klienten redskaber til selv at ændre sine tanker,

følelser og adfærd, hvilket giver dem bedre kontrol over deres liv og trivsel (67).

Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling iværksættes med henblik på lindring typisk via egen læge, regio-

nale eller private behandlingssteder. De enkelte præparater udskrives i henhold til gældende

retningslinjer. Enkelte præparater kan være udviklet til behandling af en sygdom, men har

også fået påvist effekt ved en anden sygdom, hvorfor der ofte kan være flere årsager til ud-

skrivningen af det enkelte præparat. Beskrivelsen af de gældende indikationer for ordination

af de kendte medicinske præparater baserer sig på gældende retningslinjer via pro.medi-

cin.dk.

Nedenfor beskrives de præparater, der indgår i litteraturgennemgangen:

Duloxetin

Duloxetin er en serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmer, som hyppigst bruges til be-

handling og lindring af moderate til svære depressioner, generaliseret angst samt perifer

neuropatiske smerter med en dosis på 60-120 mg og hyppigste bivirkninger er kvalme,

mundtørhed, hovedpine og somnolens (døsighed) hos mere end 10 % af de patienter, som

får ordineret præparatet.

KPAX002 (methylphenidat og mikronæringsstoffer vitaminer, antioxidanter og aminosyrer)

Methylphenidat er et centralt stimulerende middel som primært bruges til behandling af hy-

perkinetiske forstyrrelser (ADHD) i dosis mellem 30-160 mg. Derudover bruges methylpheni-

dat også til at behandling af narkolepsi med dosis mellem 10-60 mg. De hyppigste bivirknin-

ger forekommende hos mere end 10 % i behandling er hovedpine, kvalme, mundtørhed,

nedsat appetit, nervøsitet og søvnløshed).

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Melatonin

Melatonin er et søvnregulerende hormon, der produceres i hjernen og dets funktion er for-

bedring af søvnkvaliteten. Behandlingsindikationen i Danmark er søvnløshed og nedsat søvn-

kvalitet hos patienter over 55 år, søvnbesvær hos børn og unge med specifikke psykiatriske

lidelser mellem 2-18 år samt jetlag hos voksne. Dosis til behandling hos voksne er mellem 1-

6 mg afhængig af effekten og årsagen til den nedsatte søvnkvalitet.

OSU6162 (monoaminerg stabilisator)

Der er i projektgruppen ikke kendskab til brug af OSU6162 til behandling og heller ikke

kendskab til medicinske præparater indeholdende OSU6162 i Danmark. OSU6162 beskrives

som en monoaminerg stabilisator som primært modulerer neurotransmitterne dopamin og

seratonin samt med milde til moderate bivirkninger.

Rituximab

Rituximab er et antistof som bruges i intravenøs behandling af specifikke maligne lidelser og

visse reumatologiske lidelser samt hudlidelse. Til enkelt reumatologisk lidelse samt hudli-

delse gives dosis i interval mellem 500-1000 mg. Ellers beregnes øvrige doser til behandling

ud fra den enkelte patients legemsoverflade med dosis 375mg/m

. Der er flere mulige bivirk-

ninger ved behandling med Rituximab, hvoraf den øgede risiko for infektion kan fremhæves

sammen med allergisk reaktion.

Kosttilskud

Kosttilskud er en non-farmakologisk behandling, der kan tilbydes til patienter med ME/CFS

for potentielt at lindre symptomer og reducere fatigue. Eksempler på kosttilskud omfatter

bl.a. nikotinamid adenin dinukleotid + hydrogen (NADH), CoQ10, guanidineddikesyre (GAA)

og vitamin D3.

Under de enkelte overskrifter præsenteres resultater for de relevante effektmål (se neden-

for). Derudover de anvendte diagnostiske kriterier, og hvis angivet, også sygdommens svær-

hedsgrad for de inkluderede deltagere i studierne. Deltagere diagnosticeret efter andre diag-

nostiske kriterier end dem anvendt i studierne, kan muligvis opleve anderledes effektforhold.

I Bilag 1 viser studiekarakteristika for alle studier, mens Bilag 2 viser kvalitetsvurderinger.

GRADE vurderinger er opstillet i afsnit 5.5.1.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.4.2

Beskrivelse af effektmål

For at sikre en bred og nuanceret vurdering af behandlingseffekter blev der ikke på forhånd

fastlagt en afgrænsning af specifikke effektmål. Dette muliggjorde en mere omfattende ana-

lyse, der inkluderede alle relevante effektparametre med betydning for patienterne. På bag-

grund af de inkluderede studier blev følgende effektmål inkluderet (se også Bilag 3):

Fatigue

refererer til en vedvarende og subjektiv følelse af fysisk, mental eller emotionel ud-

mattelse, som ikke forbedres proportionelt ved hvile eller søvn. Det adskiller sig fra alminde-

lig træthed, der opstår som en naturlig reaktion på fysisk aktivitet eller mangel på søvn, idet

fatigue kan være kronisk og invaliderende. I denne rapport anvendes begrebet fatigue, da

det bedst beskriver den mere vedvarende og udmattende form for træthed. Fatigue måles

bl.a. ved brug af spørgeskemaer som Chalder Fatigue Scale (CFS), Fatigue Severity Scale

(FSS) eller Multidimensional Fatigue Inventory (MFI), der vurderer både intensiteten og ind-

virkningen af træthed på patientens funktionsevne.

Bivirkninger og uønskede hændelser (adverse events)

dækker over de uønskede eller

utilsigtede virkninger, der kan opstå som følge af behandling eller intervention, og som kan

påvirke patientens helbred og velbefindende. Bivirkninger og uønskede hændelser måles ty-

pisk ved systematisk registrering af adverse events (AE) og serious adverse events (SAE).

Fysisk funktion

omfatter patientens evne til at udføre daglige aktiviteter, der kræver fysisk

energi og mobilitet. Personer med ME/CFS oplever ofte en betydelig nedsættelse af deres fy-

siske funktion, som typisk vurderes ved brug af spørgeskemaet Short Form Health Survey

(SF-36).

Livskvalitet

refererer til en persons generelle velvære, herunder fysiske, mentale og sociale

aspekter. Måleredskaber som SF-36 og EuroQol-5D (EQ-5D) kan bruges til at vurdere dette

ud fra funktion, smerte og helbred, og kan give indsigt i, hvordan ME/CFS påvirker livskvali-

teten.

Søvn

dækker både søvnens varighed og kvalitet. Et centralt symptom ved ME/CFS er en

ikke-opfriskende søvn, hvor patienten oplever vedvarende udmattelse og manglende genop-

ladning efter en hel nats søvn, uanset søvnens længde. Søvnkvalitet og graden af træthed

ved opvågning vurderes ofte ved spørgeskemaer som Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).

Smerte

er et hyppigt symptom hos personer med ME/CFS. Den kan variere i intensitet, lo-

kalisering og karakter. De mest almindelige typer inkluderer muskel- og ledsmerter samt ho-

vedpine. Patientens smerteniveau måles typisk ved brug af en visuel analog skala (VAS),

mens smerteintensitet fx kan måles med Brief Pain Inventory (BPI).

Selvvurderet helbred

refererer til patientens egen vurdering af deres generelle helbredstil-

stand. Dette mål afspejler patientens subjektive oplevelse af fysisk, psykisk og socialt velbe-

findende og giver en helhedsorienteret forståelse af, hvordan sygdommen påvirker deres

daglige liv. Selvvurderet helbred måles typisk ved spørgeskemaer som SF-36 eller EQ-5D.

Angst og depression

ved ME/CFS kan opstå som en sekundær reaktion på sygdommen. De

kan måles ved hjælp af skalaer som Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Beck

Depression Inventory (BDI) eller Beck Anxiety Inventory (BAI).

I rapporten og den inkluderede litteratur fokuseres der på direkte effektmål, da disse er pati-

entrelevante og giver et mere præcis billede af en behandlings kliniske effekt. Direkte effekt-

mål refererer til konkrete og målbare sundhedsudfald, som har en direkte betydning for pati-

enterne. Ved at vælge disse effektmål sikrer vi, at undersøgelsen afspejler reelle og me-

ningsfulde for patienter med ME/CFS.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

5.4.3

Gradueret genoptræning (GET)

I forhold til at afdække effekten af GET er der inkluderet tre RCT-studier (36) samt et syste-

matisk Cochrane-review (23, 68). I det systematiske Cochrane-review af Larun et al. fra

2019 inkluderedes otte RCT-studier gennemført i Europa, USA, New Zealand og Australien i

perioden 1997 til 2011. Effektforhold og metaanalyser fra Cochrane-reviewet sammenstilles

med resultaterne fra to af RCT-studierne, Clark et al. (2017) og Clark et al. (2021) (37, 38),

og der udarbejdes nye metaanalyser og GRADE vurderinger. Metaanalyserne viser effekten

af GET sammenlignet med sædvanlig praksis for effektmålene fatigue og fysisk funktion og

bidrager til en opdateret fremstilling af, hvordan GET påvirker patientgruppen. Derudover

rapporteres resultater for bivirkninger og uønskede hændelser, smerte, depression, angst og

søvn. I studiet af Bourke et al. (2014) (36) gennemføres analyser på effektmålet smerte ba-

seret på data fra et studie af White et al. (2011) (66).

I Bilag 1 præsenteres overblik over studiekarakteristika og kvalitet af studier.

Deltagere

I det systematiske Cochrane-review af Larun et al. (2019) blev der inkluderet tre studier,

som anvendte CDC 1994 / Fukuda-kriteriernene (56) som inklusionskriterier (Jason 2007;

Moss-Morris 2005; Wallman 2004). Fem studier benyttede Oxford 1991-kriterierne (55) (Ful-

cher 1997; Powell 2001; Wearden 1998; Wearden 2010; White 2011) (se Bilag 1). Evidens-

grundlaget er således baseret på ambulante patienter diagnosticeret med enten CDC 1994 /

Fukuda-kriterierne eller Oxford 1991-kriterierne.

I RCT-studiet af Bourke et al. (2014) (36) skulle patienterne opfylde Oxford 1991-kriterierne

for CFS ved inklusion (55). Der blev desuden indsamlet data i forhold til de internationale

CDC 2003-kriterier (69), hvoraf to tredjedele af patienterne opfyldte disse. Patienterne blev

rekrutteret fra specialiserede CFS-klinikker. I de to studier af Clark et al. (2017 og 2021)

(37, 38), blev patienter ligeledes rekrutteret fra specialiserede CFS-klinikker. Patienterne

blev inkluderet pba. NICE 2007-kriterierne (58), og derudover vurderet i forhold til CDC

2003- og Oxford-kriterierne (55, 69), hvor hovedparten af patienterne opfyldte disse.

GET-interventionen og sammenligningsgrundlag

De resultater, der præsenteres nedenstående, forholder sig primært til GET sammenlignet

med sædvanlig behandling (treatment as usual).

I det systematiske review af Larun et al. (2019) (23) inkluderedes RCT-studier med interven-

tioner, der varede mellem 12 og 26 uger og som omfattede gradueret træningsterapi, hvor

den gradvise stigning i træningsniveau blev fastlagt gennem dialog mellem deltageren og te-

rapeuten. I syv studier anvendtes aerobe træningsterapier såsom gang, svømning, cykling

eller dans, vekslende i intensitet, og ét studie anvendte anaerob træning. Som sammenlig-

ningsgrundlag i studiet af Larun et al. anvendtes sædvanlig behandling, hvilket inkluderede

medicinsk vejledning og råd. Larun et al sammenlignede desuden GET med andre aktive be-

handlinger såsom CBT, adaptiv pacingterapi og farmakologiske behandlinger (23).

I de to RCT-studier af Clark et al. (2017 og 2021) (37, 38) blev deltagerne randomiseret til

at modtage

”specialist medical care” (SMC) –

specialiseret medicinsk behandling suppleret

med

”graded exercise selv-help

(GES) - guidet gradueret træning som selvtræning overfor

SMC alene (kontrolgruppe). Træningen, der tilpassedes den enkelte deltager i intensitet og

indhold (og som oftest var gang), kunne gennemføres på cirka 12 uger, samt parallelt op til

fire vejledningssessioner med en fysioterapeut over en periode på 8 uger (maksimalt 90 mi-

nutter i alt) (37, 38). I RCT-studiet af Bourke et al. (2014) blev GET sammenlignet med

sædvanlig praksis, pacing og kognitiv adfærdsterapi (36).

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Resultater for GET

Fatigue

I forhold til at vurdere effekten på det centrale effektmål

fatigue,

inddrages et systematisk

Cochrane-review af Larun et al. (2019) (23), samt to RCT-studier af Clark et al. (2017) og

Clark et al. (2021) (37, 38). Analysen og gennemgangen af inkluderede studier viste, at gra-

dueret træningsterapi sandsynligvis er mere effektiv end sædvanlig behandling i forhold til at

reducere fatigue hos personer med ME/CFS ved afslutningen af behandlingen (korttidsopfølg-

ning). På tværs af RCT-studier inkluderet i Cochrane-reviewet samt studiet af Clark et al.

(2017) (37) (8 studier, 1039 deltagere) kan den samlede effekt beregnes til en SMD på -

0,63 (95 % CI: -0,92; -0,35). Det negative fortegn viser her fordel til behandlingsgruppen

og svarer omregnet til cirka 10 % gennemsnitlig reduktion på Chalder Fatigue Scale og en

moderat effekt (Figur 2). Den betydelige heterogenitet (I² = 77 %) som repræsenterer en

inkonsistens mellem studierne blev ved udelukkelse af Powell 2001 reduceret markant (I² =

18 %) og ændrede effektestimatet til SMD: -0,45 (95 % CI: -0,60; -0,29), hvilket stadig in-

dikerer en moderat forbedring. Tilliden til effektestimatet er moderat (jf. 5.5.1.).

Ved langtidsopfølgning (50-72 uger) fandtes en SMD på -0,49 (95 % CI: -1,06; 0,08) på

tværs af RCT-studier inkluderet i Cochrane-reviewet (23) samt studiet af Clark et al. (2021)

(38) (5 studier, 828 deltagere) (figur 3). Effekten indikerer en moderat fordel for behand-

lingsgruppen, men er ikke statistisk signifikant. Analysen viste også her høj heterogenitet (I²

= 93 %). Udelukkelse af Powell 2001 reducerede igen heterogeniteten (I² = 60 %), som dog

stadig var markant og effektestimatet ændredes her til en SMD på -0,19 (95 % CI: -0,45;

0,07) (ikke statistisk signifikant). Tilliden til effektestimatet er lav (jf. 5.5.1.).

Figur 2. Fatigue, korttidsopfølgning. Metaanalysen/forest-plottet er en opdatering af en metaanalyse og

baseres på forest-plot og data fra studie af Larun et al. (2019) med tilføjelse af data fra Clark et al.

(2017). Effektforhold udtrykkes i SMD da der benyttes forskellige udgaver af Chalders Fatigue Scale.

* Heterogeniteten i ovenstående skyldes primært den markant positive effekt rapporteret i Powell 2001. Efter udeluk-

kelse af dette studie faldt heterogeniteten (I²-statistik) til 18 % og fortsat signifikant resultat til fordel for interventions-

gruppen (analysen er ikke vist).

Figur 3. Fatigue, langtidsopfølgning. Metaanalysen/forest-plottet er en opdatering af en metaanalyse og

baseres på forest-plot og data fra studie af Larun et al. (2019) med tilføjelse af data fra Clark et al.

(2021). Effektforhold udtrykkes i SMD da der benyttes forskellige udgaver af Chalders Fatigue Scale.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Ved sammenligning mellem GET og CBT fandtes i Cochrane-reviewet af Larun et al. (2019)

ingen signifikant forskel mellem grupperne, hvorimod der ved GET over for pacing fandtes en

signifikant større reduktion i fatigue ved GET.

Bivirkninger og uønskede hændelser

I Cochrane-reviewet af Larun et al. (2019) (23) rapporteres bivirkninger ved behandlingen

med baggrund i to RCT-studier. Sammenligningsgrundlaget var sædvanlig praksis. Resulta-

terne fra det ene RCT-studie viste to alvorlige bivirkninger i både behandlings- og kontrol-

gruppe blandt 319 deltagere: i GET-gruppen oplevede to deltagere forringet mobilitet og

selvhjælp samt forværring af CFS-symptomer og funktion (se Bilag 3). I kontrolgruppen rap-

porterede to deltagere forværrede CFS-symptomer, øget depression og nedsat funktions-

evne. Resultaterne i det andet RCT-studie viste ingen alvorlige bivirkninger i nogen behand-

lingsgrupper. På grund af det lave antal hændelser i begge studier er effekten af GET på al-

vorlige bivirkninger usikker. I Cochrane-reviewet vurderedes evidensen som værende meget

lav (23).

Clark et al. (2017) (37) rapporterede om ikke-alvorlige bivirkninger hos cirka en fjerdedel af

deltagerne i begge grupper uden forskel mellem grupperne. Alvorlige bivirkninger var

sjældne og ikke relateret til behandlingen. Fysisk forværring blev set hos en fjerdedel af del-

tagerne i begge grupper, men flere i kontrolgruppen oplevede forværret helbred og CFS-

symptomer, dog uden signifikante forskelle mellem grupperne. Studiet var af moderat kvali-

tet (Bilag 2).

Fysisk funktion

Fysisk funktion er undersøgt i det systematiske Cochrane-review af Larun et al. (2019) (23),

samt to RCT-studier af Clark et al. (2017) og Clark et al. (2021) (37, 38). For korttidsopfølg-

ning viste analysen på tværs af RCT-studier inkluderet i Cochrane-reviewet samt studiet af

Clark et al. (2017) (6 studier, 924 deltagere), at GET sandsynligvis forbedrer fysisk funktion

mere end sædvanlig behandling (MD: -11,60 (95 % CI: -20,60; -2,61) (Figur 4). Det nega-

tive fortegn viser fordel til behandlingsgruppen. Fysisk funktion blev vurderet ved hjælp af

SF-36's fysisk funktion-subskala (skala: 0 til 100). De -11,60 point indikerer en moderat ef-

fekt på SF-36 måleskalaen. Clark et al. (2017) (37) fandt desuden, at patienter med dårligst

fysisk funktion ved baseline (lavest SF-36 PF score) opnåede en relativt større forbedring i

deres fysiske funktion efter 12 uger af GES-interventionen sammenlignet med kontrolgrup-

pen. Tilliden til effektestimatet er lav (jf. 5.5.1.).

Ved opfølgningstider på 52-70 uger viste analysen (Figur 5) og gennemgang af studierne en

ikke-signifikant tendens til at træningsterapi muligvis forbedrer fysisk funktion mere end

sædvanlig behandling (MD: -11,74 (95 % CI: -28,21; 4,74), (4 studier, 779 deltagere) (me-

get lav evidensgrundlag). Tilliden til effektestimatet er lav (jf. 5.5.1.).

Figur 4. Fysisk funktion (SF-36, PF), korttidsopfølgning. Metaanalysen/forest-plottet er en opdatering af

en metaanalyse og baseres på forest-plot og data fra studie af Larun et al. (2019) med tilføjelse af data

fra Clark et al. (2017). Effektforhold udtrykkes i gennemsnitlige forskelle da samme måleskala, SF-36,

benyttes i alle studier.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Figur 5. Fysisk funktion (SF-36, PF), langtidsopfølgning. Metaanalysen/forest-plottet er en opdatering af

en metaanalyse og baseres på forest-plot og data fra studie af Larun et al. (2019) med tilføjelse af data

fra Clark et al. (2021). Effektforhold udtrykkes i gennemsnitlige forskelle da samme måleskala, SF-36,

benyttes i alle studier.

Smerte

Bourke et al. (2014) (36) undersøgte smerterelaterede resultater på sekundære data fra et

RCT-studie af White et al. (PACE-studiet), som omfattede 641 patienter med CFS rekrutteret

fra seks specialiserede klinikker i Storbritannien. Patienterne var randomiseret til enten SMC

alene eller kombineret med APT, CBT, eller GET. Bourke et al. (2014) fandt signifikante for-

bedringer i muskelsmerter for GET sammenlignet med SMC med gennemsnitlig forskel på -

0,42 (95 % CI: -0,11; -0,73) (CDC tjekliste, se Bilag 1). Ledsmerter blev ligeledes reduceret

i GET sammenlignet med SMC, dog ikke signifikant forskel på -0,25 (95 % CI: -0,57; 0,70)

(36). Kvaliteten af studiet er moderat.

I Cochrane-reviewet af Larun et al. (2019) fandtes ingen signifikante forskelle mellem GET

og kontrolgruppen, og studiets forfattere konkluderede at det fortsat er uklart, om GET har

en effekt på smerte (23). Evidensgrundlaget angives som værende meget lav.

Depression, angst og søvn

Hvad angår depression ved behandlingens afslutning fandt Larun et al. (2019) en lille gen-

nemsnitlig ikke-signifikant forskel på -1,63 (95 % CI: -3,50; 0,23) (HADS angst- og depres-

sionsskala) til fordel for GET ved sammenligning med sædvanlig praksis (23). Der fandtes en

lille ikke statistisk signifikant forskel ved langtidsopfølgning til fordel for GET (SMD: -0,35 (95

% CI: -0,93; 0,23)). Tilliden til estimaterne blev vurderet meget lavt, og det er ikke muligt

på nuværende tidspunkt at udtale sig om en given effekt i forhold til depression. I forhold til

angst rapporterede Larun et al. (2019) en samlet gennemsnitlig forskel på -1,48 point (95 %

CI: -3,58; 0,61) (HADS angst- og depressionsskala) ved korttidsopfølgning. Resultatet illu-

strerer en lille og ikke statistisk signifikant forskel. Langtidsopfølgning viste en SMD på -0,17

(95 % CI: -0,50; 0,15), igen en lille ikke signifikant forskel (23). Tilliden til estimaterne var

meget lav.

GET ser ud til at kunne give en lille forbedring på søvn både ved behandlingens afslutning

(MD: -1,49 (95 % CI -2,95; -0,02) (Jenkins Sleep Scale) og efter 52-70 ugers opfølgning

(MD: -2,04, 95 % CI: -3,48; -0,23) (23). Disse resultater illustrerer små effektforhold, og

resultaterne varierede betydeligt mellem studierne, hvilket skaber usikkerhed om effekten.

Tilliden til estimaterne var lav.

Ift. GET sammenlignet med pacing undersøges dette også i Cochrane-reviewet af Larun et al.

(2019) (23). Alle resultater i reviewet stammer fra ét studie: White 2011. Det tyder på, at

GET kan være mere effektiv end pacing til at reducere træthed og forbedre fysisk funktion.

Ved behandlingsafslutning ses en moderat reduktion i træthed (MD: -2,00 (95 % CI: -3,57; -

0,43); 305 deltagere), hvilket opretholdes efter 52 uger (MD: -2,50 (95 % CI: -4,16; -0,84);

307 deltagere) (23). Ligeledes viste resultaterne en forbedring i fysisk funktion ved afslutnin-

gen af behandlingen (MD: -12,20 (95 % CI: -17,23; -7,17); 305 deltagere) samt efter 52

uger (MD: -11,80 (95 % CI: -17,55; -6,05); 307 deltagere) (23). Larun et el. (2019) vurde-

rer evidensniveauet til at være lavt (23). Træthed blev målt med Chalder Fatigue Scale og

fysisk funktion med SF-36 fysisk funktionssubskala.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Med henblik på at undersøge hvorvidt forskellige diagnosekriterier spiller en rolle i forhold til

effekten af behandlingen, har Larun et al. (2019) sammenlignet to studier, der benyttede

CDC 1994 / Fukuda-kriterierne (Moss-Morris 2005; Wallman 2004) overfor fem studier med

Oxford 1991-kriterierne (Fulcher 1997; Powell 2001; Wearden 1998; Wearden 2010; White

2011) (23). Der fandtes ingen forskelle i resultaterne for fatigue mellem subgrupperne (I² =

0 %, P = 0,76). Det samme gjorde sig gældende i subgruppeanalyser vedrørende fysisk

funktion. Studiets forfattere bemærker dog, at deltagere diagnosticeret efter andre kriterier

kan opleve forskellige effekter, uden at dette kan dokumenteres. Endeligt anføres, at eviden-

sen er begrænset til deltagere, der kunne deltage i den tilbudte træningsterapi. Studierne in-

kluderede patienter fra primær- til tertiærsektor, hvilket tyder på god generaliserbarhed

(23). Clark et al. (2017) undersøgte desuden, om resultaterne af deres analyse ville ændre

sig, hvis de kun inkluderede de deltagere, der opfyldte specifikke diagnostiske kriterier for

kronisk træthedssyndrom, her enten Oxford 1991-kriterierne eller CDC 1994 / Fukuda-krite-

rierne. Clark et al. (2017) fandt, at resultaterne var de samme som i den oprindelige ana-

lyse, hvilket indikerer, at diagnosekriterierne ikke påvirkede deres overordnede konklusioner

(37), og således at deres resultater er generaliserbare (38). Bourke et al. (2014) rapporte-

rede heller ingen forskelle i behandlingseffekten mellem deltagere diagnosticeret under for-

skellige diagnosekriterier (36).

Sammenfattende viser resultaterne en moderat og statistisk signifikant forbedring af fatigue

ved GET ved opfølgning efter behandling, mens de langsigtede effekter peger på en fordel for

GET, dog uden statistisk signifikans. Tilliden til disse evidensen er moderat og lav. Vedrø-

rende fysisk funktion fandtes en moderat forbedring ved korttidsopfølgning ved GET, mens

langtidsopfølgning peger på en fordel for GET, igen uden statistisk signifikans. Tilliden til evi-

densen er lav.

Alvorlige bivirkninger var sjældne og ligeligt fordelt mellem grupper og ikke relateret til GET.

Ikke-alvorlige bivirkninger blev undersøgt i ét RCT-studie, og fandtes hos ca. 25 % af delta-

gerne i begge grupper uden signifikante forskelle. I samme studie fandtes desuden fysisk

forværring i begge grupper, oftere i kontrolgruppen, dog uden signifikant forskel.

Effekten af GET på smerte, depression og angst var usikker, mens søvn viste en lille, men

inkonsistent forbedring. Den samlede evidens vurderes som lav til meget lav, hvilket skaber

usikkerhed om de langsigtede fordele ved GET på disse effektmål.

Patienter diagnosticeret efter andre kriterier end CDC 1994 / Fukuda- eller Oxford 1991-kri-

terierne kan eventuelt opleve anderledes effektforhold.

5.4.4

Kognitiv adfærdsterapi (CBT)

Der inkluderes i alt to studier omhandlende CBT, et systematisk review (24) og et RCT-studie

(36). Det systematiske review af Bermpohl et al. (2024) blev gennemført i Tyskland i 2024

og inkluderer RCT-studier gennemført i Europa og USA i perioden 1996 til 2021 (24). RCT-

studiet af Bourke et al. (2014), som er udarbejdet i Storbritannien og publiceret i 2014,

præsenterer sekundære resultater fra et studie af White et al. (2011) (PACE studiet) (36).

Deltagere

I det systematiske review af Bermpohl et al. (2024) (24) blev der inkluderet 10 studier der

anvendte CDC 1994 / Fukuda-kriterierne som inklusionskriterier (56), tre studier benyttede

Oxford 1991-kriterierne (55). To studier anvendte cut-off-værdier, hvor en klinisk relevant

CFS blev defineret ved en skæringsværdi på en selvrapporteringsskala (24).

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

I RCT-studiet af Bourke et al. (2014) (36) skulle deltagerne opfylde Oxford 1991-kriterierne

for CFS (55). Dertil opfyldte to tredjedele af deltagerne kravene til de internationale CDC

1994 / Fukuda-kriterier for CFS (56).

CBT-interventioner og sammenligningsgrundlag

I det systematiske review af Bermpohl et al. (2024) blev CBT sammenlignet med en inaktiv

kontrolgruppe eller en nonspecifik behandling, såsom ingen behandling, venteliste, sædvan-

lig behandling, udvidet behandling eller placebo (opmærksomheds/psykologisk/pille) (24).

Opmærksomhedsplacebo betyder, at både forskere og deltagere var inaktive, mens psykolo-

gisk placebo refererer til aktivitet, fx brug af internetfora (70).

I reviewet af Bermpohl et al. (2024) blev studier inkluderet, som anvendte enten konventio-

nel CBT eller metoder fra den såkaldte tredje bølge af CBT (71) inkluderet (70). CBT skulle

udføres af en uddannet terapeut eller en anden fagperson med relevant baggrund, mens be-

handlingsformen kunne være forskellig. Bermpohl et al. fremhæver, at behandlinger inden

for tredje bølge adskiller sig fra traditionel CBT ved primært at fokusere på, hvordan man re-

agerer på tanker og følelser, samt hvilken funktion disse reaktioner har, frem for at forsøge

at ændre selve tankerne og følelserne (70).

I RCT-studiet af Bourke et al. (2014) blev CBT udført af psykologer og sygeplejersker base-

ret på tidligere anvendte manualer (36). CBT blev leveret som individuelle sessioner, hvor

deltagerne højest kunne modtage 14 sessioner i løbet af de første 23 uger med en opføl-

gende session efter 36 uger. CBT-metoden byggede på

teorien om ”fear avoidance” i relation

til CFS. Behandlingen omfattede etablering af stabile aktivitets- og hvilemønstre, gradvis øg-

ning af fysisk og mental aktivitet samt støtte til at overvinde sociale og følelsesmæssige bar-

rierer for bedring (66). I RCT-studiet af Bourke et al. (2014) blev CBT sammenlignet med

SMC, APT og GET. Alle deltagere blev tilbudt mindst tre sessioner med SMC i løbet af de 12

måneder. SMC blev udført af læger med specialiseret erfaring inden for CFS. Behandlingen

omfattede blandt andet generelle råd som for eksempel at undgå ekstreme aktivitets- og

hvilemønstre, samt specifikke selvhjælpsråd baseret på den tilgang, deltageren valgte (hvis

de kun modtog SMC). Derudover blev symptomatisk farmakologisk behandling tilbudt, især

til behandling af søvnbesvær, smerter og humør (36).

Resultater for CBT

Der blev ikke målt på de samme udfald i de to studier, hvilket gør at nye meta-analyser ikke

kan gennemføres. I det systematiske review af Bermpohl et al. (2024) opdeles resultater i

effekt af CBT og accept af CBT (24). Der medtages kun resultater for effektdelen her. Der er

gennemført GRADE-vurdering på sekundære data fra det systematiske review af Bermpohl et

al. (jf. 5.5.1.).

Fatigue

I reviewet af Bermpohl et al. (2024) blev der fundet en statistisk signifikant effekt af CBT

ved sammenligning med kontrolgruppen på fatigue umiddelbart efter behandling (SMD: -

0,52 (95 % CI: -0,69; -0,35)) (24). Der blev også fundet en statistisk signifikant moderat

effekt ved langtidsopfølgning (gennemsnit 31 uger) (SMD: -0,41 (95 % CI: -0,65; -0,18)).

Efter mere end to år var forskellen mellem CBT og kontrolbehandling ikke længere statistisk

signifikant, hverken efter 2 år (SMD: -0,21 (95 % CI: -0,47; 0,05)) eller efter 3,5 år (SMD:

0,12 (95 % CI: -0,23; 0,47)) (24) (se Bilag 2). Fatigue blev primært målt ved Checklist Indi-

vidual Strength

–

Fatigue subscale eller Chalder Fatigue Scale.

Der var en moderat til høj grad af heterogenitet i metaanalysen (I² = 64) umiddelbart efter

behandlingen, mens ved langtidsopfølgning var estimatet I² = 58 (24). Tilliden til effektesti-

materne er henholdsvis moderat og lav.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Selvvurderet helbred (funktionsevne og livskvalitet)

I reviewet af Bermpohl et al. (2024) blev der fundet en statistisk signifikant lille effekt i selv-

vurderet helbred efter behandling (SMD: = 0,29 (95 % CI: 0,11; 0,47)) til fordel for CBT-

gruppen, men der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forbedring ved langtidsop-

følgning (SMD: 0,15 (95 % CI: -0,18; 0,47)) (24). Selvvurderet helbred blev primært målt

på SF-36. Tilliden til estimaterne er henholdsvis lav og meget lav.

Depression

Bermpohl et al. (2024) fandt en statistisk signifikant effekt til fordel for CBT på depression

umiddelbart efter behandling (SMD: -0,36 (95 % CI: -0,55; -0,17)), men ved langtidsopfølg-

ning (gennemsnit 31 uger) var forskellen ikke længere signifikant (SMD: = -0,15 (95 % CI: -

0,31; 0,00)) (24). Depression blev primært målt på Hospital Anxiety and Depression scale

eller Beck Depression Inventory. Tilliden til estimaterne er henholdsvis moderat og meget

lav.

Angst

I samme review blev der fundet en statistisk signifikant effekt til fordel for CBT på angst ef-

ter behandling (SMD: -0,36 (95 % CI: -0,62; -0,07)). Ved langtidsopfølgning (gennemsnit

31 uger) (SMD: -0,20 (95 % CI: -0,36; -0,03)) var effekten reduceret, men fortsat statistisk

signifikant (24). Angst blev primært målt på Hospital Anxiety and Depression scale og Beck

Anxiety Inventory. Tilliden til estimaterne er henholdsvis moderat og lav.

Muskelsmerter

Bourke et al. (2014) fandt, at patienter, der modtog CBT havde signifikant færre muskel-

smerter efter 52 ugers opfølgning sammenlignet med SMC (MD: -0,38 (95 % CI: -0,08; -

0,69)) og APT (MD: -0,34 (95 % CI: -0,02; -0,65)) (CDC tjekliste, se Bilag 1) (36). Studiet

var af moderat kvalitet (Bilag 2).

Ledsmerter

Bourke et al. (2014) fandt, at CBT reducerede ledsmerter efter 52 ugers opfølgning sammen-

lignet med APT (MD: -0,35 (95 % CI: -0,02; -0,68)) (CDC tjekliste, se Bilag 1). Der var in-

gen statistisk signifikant forskel i graden af ledsmerter for CBT sammenlignet med SMC (MD:

-0,25 (95 % CI: 0,08; -0,58)) (36).

Fibromyalgi

Bourke et al. (2014) fandt, at der ikke var statistisk signifikant forskel i graden af fibromyalgi

for CBT efter 52 ugers opfølgning sammenlignet med SMC (MD: 6,8 (95 % CI: -2,9; 16,4))

og APT (MD: 4,0 (95 % CI: -5,5; 13,4) (kriterier fra American College of Rheumatology)

(36).

Sammenfattende viste resultaterne en moderat og statistisk signifikant reduktion af fatigue

umiddelbart efter CBT-behandling og ved langtidsopfølgning (gennemsnit 31 uger). Efter

mere end to års opfølgning var forskellen ikke længere signifikant. Der var en moderat til høj

grad af variation i resultaterne på tværs af studier.

CBT havde en lille, men signifikant positiv effekt på selvvurderet helbred umiddelbart efter

behandling, men denne effekt forsvandt ved langtidsopfølgning.

CBT reducerede symptomer på depression umiddelbart efter behandling, men effekten var

ikke længere signifikant efter længere tids opfølgning. For angst var der en signifikant effekt

både umiddelbart efter behandlingen og ved langtidsopfølgning, dog i reduceret omfang.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

De fremsatte resultater er primært gældende for ME/CFS i henhold til Oxford 1991-kriteri-

erne og CDC 1994 / Fukuda-kriterierne. Samlet set er tilliden til effektestimaterne meget lav

til moderat.

5.4.5

Pacing

Tre studier har undersøgt effekten af pacing-baserede selvhjælpsprogrammer og interventio-

ner hos personer med CFS.

Friedberg et al. (2016) (39) sammenlignede tre forskellige tilgange til selvforvaltning af fati-

gue over en 12-ugers periode hos en gruppe deltagere diagnosticeret under CDC 1994 /

Fukuda-kriterierne;

”Self-management”

af fatigue med webbaserede dagbøger og aktigrafer,

”Self-management”

af fatigue med billigere papirbaserede dagbøger og skridttællere samt en

kontrolgruppe med sædvanlig behandling. Interventionsgruppen med papirbaserede redska-

ber viste signifikant forbedring i fatigue (Fatigue Severity Scale) efter 3 måneder sammenlig-

net med kontrolgruppen (SMD=0,58) (p=0,03), men ingen langtidseffekter blev observeret

efter 12 måneder (39). Studiet var af lav kvalitet (Bilag 2).

Kos et al. (2015) (40) undersøgte effekten af et activity pacing-program med stabiliserings-

og gradueringsfaser, og patienterne blev udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-kriterierne.

Interventionsgruppen lærte således at forvalte daglige aktiviteter inden for deres kapacitet

med gradvis øgning af aktivitetsniveau, mens kontrolgruppen modtog afslapningsterapi.

Begge grupper modtog tre individuelle sessions på 60–90 minutter om ugen i tre uger, ud-

ført af enten en ergoterapeut (aktivitetstilpasning) eller en fysioterapeut (afslapningsterapi).

Vurderet i forhold til det primære effektmål Canadian Occupational Performance Measure

(COPM) resulterede interventionen i statistisk signifikante og store forbedringer på

”tilfreds-

heds”

delskalaen (SMD=0,74) ved sammenligning med kontrolgruppen,

men ikke på ”præ-

stations” delskalaen (40). Studiet var af moderat kvalitet (Bilag 2).

Pinxterhuis et al. (2017) (41) vurderede et gruppebaseret selvhjælpsprogram med fysisk

funktion som primære effektmål. Patienterne blev udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-

og CCC 2003-kriterierne. Interventionsgruppen deltog i otte møder af 2,5 timers varighed

hver anden uge. Møderne blev ledet af en peer-rådgiver og en ergoterapeut. Deltagerne

lærte at håndtere deres sygdom og kommunikere bedre med sundhedsprofessionelle og på-

rørende. Kontrolgruppen modtog sædvanlig behandling. Efter 6 og 12 måneder var der ingen

signifikante forskelle mellem interventions- og kontrolgrupperne i fysisk funktion (p=0,21 og

p=0,76) (SF-36), mens der var mindre fatigue i kontrolgruppen efter 6 måneder (p=0,039)

(Fatigue Severity Scale). Interventionsgruppen viste her en forbedring i selvhjulpenhed

(p=0,039). Estimater er ikke angivet i studiet (41). Studiet var af moderat kvalitet (Bilag 2).

Samlet set indikerer resultaterne, at pacing-baserede interventioner kan have kortvarige po-

sitive effekter på fatigue og funktion. Resultaterne er baseret på enkeltstudier og er derfor

meget begrænsede. Dataekstraktion kan ses i Bilag 1 og kvalitetsvurderinger i Bilag 2.

5.4.6

Anden træning

ME/CFS kræver ofte flerdimensionelle behandlingsstrategier. Tre nyere RCT-studier har un-

dersøgt forskellige interventioners effekt (42-44).

Serrat et al. (2024) (42) evaluerede en online multikomponent intervention, FATIGUEWALK

(FaW), sammenlignet med sædvanlig behandling. Interventionen, FaW, inkluderede uddan-

nelse i smerte-neuroscience, terapeutisk træning, CBT og mindfulness. Patienter blev rekrut-

teret via specialafdeling på spansk hospital og udvalgt i henhold til ICC 2011-kriterierne.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Studiet fandt signifikante forbedringer i fatigue målt med Multidimensional Fatigue Inventory

(MFI-20) (partiel eta (η2p) = 0,11; der er et mål for effektstørrelse og kan fortolkes som en

moderat effekt), hvor FaW-gruppen viste en reduktion fra 81,15 til 74,01, mens gruppen

med sædvanlig behandling forblev uændret (42). Studiet var af høj kvalitet (Bilag 2).

Vos-Vromans et al. (2016) (43) sammenlignede CBT og tværfaglig rehabiliteringsbehandling

(MRT) over 52 uger. Patienter blev udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-kriterierne.

Begge grupper viste forbedringer i fatigue (CIS), men MRT gav større reduktion ved 52 uger

(MD: -5,69 (95 % CI: -10,62; -0,76)), point målt på CIS træthedsskala; p=0,02). Livskvali-

teten (målt ved SF-36) steg i begge grupper, men uden statistisk signifikant forskelle mellem

grupperne (MD: 1,59 (95 % CI: -1,96; 5,13)) i favør af MRT-gruppen (43). Studiet var af

moderat kvalitet (Bilag 2).

Windthorst et al. (2017) (44) undersøgte effekten af hjertefrekvensvariabilitets-biofeedback

(HRV-BF) og GET. Patienter blev udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-kriterierne. Ved

begge interventioner reduceredes fatigue signifikant, dog uden nogen forskel mellem grup-

perne (MFI) (estimat ikke angivet i studiet). Livskvalitet (SF-36) og depression (PHQ-9) for-

bedredes også ved HRV-BF, mens GET øgede den fysiske funktionsevne (SF-36) (44). Stu-

diet var af lav kvalitet (Bilag 2).

Disse studier tyder på et potentiale i forskellige interventionsstrategier for ME/CFS, men un-

derstreger samtidig behovet for yderligere forskning for at opnå en mere præcis vurdering af

deres effektivitet. Kvalitetsvurderinger kan ses i Bilag 2.

5.4.7

Farmakologisk behandling

Der blev fundet fem RCT-studier i perioden 2015-2021, som har undersøgt effekten af fem

forskellige medicinske præparater: Duloxetin, KPAX002 (methylphenidat), melatonin,

OSU6162 (monoaminerg stabilisator) og rituximab (45-49). Der er fire af de afprøvede præ-

parater, som er en del af etablerede farmakologiske behandlinger af andre sygdomme, hvor-

til det forskningsmæssigt har været en hypotese om en mulig effekt af det enkelte præparat

til lindring af symptombilledet, herunder fatigue, hos ME/CFS-patienter.

Duloxetin

Arnold et al. (2015) (45) undersøgte effekten af duloxetin hos patienter med CFS i et 12-

ugers behandlingsforløb i USA. Patienterne blev henvist til et forskningscenter af læger, der

enten havde set en annonce om projektet eller var blevet kontaktet af forskningscenterets

medarbejdere. Inklusionskriterierne fulgte CDC 1994 / Fukuda-kriterierne for CFS.

Det primære effektmål var fatigue målt umiddelbart efter behandlingen. Der blev ikke fundet

signifikant forbedring af generel fatigue i interventionsgruppen (MD: -1,0 (95 % CI: -2,8;

0,7)), men deltagerne opnåede en statistisk signifikant forbedring af mental fatigue målt på

MFI-skalaen (MD: -2,5 (95 % CI: -4,4; -0,6)) sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev

ligeledes fundet signifikant reduktion i kropslige smerter målt på SF-36 (MD: 11,4 (95 % CI:

-0,5; 23,2)) samt en signifikant forbedring af sygdommen på CGI-skalaen (MD: -0,1 (95 %

CI: -0,3; 0,0)) i favør af interventionsgruppen (45). Studiet var af lav kvalitet (Bilag 2).

KPAX002 (methylphenidat og mikronæringsstoffer)

Montoya et al. (2018) (48) undersøgte i et fase II studie effekten og sikkerheden af KPAX002

(methylphenidat i kombination med en mitokondrie-modulator indeholdende vitaminer, anti-

oxidanter og aminosyrer) over 12 ugers behandling hos patienter med ME/CFS. Studiet blev

udført på fire amerikanske forskningsenheder og patienterne blev udvalgt i henhold til CDC

1994 / Fukuda-kriterierne.

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

Det primære effektmål var fatigue. Der skete en reduktion fra behandlingsstart til afslutnin-

gen af behandlingen målt på CIS-skalaen på -16,9 (± 23,52) og -13,8 (± 22,15) i hhv. inter-

ventions- og kontrolgruppe, hvilket ikke var en signifikant forskel (p=0,359). Der var ligele-

des ingen signifikante forskelle i forhold til fatigue målt på en VAS-skala (-18,2 mm (±

25,05) og -11,1 mm (± 22,08) i hhv. interventions- og kontrolgruppe) (p=0,189) eller på

koncentration målt på en VAS-skala (-16,8 mm (± 27,68) og -12,8 mm (± 29, 82)

(p=0,379) (48). Studiet var af moderat kvalitet (Bilag 2).

Melatonin

Castro-Marrero et al. (2021) (46) undersøgte effekten af melatonin og zink i en samlet tablet

over 16 ugers behandling til patienter med CFS/ME. Studiet blev udført på et ambulatorium i

Spanien, hvor patienterne var henvist til behandling. Patienterne blev udvalgt i henhold til

CDC 1994 / Fukuda-kriterierne.

Det primære effektmål var fatigue målt på FIS-40 skalaen. Sammenlignet med kontrolgrup-

pen oplevede patienter i interventionsgruppen ingen signifikant forbedring af fatigue

(p=0,08), men forbedring af egen opfattelse af fysisk fatigue (p=0,026) fra baseline til umid-

delbart efter behandlingen og forbedring i fysisk funktion (SF-36) umiddelbart efter behand-

lingen. Estimater angives ikke i studiet (46). Studiet var af lav kvalitet (Bilag 2).

OSU6162 (monoaminerg stabilisator)

Nilsson et al. (2018) (49) har undersøgt effekten af og sikkerheden ved at give daglig dose-

ring af OSU6162 til patienter med ME/CFS gennem et 2 ugers behandlingsforløb. Patient-

gruppen bestod af ambulante patienter rekrutteret fra en klinik med ME-patienter i Sverige.

Patienterne skulle være diagnosticeret med ME efter CDC 1994 / Fukuda- og ICC 2011-krite-

rierne.

De primære effektmål var mental fatigue og ændringer undersøgt ved lægelig vurdering af

CGI-C og MFS. Ved CGI-C var der forbedring for både interventionsgruppe og kontrolgruppe

fra baseline til to uger efter på hhv. 0,68 (95 % CI: 0,29; 1,06) og 1,0 (95 % CI: 0,61;

1,39). Det samme var tilfældet for MFS (ændring i interventionsgruppe: -4,05 (95 % CI: -

6,11; -2,00)) og -4,11 (95 % CI: -6,20; -2,03) i kontrolgruppen. Der var ingen statistisk sig-

nifikant forskel imellem grupperne (49). Studiet var af høj kvalitet (Bilag 2).

Rituximab

Fluge et al. (2019) (47) har undersøgt effekten af rituximab til behandling af ME/CFS i Norge

med to behandlinger med 14 dages mellemrum og vedligeholdende behandlinger tre, seks,

ni og 12 måneder efter. Patienterne blev tilfældigt udvalgt fra en liste af patienter, som øn-

skede at deltage i et studie omkring undersøgelse af B-lymfocytters betydning som mulig år-

sagsforklaring af sygdom. Patienterne blev udvalgt i henhold til CCC 2003-kriterierne.

Det primære effektmål var fatigue. Resultaterne viste ingen signifikant forskel i fatigue mel-

lem de to grupper fra baseline til 24 måneders opfølgning (MD: 0,02 (95 % CI: -0,27; 0,31),

p=0,80) (gentagne målinger af fatigue score) eller på fysisk funktion (MD: -0,41 (95 % CI: -

7,73; 6,92)) (SF-36). I alt opnåede 26,0 % (95 % CI: 17,5 %; 36,7 %) af patienterne i in-

terventionsgruppen den prædefinerede kliniske responsscore (fatique score

≥4,5

over

≥8

sammenhængende uger), mens det var gældende for 35,1 % (95 % CI: 25,2 %; 46,5 %) i

kontrolgruppen. Forskellen var 9,2 procentpoint (-5,5; 23,3 procentpoint) og dermed ikke

signifikant (47). Studiet var af høj kvalitet (Bilag 2).

Sammenfattende er der ikke fundet en veletableret farmakologisk behandling af ME/CFS-

symptomer i litteraturen, men i stedet enkelte studier af enkelte præparater. Samlet set har

de fem studier undersøgt om fem forskellige præparater reducerede fatigue hos patienter

med ME/CFS, hvoraf to af studierne fandt en signifikant forbedring på forskellige typer af

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

fatigue. Brugen af duloxetin viste en forbedring af mental træthed, mens brugen af melato-

nin i kombination med zink viste en forbedring i opfattelsen af fysisk fatigue. Begge studier

var af lav kvalitet. De øvrige tre studier fandt ikke nogen signifikant effekt på fatigue ved

brug af henholdsvis, KPAX002, OSU6162 og rituximab. Disse studier var af moderat til høj

kvalitet.

5.4.8

Kosttilskud

Fire nyere randomiserede kontrollerede studier har undersøgt effekten af forskellige kosttil-

skud (50-53). To systematiske reviews af Campagnolo et al. (2017) og Jones et al. (2017)

blev indledningsvist inkluderet, men blev ekskluderet efter grundig gennemlæsning, da de

omfattede andre studietyper end RCT-studier, hvilket ikke var i overensstemmelse med kri-

terierne for denne litteraturgennemgang (72, 73). To RCT-studier fra Campagnolo et al.

(2017), hvoraf det ene også optræder i Jones et al (2017), opfyldte kriterierne og blev derfor

inkluderet (52, 53).

CoQ10 og NADH

Castro-Marrero et al. (2016) (50) undersøgte effekten af dagligt tilskud af 200 mg CoQ10 og

20 mg NADH i otte uger sammenlignet med placebo. Patienterne blev rekrutteret fra et en-

kelt tertiært henvisningscenter og udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-kriterierne. Det

primære effektmål var ændring i makspuls. Behandlingen havde ingen signifikant effekt på

ændringen i makspuls (gradvis cykelergometertest) fra baseline til uge 8 mellem grupperne.

Der var ingen signifikante forskelle mellem interventions- og placebogruppen i opfattelse af

fatigue (Fatigue Impact Scale, FIS-40) efter 4, 8, 12 og 16 uger (50). Studiet var af høj kva-

litet (Bilag 2).

Castro-Marrero et al. (2021) (51) undersøgte ligeledes effekten af dagligt tilskud af 200 mg

CoQ10 og 20 mg NADH i otte uger sammenlignet med placebo. Patienter blev rekrutteret fra

et enkelt tertiært henvisningscenter og udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda-kriterierne.

Det primære effektmål var fatigue. Efter 4, 8 og 12 uger var der ingen signifikante forskelle

mellem interventions- og placebogruppen i fatigue (FIS-40). Resultaterne viste ligeledes en

signifikant forbedring af søvnvarighed efter 4 uger (p=0,018) (Pittsburgh Sleep Quality

Index, PSQI) (51). Studiet var af lav kvalitet (Bilag 2).

Guanidinoeddikesyre (GAA)

Ostojic et al. (2016) (52) undersøgte effekten af dagligt tilskud af 2,4 g guanidinoeddikesyre

(GAA) i tre måneder sammenlignet med placebo. Patienter blev udvalgt i henhold til CDC

1994 / Fukuda-kriterierne, og det primære effektmål var fatigue (MFI-20). Resultaterne viste

ingen signifikante forskelle mellem interventions- og placebogruppen i generel fatigue

(p=0,44) eller fysisk fatigue (p=0,99) efter tre måneder. Derimod reducerede GAA mental

fatigue signifikant efter tre måneder sammenlignet med placebo (p=0,01) (52). Studiet var

af lav kvalitet (Bilag 2).

Vitamin D3

Witham et al. (2015) (53) undersøgte effekten af vitamin D3-behandling over 6 måneder.

Interventionsgruppen fik

100.000 IE (2500 μg) oral vitamin D3 hver anden måned, mens

placebogruppen modtog en tilsvarende placebo. Patienter blev rekrutteret fra et hospital i

Skotland gennem annoncering i magasinet ME Research UK samt via lokale ME-patientstøtte-

grupper, og de blev udvalgt i henhold til CDC 1994 / Fukuda- og CCC 2003-kriterierne. Det

primære effektmål var ændring i arteriestivhed (carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV).

Behandlingen havde ingen signifikant effekt på arteriestivhed (PWV: 0,0 m/s, p=0,90). Der

var ingen forbedring i fatigue (Piper Fatigue Scale, PFS-12) efter 6 måneder (justeret

DEFACTUM

SUU, Alm.del - 2024-25 - Bilag 224: Orientering om offentliggørelse af vidensafdækningen af ME/CFS, fra indenrigs- og sundhedsministeren

behandlingseffekt: 0,2 point; 95 % CI: -0,8; 1,2; p = 0,73) efter 6 måneder sammenlignet

med placebogruppen (53). Studiet var af moderat kvalitet.

Sammenfattende indikerer resultaterne, at kosttilskud ikke har en positiv effekt på fatigue.

Dog viste ét studie, af lav kvalitet, at tilskud af guanidinoeddikesyre kan mindske mental fa-

tigue.

5.5

Delkonklusion på behandling

Gradueret træningsterapi (GET) reducerer fatigue på kort sigt og forbedrer sandsynligvis den

fysiske funktion. Langtidseffekterne forbliver usikre. Kognitiv adfærdsterapi (CBT) mindsker

fatigue umiddelbart på kort sigt og ved langtidsopfølgning (gennemsnit 31 uger), men ikke

på længere sigt (mere end to år). Tilliden til evidensen er lav til moderat. CBT har dertil vist

sig at have en positiv effekt på selvvurderet helbred, angst og depression på kort sigt. Tilli-

den til evidensen er her lav til moderat.