EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Epidemiudvalget 2021-22
EPI Alm.del
Offentligt

2021

Medicinsk

teknologivurdering

(MTV) af

influenzavaccination

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 2/184

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Publikationen kan frit refereres

med tydelig kildeangivelse.

Sundhedsstyrelsen

Islands Brygge 67

2300 København S

www.sst.dk

Sprog:

Dansk

Version:

1.0

Versionsdato: 21.10.2021

Format:

pdf

ISBN nummer: 978-87-7014-374-5

Udgivet af Sundhedsstyrelsen

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 3/184

Indholdsfortegnelse

Indholdsfortegnelse............................................................................................................ 3

Sammenfatning ................................................................................................................... 5

Summary ............................................................................................................................ 16

Ordliste og forkortelser .................................................................................................... 28

1. Introduktion ................................................................................................................... 30

1.1. Formål .......................................................................................................................... 30

1.2. Opbygning .................................................................................................................... 31

1.3. Afgrænsning ................................................................................................................. 32

1.4. Metode ......................................................................................................................... 33

1.5. Influenzavaccinationsprogram sæson 2020/2021 ...................................................... 33

2. Influenzarelateret sygdomsbyrde i Danmark ............................................................ 35

2.1. Influenzavirus ............................................................................................................... 35

2.2. Influenzasygdom .......................................................................................................... 36

2.3. Influenzarelateret sygelighed og dødelighed i Danmark ............................................ 40

2.4. Forebyggelse af influenzasygdom .............................................................................. 46

3. Teknologi: Vaccination mod influenza ...................................................................... 53

3.1. Vaccinetyper ................................................................................................................ 53

3.2. Godkendte vacciner ..................................................................................................... 54

3.3. Baggrund for godkendelsen ........................................................................................ 56

3.4. Virkning af vaccinerne påvist i kliniske forsøg ............................................................ 56

3.5. Bivirkninger................................................................................................................... 57

3.6. Sikkerhed ved vacciner til personer, der er fyldt 65 år ............................................... 62

3.7. Sikkerhed ved vaccination af gravide og nyfødte ....................................................... 62

3.8. Sikkerhed ved vaccination af børn .............................................................................. 63

4. Effekt og sikkerhed – influenzavaccination af målgrupperne ................................ 64

4.1. Metode til vurdering af evidensen ............................................................................... 64

4.2. Litteratursøgning .......................................................................................................... 67

4.3. Sortering og udvælgelse af litteratur ........................................................................... 68

4.4. GRADE vurdering af den overordnede tiltro til estimaterne ....................................... 70

4.5. Resultater ..................................................................................................................... 70

4.6. Sammenfatning af resultaterne ................................................................................. 111

4.7. Influenzavaccinens kliniske effekt ved brug i befolkninger ....................................... 114

5. Økonomi ....................................................................................................................... 116

5.1. Generelt om sundhedsøkonomiske modeller ........................................................... 117

5.2. Opsummering af litteraturgennemgang .................................................................... 117

5.3. Sundhedsøkonomisk analyse af influenzavaccination ............................................. 120

5.4. Resultater af den sundhedsøkonomiske analyse ..................................................... 126

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 4/184

6. Målgruppeanalyse....................................................................................................... 140

6.1. Metodebeskrivelse ..................................................................................................... 140

6.2. Viden om influenzavaccination .................................................................................. 142

6.3. Kanaler til viden og troværdige aktører ..................................................................... 143

6.4. Holdning til differentieret vaccine .............................................................................. 144

6.5. Eksisterende målgrupper ........................................................................................... 145

6.6. Potentielle nye målgrupper ........................................................................................ 147

6.7. Opsamling på konklusioner ....................................................................................... 152

7. Etik ................................................................................................................................ 154

7.1. Mulige skadevirkninger .............................................................................................. 155

7.2. Retfærdighed og ulighed ........................................................................................... 157

7.3. Ansvar og ansvarliggørelse ....................................................................................... 158

7.4. Paternalisme og autonomi ......................................................................................... 159

7.5. Opsamling .................................................................................................................. 160

8. Organisation ................................................................................................................ 161

8.1. Praktiske forhold ........................................................................................................ 161

8.2. Information til målgrupperne ...................................................................................... 164

9. Projektorganisation .................................................................................................... 165

9.1. Sundhedsstyrelsens sekretariat og projektgruppe ................................................... 166

9.2. Bidragsydere til kapitler ............................................................................................. 167

Referenceliste .................................................................................................................. 168

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 5/184

Sammenfatning

Denne medicinske teknologivurdering (MTV) skal danne grundlag for Sundhedsstyrel-

sens faglige vurdering af, om det kan anbefales at udvide tilbuddet om gratis influenza-

vaccination til nye målgrupper, og om valget af vaccinetype bør differentieres for de for-

skellige målgrupper.

I Danmark tilbydes årlig gratis influenzavaccination med en 4-valent influenzavaccine til

alle personer, der er fyldt 65 år, personer med svær overvægt (BMI > 40), gravide i 2. el-

ler 3. trimester, personer med visse kroniske og alvorlige sygdomme, førtidspensionister,

og husstandskontakter til personer med et svært nedsat immunforsvar.

På grund af COVID-19 epidemien er tilbuddet om gratis influenzavaccination i sæson

2020/21 midlertidigt udvidet til også at omfatte sundheds- og plejepersonale. Der er des-

uden indført et tilbud om, at ældre personer over 85 år bliver tilbudt vaccination med en

3-valent højdosis influenzavaccine for at opnå en bedre beskyttelse hos de ældste bor-

gere. Den midlertidige udvidelse af vaccinationsprogrammet i sæson 2020/21 er blandt

andet sket på baggrund af evidensvurderingen fra denne MTV.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler en vaccinationsdækning på mindst 75

% blandt personer, der er fyldt 65 år, samt personer med kronisk sygdom. I de senere år

har der været en stigende tilslutning til tilbuddet om gratis influenzavaccination i Dan-

mark, og i sæsonen 2020/2021 var tilslutningen til influenzavaccination blandt personer,

der er fyldt 65 år, på 75 %.

I denne MTV undersøges det, om der er fagligt grundlag for at inkludere to nye målgrup-

per i det årlige vaccinationsprogram. De to målgrupper er hhv. raske børn i alderen 0 til 6

år samt sundheds- og plejepersonale. Derudover undersøges det, om der er fagligt

grundlag for at anbefale, at specifikke målgrupper tilbydes en anden type vaccine end

den nuværende 4-valente standardvaccine. Her fokuseres særligt på ældre personer, der

er fyldt 65 år, personer med kronisk sygdom og gravide.

Til at rådgive Sundhedsstyrelsen i arbejdet med MTV’en har der været nedsat en ar-

bejdsgruppe bestående af relevante myndigheder og repræsentanter udpeget af rele-

vante faglige selskaber.

Influenzarelateret sygdom i Danmark

I Danmark smittes flest personer med influenza i perioden fra december til marts – den

såkaldte sæsoninfluenza. Tidspunktet, omfanget og alvorligheden af sæsoninfluenzaen

varierer fra år til år og afhænger bl.a. af hvilke subtyper og varianter af influenzavirus,

som cirkulerer i den pågældende sæson, og befolkningens immunitet overfor disse.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 6/184

Influenza er et ustabilt virus, som hyppigt forandrer sig på grund af mutationer i virussets

arvemateriale. På den måde kan der opstå ændringer i virussets overfladeprotein, som

betyder, at immunforsvaret kan få svært ved at genkende og bekæmpe virus. Ved større

ændringer kan der opstå helt nye subtyper af influenzavirus, som kan sprede sig uhindret

og være årsag til influenzapandemier, fordi den immunitet, der findes i befolkningen, ikke

beskytter mod de nye subtyper. Netop fordi der hele tiden opstår nye varienter af influen-

zavirus, overvåger man den globale udbredelse af influenza, og hvert år udsender WHO

anbefalinger til hvilke influenzavarianter, man bør vaccinere imod i den kommende sæ-

son.

Influenzavirus smitter fra person til person ved dråbe- eller kontaktsmitte. For de fleste

mennesker er der kun en meget lille risiko for alvorlig sygdom eller død i forbindelse med

influenza. I ukomplicerede tilfælde er de typiske symptomer høj feber, kulderystelser, ho-

vedpine, muskelsmerter og symptomer fra øvre luftveje. Ved alvorlig influenzasygdom

kompliceres forløbet oftest af primær influenzalungebetændelse eller sekundær bakteriel

lungebetændelse, hvilket kan påvirke vejrtrækningen, men også føre til en belastning af

hjertet. Komplikationerne kan potentielt forekomme hos alle, men indlæggelser er mest

almindelige hos personer, der er fyldt 65 år. Derudover har personer med visse kroniske

sygdomme og gravide også en øget risiko for alvorlig influenzasygdom. Børn under 5 år,

og særligt børn under 2 år, er i øget risiko for influenzakomplikationer sammenlignet med

ældre børn. Børn under 6 måneder har den højeste risiko for alvorlige komplikationer. De

hyppigste komplikationer hos børn er viruslungebetændelse eller sekundær bakteriel lun-

gebetændelse, mellemørebetændelse og forværring af astma.

Omfanget af alvorlig influenzasygdom i befolkningen afspejler sig i antallet af indlæggel-

ser og sekundært i den influenzarelaterede dødelighed. Omfanget varierer betydeligt fra

sæson til sæson.

I sæsonen 2017/18 blev der f.eks. registreret 8106 indlagte personer med influenza (fra

uge 40 i 2017 til og med uge 20 i 2018), mens der i sæsonen 2019/20 blev registreret

2290 indlagte. Svarende til tidligere år havde 87 % af de indlagte i 2019/20 underlig-

gende risikofaktorer, f.eks. havde 59 % kronisk lungesygdom, 37 % havde hjertekar-syg-

dom, og 47 % var over 64 år. Blandt de indlagte var 69 % ikke blevet vaccineret mod in-

fluenza.

I de seneste fem sæsoner har den estimerede influenzarelaterede dødelighed været hø-

jest i sæsonen 2017/18 med ca. 44 (39 til 49) dødsfald per 100.000 person-år og lavest i

2019/20 med ca. 1 (-2 til 3) dødsfald per 100.000 person-år. I totale tal svarer dette til

1608 dødsfald i 2017/18 og 27 dødsfald i 2019/20. I alle sæsoner er der flest dødsfald

blandt personer, der er fyldt 65 år. Dødeligheden øges i takt med stigende alder (Tabel 2

side 32). Den lave dødelighed i 2019/20 tilskrives effekten af smittereducerende tiltag i

forbindelse med COVID-19 epidemien.

Hos børn i Danmark er antallet af influenzaindlæggelser og den estimerede dødelighed

generelt lav sammenlignet med den ældre del af befolkningen, men hos børnene ses der

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 7/184

også en betydelig sæsonvariation. Hos børn i alderen 0-4 år blev der i de seneste fem

sæsoner også registreret flest indlæggelser med influenza i sæsonen 2017/18 med 367

indlagte børn, men færrest i 2016/17 med 107 indlagte børn.

Den estimerede influenzarelaterede dødelighed hos børn beregnes for aldersgruppen

0-14 år, da usikkerheden omkring estimatet ellers bliver for stort. I de sidste fem sæso-

ner blev den højeste dødelighed hos børn estimeret i 2016/17 med i alt 28 (12 til 45)

dødsfald og den laveste dødelighed i 2018/19 med 0 (-1 til 1) dødsfald (Tabel 2 side

Fejl!

Bogmærke er ikke defineret.).

Tallene illustrerer, at sygdomsbyrden i form af antallet af

indlæggelser og den estimerede dødelighed hos børn ikke nødvendigvis følges ad en gi-

ven influenzasæson.

Efter hver sæson udregnes effektiviteten af influenzavaccinen. Effektiviteten afhænger

blandt andet af, om de varianter af influenzavirus, som er inkluderet i vaccinen, svarer til

de varianter, som ender med at cirkulere i befolkningen i en given sæson. I sæsonen

2019/20 var vaccineeffektiviteten relativt høj og blev beregnet til hhv. 56 % blandt patien-

ter, som kontaktede egen læge, og 40 % blandt patienter indlagt på hospital. Effektivite-

ten var forventeligt højest blandt yngre personer, fordi de reagerer bedre på vaccinen.

Teknologi

Influenzavacciner kan grupperes i forskellige typer afhængigt af sammensætning, dyrk-

ningsmetode af virus og hvor mange influenzatyper, de er virksomme overfor (valens).

WHO udsender hvert år anbefalinger for, hvilke influenzastammer der bør være indeholdt

i vacciner til den efterfølgende influenzasæson på den nordlige halvkugle. Sammensæt-

ningen af vaccinerne bliver derfor ajourført hvert år i overensstemmelse med WHO’s an-

befalinger. Nedenfor er angivet vaccinetyper, som er beskrevet i denne MTV.



Inaktiverede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: indeholder bestanddele

(antigener) fra tre eller fire forskellige virusstammer.

Inaktiverede 3-valente eller 4-valente adjuverede influenzavacciner: vacciner, der

ud over virusantigener også indeholder hjælpestof (adjuvans), der forstærker im-

munresponset.

Inaktiverede 3-valente eller 4-valente højdosis influenzavacciner: vacciner, der

indeholder en højere mængde af virusantigener og dermed kan forstærke im-

munresponset.

Inaktiverede cellebaserede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: vacciner,

der er dyrket i celler i stedet for hønseæg, hvilket medfører, at virus ændrer sig

mindre i dyrkningsprocessen og dermed stemmer bedre overens med de influen-

zavirus, som cirkulerer i befolkningen.

Levende svækkede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: indeholder le-

vende svækkede viruspartikler fra tre eller fire forskellige virusstammer.



EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 8/184

For at en vaccine kan godkendes og markedsføres, kræver det, at den er afprøvet i klini-

ske forsøg med frivillige forsøgspersoner, hvor virkning og bivirkninger dokumenteres sy-

stematisk. Vacciner kan kun godkendes, hvis lægemiddelmyndighederne vurderer, at for-

delene ved brug af vaccinen opvejer bivirkningerne.

Flere forskellige typer af sæsoninfluenzavacciner er godkendt til markedsføring i Dan-

mark, se Tabel 6 side 54.

Effekt og sikkerhed - evidensvurdering

Til MTV’en er der foretaget en systematisk litteratursøgning for at undersøge effekten

af influenzavaccination hos hhv. raske børn i alderen 0-6 år og sundhedspersonale.

Desuden undersøges muligheden for at tilbyde en differentieret vaccine (dvs. en poten-

tielt mere effektiv vaccine end standardvaccinen) til personer, der er fyldt 65 år, perso-

ner med kronisk sygdom og gravide. Effekten af vaccination undersøges i forhold til en

række prioriterede udfald og med udgangspunkt i nedenstående spørgsmål.

Fokuserede spørgsmål

1) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til personer,

der er fyldt 65 år, til personer med kronisk sygdom og til gravide?

2) Hvad er effekten af vaccination med en adjuveret inaktiveret influenzavaccine

sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til persomer, der er fyldt

65 år?

3) Hvad er effekten af vaccination med en højdosis inaktiveret influenzavaccine

sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til personer, der er fyldt

65 år?

4) Hvad er effekten af vaccination med en inaktiveret influenzavaccine til raske børn

under 2 år?

5) Hvad er effekten af vaccination med en levende svækket influenzavaccine til ra-

ske børn i alderen 2-6 år?

6) Hvad er effekten af influenzavaccination af sundhedspersonale?

De udfald, som vurderes, er: dødelighed, alvorlige hændelser, alle indlæggelser, influ-

enzarelaterede indlæggelser, laboratorieverificeret influenza, influenzalungebetæn-

delse, antibiotikaforbrug, sygefravær og reduktion i indlæggelser og dødelighed relate-

ret til de andre risikogrupper (indirekte effekt).

Evidensgennemgangen udarbejdes på baggrund af en systematisk litteratursøgning.

Relevante videnskabelige studier udvælges, og data fra studierne ekstraheres og sam-

les i metaanalyser, som danner et mål for effekten af de spørgsmål, som undersøges,

samtidig med at de enkelte studier bliver kvalitetsvurderet. Den samlede vurdering af

evidensen inkluderer således både selve de data, som findes i studierne, og en kvali-

tetsvurdering af den samlede litteratur. Til vurdering af evidensens kvalitet anvendes

værktøjet GRADE, hvor man opererer med fire niveauer for kvaliteten af evidensen, hvor

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 9/184

tiltroen til estimaterne vurderes til at være enten høj, moderat, lav eller meget lav. Evi-

densgennemgangen baserer sig primært på randomiserede kliniske forsøg, men hvis

disse ikke er tilgængelige, inkluderes observationelle studier.

1) Vaccination med en 4-valent cellebaseret vaccine sammenlignet med en ægba-

seret standardvaccine til personer, der er fyldt 65 år, personer med

kroniske sygdomme og til gravide.

For personer på 65 år eller derover finder et observationelt studie ingen forskel i antallet

af influenzarelaterede indlæggelser, når de to vacciner sammenlignes, om end der er

meget lav tiltro til estimatet. Der er ikke fundet data, som kan belyse, om der er en forskel

i risiko for død, alvorlige hændelser eller øvrige udfaldsmål.

For personer med kronisk sygdom og gravide er det ikke muligt at finde litteratur, som

kan besvare spørgsmålet om effekt og sikkerhed af vaccination med en 4-valent celle-

baseret vaccine.

2) Vaccination med en adjuveret 3-valent influenzavaccine sammenlignet med en

standardvaccine til personer, der er fyldt 65 år.

I evidensgennemgangen findes studier, som svarer på de kritiske udfaldsmål: dødelig-

hed, alvorlige hændelser og alle indlæggelser, samt de vigtige udfaldsmål: influenzarela-

terede indlæggelser og laboratorieverificeret influenza. Det er ikke muligt at finde evidens

vedrørende udfaldsmålene influenzalungebetændelse eller antibiotikaforbrug.

Der kan ikke påvises en forskel i dødelighed eller alvorlige hændelser ved vaccination

med den adjuverede 3-valente vaccine sammenlignet med en standardvaccine. Resulta-

tet skal tages med forbehold, da der er lav tiltro til estimatet (risiko for bias og upræcise

effektestimater).

Risikoen for indlæggelse (alle indlæggelser) er muligvis mindre hos personer, der vacci-

neres med en adjuveret influenzavaccine sammenlignet med en standard vaccine. I ab-

solutte tal svarer estimatet til én indlæggelse mindre per 1.000 personer (1 færre til 1

færre). Tiltroen til estimatet er meget lavt på grund af risiko for bias og upræcist effektesti-

mat. Resultaterne for laboratorieverificerede influenzaindlæggelser kan ikke bekræfte

tendensen, om end tiltroen til dette effektestimat også er meget lavt.

Risikoen for at få influenza (laboratorieverificeret) er muligvis mindre hos personer, der

vaccineres med en adjuveret vaccine sammenlignet med en standardvaccine. I absolutte

tal svarer estimatet dog til at nul færre per 1.000 personer får influenza (1 færre til 0

færre), og det er derfor usikkert om der er tale om en klinisk målbar effekt. Tiltroen til esti-

matet er desuden meget lavt.

3) Vaccination med en højdosis influenzavaccine sammenlignet med en standard

inaktiveret influenzavaccine til personer, der er fyldt 65 år.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 10/184

I evidensgennemgangen findes der studier, som svarer på de kritiske udfaldsmål: døde-

lighed, alvorlige hændelser samt alle indlæggelser og de vigtige udfaldsmål laboratorie-

verificerede influenzaindlæggelser, influenzarelaterede indlæggelser, laboratorieverifice-

ret influenza og influenzalungebetændelse. Det har ikke været muligt at finde evidens

vedrørende antibiotikaforbrug.

Der kan ikke påvises en forskel i risikoen for død eller alvorlige hændelser når højdosis

vaccinen sammenlignes med en standardvaccine. Tiltroen til resultaterne er høje, hvorfor

vi vurderer, at resultatet er validt.

Højdosis vaccinen reducerer sandsynligvis antallet af influenzatilfælde (laboratorieverifi-

ceret) hos personer, der er fyldt 65 år, sammenlignet med en standarddosis vaccine. I

absolutte tal svarer dette til fire færre influenzatilfælde per 1.000 personer (6 færre til 2

færre). Tiltroen til estimatet er højt.

Resultaterne indikerer desuden, at højdosis vaccinen reducerer risikoen for indlæggelser

samt indlæggelse på grund af lungebetændelse. Målt i absolutte tal svarer dette til 14

færre indlæggelser per 1000 personer (22 færre til 6 færre) og 3 færre indlæggelser på

grund af lungebetændelse per 1000 (5 færre til 1 færre). Tiltroen til estimaterne er mode-

rat.

Resultaterne kan ikke påvise en effekt af højdosis vaccinen på risikoen for influenzalun-

gebetændelse, om end tiltroen til dette estimat er lavt.

4) Inaktiveret influenzavaccine til raske børn under 2 år sammenlignet med

placebo eller en anden vaccine

Der er fundet studier, som svarer på de kritiske udfaldsmål: dødelighed, forekomst af al-

vorlige hændelser og alle indlæggelser, samt de vigtige udfaldsmål laboratorieverificeret

influenza, brug af antibiotika og tilfælde af anden sygdom hos familiemedlem. Der er ikke

fundet evidens vedrørende laboratorieverificerede influenzaindlæggelser eller influenza-

lungebetændelse.

Der kan ikke påvises en sandsynlig forskel i risikoen for død eller alvorlige hændelser,

når børn under to år vaccineres med en inaktiveret influenzavaccine sammenlignet med

placebo eller en anden ikke-influenza vaccine. Tiltroen til resultaterne er lav på grund af

upræcise effektestimater, og de skal derfor tolkes med forsigtighed.

Risikoen for laboratorieverificeret influenza mindskes hos børn under to år, der vaccine-

res med en inaktiveret influenzavaccine, sammenlignet med børn, der vaccineres enten

med placebo eller med en anden vaccinetype. I absolutte tal svarer dette til henholdsvis

50 færre influenzatilfælde (59 færre til 40 færre) per 1.000 børn, når man sammenligner

med placebo, og 33 færre influenzatilfælde (49 færre til 13 færre) per 1.000 børn, når

man sammenligner med en anden vaccinetype. Tiltroen til estimatet er moderat til høj.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 11/184

Der kan ikke påvises en forskel i antallet af indlæggelser hos børn under to år, som influ-

enzavaccineres, hverken når der sammenlignes med placebo eller en anden vaccine.

Der er dog en vis usikkerhed omkring tolkningen på grund af lav til moderat tiltro til esti-

materne.

Effekten på brug af antibiotika er vurderet i ét studie som sammenligner med placebo og

ét studie som sammenligner med en anden vaccine. I det første studie kan der ikke påvi-

ses en effekt på antibiotikaforbruget, mens der i det andet studie ses en effekt, som i ab-

solutte tal svarer til at 33 færre per 1000 børn (44 færre til 2 færre) behandles med antibi-

otika. Tiltroen til resultaterne er dog i begge tilfælde lav, og tolkningen derfor usikker.

Effekten af influenzavaccination af børn under to år på sygdom hos familiemedlemmer er

kun undersøgt i et enkelt studie, hvor der ikke kan ses en effekt. Tiltroen til resultatet er

dog lavt.

5) Levende svækket influenzavaccine til børn mellem to til seks år

Der er fundet studier, som svarer på de kritiske udfaldsmål: dødelighed, forekomst af al-

vorlige hændelser og alle indlæggelser samt de vigtige udfaldsmål: laboratorieverificeret

influenza, forekomst af infektioner i de nedre luftveje og antibiotikaforbrug. Det er ikke mu-

ligt at finde evidens vedrørende laboratorieverificerede influenzaindlæggelser eller reduk-

tion i indlæggelser og dødelighed relateret til andre risikogrupper.

Der kunne ikke påvises en øget risiko for alvorlige hændelser hos børn mellem 2 og 6 år,

som vaccineres med en levende svækket vaccine, om end tiltroen til estimatet er moderat,

og tolkningen derfor er med forbehold.

Vaccination med en levende svækket influenzavaccine nedsætter sandsynligvis risikoen

for laboratorieverificeret influenza hos børn i alderen 2-6 år, hvilket i absolutte tal svarer til

154 færre (185 færre til 50 færre) tilfælde per 1000 influenzavaccinerede børn. Tiltroen til

estimatet er moderat.

Et enkelt randomiseret studie undersøger brugen af antibiotika efter influenzavaccination,

og studiet kan ikke påvise en effekt på antibiotikaforbruget. Tiltroen til estimatet er dog

lavt, og det skal derfor tolkes med forbehold.

Resultaterne vedrørende dødsfald og alle indlæggelser er usikre, og der kan ikke drages

konklusioner om disse.

6) Influenzavaccination af sundhedspersonale

Der findes studier, som svarer på de kritiske udfaldsmål: alvorlige hændelser (personale),

forekomst af hospitalsindlæggelser (personale), dødelighed (patienter), indlæggelser (pa-

tienter), influenzalignende sygdom (patienter) og laboratorieverificeret influenza (patien-

ter). Af de vigtige udfaldsmål er det muligt at få belyst sygefravær og laboratorieverificeret

influenza hos personalet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 12/184

Der kan ikke påvises en øget risiko for alvorlige hændelser hos personale, som bliver in-

fluenzavaccineret. Tiltroen til resultatet er moderat.

Influenzavaccination af personale nedsætter muligvis antallet af influenzatilfælde hos per-

sonalet (i absolutte tal 118 færre (128 færre til 79 færre)) tilfælde af laboratorieverificeret

influenza per 1.000 personer. Tiltroen til resultatet er lavt. Der kunne ikke drages enty-

dige konklusioner vedrørende sygefravær hos personalet på grund af meget lav tiltro til

resultaterne.

Vaccination af sundhedspersonale nedsætter sandsynligvis risikoen for død hos patien-

terne. I absolutte tal svarede dette til 40 færre (53 færre til 25 færre) dødsfald per 1000

patienter. Resultatet er behæftet med usikkerhed på grund af alvorlig risiko for bias (lav

tiltro til estimatet).

Desuden viser resultaterne, at vaccination af sundhedspersonale muligvis medfører min-

dre risiko for influenzalignende sygdom hos patienterne. I absolutte tal svarer dette til 58

færre (76 færre til 35 færre) tilfælde per 1000 patienter. Tiltroen til estimaterne er dog me-

get lav og skal derfor tolkes med forbehold.

Der kan derimod ikke påvises en effekt på risikoen for indlæggelse eller laboratorieverifi-

ceret influenza hos patienterne, om end der er usikkerhed omkring tolkningen af data på

grund af lav tiltro til estimaterne.

Økonomi

Den sundhedsøkonomiske analyse bygger på en dynamisk model, som inkluderer hele

den danske population inddelt i aldersgrupper og kontaktmønstre, og som simulerer an-

tallet af influenzatilfælde blandt befolkningen i Danmark i løbet af en influenzasæson. Der

er anvendt et basisscenarie, som er et gennemsnit af sæsonerne 2015/16 til 2017/18, og

modellen fremskrives dernæst til hhv. 2020 og 2040. Modellen inddrager antallet af vacci-

nerede, vaccineeffektivitet og en kontaktmatrix, som udtrykker antallet af daglige kontak-

ter mellem forskellige alders- og risikogrupper. Den sundhedsøkonomiske analyse viser,

at flere scenarier for udvidelse af influenzavaccinationsprogrammet formentlig er omkost-

ningseffektive. Det vil sige, at man får en øget livskvalitet blandt befolkningen for en rime-

lig betaling fra samfundets side.

Den sundhedsøkonomiske analyse viser, at et udvidet tilbud om vaccination af børn i al-

dersgrupperne 0-2 år med en inaktiveret vaccine og 2-6 år med en levende svækket vac-

cine formentlig vil være omkostningseffektiv. Dette er i overensstemmelse med litteratur-

gennemgangen, hvor influenzavaccination af børn ligeledes vurderes at være en omkost-

ningseffektiv intervention. En væsentlig årsag er, at vaccination af børn, særligt i alders-

gruppen 2-6 år, medfører et kraftigt fald i antallet af influenzatilfælde i den samlede be-

folkning grundet børnenes kontaktmønstre.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 13/184

Hvis der tilbydes en differentieret vaccine til personer, som er fyldt 65 år, viser den

sundhedsøknomiske analyse, at et tilbud om en 3-valent adjuveret vaccine er omkost-

ningseffektivt. Under visse antagelser vil det formentlig også være omkostningseffektivt

med tilbud om en cellebaseret 4-valent vaccine til personer over 65 år. Det er efter alt at

dømme ikke omkostningseffektivt at tilbyde en 3-valent højdosisvaccine til personer over

65 år, da prisen er højere end den sædvanligt anvendte vaccine. Konklusionen afhænger

i høj grad af, hvor meget en ny vaccine koster i forhold til forventet reduktion i antallet af

influenzatilfælde (dvs. vaccinens effektivitet) sammenlignet med standardvaccinen. Vac-

cination af personer, der er fyldt 65 år, med en anden type vaccine har kun begrænset

effekt på antallet af influenzatilfælde i andre målgrupper, hvilket også har stor betydning

for den samlede omkostningseffektivitet.

Tilbud om vaccine til sundheds- og plejepersonale er kun omkostningseffektivt i de sce-

narier, hvor man medregner produktivitetstab (dvs. reduceret sygefravær) eller ikke med-

regner genen ved selve influenzavaccination. Dette resultat svarer til resultatet fra littera-

turgennemgangen.

Følsomhedsanalyser viser, at resultaterne er robuste over for væsentlige ændringer i de

indgående parametre for vaccination af børn og vaccination med den 3-valente adjuve-

rede vaccine til personer over 65 år. For disse scenarier holder omkostningseffektiviteten

på trods af udsving i f.eks antal vaccinerede, vaccinepriser og QALY-værdier.

Det er vigtigt at pointere, at den sundhedsøkonomiske analyse har visse svagheder, idet

der er usikkerhed omkring flere af de parametre, som er inkluderet i modellen. Dette gæl-

der især estimater for effektiviteten af flere af vaccinerne, hvor litteraturen giver begræn-

set eller mangelfuld information, og hvor estimaterne er behæftet med statistiske usikker-

heder. I evidensgennemgangen vurderes det, hvor stor tiltro, der er til estimaterne base-

ret på kvaliteten af litteraturen, men denne kvalitetsvurdering kan ikke inkluderes i den

sundhedsøkonomiske analyse.

En væsentlig usikkerhedsfaktor er tillige, at antallet af personer, der får influenza,

svinger betydeligt fra år til år. Beregningerne har taget udgangspunkt i, at ca. 10 % af be-

folkningen får influenza på en normal sæson. I nogle år kan op imod 20 % af befolknin-

gen få influenza. Selvom der således er store udsving, betyder det ikke det store for kon-

klusionerne i denne rapport, der er fremkommet ved sammenligning af forskellige scena-

rier med samme influenzaniveau som udgangspunkt.

Målgruppeanalyse

I målgruppeanalysen blev det undersøgt, hvordan forskellige målgrupper forholder sig til

tilbuddet om gratis influenzavaccination: henholdsvis de eksisterende målgrupper (perso-

ner, der er fyldt 65 år, personer med kronisk sygdom og gravide) og de eventuelle nye

målgrupper (børn på 0-6 år repræsenteret af deres forældre samt sundhedspersonale).

Eksisterende viden om influenzavaccination blev afdækket, og overvejelser for og imod

tilbuddet om influenzavaccination blev undersøgt. Der blev foretaget kvalitative interviews

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 14/184

med fokusgrupper på to forskellige geografiske lokalisationer og individuelle interviews

med personer i de forskellige målgrupper.

Målgruppeanalysen viser, at deltagerne kender til de overordnede fakta om influenza og

influenzavaccination, men de har ikke en dybdegående viden, og der er forskellige me-

ninger om, hvor effektiv vaccination er. Kendskabet og tilslutningen er størst blandt de

ældre. Personer med kroniske sygdomme kender også til det gratis tilbud, og mange ser

gode grunde til at tage imod det, men her adskiller de svært overvægtige sig fra de øv-

rige personer med kroniske sygdomme ved i mindre grad at kende til tilbuddet. Desuden

ser de svært overvægtige ikke umiddelbart sig selv som en del af målgruppen. Der er

stor forskel på de gravides kendskab til tilbuddet og viden om argumenterne for at blive

vaccineret, og mange af de gravide oplever, at de selv skal være opsøgende for at få in-

formation.

De potentielle nye målgrupper består af børn mellem 0-6 år og

sundhedspersonale. Forældrene til børnene er generelt meget skeptiske over for

idéen om at få vaccineret deres børn imod noget, de ikke ser som en livstruende

sygdom. Hvis de skal overbevises om at gøre dette, kræver det grundig

information om argumenterne fra Sundhedsstyrelsen.

Sundhedspersonalet er umiddelbart positive over for at blive inkluderet i

vaccinationsprogrammet, og de fleste får allerede i dag tilbuddet igennem deres

arbejdsplads. Det er dog langt fra alle, der ønsker at tage imod det, da de ikke selv

vurderer, at de har et behov for at blive vaccineret.

Det er fælles for de to grupper, at selvom det er et fint argument, at man ved vaccination

af børn og sundheds- og plejepersonale kan skabe flokimmunitet over for svage familie-

medlemmer eller patienter, bør det primært være for den vaccineredes egen skyld, at

man bliver vaccineret.

På tværs af alle målgrupper er der enighed om, at et differentieret

vaccinationsprogram kun vil være en positiv ting, hvis der er evidens for, at det

skaber større effekt. Sundhedspersonalet i privat praksis har en bekymring

for, at flere forskellige vacciner vil gøre det sværere at estimere, hvor mange

vacciner der skal købes ind i de enkelte år.

Etik

I det etiske afsnit berøres følgende etiske problemstillinger: mulige skadevirkninger, ret-

færdighed og ulighed, ansvar og ansvarliggørelse, spørgsmålet om paternalisme og au-

tonomi.

Skadevirkninger i forbindelse med et tilbud om vaccination kan potentielt omfatte sygelig-

gørelse, bekymringsskabelse og stigmatisering hos målgrupperne. Potentielle skadevirk-

ninger kan eventuelt modvirkes ved en øget informationsindsats og en normalisering af

deltagelse i vaccinationsprogrammet. Vaccination af målgrupper som i udgangspunktet

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 15/184

er raske stiller særligt høje krav til sikkerheden ved vaccination og grundig information

om bivirkninger.

I et etisk perspektiv findes forskellige former for ulighed. Vaccination af sundheds- og ple-

jepersonale kan øge flokimmuniteten og dermed beskytte befolkningen som helhed og

bidrage til at mindske ulighed i sundhed. Der kan dog også peges på en ulighed i forde-

ling af skadevirkninger, da de forventede fordele især vil tilkomme bl.a. ældre personer i

form af nedsat risiko for smitte, mens risikoen for bivirkninger ligger hos alle vaccinerede,

også de raske børn og sundheds- og plejepersonale. Indførslen af et udvidet vaccinati-

onsprogram risikerer at tage ressourcer fra andre områder i sundhedsvæsnet og føre til

en ulighed i fordelingen af ressourcer. Det skal derfor overvejes, om den opnåede redu-

cerede sygelighed og dødelighed ved udvidelse af vaccinationsprogrammet er større end

effekten ved i stedet at prioritere andre forebyggende indsatser.

Udgangspunktet for tilbud om influenzavaccination skal altid være det informerede og frie

samtykke til vaccination, og der skal bibeholdes en etisk korrekt balance mellem det fæl-

les bedste og den enkeltes autonomi. Ved implementeringen af et vaccinationsprogram

bør frivillighed understreges som et vigtigt princip for at undgå, at det frie valg påvirkes af

socialt pres og stigmatisering af personer, som fravælger vaccination. Desuden skal de

positive og negative konsekvenser for både individet og samfundet altid opvejes.

Organisation

Et eventuelt differentieret vaccinationsprogram til eksisterende målgrupper samt inklusion

af nye målgrupper kan organisatorisk bygges op omkring den eksisterende vaccinations-

praksis: influenzavaccination hos egen læge, på plejehjem via kommunerne eller på apo-

tekerne, som en del af børnevaccinationsprogrammet for børnene og vaccination af

sundheds- og plejepersonale på deres arbejdsplads. Hvis influenzavaccination af børn

inkluderes i børnevaccinationsprogrammet kræver det dog nogle organisatoriske ændrin-

ger og flere besøg hos egen læge, både fordi vaccinen skal gives på et bestemt tidspunkt

i forhold til influenzasæsonen, men også fordi man skal vaccineres en gang om året.

Ved en vurdering af omkostninger og effekter ved udvidelsen af influenzavaccinations-

programmet bør både de praktiske og finansielle rammer overvejes. En udvidelse kan

bl.a. resultere i flere konsultationer hos de praktiserende læger og på apotekerne, øget

tidsforbrug til oplysning af især småbørnsforældre, øget tidspres på personale der skal

vaccineres og vaccinere andre, øget behov for information til både læger og personer i

risiko, hvis der indføres et differentieret vaccinationsprogram samt færre sygedage og

færre tilfælde af influenza hos målgrupperne og deres kontakter.

Målgruppeanalysen påviser flere tvivlspunkter hos særligt småbørnsforældre. Især foræl-

dre er kritiske over for influenzavaccination af børn. Der er i denne gruppe stor reserva-

tion overfor endnu en vaccine, og det kan derfor være nødvendigt med en målrettet op-

lysningskampagne, hvor fordelene for barnet og familien tydeligt fremgår, hvis influenza-

vaccination af børn inkluderes i vaccinationsprogrammet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 16/184

Summary

This Health Technology Assessment (HTA) is to provide the basis for the Danish Health

Authority’s expert assessment of whether to recommend that the offer of free influenza

vaccination be expanded to new target groups, and whether different types of vaccines

should be made available to different target groups.

Influenza vaccination with a quadrivalent influenza vaccine is offered for free in Denmark

to everyone from age 65 and over, people with severe obesity (BMI > 40), pregnant

women in the 2nd or 3rd trimester, people with specific chronic and severe illness, disa-

bility pensioners and household contacts of severely immunosuppressed individuals.

In response to the COVID-19 epidemic, the free influenza vaccine for the 2020/2021 sea-

son was temporarily expanded to healthcare staff and care workers. A trivalent high-dose

influenza vaccine was also made available to people aged 85 and over for better protec-

tion among the oldest age groups. This HTA formed part of the decision basis to tempo-

rarily expand the vaccination programme for the 2020/21 season.

The World Health Organization (WHO) recommends a vaccination coverage of at least

75% among people aged 65 and over and people with chronic disease. The uptake of in-

fluenza vaccination in Denmark has increased in recent years, and 75% of those aged 65

and over took up the offer of influenza vaccination in the 2020/2021 season.

This HTA examines whether there is a scientific rationale to support the inclusion of two

new target groups in the annual immunization programme, namely healthy children from

0 to 6 years of age as well as healthcare staff and care workers. The HTA also examines

if there is a scientific rationale to support a recommendation that specific target groups be

offered another type of vaccine than the currently offered quadrivalent standard vaccine.

The specific target groups in mind are older people aged 65 and over, people with

chronic disease and pregnant women.

To facilitate the Danish Health Authority’s work with this HTA, a working group was

formed consisting of relevant authorities and representatives appointed by relevant scien-

tific societies.

Flu-related diseases in Denmark

In Denmark, the period from December to March is when most people catch the so-called

seasonal flu. The timing, extent and severeness of the seasonal flu vary from year to year

depending, for instance, on the current season’s circulating subtypes and variants of in-

fluenza viruses and the population's immunity to these.

Influenza is an unstable virus that changes rapidly due to mutations in the virus’ genetic

material. This can lead to changes in the protein on the surface of the virus, which can

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 17/184

make it difficult for the body’s immune system to recognise and fight off the virus. Some-

times major changes can lead to the emergence of novel subtypes of influenza capable

of spreading easily and causing influenza pandemics because the population does not

have immunity to the new subtypes. Since new variants of influenza virus emerge con-

stantly, a close watch is being kept on how the flu spreads globally. Each year, the WHO

recommends which influenza variants to vaccinate against for the coming season.

Influenza virus is transmitted from person to person by droplets or contact. For most peo-

ple, the risk of severe influenza-related disease or death is very small. In uncomplicated

influenza, the common symptoms are a high fever, chills, headache, muscle pain and

symptoms from the upper airways. In severe influenza, the disease is often complicated

by primary influenza pneumonia or secondary bacterial pneumonia. While this can affect

breathing, it can also put a strain on the heart. These complications could potentially hap-

pen to anyone, but hospital admissions are most common in people aged 65 and over.

People with certain chronic diseases and pregnant women are also at increased risk of

severe influenza. Children younger than 5 years, and especially those younger than 2

years, are at higher risk of having flu complications than older children. Infants younger

than 6 months have the highest risk of severe complications. The most common compli-

cations in children are viral pneumonia or secondary bacterial pneumonia, middle ear in-

fection and asthma exacerbation.

The incidence of severe influenza in the population is reflected in the number of hospital

admissions, secondarily in influenza-related mortality. The incidence fluctuates consider-

ably from season to season.

In the 2017/2018 season, 8,106 people were admitted to hospital with influenza (from 2

October 2017 to 20 May 2018) compared to 2,290 recorded hospital admissions in the

2019/2020 season. In line with previous years, 87% of the patients admitted in

2019/2020 had underlying risk factors, e.g. 59% suffered from chronic lung disease, 37%

from cardiovascular disease and 47% were older than 64 years. 69% of the admitted pa-

tients were not vaccinated against the flu.

Over the last five seasons, the estimated influenza-related mortality was highest in the

2017/2018 season with about 44 (39 to 49) deaths per 100,000 person years, and lowest

in the 2019/2020 season with about 1 (-2 to 3) per 100,000 person years. In total figures,

this corresponds to 1,608 deaths in the 2017/2018 season and 27 deaths in the

2019/2020 season. All seasons recorded the highest mortality among people aged 65

and over. Mortality increases with age (Table 2 on page 32) The low mortality in the

2019/2020 season is ascribed to the effect of the measures implemented to prevent the

COVID-19 epidemic from spreading.

In Denmark, the number of influenza-related admissions and estimated mortality among

children are generally low compared to the older population, but considerable seasonal

variation is also seen for children. Over the last five seasons, the highest number of influ-

enza-related admissions among the 0 to 4-year-olds were recorded in the 2017/2018

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 18/184

season with 367 admitted children, but the fewest admissions were recorded in the

2016/2017 season with 107 admitted children.

The estimated influenza-related mortality in children is based on the 0 to 14-year-olds as

the estimate would otherwise be too uncertain. In the last five seasons, the estimated in-

fluenza-related mortality in children was highest in the 2016/2017 season with a total of

28 (12 to 45) deaths and lowest in the 2018/2019 season with about 10 (-1 to 1) deaths

(Table 2 on page per

Fejl! Bogmærke er ikke defineret.).

The figures show that the dis-

ease burden in terms of number of hospital admissions and the estimated mortality in

children do not necessarily follow the same path in a given flu season.

After every flu season, the influenza vaccine effectiveness is calculated. The effective-

ness depends on whether the variants of influenza virus included in the vaccine corre-

spond to those that actually circulate in a given season. In the 2019/2020 season, the

vaccine effectiveness was relatively high and estimated to be 56% among patients who

consulted their doctor and 40% among patients who were admitted to hospital. As ex-

pected, the effectiveness was highest among younger persons since they respond better

to the vaccine.

Technology

Influenza vaccines are categorised into types according to their composition, virus culti-

vation method and number of targeted influenza types (valence). Each year, the WHO

recommends the influenza strains to be included in the vaccines for the subsequent flu

season in the northern hemisphere. Accordingly, the composition of the vaccines is

brought in line with the WHO’s recommendations every year. The following vaccine types

are described in this HTA:



Inactivated trivalent or quadrivalent influenza vaccines: Vaccines that contain

components (antigens) from three or four different virus strains.

Inactivated trivalent or quadrivalent adjuvanted influenza vaccines: Vaccines that,

in addition to virus antigens, contain an excipient (adjuvant) that increases the

body’s immune response.

Inactivated trivalent or quadrivalent high-dose influenza vaccines: Vaccines that

contain a higher quantity of virus antigens and thus may increase the body’s im-

mune response.

Inactivated cell-based trivalent or quadrivalent influenza vaccines: Vaccines that

have been cultured in cells instead of chicken eggs, the result being that the virus

changes less during the culture process and thus better reflects the flu virus cir-

culating in the population.

Live attenuated trivalent or quadrivalent influenza vaccines: Vaccines that contain

live attenuated virus particles from three or four different virus strains.



EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 19/184

Before a vaccine can be authorised and marketed, it must first be tested in clinical trials

with voluntary trial participants in which the efficacy and side effects are documented sys-

tematically. Vaccines are authorised only if the drug regulatory authorities find that the

benefits of using the vaccine outweigh the side effects.

Several different types of seasonal influenza vaccines have been authorised for market-

ing in Denmark, see Table 6 on page 54.

Efficacy and safety – evidence assessment

A systematic literature search was conducted for this HTA to investigate the effect of in-

fluenza vaccination in healthy children from 0 to 6 years of age and healthcare staff. The

HTA also examines the possibility of offering a differentiated vaccine (i.e. a vaccine that is

potentially more effective than the standard one) to people aged 65 and over, people with

chronic disease and pregnant women. Vaccine efficacy is examined against a number of

prioritised outcomes and based on the questions below.

Key questions

7) What is the effect of vaccination with a cell-based inactivated quadrivalent influ-

enza vaccine compared to other inactivated influenza vaccines in people aged

65 and over, people with chronic disease and pregnant women?

8) What is the effect of vaccination with an adjuvanted inactivated influenza vaccine

compared to other inactivated influenza vaccines in people aged 65 and over?

9) What is the effect of vaccination with a high-dose inactivated influenza vaccine

compared to other inactivated influenza vaccines in people aged 65 and over?

10) What is the effect of vaccination with an inactivated influenza vaccine in healthy

children under 2 years of age?

11) What is the effect of vaccination with a live attenuated influenza vaccine in

healthy children of 2-6 years of age?

12) What is the effect of influenza vaccination in healthcare staff?

The following outcomes are assessed: mortality, serious adverse events, all hospital ad-

missions, influenza-related admissions, laboratory-confirmed influenza, influenza pneu-

monia, antibiotic consumption, sickness absence, and reduction in hospital admissions

and mortality related to the other risk groups (indirect effect).

The review of evidence is prepared based on a systematic literature search. Relevant sci-

entific studies are selected, and data from the studies are extracted and pooled into

meta-analyses to provide a measure of efficacy of the questions being examined, and the

individual studies are quality-assessed concurrently. The overall assessment of evidence

thus includes both the data contained in the studies and a quality assessment of the liter-

ature as a whole. The GRADE approach is used to classify the quality of evidence in one

of four levels according to which confidence in the estimates is assessed as either high,

moderate, low or very low. The review of evidence is based primarily on randomised clini-

cal trials if available, secondarily on observational studies.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 20/184

1) Vaccination with a quadrivalent cell-based vaccine compared to an egg-based

standard vaccine in people aged 65 and over, people with chronic disease and

pregnant women.

An observational study found no difference in the number of influenza-related admissions

in people aged 65 and over when comparing the two vaccines, although confidence in

the estimate is very low. The review found no data to elucidate whether there is any dif-

ference in the risk of death, serious adverse events or other outcome measures.

The review found no literature that could answer the question about the efficacy and

safety of giving a quadrivalent cell-based vaccine to people with chronic disease and

pregnant women.

2) Vaccination with an adjuvated trivalent cell-based influenza vaccine compared

to a standard vaccine in people aged 65 and over.

The review of evidence includes studies that answer the following critical outcome

measures: mortality, serious adverse events and all hospital admissions; and the follow-

ing important outcome measures: influenza-related admissions and laboratory-confirmed

influenza. The review was unable to find evidence for the outcome measures of influenza

pneumonia and antibiotic consumption.

It was not possible to establish a difference in mortality or serious adverse events when

comparing vaccination with the adjuvated trivalent vaccine with a standard vaccine. This

result needs to be interpreted with caution as confidence in the estimate is low (risk of

bias and imprecision of efficacy estimates).

The risk of hospital admissions (all hospital admissions) may be smaller in people receiv-

ing an adjuvated influenza vaccine compared to people receiving a standard vaccine. In

absolute figures, the estimate corresponds to one fewer hospital admission per 1,000

people (1 fewer to 1 fewer). Confidence in this estimate is very low due to risk of bias and

imprecision of the efficacy estimate. The results of laboratory-confirmed influenza admis-

sions cannot confirm this trend, and confidence in this efficacy estimate is also very low.

The risk of catching influenza (laboratory-confirmed) could be smaller in people receiving

an adjuvated vaccine compared to people receiving a standard vaccine. However, in ab-

solute figures, the estimate corresponds to 0 fewer per 1,000 who catch influenza (1

fewer to 0 fewer), which makes it uncertain if the effect is clinically measurable. On top of

that, confidence in the estimate is very low.

3) Vaccination with a high-dose influenza vaccine compared to a standard

inactivated influenza vaccine in people aged 65 and over.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 21/184

The review of evidence includes studies that answer the following critical outcome

measures: mortality, serious adverse events and all hospital admissions; and the follow-

ing important outcome measures: laboratory-confirmed influenza admissions, influenza-

related admissions, laboratory-confirmed influenza and influenza pneumonia. It was not

possible to find evidence concerning antibiotic consumption.

It is not possible to establish a difference in the risk of death or serious adverse events

when comparing the high-dose vaccine with a standard vaccine. Confidence in these re-

sults is high, and we therefore consider it a valid result.

The high-dose vaccine is likely to reduce the number of influenza cases (laboratory-con-

firmed) in people aged 65 and over compared to a standard-dose vaccine. In absolute

figures, the estimate corresponds to four fewer influenza cases per 1,000 people (6 fewer

to 2 fewer). Confidence in the estimate is high.

The results also indicate that the high-dose vaccine reduces the risk of hospitalisation

and hospitalisation due to pneumonia. In absolute figures, this corresponds to 14 fewer

hospital admissions per 1,000 people (22 fewer to 6 fewer) and 3 fewer hospital admis-

sions due to pneumonia per 1,000 people (5 fewer to 1 fewer). Confidence in the esti-

mates is moderate.

The results were unable to establish an effect of the high-dose vaccine on the risk of in-

fluenza pneumonia. Nonetheless, confidence in this efficacy estimate is low.

4) Inactivated influenza vaccine in healthy children under 2 years of age compared

to placebo or other vaccine.

Studies have been found to answer the following critical outcome measures: mortality,

occurrence of serious adverse events and all hospital admissions; and the following im-

portant outcome measures: laboratory-confirmed influenza, antibiotic consumption and

cases of other illness in a family member. No evidence was found regarding laboratory-

confirmed influenza hospitalisations and influenza pneumonia.

It was not possible to establish any likely difference in the risk of death or serious adverse

events in children younger than 2 years of age receiving an inactivated influenza vaccine

compared to placebo or other non-influenza vaccine. Since confidence in the results is

low due to imprecise efficacy estimates, they need to be interpreted with caution.

The risk of laboratory-confirmed influenza is reduced in children younger than 2 years of

age receiving an inactivated influenza vaccine compared to children receiving either a

placebo or other type of vaccine. In absolute figures, this corresponds to 55 fewer influ-

enza cases (59 fewer to 40 fewer) per 1,000 children compared to placebo, and 33 fewer

influenza cases (49 fewer to 13 fewer) per 1,000 children compared to another type of

vaccine. Confidence in the estimate is moderate to high.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 22/184

No difference can be established in the number of hospitalised children younger than 2

years of age receiving an influenza vaccine, neither compared to placebo nor another

vaccine. However, it is somewhat uncertain how this is to be interpreted as confidence in

the estimates is low to moderate.

The effect on antibiotic consumption has been assessed in one study comparing the vac-

cine with a placebo and one study comparing it with another vaccine. While the first study

established no effect on antibiotic consumption, the other study observed an effect corre-

sponding, in absolute figures, to 33 fewer per 1,000 children (44 fewer to 2 fewer) being

treated with an antibiotic. However, in both cases, confidence in the results is low, mak-

ing the interpretation uncertain.

Only one study has examined the effect of influenza vaccination in children younger than

2 years of age on the disease of family members. No effect was observed in this study.

However, confidence in the result is low.

5) Live attenuated influenza vaccine in children from 0 to 6 years of age.

The review found studies to answer the following critical outcome measures: mortality, oc-

currence of serious adverse events and all hospital admissions; and the following important

outcome measures: laboratory-confirmed influenza, occurrence of infections in the lower

airways and antibiotic consumption. The review was unable to find evidence concerning

laboratory-confirmed influenza admissions or reduction in hospital admissions and mortal-

ity related to other risk groups.

It was not possible to establish an increased risk of serious adverse events in children from

0 to 6 years of age receiving a live attenuated vaccine, although confidence in the estimate

is moderate and the interpretation thus needs to be taken with caution.

Vaccination with a live attenuated influenza vaccine is likely to reduce the risk of laboratory-

confirmed influenza in children from 0 to 6 years of age, corresponding, in absolute figures,

to 154 fewer (185 fewer to 50 fewer) cases per 1,000 children given the influenza vaccine.

Confidence in the estimate is moderate.

One randomised study has examined the use of antibiotics after influenza vaccination;

this study did not establish an effect on antibiotic consumption. However, confidence in

the estimate is low and needs to be interpreted with caution.

The results related to death and all hospital admissions are uncertain, and no conclusions

can be drawn based on these data.

6) Influenza vaccination of healthcare staff.

The review found studies that answer the following critical outcome measures: serious

adverse events (staff), occurrence of hospital admissions (staff), mortality (patients), hos-

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 23/184

pital admissions (patients), influenza-like illness (patients) and laboratory-confirmed influ-

enza (patients). Of the important outcome measures, it was possible to elucidate sick-

ness absence and laboratory-confirmed influenza among staff.

It is not possible to establish an increased risk of serious adverse events among influ-

enza-vaccinated staff. Confidence in the result is moderate.

Influenza vaccination of staff may reduce the number of influenza cases among staff – in

absolute figures 118 fewer (128 fewer to 79 fewer) cases of laboratory-confirmed influ-

enza per 1,000 people. Confidence in the result is low. No clear conclusions could be

drawn about sickness absence among staff because confidence in the results is very low.

Vaccination of healthcare staff is likely to reduce the risk of deaths in patients. In absolute

figures, this corresponded to 40 fewer (53 fewer to 25 fewer) deaths per 1,000 patients.

The result is subject to uncertainty due to a serious risk of bias (low confidence in the es-

timate).

The results also show that vaccinating healthcare staff may reduce the risk of influenza-

like illness in patients. In absolute figures, this corresponds to 58 fewer (76 fewer to 35

fewer) cases per 1,000 patients. However, confidence in the estimates is very low and

needs to be interpreted with caution.

It was not possible to establish an effect on the risk of hospitalisation or laboratory-con-

firmed influenza in patients, although the interpretation of data is uncertain as confidence

in the estimates is low.

Finances

The health economic analysis is based on a dynamic model that includes the entire Dan-

ish population divided by age groups and patterns of contact. The model simulates the

number of influenza cases in the Danish population during a flu season. An average of

the seasons of 2015/2016 to 2017/2018 is used as a basic scenario, and the model is ex-

trapolated to 2020 and 2040, respectively. The model incorporates the number of vac-

cinated people, vaccine effectiveness and a contact matrix that reflects the number of

daily contacts between different age and risk groups. The health economic analysis

shows that several scenarios of expanding the influenza vaccination programme are

probably cost-effective, implying that the population’s quality of life is increased at a rea-

sonable price for society.

The health economic analysis shows that expanding the vaccination programme by offer-

ing children aged 0-2 years an inactivated vaccine and children aged 2-6 years a live at-

tenuated vaccine is probably cost-effective. This is consistent with the literature review,

which also considers influenza vaccination of children a cost-effective intervention. One

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 24/184

of the main reasons is that vaccination of children, especially the 2 to 6-year-olds, signifi-

cantly reduces the number of influenza cases in the total population given the patterns of

contact of children.

If a differentiated vaccine is offered to people aged 65 and over, the health economic

analysis shows that offering a trivalent adjuvated vaccine is cost-effective. Under certain

assumptions, it would probably also be cost-effective to make a cell-based quadrivalent

vaccine available to people aged 65 and over. It appears that it would not be cost-effec-

tive to offer a trivalent high-dose vaccine to people aged 65 and over because it costs

more than the commonly used standard vaccine. The conclusion largely depends on the

price of a new vaccine compared to the expected reduction in the number of influenza

cases (i.e. the vaccine’s effectiveness) compared to the standard vaccine. Vaccinating

people aged 65 and over with another type of vaccine only has a limited effect on the

number of influenza cases in other target groups, and that has a great impact on the

overall cost-effectiveness.

Offering the vaccine to healthcare staff and care workers is only cost-effective in the sce-

narios factoring in loss of productivity (i.e. reduced sickness absence) or excluding the

discomforts of the influenza vaccination itself. This result corresponds to the result of the

literature review.

Sensitivity analyses show that the results are robust to significant changes in the included

parameters for vaccination of children and vaccination of people aged 65 and over with

the trivalent adjuvated vaccine. For these scenarios the cost-effectiveness is sustained

despite fluctuations in, for example, the number of vaccinated people, vaccine prices and

QALY values.

It is important to point out that the health economic analysis has certain weaknesses as

several of the parameters included in the model are subject to uncertainty. This particu-

larly concerns the estimates of effectiveness for several of the vaccines for which the lit-

erature provides limited or inadequate information, and for which the estimates have cer-

tain statistical uncertainties. The review of evidence assesses the confidence level of the

estimates based on the quality of the literature, but this quality assessment cannot be in-

cluded in the health economic analysis.

Another significant uncertainty is the fact that the number of people who catches influ-

enza varies greatly from year to year. The calculations assume that about 10% of the

population will catch the flu in a normal season. In some years, up to 20% of the popula-

tion may catch the flu. While these fluctuations may be great, this has no significant effect

on the conclusions of this report, which have been reached by comparing different sce-

narios based on the same rate of influenza.

Target group analysis

The target group analysis examined how different target groups respond to the offer of a

free influenza vaccine: 1) the current target groups (people aged 65 and over, people

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 25/184

with chronic disease and pregnant women), and 2) the potential new target groups (chil-

dren from 0-6 years of age represented by their parents as well as healthcare staff). The

analysis revealed how much the target groups know about influenza vaccination and ex-

amined their thoughts for and against the offer of influenza vaccination. Qualitative inter-

views were carried out with focus groups at two different geographical locations, and indi-

vidual interviews were held with persons from the different target groups.

The target group analysis showed that while the respondents know the general facts

about influenza and influenza vaccination, they have no in-depth knowledge, and their

opinions vary as to how effective vaccination is. Vaccine knowledge and uptake are high-

est among the older target groups. People with chronic diseases are aware that the vac-

cine is available for free, and many of them see good reasons to take up the offer of vac-

cination. Here, the severely obese are not as aware of the offer and thus stand out from

other chronically ill people. In fact, the severely obese do not consider themselves as part

of this target group. It varies greatly how much pregnant women know about the offer and

the arguments for vaccination. Many of them find that they have to look for the infor-

mation themselves.

The potential new target groups are children from 0-6 years of age and healthcare staff.

The parents of children tend to be more sceptical about the idea of vaccinating their chil-

dren for something they do not consider a life-threatening disease. Convincing them do

so would require thorough information about the arguments from the Danish Health Au-

thority.

Healthcare staff seems to be positive about being included in the vaccination pro-

gramme, and most of them have already been offered the vaccine from their employer.

Nonetheless, far from everyone take up the offer because they do not consider them-

selves in need of the vaccine.

These two groups share the view that, despite the plausible argument of vaccinating chil-

dren and healthcare staff and care workers to achieve herd immunity for frail family mem-

bers or patients, vaccination should primarily be for your own good.

All target groups agree that a differentiated vaccination programme is a positive move

only if it is supported by evidence that it will achieve a greater effect. The healthcare staff

in private practices are concerned that several different vaccines will make it more difficult

to estimate the quantities of vaccines to procure from year to year.

Ethics

The ethics section explores the following ethical concerns: possible harmful effects, jus-

tice and inequality, responsibility and accountability, the question of paternalism and au-

tonomy.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 26/184

Harmful effects in connection with an offer for vaccination could potentially involve medi-

calisation, anxiety and stigmatisation among the target groups. The potential harmful ef-

fects may be counteracted through information campaigns and by making it normal to

participate in the vaccination programme. The vaccination of basically healthy target

groups places particularly high demands on the safety of vaccination and requires thor-

ough information about side effects.

From an ethical viewpoint, there are different forms of inequality. By vaccinating

healthcare staff and care workers, we can increase herd immunity and thus protect the

population as a whole and reduce health inequalities. However, claims can also be made

that harmful effects are unequally distributed since the expected benefits are especially

aimed at older people whose risk of infection is reduced. In contrast, the risk of side ef-

fects is borne by everyone vaccinated, also healthy children and healthcare staff and

care workers. By expanding the vaccination programme, there is a risk that resources

might be moved from other areas of the healthcare sector, leading to an unequal distribu-

tion of resources. Consequently, it should be considered if the reduced morbidity and

mortality achieved by expanding the vaccination programme are greater than the effect of

prioritising other preventive measures instead.

The offer of influenza vaccination should always be based on an informed and free con-

sent to vaccination, and an ethically correct balance between the common good and the

autonomy of the individual should be maintained. The implementation of a vaccination

programme should emphasize voluntariness as an important principle to prevent the indi-

vidual’s free choice from being influenced by social pressures and vaccine non-acceptors

from being stigmatised. In addition, the positive and negative consequences for both the

individual and society should always be balanced against each other.

Organisational matters

A potential differentiated vaccination programme for existing target groups and inclusion

of new target groups can be structured around the existing vaccination practice: influenza

vaccination at one’s doctor, in nursing homes via the municipalities or at the pharmacies,

as part of the childhood immunisation programme for children, and vaccination of health

staff and care workers at their workplace. Introducing influenza vaccination for children in

the childhood immunisation programme would require certain structural changes and

more visits at the doctor. This is because the vaccine must be given at a certain time rel-

ative to the flu season, but also because vaccination is required each year.

When assessing the costs and effects of expanding the influenza vaccination pro-

gramme, both the practical and economic frameworks will need to be considered. An ex-

pansion could lead to more consultations for practising doctors and pharmacies, more

time needed to inform especially parents with young children, increased time pressure on

staff to be vaccinated and staff to vaccinate others, increased need for information to

both doctors and people at risk if a differentiated vaccination programme is to be intro-

duced as well as reduced sickness absence and fewer influenza cases among the target

groups and their contacts.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 27/184

The target group analysis highlights several doubts particularly among parents with

young children. Especially parents are critical of influenza vaccination for children. This

group in particular has serious reservations about yet another vaccine, and it may there-

fore be necessary to launch a targeted information campaign to clearly highlight the ben-

efits for children and their families if the influenza vaccine is made available to children in

the vaccination programme.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 28/184

Ordliste og forkortelser

Adjuvans

ACIP

Antigen

Hjælpestof, der øger en vaccines evne til at stimulere im-

munforsvarets reaktion mod antigenet.

Advisory Committee on Immunization Practices.

Molekyle på overfladen af virus, bakterier eller fremmede

vævstypeproteiner, som fremprovokerer immunforsvarets

produktion af antistof.

Adjuveret 3-valent inaktiveret vaccine.

Ved en bivirkning til et lægemiddel forstås en skadelig og

utilsigtet reaktion på et lægemiddel.

Alvorlige bivirkninger defineres som enhver uønsket medi-

cinsk hændelse, som resulterer i død, er livstruende, kræ-

ver indlæggelse eller forlængelse af indlæggelse, resulterer

i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtig-

hed eller medfødt anomali/fødselsdefekt.

Konfidensinterval

Det Danske Vaccinationsregister

Definerer, hvilken vægt man tillægger værdien

af en bestemt genstand i nutiden, i forhold til hvilken værdi

den samme genstand tillægges i fremtiden.

Det Europæiske Center for Forebyggelse af og Kontrol med

Sygdomme (European Center for Disease Prevention and

Control)

Det Europæiske Lægemiddelagentur

European Network for Health Technology Assessment

Grading of Recommendations, Assessment, Development,

and Evaluation. Et internationalt brugt systematisk og trans-

parent system til at vurdere kvaliteten af evidens og til at

give anbefalinger.

Højdosis 3-valent inaktiveret vaccine

Se Inkrementel Omkostningseffektivitetsratio

Influenzalignende sygdom

Forholdet mellem meromkostninger og mereffekter, der ud-

trykker den ekstra omkostning, der er forbundet med at

opnå én ekstra enhed af resultatmålet, eksempelvis om-

kostningen i kroner per ekstra leveår.

Joint Committee on Vaccination and Immunization

Et effektmål, der dels inkorporerer ændringer i restlevetid

(dødelighed) og livskvaliteten af denne restlevetid (sygelig-

hed).

Levende svækket vaccine

aTIV

Bivirkning (adverse

drug reaction)

DDV

Diskonteringsrate

ECDC

EMA

EUnetHTA

GRADE

HD-TIV

ICER

ILS

Inkrementel Om-

kostningseffektivi-

tetsratio (ICER)

JCVI

Kvalitetsjusterede

leveår

LAIV

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 29/184

Metaanalyse

MiBa

MRP

En kvantitativ analyse, der samler og analyserer data fra

forskellige uafhængige studier, der alle har undersøgt det

samme.

Den Danske Mikrobiologidatabase

Mutual Recognition Procedure. Den gensidige anerkendel-

sesprocedure, hvor markedsføringstilladelsen for et læge-

middel, der allerede er godkendt efter national procedure i

ét EU- eller EØS-land (referencelandet), danner grundlag

for godkendelse i et andet EU- eller EØS-land.

I denne type studie observerer man studiepersonerne

i et ikke-kontrolleret miljø uden at intervenere eller manipu-

lere med dele af studiet. Eksempler på observationelle stu-

dier er kohortestudier og case-kontrol studier.

Publikation af originale forskningsresultater.

Se Kvalitetsjusterede leveår

Standard dosis 4-valent inaktiveret vaccine

Cellebaseret 4-valent inaktiveret vaccine

Et eksperimentelt studiedesign, hvor man

ved lodtrækning tilfældigt inddeler studiepersoner

i grupper. Anvendes blandt andet til at sammenligne en gi-

ven behandling med en kontrol.

Se Randomiseret kontrolleret forsøg

Se Serious Adverse Events

Publikation, der indeholder bearbejdet data fra allerede

publicerede studier.

Alvorlige hændelser defineret som enhver uønsket medi-

cinsk hændelse, som resulterer i død, er livstruende, kræ-

ver indlæggelse eller forlængelse af indlæggelse, resulterer

i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtig-

hed eller medfødt anomali/fødselsdefekt.

3-valent inaktiveret vaccine

En vaccines valens angiver antallet af typer eller strenge af

virus eller bakterier, som vaccinen beskytter imod. Den 4-

valente influenzavaccine beskytter således mod fire typer af

influenza.

Observationelt stu-

die

Primær litteratur

QALY

QIV

QIVc

Randomiseret kon-

trolleret forsøg

(RCT)

RCT

SAE

Sekundær litteratur

Serious Adverse

Events (SAE)

TIV

Valens

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 30/184

1. Introduktion

Denne medicinske teknologivurdering (MTV) skal danne grundlag for Sundhedsstyrel-

sens faglige vurdering af et udvidet og differentieret influenzavaccinationsprogram. Sund-

hedsstyrelsen forholder sig løbende til udviklingen på området for influenzavaccination,

og i disse år udvikles der flere nye vacciner. Derfor har Sundhedsstyrelsen vurderet, at

grundlaget nu er tilstede for at vurdere, om målgrupperne for det gratis influenzavaccina-

tionstilbud bør udvides, og om valget af vaccine bør differentieres for de forskellige per-

songrupper i øget risiko for alvorlig sygdom (også kaldet målgrupper).

Til at rådgive Sundhedsstyrelsen i arbejdet med denne MTV er der nedsat en arbejds-

gruppe med repræsentanter udpeget af relevante faglige selskaber og øvrige myndighe-

der. Arbejdsgruppens sammensætning fremgår af kapitel 9.

I dette kapitel følger en beskrivelse af formålet med og indholdet i denne MTV efterfulgt

af en beskrivelse af opbygningen af rapporten og afgrænsning af området samt en be-

skrivelse af det nuværende influenzavaccinationsprogram i Danmark.

1.1. Formål

Sundhedsstyrelsen udarbejder traditionelt MTV’er som et fagligt grundlag for vurdering af

vacciner i vaccinationsprogrammer. En MTV er en grundig gennemgang af bl.a. eviden-

sen, økonomien og borgernes holdninger til et evt. nyt tilbud om vaccination.

Formålet med denne MTV er at etablere det faglige grundlag for en vurdering vedrørende

udvidelse af målgrupperne for det nuværende gratis tilbud om influenzavaccination og

differentieringen af vaccinetype til forskellige målgrupper med henblik på bedre beskyt-

telse. De mulige ændringer i det gratis tilbud om influenzavaccination, der vurderes i

denne MTV, er:

1) inklusion af børn i alderen 0-6 år

2) inklusion af sundheds- og plejepersonale

3) et differentieret vaccinationsprogram, hvor specifikke målgrupper tilbydes en an-

den type vaccine end den 4-valente standardvaccine, som tilbydes på nuvæ-

rende tidspunkt. Her fokuseres særligt på personer, der er fyldt 65 år, personer

med kronisk sygdom og gravide.

På baggrund heraf har Sundhedsstyrelsen i samarbejde med arbejdsgruppen defineret

otte specifikke fokuserede spørgsmål, som undersøges i MTV’ens evidensgennemgang.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 31/184

Fokuserede spørgsmål

1) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre som

er fyldt 65 år?

2) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavaccine til personer

med kronisk sygdom?

3) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til gravide?

4) Hvad er effekten af vaccination med en 3-valent adjuveret inaktiveret influenza-

vaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre som er

fyldt 65 år?

5) Hvad er effekten af vaccination med en højdosis inaktiveret influenzavaccine

sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre som er fyldt 65

år?

6) Hvad er effekten af vaccinationen med en inaktiveret influenzavaccine til raske

børn under to år?

7) Hvad er effekten af vaccination med en levende svækket influenzavaccine til ra-

ske børn i alderen to til seks år?

8) Hvad er effekten af influenzavaccination af sundheds- og plejepersonale?

MTV’en er udarbejdet for at sikre det bedst mulige, videnskabelige grundlag for vurderin-

gen af influenzavaccinationsprogrammet. MTV’en dækker de aspekter Sundhedsstyrel-

sen normalt lægger vægt på i sine faglige vurderinger af vaccinationstilbud, herunder ef-

fekt og sikkerhed af vaccinen og den pågældende sygdoms alvorlighed og forekomst.

1.2. Opbygning

Denne MTV bygger på EUnetHTA’s core model

(1)

for opbygning og udarbejdelse af

MTV’er, men er tilpasset MTV’ens formål og opbygningen varierer derfor på nogle punk-

ter fra modellen.

MTV’en er opdelt i seks overordnede emner: 1) influenzaepidemiologi i Danmark, 2) tek-

nisk vurdering af influenzavacciner, 3) økonomiske overvejelser, 4) målgruppeanalyser,

5) etiske overvejelser og 6) organisatoriske forhold. Inden for disse emner belyses føl-

gende punkter:

Influenzaepidemiologi i Danmark og tekniske vurderinger



Influenzarelateret sygdomsbyrde i Danmark

Tilgængelige influenzavacciner og brug af disse i Danmark

Effekten og sikkerheden ved influenzavaccination af udvalgte målgrupper

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 32/184

Økonomiske



Generelt om sundhedsøkonomiske analyser og hovedbegreber

Sundhedsøkonomisk analyse af de vurderede nye tiltag i influenzavaccinations-

programmet i Danmark

Vurdering af den økonomiske analyse, herunder styrker og svagheder

Målgruppeanalyse



Eksisterende og nye målgruppers viden om influenzavaccinen, og hvilke kanaler

de får denne viden fra

Eksisterende og nye målgruppers holdning til et differentieret vaccinationspro-

gram

Etik



Etiske perspektiver ved udvidelse af målgrupper i influenzavaccinationsprogram-

met, og en differentiering af vaccinetype mellem disse målgrupper

Organisation



Praktiske forhold omkring vaccination af målgrupperne. Herunder om influenza-

vaccination kan inkluderes i børnevaccinationsprogrammet, og organiseringen af

vaccination af sundhedspersonale

Information til målgrupperne bl.a. med henblik på at øge deltagelsen



1.3. Afgrænsning

De spørgsmål, som Sundhedsstyrelsen i samarbejde med arbejdsgruppen har valgt at

fokusere på i denne MTV, er identificeret på baggrund af:



En antagelse om, at vaccination af børn, udover at reducere sygeligheden i grup-

pen, kan bidrage til den største forskel i forhold til at mindske smittetrykket.

Denne vurdering bygger bl.a. på, at børn er kendte smittebærere og har kontakt

til mange mennesker både i deres familie og i dagtilbud.

Sundheds- og plejepersonale har tæt kontakt til mange personer, som er i øget

risiko for et alvorligt sygdomsforløb, hvis de bliver smittet med influenza. Det an-

tages derfor, at vaccination af relevant personale vil føre til en bedre beskyttelse

af personer i øget risiko for at alvorligt sygdomsforløb.

Et differentieret vaccinationsprogram kan potentielt forbedre udvalgte målgrup-

pers respons på vaccinen. Dette indebærer bl.a., at en influenzavaccine med hø-

jere dosis til ældre forventes at medføre et forbedret immunrespons og dermed

bedre effekt af vaccination.



EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 33/184

1.4. Metode

MTV’ens evidensvurdering er baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Søge-

strategien er fastlagt af Sundhedsstyrelsens informationsspecialist og en fagkonsulent i

samarbejde med projektgruppen. I litteraturgennemgangen er der søgt efter rapporter,

MTV’er, guidelines samt primær og sekundær litteratur og igangværende kliniske forsøg.

Den fundne litteratur bliver vurderet vha. bl.a. Grading of Recommendations Asses-

sment, Development and Evaluation (GRADE)

(2)

og Risk of Bias (RoB)

(3)

(jf. kapitel 4.1).

Den sundhedsøkonomiske analyse er udført af konsulenthuset Incentive. Sundhedssty-

relsen har ønsket en budget-, sundheds- og samfundsøkonomisk analyse. Da der er be-

tydelige overlap mellem disse metoder, har Incentive udført en samlet gennemgang med

elementer fra de tre typer af analyser, der herefter betegnes som en sundhedsøkonomisk

analyse (jf. kapitel 5). I Danmark anlægger en almindelig sundhedsøkonomisk analyse af

en intervention typisk et sundhedssektorperspektiv og medtager derfor udelukkende øko-

nomiske effekter i sundhedssektoren. En samfundsøkonomisk analyse indeholder samt-

lige kvantificerbare effekter af interventionen både for borgere, virksomheder og det of-

fentlige. I den sundhedsøkonomiske analyse supplerer man ofte sundhedssektorper-

spektivet med patienternes transportudgifter og det produktionstab, der opstår ved fravær

fra arbejdet på grund af sygdom, og dette er også gjort i denne MTV.

Målgruppeanalysen er udført af Advice A/S, der har lavet en undersøgelse af synet på

influenzavaccination blandt borgere i de nuværende og nye målgrupper (jf. kapitel 0).

Kapitlerne om sygdomsbyrde, teknologi, etik og organisation er udarbejdet af Sundheds-

styrelsens projektgruppe efter standarder som er beskrevet i EUnetHTA’s core model

(1)

for opbygning og udarbejdelse af MTV’er.

1.5. Influenzavaccinationsprogram sæson 2020/2021

I Danmark tilbydes årlig gratis influenzavaccination med en 4-valent influenzavaccine til

særlige persongrupper (jf. bekendtgørelse om gratis influenzavaccination til visse person-

grupper

(4)

. Tilbuddet gælder:



personer over 65 år

personer med svær overvægt (BMI > 40)

gravide i 2. eller 3. trimester

personer med visse kroniske og alvorlige sygdomme

førtidspensionister

husstandskontakter til svært immunsupprimerede

Grundet COVID-19 epidemien er sundheds- og plejepersonale, der har opgaver indenfor

pleje, omsorg og behandling af borgere i særlig høj risiko for alvorligt forløb af influenza,

også blevet omfattet af tilbuddet om gratis influenzavaccination i sæson 2020/2021.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 34/184

Desuden har man i sæsonen 2020/2021 valgt at tilbyde en 3-valent højdosis influenza-

vaccine til personer på 85 år og derover. Dette er blandt andet sket på baggrund af evi-

densgennemgangen i denne MTV, som peger på at højdosis vaccinen er mere effektiv

end standard-vaccinen hos ældre personer.

Vaccination skal gentages hvert år, da influenzavirus løbende ændrer sig, og det derfor

er forskellige typer af influenza, som cirkulerer i hver sæson. I Danmark, såvel som i re-

sten af verden, anvendes der normalt inaktiverede influenzavacciner, dvs. vacciner, som

indeholder dele fra dræbt virus. Vaccinerne udvikles på baggrund af en anbefaling fra

Verdenssundhedsorganisationen (WHO), der hvert år vurderer, hvilke virusstammer vac-

cinen bør indeholde det pågældende år

(5)

Der findes overordnet tre typer af influenza: A, B og C, og influenzavacciner produceres

som enten 3- eller 4-valente, afhængigt af om de indeholder tre eller fire typer influenza.

3-valente vacciner indeholder to influenza A virus og én influenza B virus, mens 4-valente

vacciner indeholder yderligere én influenza B virus

(5)

WHO anbefaler nu, at man tilbyder de 4-valente vacciner og derfor blev alle i målgrup-

perne tilbudt denne fra influenzasæsonen 2019/20

(6)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 35/184

2. Influenzarelateret sygdoms-

byrde i Danmark

Bliver man syg med influenza, skyldes det en infektion i luftvejene med influenzavirus.

Den tilbagevendende vinterinfluenza kaldes sæsoninfluenza og optræder typisk i bølger

af seks til ti ugers varighed, oftest i perioden fra december til marts. Tidspunktet, omfan-

get og alvorligheden af sæsoninfluenzaen varierer fra år til år og selvom sæsoninfluen-

zaen vender tilbage hver vinter, bliver man ikke syg hvert år.

I dette kapitel beskrives karakteristika for influenzavirus og sygdommen influenza, samt

den influenzarelaterede sygdomsbyrde i Danmark. Herefter beskrives forebyggelse og

behandling af influenzasygdom, herunder influenzavaccinen og dens forventede kliniske

effekt ved brug i befolkninger.

2.1. Influenzavirus

Der findes overordnet tre forskellige typer influenzavirus hos mennesker: A, B og C. Det

er hovedsageligt influenza A og influenza B, som forårsager sygdom hos mennesker, og

som er årsag til den årlige sæsoninfluenza, mens influenza C kun giver anledning til al-

mindelige forkølelseslignende infektioner. Influenza A har været årsag til de fleste større

epidemier.

Influenza A har to overfladeproteiner: hæmagglutinin (H) og neuramidase (N), som fore-

kommer i forskellige varianter, hvorved influenza A kan inddeles i subtyper afhængigt af

hvilken variant af H og N som findes på overfladen. Der kendes aktuelt 18 varianter af H

og 11 varianter af N. De influenza A-subtyper, der typisk giver sæsoninfluenza blandt

mennesker, er influenza A H1N1 og influenza A H3N2.

Influenzavirus er en ustabil virus og forandrer sig derfor hyppigt. Forandringer i overflade-

proteinerne H og N er årsag til influenzaepidemier, fordi forandringerne betyder, at der

ofte opstår nye antigene varianter, som befolkningen ikke er immun overfor

(4)

Mutationer i virussens arvemateriale kan ske både i influenza A og B. Disse mutationer

kaldes for

drift

og medfører ændringer i virussens overfladeprotein. Drift giver anledning

til de ovenfornævnte antigene varianter. Indimellem kan der ske større ændringer i arve-

materialet. Dette fænomen kaldes for

shift,

og resulterer i helt nye subtyper, hvor H og N

er fundamentalt forandrede. De antistoffer og den immunitet, der findes i befolkningen,

beskytter ikke mod sådanne helt nye typer af influenzavirus, og disse kan derfor sprede

sig uhindret og være årsag til influenzapandemier.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 36/184

WHO overvåger den globale udbredelse af influenzavirus i samarbejde med de enkelte

lande og udsender hvert år i februar anbefalinger for, hvilke influenzavirus man bør vacci-

nere imod i den kommende influenzasæson. Anbefalinger for hvilke typer influenzavirus

vaccinen bør indeholde for den nordlige halvkugle i den aktuelle sæson 2020/21 kan ses

på WHO’s hjemmeside

(7)

2.2. Influenzasygdom

Da influenzavirus hele tiden forandrer sig, forårsager sæsoninfluenzaen hvert år betyde-

lig sygdom. Særligt blandt ældre personer, børn, gravide og personer med kronisk syg-

dom er der en øget risiko for, at influenza kan udvikle sig til en alvorlig sygdom eller med-

føre komplikationer. Under en influenzaepidemi ses typisk en stigning i hospitalsindlæg-

gelser og overdødelighed, særligt blandt ældre personer med kroniske sygdomme.

Influenzavirus smitter fra person til person ved dråbe- eller kontaktsmitte. Dråbesmitte

sker via små dråber fra luftvejene, som spredes via f.eks. hoste og nys. Kontaktsmitte

sker ved berøring af overflader med virus på, og derefter berøring af næse, øjne eller

mund.

På verdensplan skønner man, at influenza hvert år er årsag til alvorlig sygdom hos 3-5

millioner mennesker og forårsager 290.000 - 650.000 dødsfald på grund af luftvejskom-

plikationer

(8)

. Det Europæiske Center for Forebyggelse af og Kontrol med Sygdomme

(ECDC, European Center for Disease Prevention and Control) vurderer, at sæsoninflu-

enza hvert år forårsager 15.000-70.000 dødsfald i Europa

(9)

I Danmark estimerer Statens Serum Institut (SSI) hvert år antallet af dødsfald, som sker

på grund af influenzasygdom. I de seneste fem sæsoner har den estimerede influenzare-

laterede dødelighed været højest i sæsonen 2017/18 med 1608 dødsfald og lavest i

2019/20 med 27 dødsfald. I alle sæsoner er der flest dødsfald blandt personer, der er

fyldt 65 år (Tabel 3 side 45)

(10)

. Antallet af dødsfald varierer betydeligt fra år til år og af-

hænger blandt andet af de influenzavirus typer og subtyper, der florerer, og befolknin-

gens immunitet overfor disse.

Influenza er således en sygdom, som har store sundhedsmæssige konsekvenser, særligt

i situationer, hvor der opstår nye subtyper, der kan forårsage pandemier. WHO har udvik-

let en global influenza-strategi for perioden 2019-2030 med henblik på at styrke det natio-

nale og globale pandemiberedskab, samt at forbedre forebyggelsen og monitoreringen af

sæsoninfluenza i alle lande

(6)

Sygdomsforløb og komplikationer til influenzasygdom

For langt de fleste mennesker er der kun en lille risiko for alvorlig sygdom ved influenza. I

ukomplicerede tilfælde er varigheden af influenzasygdom typisk op til én uge, men følges

ofte af én til to uger med træthed og almen utilpashed. De typiske symptomer er høj fe-

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 37/184

ber, kulderystelser, hovedpine, muskelsmerter og symptomer fra øvre luftveje såsom for-

kølelsessymptomer, tør hoste og halssmerter. Hos børn er mavesmerter og opkastninger

desuden hyppige symptomer.

De mere alvorlige forløb af influenza skyldes oftest infektion i de nedre luftveje enten på

grund af primær influenzalungebetændelse eller på grund af bakteriel lungebetændelse,

som kan opstå som en komplikation til influenza. Belastningen af lungefunktionen kan

være farlig i sig selv, men kan også føre til en belastning af hjertet. Dette kan være kritisk

for personer, der i forvejen er svækkede, herunder f.eks. ældre personer eller personer

med kronisk lunge- eller hjertesygdom. Hos børn er mellemørebetændelse en hyppig

komplikation til influenza. I sjældne tilfælde kan influenzasygdom medføre påvirkning af

hjernen i form af hjernebetændelse (encephalitis) eller hjernehindebetændelse (meningi-

tis).

Sygdomsbyrden relateret til sæsoninfluenza afhænger både af den cirkulerende influen-

zavirus, faktorer hos det enkelte individ, og andre udefrakommende faktorer, f.eks. ad-

gang til sundhedsydelser. Komplikationerne kan potentielt forekomme hos alle, men ind-

læggelser er mest almindelige hos ældre personer, der er fyldt 65 år samt hos børn un-

der et år. Omfanget af alvorlige komplikationer afspejler sig i væsentlige stigninger i antal-

let af hospitalsindlæggelser og influenzarelaterede dødsfald i løbet af influenzasæsonen,

hvor der især ses en overdødelighed hos ældre personer, der er fyldt 65 år

(11,12)

Personer med øget risiko for et alvorligt sygdomsforløb

Der kan være mange forskellige årsager til, at nogle personer har en øget risiko for at ud-

vikle alvorlig influenzasygdom og komplikationer i sygdomsforløbet. WHO udgav i 2012

en statuspublikation, som beskriver, hvilke kroniske sygdomme og helbredsforhold, der

medfører øget risiko. Publikationen er udarbejdet på baggrund af rådgivning fra WHO's

strategiske rådgivende ekspertgruppe om immunisering (SAGE) og eksterne eksper-

ter

(13)

. Følgende grupper er defineret:



Ældre personer (normalt 65 år og ældre)

Personer med kroniske sygdomme

kroniske luftvejssygdomme (f.eks. KOL eller astma)

hjerte-kar-sygdom (f.eks. iskæmisk hjertesygdom)

metaboliske sygdomme (f.eks. diabetes)

leversygdomme

kronisk nyresygdom (f.eks. nyresvigt)

kroniske neurologiske sygdomme (f.eks. cerebral parese)

svær overvægt (BMI over 40)

andre sygdomme som medfører svækket immunitet (medfødt eller erhver-

vet), f.eks. behandling med kemoterapi

Raske gravide

Børn under fem år (særligt under to år).



Nedenfor følger en nærmere beskrivelse af de enkelte grupper.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 38/184

Ældre personer, der er fyldt 65 år

Ældre personer har en øget risiko for indlæggelse og influenzarelateret død i influenza-

sæsonen. En systematisk oversigtsartikel viser, at ældre personer, der er fyldt 65 år, har

4,65 gange øget risiko for at blive indlagt på grund af influenza (OR: 4,65 (95 % CI: 1,74-

12,41)) og 2,95 gange øget risiko for at dø af influenza sammenlignet med personer un-

der 65 år (OR: 2,95 (95 % CI: 1,53-5,70))

(14)

. Den øgede risiko blev tydelig i influenzasæ-

sonen i 2017/2018, hvor den influenzarelaterede dødelighed i Europa var på 118 døds-

fald per 100.000 personer, der var fyldt 65 år, sammenlignet med en influenzarelateret

dødelighed på 25 dødsfald per 100.000 personer i baggrundsbefolkningen

(12)

. Den influ-

enzarelaterede dødelighed varierer dog betydeligt over influenzasæsoner og mellem

lande

(11,12,15)

Det er især luftvejskomplikationer, som forårsager den øgede dødelighed blandt ældre.

Yderligere har ældre på plejehjem en øget sygelighed og dødelighed ved influenzasyg-

dom, og de udgør derfor en særlig risikogruppe

(16)

. Det estimeres, at det årlige gennem-

snitlige antal influenzarelaterede dødsfald på grund af luftvejskomplikationer i Europa er

på 6.566 antal dødsfald for personer mellem 65 til 74 år, og 27.509 for personer over 74

år. Risikoen er således stigende med alderen og markant forøget hos den ældste del af

befolkningen

(8)

Personer med kronisk sygdom

Kroniske sygdomme kan medføre en øget risiko for alvorlig influenzasygdom, og blandt

disse udgør personer med kronisk lunge- og hjertesygdom én af de største risikogrupper

i befolkningen. Der er påvist øget risiko for influenzarelateret hospitalsindlæggelse og in-

tensiv behandling hos personer med kronisk lungesygdom. I en metaanalyse har man

dog ikke kunnet påvise en signifikant øget dødelighed blandt personer med kronisk lun-

gesygdom

(14)

. I samme metaanalyse finder man desuden, at personer med kronisk hjer-

tekarsygdom har øget influenzarelateret dødelighed, øget risiko for lungebetændelse og

øget risiko for indlæggelse og respiratorbehandling på sygehus

(14)

Gravide

Gravide har en øget risiko for alvorlig influenzasygdom

(17)

, og influenza kan medføre

komplikationer hos fostret såsom for tidlig fødsel og nedsat fødselsvægt

(18)

. Et dansk

studie fra 2019 viser, at gravide reducerer deres risiko for at få influenza med 64 % (95 %

CI: 29 % til 82 %) ved at blive influenzavaccineret, og at spædbørn under seks måneder

af mødre, der er blevet influenzavaccineret under graviditeten, har 57 % (95 % CI: 25 %

til 75 %) lavere risiko for at blive syge af influenza

(19)

. Virkningen hos spædbørn kan

både skyldes, at antistoffer overføres fra moderen til spædbarnet, samt at moderens ri-

siko for at få influenza og smitte sit barn efter fødslen er mindre, når hun er vaccineret.

Børn

Børn rammes oftere af influenza end voksne, og det er i høj grad smitte blandt børn, der

menes at holde influenzaen i omløb i befolkningen. Det skyldes, at børnene har en lavere

immunitet over for influenza, da de har været mindre eksponeret for influenzavirus end

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 39/184

voksne. Førskole- og skolebørn smittes hyppigst, og det vurderes, at 30-50 % af dem bli-

ver smittet under en epidemi. Samtidig udskiller børnene virus i længere tid og i større

mængder end voksne, og de udgør derfor en væsentlig smittekilde i forhold til overførsel

af smitte til resten af befolkningen

(20)

Influenza er oftest en godartet infektion hos i øvrigt raske børn, men hos en lille andel af

de smittede børn ses influenzarelaterede komplikationer. De hyppigste komplikationer er

primær viruslungebetændelse eller sekundær bakteriel lungebetændelse og mellemøre-

betændelse samt forværring af astma

(21)

I influenzasæsonen ses der blandt børn en stigning i antallet af ambulante besøg og hos-

pitalsindlæggelser, og både retrospektive og prospektive undersøgelser viser, at en bety-

delig del af sygdomsbyrden er influenzarelateret

(22-26)

. I en systematisk oversigtsartikel

fra 2012 konkluderes ligeledes, at den influenzarelaterede sygdomsbyrde hos børn i

vesteuropæiske lande er betydelig, men på grund af store forskelle i studierne var det

ikke muligt at foretage en metaanalyse

(27)

Risikoen for alvorlig influenzasygdom hos børn er størst hos børn under seks måneder.

De mest alvorlige komplikationer er lungebetændelse, sepsis, og akut respiratorisk di-

stress syndrome (ARDS). I USA har man overvåget den influenzarelaterede børnedøde-

lighed gennem en længere årrække

(28)

. I perioden 2010-2016 finder man hos børn under

18 år en gennemsnitlig årlig influenzarelateret dødelighed på 0,15 dødsfald per 100.000

børn. Hos børn under seks måneder er dødeligheden 0,66 per 100.000 børn, og hos

børn i alderen seks til 23 måneder er dødeligheden 0,33 per 100.000 børn. Sammenlig-

net med børn i alderen 13-17 år, har børn under seks måneder i studier fra USA således

en mere end seks gange øget risiko og børn i alderen seks til 23 måneder en mere end

tre gange øget risiko for at dø af influenza. Halvdelen af børnene var ikke i øget risiko.

Det skal understreges, at resultater vedrørende influenzarelateret dødelighed hos børn i

USA ikke direkte kan overføres til danske forhold, men en øget influenzarelateret døde-

lighed hos små børn sammenlignet med større børn vurderes også at gøre sig gældende

i Danmark. Den influenzarelaterede dødelighed hos børn i Danmark estimeres i hver sæ-

son af SSI (se Tabel 3 s. 45).

Sundhedspersonale

Blandt sundheds- og plejepersonale er der en øget risiko for infektion med influenzavirus

(29,30)

, og det vurderes at hovedparten vil være smittede uden at have symptomer

(31)

. Der-

med øges også risikoen for, at sundhedspersonale- og plejepersonale overfører smitte til

sårbare patienter og borgere. WHO anbefaler derfor, at alle lande har nationale influen-

zavaccinationsprogrammer målrettet sundhedspersonale.

Et nyligt systematisk oversigtsstudie viser, at studier af influenza og vaccinationseffekt

blandt sundhedspersonale er meget forskellige og ofte af lav kvalitet, men at resultaterne

samlet set understøtter, at der er evidens for en effekt af influenzavaccination af sund-

hedspersonale

(29)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 40/184

2.3. Influenzarelateret sygelighed og dødelighed i Danmark

SSI varetager overvågningen af influenzarelateret sygelighed og dødelighed i Danmark,

og på baggrund af denne er det muligt at vurdere alvorligheden af hver enkel influenza-

sæson. Overvågningen består af registrering af:

Influenzalignende sygdom (ILS) i befolkningen

Laboratorieverificerede influenzatilfælde

Antal indlæggelser og dødsfald forårsaget af influenza

Udover at vurdere alvorligheden af influenzasæsonen, har overvågningen også til formål

at vurdere, hvornår influenzasæsonen starter og slutter og at undersøge hvilke typer,

subtyper og antigene varianter af influenzavirus, som cirkulerer i den pågældende sæ-

son. Derudover er det muligt at vurdere effektiviteten af influenzavaccinen i hver enkelt

influenzasæson samt at identificere særlige risikogrupper ved at koble data fra forskellige

registre.

Nedenfor følger en beskrivelse af de tre forskellige typer influenzaovervågninger.

Influenzalignende sygdom (ILS)

Information om ILS i befolkningen indsamles via indberetninger fra de praktiserende læ-

ger og gennem overvågning af vagtlægernes aktivitet inkl. akuttelefonen 1813. På denne

måde fås et bredt billede af sygdomsbyrden i befolkningen – også i den del af befolknin-

gen, der ikke kontakter egen læge ved ILS.

Forekomsten af ILS i den generelle befolkning overvåges ved hjælp af Influmeter, hvor

frivillige borgere hver uge i influenzasæsonen rapporterer om de har haft ILS. Derudover

rapporterer de praktiserende læger via den såkaldte sentinelovervågning hver uge i influ-

enzasæsonen antallet af patienter med ILS. Kriterier for indberetning af ILS er pludselig

opstået sygdom med feber, muskelsmerter og symptomer fra luftvejene. Lægerne foreta-

ger også podninger fra personer med klinisk mistanke om influenza, som bruges til at iso-

lere og karakterisere sæsonens influenzavirus. Sentinelovervågningen er baseret på fri-

villig deltagelse fra praktiserende læger. Overvågning af ILS via vagtlægerne og akuttele-

fonen 1813 fungerer året rundt.

I Figur 1 ses forekomsten af ILS indrapporteret via sentinelovervågningen i influenzasæ-

sonen 2019/20 sammenlignet med de seneste fem sæsoner

(32)

. Sammenlignet med tidli-

gere sæsoner er influenzaaktiviteten lav i hele sæsonen indtil uge 11-12, hvorefter der

ses en kraftig stigning i aktiviteten samtidig med at sentinelsystemet er blevet udvidet til

at omfatte COVID-19 symptomer. Stigningen fra uge 11-12 skyldes derfor ikke influenza,

men formentlig i højere grad smitte med COVID-19.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 41/184

Figur 1. Influenzaaktivitet i sentinelovervågning i sæson 2019/2020 sammenlignet med de fem forrige sæsoner

I Figur 2 vises en opgørelse over influmeterovervågningen i influenzasæson 2019/2020. I

perioden oktober til marts 2020 har ca. 900 personer deltaget, men i de efterfølgende

måneder er influmeter blevet udvidet til også at omfatte rapportering af COVID-19 symp-

tomer, og deltagerantallet er steget til ca. 35.000 personer. Sæsonvariationen er den

samme som i de foregående år, og det højeste antal tilfælde af ILS blev rapporteret i uge

52, hvor ca. 4 % rapporterede om symptomer svarende til ILS. På baggrund af de smitte-

reducerende tiltag i forbindelse med COVID-19, er der sket et markant fald i indrapporte-

ringen hen mod slutningen af sæsonen, og sæsonen ender med det laveste antal delta-

gere med ILS, set inden for de seneste seks år.

Figur 2. Andelen af Influmeterdeltagere med influenzalignende sygdom i sæson 2019/2020, den højeste og la-

veste rapporterede forekomst i de forrige 5 sæsoner, fordelt på uge, samt grænseværdi.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 42/184

Laboratorieverificerede influenzatilfælde

Forekomsten af laboratorieverificerede influenzatilfælde overvåges via Den Danske Mi-

krobiologidatabase (MiBa), hvor antallet af patienter, der er testet positive for influenza A

eller B virus, registreres fra alle landets mikrobiologiske afdelinger.

Figur 3 viser antallet af laboratorieverificerede influenzatilfælde i sæsonen 2019/2020

sammenlignet med de foregående fem sæsoner

(10)

. Sæsonen 2019/2020 har været aty-

pisk sammenlignet med tidligere influenzasæsoner grundet effekten af smittereduce-

rende tiltag og en generel nedlukning af samfundet på grund af COVID-19. I 2019/20

blev der konstateret 7.575 laboratorieverificerede tilfælde af influenza, svarende til 11 %

af de testede (10 % influenza A og 1 % influenza B), men antallet af influenzatilfælde fal-

der meget pludseligt fra 20% influenzapositive i uge 11 til under 1 % i uge 14, hvilket illu-

strerer den markante effekt de smittereducerende tiltag havde. Til sammenligning er der i

2018/19 fundet 11.645 laboratorieverificerede tilfælde af influenza, svarende til 20 % af

de testede, og i 2017/18 var 29 % af de testede personer positive for influenzavirus.

Figur 3. Laboratoriepåvist influenza i sæson 2019/20 sammenlignet med de fem forrige sæsoner

(33)

Influenzaindlæggelser og dødsfald

I Danmark overvåges forekomsten af influenzarelaterede indlæggelser og dødsfald via

samkørsel af forskellige registre. Patienter med laboratorieverificeret influenza identifice-

res i MiBa og efterfølgende kan oplysninger om hospitalsindlæggelse, intensiv terapi og

andre sygdomme hentes fra Landspatientregisteret. Oplysninger om dødsfald 30 dage

efter påvisning af influenza hentes fra CPR-registret. SSI overvåger også den generelle

dødelighed i befolkningen sammenholdt med oplysninger om influenzaaktiviteten, da bor-

gere kan dø af influenza uden at komme i kontakt med sundhedsvæsnet. Ved hjælp af

statistiske modeller kan det vurderes, hvor stor en del af overdødeligheden der skyldes

influenza. Endelig er det muligt at sammenholde ovenstående oplysninger om laborato-

riepåvist influenza, influenzarelaterede indlæggelser og dødsfald med oplysninger om in-

fluenzavaccination via Det Danske Vaccinationsregister (DDV).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 43/184

I Figur 4 ses antallet af indlagte patienter med påvist influenza i sæson 2019/20 sammen-

holdt med de fem forrige sæsoner

(10)

. Igen er det en usædvanlig influenzasæson – i hele

sæsonen er der få indlagte patienter med influenza, og fra uge 11 ses et drastisk fald i

antallet af influenzaindlæggelser som en effekt af smittereducerende tiltag i forbindelse

med COVID-19. En opgørelse fra SSI viser, at den mediane alder blandt indlagte patien-

ter med influenza er 62 år. I alt har 87 % underliggende risikofaktorer; f.eks. har 59 %

kronisk lungesygdom, 47 % er over 64 år, 37 % har hjertekar-sygdom, og 13 % havde di-

abetes. Størstedelen af de indlagte patienter (69 %) er ikke registreret som influenzavac-

cinerede forud for sæsonen.

Figur 4a. Patienter med påvist influenza indlagt på hospital i sæson 2019/20 sammenholdt med de fem forrige

sæsoner

(33)

Af Tabel 1 ses det, at flertallet af influenzarelaterede indlæggelser i Danmark forekommer

blandt personer, der er fyldt 65 år. Hyppigheden af influenzarelaterede indlæggelser hos

de 0-4 årige børn i de seneste fem sæsoner varierer fra 36 til 141 indlæggelser per

100.000 børn (eller i totale antal fra 107 til 429 indlagte børn), og flere børn i aldersgrup-

pen 0-4 år indlægges sammenlignet med ældre børn samt voksne under 65 år. Figur 4a

viser, at hyppigheden af influenzarelaterede indlæggelser hos de 0-4 årige og 65+ årige i

nogle sæsoner er relativt tæt på hinanden, men oftest er hyppigheden af indlæggelser

væsentligt højere hos de 65+ årige.

Tabel 1: Antallet af indlagte med influenza i Danmark i de seneste 5 influenzasæsoner (positiv influenzatest fra 4

dage før eller under indlæggelse)

Indlagte

per sæ-

son

0-4 årige

Antal

(%)

273

(0,09)

per

100.000

5-14 årige

Antal (%)

per

100.000

15-64 årige

Antal (%)

per

100.000

+65 årige

Antal (%)

per

100.000

2015/16

127

(0,02)

1167

(0,03)

968

(0,09)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 44/184

2016/17

107

(0,04)

59 (0,01)

841 (0,02)

1803

(0,16)

165

2017/18

338

(0,11)

112

215

(0,03)

2782

(0,08)

4771

(0,44)

436

2018/19

429

(0,14)

141

147

(0,02)

1896

(0,05)

2415

(0,21)

213

2019/20

238

(0,08)

152

(0,02)

834 (0,02)

1068

(0,09)

Data på antallet af indlagte personer med influenza (laboratorieverificeret) i de seneste 5 sæsoner (uge 40 til uge 20) er leve-

ret af SSI d. 4/5 2021. Til beregning af incidensen dvs. antal influenzarelaterede indlæggelser i en sæson i forhold til hele

populationen (angivet i % og antal tilfælde per 1000 personer) benyttes aldersinddelt befolkningstal fra Danmarks statistik fra

første kvartal i hhv. 2016, 2017, 2018, 2019 og 2020.

Figur 4b: Antal indlæggelser per 100.000 personer fordelt på sæson og aldersgrupper

436

213

165

141

112

2015/16

0-4 årige

2016/17

5-14 årige

2017/18

2018/19

15-64 årige

2019/20

65+ årige

Den influenzarelaterede dødelighed i en given sæson udregnes som observeret dødelig-

hed i befolkningen fratrukket den forventede dødelighed. Dette sammenholdes med op-

lysninger om influenzaaktiviteten og antallet af laboratorieverificerede influenzatilfælde i

sæsonen. På den måde kan det estimeres, hvor stor en del af dødeligheden, som er re-

lateret til influenza. Fordelen ved denne beregningsmetode er, at uregistrerede influenza-

relaterede dødsfald dermed også indgår i beregningen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 45/184

I Danmark har den influenzarelaterede dødelighed været svingende i de seneste sæso-

ner. Den influenzarelaterede dødelighed for sæson 2019/2020 blev estimeret til 0,74 (-

1,6; 3,1) per 100.000 person-år eller i alt 27 (-59; 113) dødsfald, hvilket er en meget mild

sæson med meget få dødsfald sammenlignet med tidligere sæsoner (Tabel 2). I sæso-

nen 2017/18 blev der registreret en øget influenzaoveroverdødelighed i store dele af Eu-

ropa sammenlignet med de foregående år

(12)

I Tabel 3 fremgår den influenzarelaterede dødelighed for sæson 2015/16 til 2019/20 op-

gjort på aldersgrupper, og det ses at dødeligheden er markant større blandt personer, der

er fyldt 65 år. Særligt i sæson 2017/18 ses en markant øget influenzarelateret dødelig-

hed, hvilket er uventet, fordi sæsonen var domineret af influenza B som ofte menes at

forårsage mindre alvorlig sygdom og primært rammer børn. Overdødeligheden blandt

personer over 64 år blev registreret i hele Europa

(12)

Tabel 2: Den kumulerede influenzarelaterede dødelighed for vintersæsonerne 2015/16 til 2019/20.

Antal dødsfald per

100.000 person-år (± 2 z-

scores)

11,9 (6,4; 17,5)

10,3 (4,4; 16,2)

44,2 (39,1; 49,4)

8,5 (4,5; 12,45)

0,7 (-1,6; 3,1)

Sæson

Dominerende virus

Antal dødsfald (± 2 z-

scores)

442 (342; 647)

372 (159; 584)

1608 (1422; 1795)

309 (164; 454)

27 (-59; 113)

2015/16

2016/17

2017/18

2018/19

2019/20

A (H1N1) + B

A(H3N2)

B + A(H1N1)

A(H1N1) + A(H3N2)

Den estimerede influenzarelaterede dødelighed er beregnet af Statens Serum Institut (SSI), og er tilgæn-

gelige på SSI´s hjemmeside (https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsovervaag-

ning/d/overvaagning-af-doedelighed).

En influenzasæson defineres som uge 40 til uge 20 det efterføl-

gende år (baseret på data opgjort i uge 26).

Tabel 3. Den kumulerede influenzarelaterede dødelighed for vintersæsonerne 2015/16 til 2019/20, fordelt på

aldersgruppe

Sæson

Antal dødsfald

(± 2 z-scores)

2015/16

2016/17

2017/18

2018/19

2019/20

Sæson

14 (0; 27)

28 (12; 45)

17 (4; 30)

0 (-1; 1)

5 (-6; 15)

0-14 år

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

2,2 (0,1; 4,3)

4,7 (2,0; 7,4)

2,8 (0,6; 5,0)

0,0 (-0,1; 0,1)

0,8 (-1,0; 2,6)

45-64 år

Antal døds-

fald

(± 2 z-scores)

5 (-9; 19)

1 (-3; 5)

24 (3; 45)

10 (-2; 22)

12 (0; 25)

15-44 år

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

0,4 (-0,7; 1,4)

0,0 (-0,3; 0,3)

1,8 (0,2; 3,3)

0,7 (-0,2; 1,6)

0,9 (0,0; 1,8)

65-74 år

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 46/184

Antal dødsfald

(± 2 z-scores)

2015/16

2016/17

2017/18

2018/19

2019/20

Sæson

Antal dødsfald

(± 2 z-scores)

2015/16

2016/17

2017/18

2018/19

2019/20

156 (75; 237)

186 (98; 274)

575 (488; 661)

82 (15; 148)

13 (-21; 48)

94 (36; 153)

11 (-26; 47)

156 (94; 218)

77 (25; 129)

76 (24; 127)

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

9,7 (3,7; 13,2)

1,1 (-2,7; 13,3)

16,3 (9,8; 22,7)

8,0 (2,6; 5,0)

7,8 (2,5; 15,6)

75-84 år

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

74,3 (35,5; 113,1)

88,0 (46,2; 129,7)

260,0 (221,0; 299,0)

35,1 (6,4; 63,9)

5,3 (-8,7; 19,4)

Antal døds-

fald

(± 2 z-scores)

68 (11; 125)

65 (6; 124)

161 (92; 229)

167 (116; 217)

30 (-10; 70)

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

16,4 (2,7; 30,0)

15,9 (1,4; 30,4)

39,2 (22,5; 56,0)

40,8 (28,4; 53,2)

7,4 (-2,5; 17,4)

≥ 85 år

Antal døds-

fald

(± 2 z-scores)

128 (25; 231)

188 (73; 303)

655 (548; 762)

83 (20; 145)

33 (-17; 83)

Antal dødsfald per

100.000 person-år

(± 2 z-scores)

11,9 (6,4; 17,5)

10,3 (4,4; 16,2)

44,2 (39,1; 49,4)

8,5 (4,5; 12,5)

0,7 (-1,6; 3,1)

Den estimerede influenzarelaterede dødelighed er beregnet af Statens Serum Institut (SSI), og er til-

gængelige på SSI´s hjemmeside (https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsover-

vaagning/d/overvaagning-af-doedelighed).

En influenzasæson defineres som uge 40 til uge 20 det efter-

følgende år (baseret på data opgjort i uge 26).

2.4. Forebyggelse af influenzasygdom

Influenza smitter ved dråber og kontakt. Hygiejniske tiltag som, at vaske hænder, holde

afstand, hoste i ærmet og holde sig hjemme i tilfælde af symptomer på sygdom er effek-

tive tiltag i forhold til at reducere smitteoverførsel.

Vaccination mod influenza er et af de vigtigste forebyggende tiltag mod influenzasygdom.

Den vaccine som benyttes i Danmark består af fire forskellige komponenter af inaktive-

rede influenzavirus, som er fremstillet ved dyrkning af virus i hønseæg. Der findes også

en vaccine, som består af levende svækkede stammer af influenzavirus, og som gives

via spray i næseborene. Denne vaccine er godkendt til vaccination af børn fra to år til og

med 17 år, men anvendes på nuværende tidspunkt ikke i Danmark. Denne type vaccine

må ikke gives til patienter med et svækket immunforsvar, da den indeholder levende

svækket virus, og dermed kan forårsage influenzasygdom hos immunsvækkede. Der kan

findes mere information om de influenzavacciner, som denne MTV omhandler i kapitel 3.

Hvert år i februar måned udgiver WHO anbefalinger for, hvilke influenzatyper sæsonens

vaccine bør indeholde for, at man med størst mulig sandsynlighed rammer de influenza-

typer, som vil cirkulere i den kommende influenzasæson. I sæsonen 2020/21 har WHO

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 47/184

anbefalet en inaktiveret 4-valent influenzavaccine for den nordlige halvkugle, som beskyt-

ter mod følgende virusstammer: A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 (H1N1),

A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2), B/Washington/02/2019 (B/Victoria), B/Phu-

ket/3073/2013 (B/Yamagata)

(5)

. Anbefalingerne er baseret på en analyse af, hvilke influ-

enzatyper der cirkulerer globalt, og hvordan det forventes, at udbredelsen af disse vil

være. Da der hvert år må foretages ændringer af vaccinen for, at den er tilpasset til de

aktuelle cirkulerende virus, og da den beskyttende virkning af vaccinen begynder at af-

tage efter seks måneder, er det nødvendigt at gentage influenzavaccinationen hvert år

inden influenzasæsonen starter for at sikre den bedste forebyggelse.

Ud over vaccination har visse antivirale midler, de såkaldte neuraminidase-hæmmere,

også vist sig at have en forebyggende effekt over for influenzavirus

(34)

. Dette anbefales

ikke som generelt forebyggende tiltag i Danmark. Dansk Infektionsmedicinsk Selskab har

i samarbejde med andre faglige selskaber udarbejdet retningslinjer for håndtering af influ-

enza

(35)

. Heri anbefales behandling med neuramidase-hæmmere kun i visse tilfælde ved

verificeret eller mistænkt influenzasygdom enten hos personer, der er indlagt på hospital

eller personer, der har et svækket immunforsvar, mens forebyggende antiviral behand-

ling af asymptomatiske personer, der har været udsat for smitte ikke anbefales.

Influenzavaccination i Danmark

Influenzasæsonen i Danmark forløber typisk i perioden december til marts, og det anbe-

fales derfor at vaccinere i oktober-november lige før influenzasæsonen starter. Sund-

hedsstyrelsen anbefaler at følgende målgrupper vaccineres:



Ældre personer, der er fyldt 65 år.

Personer med kroniske sygdomme der kan give øget risiko for alvorligt forløb af

influenzasygdom (f.eks. KOL eller astma).

Personer med svær overvægt med BMI over 40.

Gravide efter 12 uge.

Personer med andre alvorlige sygdomme som på baggrund af en lægelig vurde-

ring har øget risiko for et alvorligt forløb af influenzasygdom.

Personer som er i husstand med svært immunsupprimerede patienter hvor der

på baggrund af en lægelig vurdering er indikation for influenzavaccination.

I bekendtgørelse om gratis influenzavaccination fremgår de specifikke målgrupper, der er

omfattet af tilbuddet om gratis influenzavaccination

(35)

. Disse inkluderer personer med:



lungesygdom f.eks. KOL eller astma,

hjerte-kar-sygdomme (undtaget isoleret forhøjet blodtryk),

diabetes 1 eller 2 (sukkersyge),

medfødt eller erhvervet immundefekt,

påvirket respiration på grund af nedsat muskelkraft,

kronisk lever- og nyresvigt

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 48/184



andre kroniske eller alvorlige sygdomme, hvor tilstanden ifølge en lægelig vurde-

ring medfører, at influenza udgør en alvorlig sundhedsrisiko.

WHO udgav i 2012 anbefalinger for, hvilke persongrupper man anbefaler, at de respek-

tive lande inkluderer i de nationale influenzavaccinationsprogrammer. De danske anbefa-

linger på området er i overensstemmelse med WHO’s anbefalinger, bortset fra at WHO

også anbefaler vaccination af børn i alderen seks måneder til 5 år

(13)

. I Danmark tilbydes

fra sæsonen 2020/21 også vaccination af sundhedspersonale for at forebygge influenza-

relateret sygdom under COVID-19 epidemien. WHO overvåger medlemslandenes natio-

nale influenzavaccinationsprogrammer og en opgørelse viser, at en stor del af de euro-

pæiske lande ikke har anbefalinger for influenzavaccination af børn

(36)

, mens hovedpar-

ten anbefaler vaccination af sundheds- og plejepersonale

(37)

. WHO betragter sundheds-

personale som en vigtig prioriteret gruppe for influenzavaccination, både med henblik på

selvbeskyttelse og opretholdelse af sundhedsydelser under influenzaepidemier, men

også for at reducere smitteoverførsel til personer i øget risiko for et alvorligt sygdomsfor-

løb, hvis de rammes af influenza

(13)

Der er i nogle tilfælde forskel på, hvilke vaccinetyper sundhedsmyndigheder i de forskel-

lige lande anbefaler. Tidligere har de fleste lande primært anbefalet vaccination med in-

aktiverede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner. Anbefalingen af, hvilken vaccina-

tion der skal gives til de enkelte risikogrupper, bygger på en vurdering om, hvordan det

bedste immunrespons opnås hos den enkelte gruppe. Nogle lande er nu også begyndt at

anbefale brug af nyere vaccinetyper, som potentielt kan forbedre immuniteten hos visse

risikogrupper. Det drejer sig om følgende:



Inaktiverede 3-valente eller 4-valente adjuverede influenzavacciner, der ud over

virusantigener også indeholder hjælpestof (adjuvans), der forstærker immunre-

sponset.

Inaktiverede 3-valente eller 4-valente højdosis influenzavacciner: vacciner, der

indeholder en højere mængde af virusantigener, og dermed kan forstærke im-

munresponset.

Inaktiverede cellebaserede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: vacciner,

der er dyrket i celler i stedet for hønseæg, hvilket medfører at virus ændrer sig

mindre i dyrkningsprocessen, og dermed stemmer bedre overens med de influ-

enzavirus som cirkulerer i befolkningen.

Levende svækkede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: indeholder le-

vende svækkede viruspartikler og gives typisk som næsespray.



For yderligere information om de enkelte vacciner henvises til kapitel 3.

WHO anbefaler, at alle ældre personer vaccineres mod influenza, samt at man stiler mod

en vaccinationsdækning på mindst 75 %. De fleste lande anbefaler som i Danmark, vac-

cination af ældre personer, der er fyldt 65 år, men anbefalede vaccinetyper varierer mel-

lem landene. Mens man i Danmark tilbyder vaccination med en 4-valent inaktiveret influ-

enzavaccine, anbefaler man f.eks. i Storbritannien, at ældre personer, der er fyldt 65 år

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 49/184

enten vaccineres med en 3-valent højdosis eller adjuveret inaktiveret influenzavaccine

(38)

. En oversigt over anbefalede vaccinationstyper i udvalgte lande til ældre personer kan

ses i Tabel 4.

I Danmark tilbydes øvrige risikogrupper på nuværende tidspunkt en 4-valent inaktiveret

vaccine, mens man f.eks. i England vurderer, at den 4-valente inaktiverede standardvac-

cine er ligeværdig med den cellebaserede 4-valente inaktiverede vaccine til personer

mellem 9 og 64 år i risikogrupperne

(38)

WHO anbefaler, at børn under to år vaccineres med en 3-valent inaktiveret vaccine i to

doser, og til børn i aldersgruppen to til fem år foretrækkes vaccination med en levende

svækket vaccine

(6)

. I USA anbefaler the Advisory Committee on Immunization Practices

(ACIP), at alle børn over seks måneder vaccineres og, at særligt aldersgruppen fra seks

måneder til fem år prioriteres

(39)

. Storbritannien er et af de få lande, hvor man har et nati-

onalt influenzavaccinationsprogram til børn. I sæsonen 2020/21 tilbydes influenzavacci-

nation til alle børn i alderen to til 11 år, men en trinvis implementering af et vaccinations-

program til børn begyndte allerede i 2013. JCVI anbefaler vaccination med en levende

svækket 4-valent influenzavaccine på baggrund af en formodet bedre effekt hos små

børn, samt formodet bedre beskyttelse mod influenzastammer, som muterer.

I Finland har man siden 2007 tilbudt vaccination med en inaktiveret influenzavaccine til

børn i alderen seks måneder til tre år

(40)

. I 2015 skiftede man strategi på baggrund af et

ønske om at øge vaccinationsdækningen, og man introducerede en levende svækket 4-

valent influenzavaccine til programmet således, at alle børn over to år enten kunne få en

levende svækket vaccine som næsespray eller den traditionelle inaktiverede vaccine.

Muligheden for at vælge en levende svækket vaccine som næsespray førte forventeligt til

en øget vaccinationsdækning

(41)

Tabel 4: Anbefalede vaccinetyper for henholdsvis ældre som er fyldt 65 år og børn i udvalgte lande

Land

Anbefalede vaccinationer til ældre

Anbefalede vaccinationer til børn

England

(38)

>65 år: Adjuveret eller højdosis 3-valent

inaktiveret influenzavaccine

2-16 år: Levende svækket influenza-

vaccine anbefales.

USA

>50 år: Alle inaktiverede vacciner inkl.

højdosis og adjuverede vacciner anbefa-

les som ligeværdige.

Alle børn >6 måneder (især 6 måneder

til 5 år): 4-valent inaktiveret vaccine an-

befales til børn i alderen 6 måneder til

2 år. Inaktiveret vaccine eller levende

svækket vaccine til børn over 2 år.

Australien

(42)

>65 år: Adjuveret eller højdosis 3-valent

inaktiveret influenzavaccine.

6 måneder til 6 år: 4-valent inaktiveret

vaccine.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 50/184

Canada

(43)

>65 år: Inaktiveret højdosis influenzavac-

cine.

2-5 år: 4-valent inaktiveret vaccine an-

befales til børn i alderen 6 måneder til

2 år. Inaktiveret vaccine eller levende

svækket vaccine til børn over 2 år.

Sverige

(44)

>65 år: 4-valent inaktiveret influenzavac-

cine tilbydes

Kun børn i risikogruppe (4-valent inak-

tiveret vaccine)

Norge

(45)

>65 år: 4-valent inaktiveret vaccine tilby-

des

Kun børn i risikogruppe (4-valent inak-

tiveret vaccine)

Finland

(46)

)

>65 år: 4-valent inaktiveret vaccine tilby-

des

6 måneder til 6 år: 4-valent inaktiveret

vaccine anbefales til børn i alderen 6

måneder til 2 år. Levende svækket

vaccine til børn over 2 år.

Udbredelse af influenzavaccination i Danmark

I Danmark har der de seneste år været en stigende tilslutning til sæsonvaccination mod

influenza. Antallet af borgere, der vaccineres, registreres i Det Danske Vaccinationsregi-

ster (DDV). Fra den 15. november 2015 har alle læger haft pligt til at indberette alle givne

vaccinationer i DDV, og per 1. februar 2017 er rettighederne blevet ændret således, at

alle autoriserede sundhedspersoner kan registrere givne vaccinationer. Derudover er det

muligt at indhente oplysninger om influenzavaccinationer fra ydelsesregisteret i Sund-

hedsdatasstyrelsen. Dette register modtager data angående influenzavaccinationer, der

er givet til risikogrupper som en del at det gratis influenzavaccinationsprogram og som er

afregnet elektronisk med regionerne. Vaccinationerne er registreret på individniveau og

kan være givet af både praktiserende læger, apoteker eller vaccinationsklinikker.

Figur 5. Andel af befolkningen som blev vaccineret mod sæsoninfluenza i perioden 2010/11 til 2020/21

(47)

https://statistik.ssi.dk/. Aflæst d. 16/2-21.

Fejl! Henvisningskilde ikke fundet.

Figur

5 viser, at vaccinationsdækningen blandt ældre per-

soner, der er fyldt 65 år har været svingende, men over en 10-årig periode er der regi-

streret stigende tilslutning fra 44 % i 2015/16 til 52 % i 2019/20

(10)

. Der ses geografiske

forskelle i tilslutningen til vaccinen blandt de ældre, og i sæsonen 2019/20 er der på kom-

muneplan registreret en tilslutning svingende fra 40 % til 59 %, med generelt størst tilslut-

ning blandt ældre, der bor i eller tæt på større byer.

I 2020/2021 ses en markant stigning i vaccinationsdækningen til 75 %, hvilket formentlig

skyldes en øget informationsindsats fra sundhedsmyndighederne samt fokus på risikoen

for alvorlig sygdom og død ved samtidig infektion med influenza og COVID-19.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 51/184

WHO anbefaler en vaccinationsdækning på 75 % hos ældre personer, der er fyldt 65 år

og personer med kronisk sygdom, og i sæsonen 2020/21 er det således for første gang

lykkedes at opnå denne målsætning i Danmark. Effekten af en højere vaccinationsdæk-

ning på forekomsten af influenza i sæsonen 2020/21 bliver vanskelig at isolere, idet sæ-

sonen grundet COVID-19 også er påvirket af restriktioner, en markant ændret adfærd i

befolkningen, samt flere forskellige smittereducerende tiltag.

I Tabel 5 ses det, at der også er flere der bliver vaccineret mod influenza i de øvrige risi-

kogrupper som f.eks. kronisk syge og gravide gennem de forrige fem sæsoner

(47)

Tabel 5. Antal personer i udvalgte risikogrupper som er vaccineret mod sæsoninfluenza i de seneste sæsoner.

Sæsonen 2020/21 er endnu ikke opgjort for alle grupper, og sæson 2019-2020 er derfor den seneste sæson

som fremgår af tabellen. https://statistik.ssi.dk/. Aflæst d. 16/2-21.

Fyldt 65 år

Kronisk syge

Gravide

Kontakter til im-

munsvækkede

2014-2015

2015-2016

2016-2017

2017-2018

2018-2019

2019-2020

448.894

434.196

428.684

554.242

588.078

601.220

105.130

104.400

108.315

111.605

131.387

102.403

5.551

7.467

8.058

13.384

16.912

8.038

2.114

2.102

2.255

3.094

4.021

2.779

Effektivitet af influenzavacciner

Effektiviteten af en influenzavaccine afhænger af flere ting, bl.a. egenskaber ved influen-

zavirus, selve vaccinen (f.eks. højdosis eller adjuveret vaccine) og faktorer hos de perso-

ner som bliver vaccineret (f.eks. alder, tidligere immunitet, kroniske sygdomme og be-

handling med visse lægemidler). Når der vurderes estimater over effektiviteten af en vac-

cine afhænger det desuden af, hvordan vaccinestudier designes og gennemføres. Den

estimerede effektivitet kan også afhænge af, hvordan man definitorisk vælger at regi-

strere influenzasygdom – den såkaldte case definition. I nogle studier benyttes laborato-

rieverificeret influenzasygdom som mål for influenzavaccineeffektivitet, mens andre stu-

dier benytter mere uspecifikke mål som f.eks. influenzalignende sygdom.

Den variation, man ser i vaccineeffektiviteten mellem sæsonerne, kan i mange tilfælde

forklares med, at der i nogle influenzasæsoner vil være uoverensstemmelse mellem de

influenzavirus varianter og/eller subtyper som man vaccinerer imod, og de varianter og

subtyper som ender med at cirkulere blandt befolkningen i den givne sæson

(48)

. Graden

af overensstemmelse mellem virus i vaccinen og cirkulerende virus defineres som ”vacci-

nematch”. Jo bedre match der er, des bedre effektivitet af vaccinen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 52/184

I Danmark beregnes influenzavaccineeffektiviteten ved at koble oplysninger om prøver

undersøgt for influenza fra den mikrobiologiske database MiBa (dvs. laboratorieverificeret

influenza) med vaccinationsdata fra DDV og influenzavirustypedata fra Det Nationale In-

fluenza Center. Estimaterne bliver justeret for alder, køn, underliggende sygdom og ka-

lendermåned, hvorved man forsøger at minimere påvirkningen fra andre faktorer, som

kan have betydning for influenzavaccineeffektiviteten.

I sæsonen 2019/20 blev vaccineeffektiviteten beregnet til 56 % (95 % CI: 46-65%) blandt

patienter, der kontaktede en praktiserende læge, og 40 % (95 % CI: 27-51%) blandt pati-

enter der blev indlagt på hospital

(49)

. Effektiviteten var forventeligt højere blandt de yngre

aldersgrupper, der har kontaktet en praktiserende læge med 95 % vaccineeffektivitet (95

% CI: 67-99 %) blandt de nul til 17 årige og 40 % (95 % CI: 18-67 %) blandt personer,

der er fyldt på 65 år. Vaccineeffektiviteten varierer desuden efter type af influenza. Effek-

tiviteten er generelt høj sammenlignet med tidligere sæsoner.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 53/184

3. Teknologi: Vaccination mod in-

fluenza

I dette kapitel beskrives først de forskellige typer influenzavacciner samt erfaringerne

med brug af dem, herunder hvilke vacciner, der er godkendt på verdensplan samt hvilke,

der er markedsført i Danmark. Herefter følger en beskrivelse af virkningen af vaccinerne

og sikkerheden ved brug af de enkelte vacciner blandt risikogrupperne.

3.1. Vaccinetyper

Vacciner mod influenza kan grupperes i forskellige typer afhængig af sammensætning,

dyrkningsmetode af virus og hvor mange influenzatyper, de er virksomme overfor (va-

lens). Nedenfor er angivet vaccinetyper som er beskrevet i denne MTV.



Inaktiverede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: indeholder bestanddele

(antigener) fra tre eller fire forskellige virusstammer (en influenza A subtype

H1N1-stamme, en influenza A subtype H3N2-stamme og stammer af én eller to

influenza B virus linjer (B/Yamagata og B/Victoria).

Inaktiverede 3-valente eller 4-valente adjuverede influenzavacciner: vacciner, der

ud over virusantigener også indeholder hjælpestof (adjuvans), der forstærker im-

munresponset.

Inaktiverede 3-valente eller 4-valente højdosis influenzavacciner: vacciner, der

indeholder en højere mængde af virusantigener, og dermed kan forstærke im-

munresponset.

Inaktiverede cellebaserede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: vacciner,

der er dyrket i celler i stedet for hønseæg, hvilket medfører at virus ændrer sig

mindre i dyrkningsprocessen, og dermed stemmer bedre overens med de influ-

enzavirus som cirkulerer i befolkningen.

Levende svækkede 3-valente eller 4-valente influenzavacciner: indeholder le-

vende svækkede viruspartikler.



De inaktiverede vacciner indeholder ikke hele funktionelle viruspartikler, men kun be-

standdele af virus (antigener). Der kan være tale om enten hele og ødelagte viruspartikler

(split virion) eller oprensede overfladeproteiner (overfladeantigener). Inaktiverede vacci-

ner indeholder ikke arvemateriale (RNA) og kan således ikke dele sig og forårsage influ-

enzainfektion. Levende svækkede vacciner indeholder hele viruspartikler, der er behand-

let således, at de ikke kan forårsage infektion hos raske individer. Hos personer med

svært nedsat immunforsvar kan levende svækkede vacciner dog i sjældne tilfælde forår-

sage infektion. Levende svækkede vacciner må desuden generelt ikke gives til gravide

pga. en mulig risiko for påvirkning af fosteret. De cellebaserede vacciner er dyrket i celler,

mens alle de øvrige vacciner er dyrket i hønseæg.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 54/184

3.2. Godkendte vacciner

Sæsoninfluenzavacciner der er godkendt til markedsføring i Danmark fremgår af Tabel 6

sammen med oplysninger om sammensætning, dosis og hvilke aldersgrupper, de er god-

kendt til brug hos. Det er kun enkelte af vaccinerne, som aktuelt markedsføres i Dan-

mark.

Den 3-valente adjuverede influenzavaccine Fluad

er godkendt til markedsføring i Dan-

mark, men vaccinen markedsføres ikke aktuelt. Den 4-valente adjuverede influenzavac-

cine (Fluad Tetra®) blev godkendt til markedsføring i Danmark i maj 2020.

I Danmark findes der ingen 3-valente højdosis vacciner, som har markedsføringstilla-

delse, men en 3-valente højdosis vaccine (Fluzone high dose®) har været godkendt til

brug i USA siden 2010 og i Storbritannien siden 2019. Den 3-valente højdosis influenza-

vaccine, er blevet tilbudt til personer i Danmark, der er fyldt 85 år, i influenzasæsonen

2020/2021. Efluelda® er en 4-valent højdosis vaccine, som blev godkendt til markedsfø-

ring i Danmark i april 2020. Det forventes dog først at den 4-valente højdosis influenza-

vaccine bliver tilgængelig og markedsført i Europa fra sæsonen 2021/22.

Tabel 6. Influenzavacciner med markedsføringstilladelse i Danmark

Vaccine

Dosis

Aldersgrupper

Bemærkninger

3-valente influenzavacciner (standarddosis)

Afluria®

0,5 mL i.m./s.c.*

5 år og derover

Markedsføres ikke p.t.

Godkendt til gravide.

Agrippal®

0,5 mL i.m./s.c.*

(0,25 mL til børn på 6-

35 mdr.)

Influvac®

0,5 mL i.m./s.c.*

(0,25 mL til børn på 6-

35 mdr.)

Adjuverede 3-valente influenzavacciner

Fluad®

Fluad Tetra®

0,5 mL i.m.

65 år og derover

Markedsføres ikke p.t.

6 mdr. og derover

Markedsføres ikke p.t.

Godkendt til gravide.

6 mdr. og derover

Markedsføres ikke p.t.

Godkendt til gravide.

Højdosis 4-valente influenzavacciner

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 55/184

Efluelda®

0,7 mL i.m.

65 år og derover

Markedsføres ikke p.t.

Godkendt til gravide.

4-valente influenzavacciner (standarddosis)

Fluarix Tetra®

0,5 mL i.m.*

6 mdr. og derover

Markedsføres ikke p.t.

Godkendt til gravide.

Flucelvax Tetra®

0,5 mL i.m.

9 år og derover

Markedsføres ikke p.t.

Influenzavirus dyrket i

cellekulturer.

Godkendt til gravide.

InfluvacTetra®

0,5 mL i.m./s.c.*

3 år og derover

Markedsføres i Dan-

mark.

Godkendt til gravide.

Supemtek®

0,5 mL i i.m.*

18 år og derover

Markedsføres ikke p.t.

Influenzavirus dyrket i

cellekulturer.

VaxigripTetra®

0,5 mL i.m.*

6 mdr. og derover

Også godkendt til

passiv immunisering

af spædbørn op til

en alder på 6 måne-

der fra fødslen efter

vaccination af gra-

vide

Markedsføres i Dan-

mark.

Godkendt til gravide.

Levende svækkede influenzavacciner

Fluenz tetra® (nasal-

spray)

†

0,2 mL (0,1 mL i hvert

næsebor)*

2-17 år

Markedsføres ikke p.t.

*Hos børn under 9 år, der ikke tidligere er blevet vaccineret mod influenza, skal der gives en ekstra do-

sis mindst 4 uger senere.

†

4-valent

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 56/184

i.m.: intramuskulær administration (indsprøjtes i en muskel)

s.c.: subkutan administration (indsprøjtes i underhuden)

I alle vaccinerne anvendes influenzavirus dyrket i hønseæg, undtagen Preflucel og Flucelvax Tetra, hvor

der anvendes cellekulturer.

3.3. Baggrund for godkendelsen

De vacciner, der er godkendt til brug i Danmark, er enten vurderet af Det Europæiske

Lægemiddelargentur (EMA) og efterfølgende godkendt af Europa-Kommissionen eller

vurderet og godkendt af Lægemiddelstyrelsen gennem EU’s mutual recognition proce-

dure (MRP). Ved MRP opnår producenten primært markedsføringstilladelse i ét EU-land

og kan efter ansøgning få godkendelsen anerkendt i andre lande.

For at et lægemiddel kan godkendes, kræver det, at lægemidlet er afprøvet i kliniske for-

søg med frivillige forsøgspersoner, hvor virkning og bivirkninger dokumenteres systema-

tisk. Lægemidler kan kun godkendes, hvis lægemiddelmyndighederne vurderer, at forde-

lene ved brug af lægemidlet opvejer bivirkningerne.

3.4. Virkning af vaccinerne påvist i kliniske forsøg

Når myndigheder skal evaluere en ny vaccine og vurdere vaccinens effekt, bygger det på

en vurdering af, hvor god vaccinen er til at forebygge den sygdom eller infektion, som

man gerne vil vaccinere imod. I forsøg med vacciner er det dog i praksis ofte ikke muligt

direkte at måle vaccinens beskyttende effekt over for den sygdom, der vaccineres imod.

Man benytter derfor indirekte mål, de såkaldte surrogatmål, hvor det skal være dokumen-

teret eller sandsynliggjort, at der er en klar sammenhæng mellem surrogatmålet og den

kliniske effekt.

Som surrogatmål i vaccinestudier anvendes ofte gennemsnitsniveauer af antistoffer efter

vaccination (geometric mean titre, GMT) eller andelen af forsøgspersoner, der opnår en

signifikant stigning i antistofniveau (serokonversionsrate). Der er ikke entydigt dokumen-

teret en sammenhæng mellem disse surrogatmål og risikoen for udvikling af influenza,

men det antages, at der er en sådan sammenhæng, da dannelsen af antistoffer er et væ-

sentligt element i immunresponset.

Da influenza er en hyppigt forekommende sygdom, er det dog også muligt at gennem-

føre forsøg, hvor den kliniske beskyttelse mod influenza dokumenteres direkte i randomi-

serede kontrollerede forsøg. I disse forsøg sammenlignes forekomsten af influenza over

en hel (eller flere) influenzasæson(er), i en gruppe forsøgsdeltagere, der er blevet vacci-

neret med forekomsten i en kontrolgruppe, der ikke er blevet vaccineret.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 57/184

Resultaterne af de kliniske forsøg er opsummeret i produktresumeerne for de enkelte

vacciner

(50,51)

. Generelt antages den beskyttende effekt at indtræde to til tre uger efter

vaccination, og at den varer i seks til 12 måneder.

3.5. Bivirkninger

I de kliniske forsøg, der ligger til grund for godkendelsen af vaccinerne, er der sket en sy-

stematisk dokumentation af de reaktioner og symptomer forsøgspersonerne oplever un-

der forsøget. Ved at sammenligne med kontrolgruppen kan man vurdere omfanget af bi-

virkninger relateret til vaccinen. Bivirkningerne, der er registreret i de kliniske forsøg, er

opgjort i vaccinernes produktresumeer (ref.EMA europe. 35139, LMST, godkendelse.

35138) efter hvor hyppigt de optræder hos forsøgsdeltagerne:



Meget almindelige (≥1/10)

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjældne (<1/10.000)

Ud over de bivirkninger der er observeret i de kliniske forsøg, er der også beskrevet for-

modede bivirkninger observeret i den øvrige befolkning, der er indrapporteret efter vacci-

nerne er blevet markedsført.

Kliniske forsøg udføres på en afgrænset og relativt velkarakteriseret population og forsøgs-

deltagerne i vaccinestudier er ofte raske personer. Når vaccinerne på den baggrund god-

kendes og markedsføres og efterfølgende gives til større dele af befolkningen, herunder

personer med forskellige kroniske sygdomme, kan der opstå bivirkninger, som ikke viste

sig under de kliniske forsøg. Derfor er nye vacciner, ligesom alle andre nye lægemidler,

underlagt skærpet indberetningspligt. Det betyder, at læger, tandlæger, behandlerfarma-

ceuter og jordemødre i

de første to år fra faktisk markedsføring af et godkendt lægemiddel,

bortset fra generiske lægemidler, er påbegyndt,

skal

indberette alle formodede bivirkninger

(bortset

fra formodede bivirkninger som følge af medicineringsfejl)

hos patienter, som de

har i behandling eller har behandlet, til Lægemiddelstyrelsen.

For generiske lægemidler er

der pligt til at indberette alle alvorlige eller uventede formodede bivirkninger. Lægemiddel-

styrelsen kan dog beslutte, at et generisk lægemiddel skal være omfattet af skærpet ind-

beretningspligt.

Herefter omfatter indberetningspligten alle alvorlige eller uventede formodede bivirkninger.

Regler

om indberetning af formodede bivirkninger er beskrevet i bekendtgørelse nr. 1823

af 15. december 2015 om indberetning af bivirkninger ved lægemidler m.m., som ændret

ved bekendtgørelse nr. 1771 af 18. december 2018.

Spontant anmeldte bivirkninger kan ikke umiddelbart opgøres efter hyppighed, da oplys-

ningerne ikke indsamles systematisk, og man ofte ikke kender størrelsen på den popula-

tion, der har fået lægemidlet. De er derfor angivet som ”spontane indberetninger efter

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 58/184

godkendelse og markedsføring”. Indberetningsdata kan bruges til at sandsynliggøre sam-

menhængen mellem formodede bivirkninger og lægemidlet, men kan ikke bruges til at

konkludere en årsagssammenhæng.

I Tabel 7 er anført bivirkningsprofiler for de vacciner, som på nuværende tidspunkt mar-

kedsføres i Danmark, samt vacciner som indgår i den medicinske teknologivurdering. For

yderligere oplysninger henvises til produktresumeerne og indlægssedlerne for de enkelte

vacciner

(52-54)

Tabel 7. Bivirkningsprofiler for de vacciner som på nuværende tidspunkt markedsføres i Danmark

Bivirkninger ved InfluvacTetra

* (4-valent influenzavaccine)

(voksne)

Meget almindelige (≥1/10)

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Hovedpine

, træthed, smerter ved indstiksstedet.

Svedeture, muskelsmerter, ledsmerter, utilpashed, kulderystelser,

lokale reaktioner ved indstiksstedet (rødme, hævelse, blodud-

trædning, hård infiltration (induration)).

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Feber.

Forbigående nedsat antal blodplader, forbigående lymfekirtelhæ-

velse, allergiske reaktioner der i sjældne tilfælde har ført til shock,

lokal blodkarshævelse (angioødem), nervesmerter, føleforstyrrel-

ser, feberkramper, neurologiske forstyrrelser (såsom hjerne-ryg-

marvsbetændelse, nervebetændelse og Guillain-Barré syndrom),

blodkarsbetændelse (vaskulitis) i meget sjældne tilfælde med for-

bigående nyrepåvirkning, generaliserede hudreaktioner omfat-

tende kløe, nældefeber eller uspecifikt udslæt.

* Bivirkningsprofilen er delvist baseret på studier og erfaring efter markedsføring med den tilsvarende 3-va-

lente vaccine Influvac

Almindelig hos ældre ≥ 61 år

Bivirkninger ved InfluvacTetra

(børn og unge 3-17 år)

Meget almindelige (≥1/10)

3-5 år: døsighed, appetitløshed, irritabilitet, lokale reaktioner ved

indstiksstedet (smerter, rødme, hævelse, hård infiltration (indura-

tion)).

6-17 år: hovedpine, mave-tarm symptomer, muskelsmerter, træt-

hed, utilpashed, lokale reaktioner ved indstiksstedet (smerter,

rødme, hævelse, hård infiltration (induration)).

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

3-5 år: feber, diarré, opkastning, svedeture, blodudtrædning ved

indstiksstedet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 59/184

6-17 år: feber, ledsmerter, kulderystelser, svedeture, blodudtræd-

ning ved indstiksstedet.

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Forbigående nedsat antal blodplader, forbigående lymfekirtelhæ-

velse, allergiske reaktioner der i sjældne tilfælde har ført til shock,

lokal blodkarshævelse (angioødem), nervesmerter, føleforstyrrel-

ser, feberkramper, neurologiske forstyrrelser (såsom hjerne-ryg-

marvsbetændelse, nervebetændelse og Guillain-Barré syndrom),

blodkarsbetændelse (vaskulitis) i meget sjældne tilfælde med for-

bigående nyrepåvirkning, generaliserede hudreaktioner omfat-

tende kløe, nældefeber eller uspecifikt udslæt.

* Bivirkningsprofilen er delvist baseret på studier og erfaring efter markedsføring med den tilsvarende 3-va-

lente vaccine Influvac.

Bivirkninger ved VaxigripTetra

(4-valent influenzavaccine)

(voksne)

Meget almindelige (≥1/10)

Hovedpine, muskelsmerter, smerter på indstiksstedet, utilpas-

hed

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Feber

, kulderystelser, reaktioner ved indstiksstedet (rødme, hæ-

velse, hård infiltration (induration)).

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Hævelse af lymfekirtler

, svimmelhed

, hedeture

, diarré, kvalme

træthed, reaktioner på indstiksstedet (blodudtrædning, kløe,

varme).

Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000)

Overfølsomhed, allergiske reaktioner (udslæt, nældefeber

, kløe

generaliseret kløe

, allergisk eksem

, lokal blodkarshævelse (an-

gioødem)

), døsighed, føleforstyrrelser, åndenød

, svedtendens,

ledsmerter

, fysisk og psykisk træthed (asteni), influenzalignende

sygdom, ubehag på indstiksstedet

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Ingen data, men bivirkninger som observeret ved Vaxigrip kan fo-

rekomme.

Almindelig hos ældre > 60 år

Ikke almindelig hos ældre > 60 år

Rapporteret hos voksne 18-60 år

Sjælden hos voksne

Hos ældre > 60 år

Sjælden hos ældre

Bivirkninger ved VaxigripTetra

(børn og unge 6 måneder-17 år)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 60/184

Meget almindelige (≥1/10)

3-17 år: Hovedpine, muskelsmerter, utilpashed, skælven

, reakti-

oner på indstiksstedet (smerter, hævelse, rødme

, hård infiltration

(induration)

6-35 måneder: Hovedpine

, muskelsmerter

, opkastning, irritabili-

tet

, appetitløshed

, reaktioner på indstiksstedet (smerter, rødme),

feber, unormal gråd

, døsighed

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

3-17 år: Feber, blodudtrædning ved indstiksstedet

6-35 måneder: Kulderystelser

, reaktioner ved indstiksstedet

(blodudtrædning, hævelse, hård infiltration (induration)).

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

3-17 år: Nedsat antal blodplader

, stønnen

, rastløshed

, svim-

melhed

, diarré, opkastning

, øvre mavesmerter

, ledsmerter

træthed

, reaktioner på indstiksstedet (varme

, kløe

6-35 måneder: Overfølsomhed, diarré.

Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000)

6-35 måneder: Allergiske reaktioner (som generaliseret hudkløe,

udslæt), reaktioner ved indstiksstedet (udslæt, kløe), influenzalig-

nende sygdom.

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Ingen data, men bivirkninger som observeret ved Vaxigrip kan fo-

rekomme.

Almindelig hos børn 9-17 år

Rapporteret hos børn ≥ 24 mdr.

Sjælden hos børn < 24 mdr.

Sjælden hos børn ≥ 24 mdr.

Rapporteret hos børn < 24 mdr.

Rapporteret hos et barn på 3 år

Rapporteret hos børn 3-8 år

Rapporteret hos børn 9-17 år

Bivirkninger ved Fluad

* (adjuveret 3-valent influenzavaccine)

Meget almindelige (≥1/10)

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Hovedpine, muskelsmerter, ømhed, smerter på indstiksstedet,

træthed.

Kvalme, diarré, opkastning, svedeture, ledsmerter, feber, utilpas-

hed, kulderystelser, lokale reaktioner (rødme, hævelse, blodud-

trædning, hård infiltration (induration)).

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Udslæt.

Nedsat antal blodplader (enkelte meget sjældne tilfælde var alvor-

lige), lymfekirtelhævelse, fysisk og psykisk træthed, influenzalig-

nende sygdom, cellulitislignende reaktion på indstiksstedet (hæ-

velse, smerter og rødme > 10 cm varende mere end 1 uge), aller-

giske reaktioner (inklusive anafylaktisk shock i sjældne tilfælde),

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 61/184

lokal blodkarshævelse (angioødem), smerter i lemmerne, muskel-

svaghed, nervesmerter, føleforstyrrelser, kramper, hjerne-ryg-

marvsbetændelse, nervebetændelse, Guillain-Barré syndrom, be-

svimelse, nærbesvimelse, blodkarsbetændelse (vaskulitis) med

forbigående nyrepåvirkning, generaliserede hudreaktioner inklu-

sive erythema multiforme, kløe, nældefeber og uspecifikt udslæt.

* Der er blevet konstateret en højere hyppighed af milde reaktioner (både lokale og systemiske) ved Fluad® i

forhold til influenzavacciner uden adjuvans. De fleste reaktioner rapporteret i kliniske studier er milde eller

moderate og ophører spontant indenfor 1-2 dage.

Bivirkninger ved Fluzone high-dose

* (3-valent højdosis influenzavaccine)

(Der tages forbehold for denne, da det er baseret på den amerikanske produktinformation)

Meget almindelige (≥1/10)

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Meget sjældne (<1/10.000)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Trombocytopeni, lymfadenopati, anafylaksi, urticaria, angioødem,

Okulær hyperæmi, Guillain-Barré-syndrom (GBS), kramper, fe-

berkrampe, myelitis (herunder encephalomyelitis og tværgående

myelitis), ansigtsparese (Bell's parese), optisk neuritis / neuropati,

brachial neuritis, synkope (kort efter vaccination), svimmelhed,

paræstesi, vasculitis, vasodilatation / rødmen, dyspnø, faryngitis,

rhinitis, hoste, tæthed i halsen, Stevens-Johnson syndrom, pruri-

tus, asteni / træthed, smerter i ekstremiteter, brystsmerter, kulde-

rystelser, Opkast, kvalme, diarré, arthralgi

Hovedpine, muskelsmerter, smerter på indstiksstedet, reaktioner

ved indstiksstedet (rødme), muskelsmerter, træthed

Feber

Bivirkninger ved Fluenz Tetra

* (levende svækket 4-valent influenzavaccine)

Meget almindelige (≥1/10)

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Meget sjældne (<1/10.000)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

lente vaccine Fluenz®.

Nedsat appetit, hovedpine, tilstoppet næse/næseflåd, almen syg-

domsfølelse

Muskelsmerter, feber.

Overfølsomhedsreaktioner (inklusive ansigtshævelse og nælde-

feber), næseblødning, udslæt.

Anafylaktiske reaktioner.

Guillain-Barré syndrom, forværring af symptomer ved Leigh syn-

drom (en medfødt neurodegenerativ sygdom).

* Bivirkningsprofilen er delvist baseret på studier og erfaring efter markedsføring med den tilsvarende triva-

Bivirkninger ved Flucelvax Tetra

(cellebaseret 4-valent influenzavaccine)*

Meget almindelige (≥1/10)

Hovedpine

, muskelsmerter

, lokale reaktioner ved indstiksstedet

(smerter, rødme, hård infiltration (induration)

), træthed

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 62/184

Almindelige (≥1/100 til <1/10)

Appetitløshed, kvalme, diarré, opkastning

, ledsmerter, hudblødnin-

ger (ekkymoser), kulderystelser

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100)

Spontane indberetninger efter god-

kendelse og markedsføring

Feber

Allergiske eller umiddelbart indsættende overfølsomhedsreaktioner

(inklusive anafylaktisk shock), føleforstyrrelser, generaliserede

hudreaktioner (inklusive hudkløe, nældefeber og uspecifikt udslæt),

udtalt hævelse af den injicerede ekstremitet.

* Børn 9-17 år havde generelt højere forekomst af lokale og systemiske bivirkninger end voksne ≥ 18 år.

Almindelig hos ældre ≥ 65 år

Ikke almindelig hos ældre ≥ 65 år

3.6. Sikkerhed ved vacciner til personer, der er fyldt 65 år

De adjuverede 3-valente (Fluad

®)

og højdosis 3-valente (Fluzone high-dose

®)

influenza-

vacciner er godkendt til brug hos ældre personer, der er fyldt 65 år. Vaccinerne er udvik-

let med henblik på at opnå en øget immunitet og forbedret effektivitet, da standarddosis-

vacciner har en lav effektivitet hos ældre. I kapitel 4 gennemgås evidensen for forekomst

af alvorlige bivirkninger ved henholdsvis adjuverede og højdosis vacciner sammenlignet

med standard vacciner. I gennemgangen er der ikke fundet øget forekomst af alvorlige

bivirkninger. Det fremgår dog af produktresuméerne, at man i studier, som ligger til grund

for godkendelsen, finder at forekomsten af

reaktioner på injektionsstedet (smerter, rødme

og hævelse) og systemiske bivirkninger (muskelømhed, træthed, hovedpine, feber) er

højere hos forsøgsdeltagere, der bliver vaccineret med den adjuverede og højdosis vac-

cinen sammenlignet med standarddosis vaccinen

(55,56)

. I et nyligt publiceret studie fra Au-

stralien undersøgs forekomsten af bivirkninger hos ca. 50.000 personer, der er blevet

vaccineret i sæsonen 2018/19, og man finder, at personer, der er blevet vaccineret med

højdosis-vaccinen rapporterer flere bivirkninger end personer, der er blevet vaccineret

med den adjuverede vaccine. Forekomsten af bivirkninger var ens for personer som blev

vaccineret med hhv. en adjuveret og en standard 4-valent vaccine

(57)

. Antallet af perso-

ner, der har søgt lægehjælp på grund af bivirkninger er dog lav for begge vacciner, og

man finder ingen forskel mellem grupperne.

3.7. Sikkerhed ved vaccination af gravide og nyfødte

Større studier har ikke vist en øget forekomst af skadelige virkninger hos vaccinerede

gravide eller deres fostre

(58)

. Vaccinernes sikkerhed er mest veldokumenteret ved vacci-

nation i 2. og 3. trimester, hvor risikoen for influenzarelaterede komplikationer også er hø-

jest, men alle de nævnte inaktiverede standardvacciner er godkendt til brug i hele gravidi-

teten.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 63/184

Nyfødte har øget risiko for at få influenza. Ingen af vaccinerne er godkendt til brug hos

børn under seks måneder, men vaccination af gravide beskytter den nyfødte. Vaxigrip og

VaxigripTetra er specifikt godkendt til passiv immunisering af nyfødte ved vaccination af

moderen i graviditeten.

3.8. Sikkerhed ved vaccination af børn

De 4-valente vacciner InfluvacTetra® og VaxigripTetra® er godkendt i Danmark til vacci-

nation af børn, der er fyldt tre år. Sikkerhedsstudierne for vaccinerne er beskrevet i pro-

duktresuméerne. For alle aldersgrupper er smerte på vaccinationsstedet den hyppigste

lokale bivirkning, mens døsighed, irritabilitet og tab af appetit er de mest almindelige ge-

nerelle bivirkninger for børn i alderen fra tre til fem år, og træthed og hovedpine er den

mest almindelige bivirkning hos børn i alderen fra seks til 17 år.

Den levende svækkede 4-valente vaccine (Fluenz Tetra

) er godkendt til vaccination af

børn i alderen to til under 18 år. Vaccinen må ikke gives til børn, der er allergiske over for

de aktive stoffer eller et af de andre indholdsstoffer i vaccinen, gentamicin (en type antibi-

otika) eller for æg eller æggeproteiner. Vaccinen bør desuden ikke gives til børn med al-

vorligt svækket immunforsvar (f.eks. børn med akut leukæmi) eller børn, der behandles

med immunhæmmende medicin (f.eks. højdosis kortikosteroider), eller med salicylater.

Fluenz Tetra

bør desuden ikke gives til børn med svær astma eller kompromitteret vejr-

trækning

(53)

Den mest almindelige bivirkning ved Fluenz Tetra

observeret i kliniske studier er tilstop-

pet næse/forkølelse, og sikkerhedsprofilen ved vaccinen svarer til den 3-valente levende

svækkede vaccine (Fluenz

I kapitel 4 gennemgås evidensen for forekomst af alvorlige bivirkninger hos børn på to år

og derover, der vaccineres med en levende svækket vaccine sammenlignet med en stan-

dard vaccine og hos børn under to år, der vaccineres med en inaktiveret standardvac-

cine.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 64/184

4. Effekt og sikkerhed – influenza-

vaccination af målgrupperne

I dette kapitel beskrives effekten og sikkerheden af influenzavaccination i de enkelte mål-

grupper. Kapitlet tager udgangspunkt i en systematisk litteratursøgning og afslutningsvis

opsummeres evidensvurderinger på de enkelte udfaldsmål.

4.1. Metode til vurdering af evidensen

Den proces der anvendes til at gennemgå og vurdere kvaliteten af evidensen i indevæ-

rende MTV, bygger på GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Develop-

ment, and Evaluation) metoden

(2)

. Det er den samme metode, som anvendes til udarbej-

delsen af Sundhedsstyrelsens Nationale Kliniske Retningslinjer. GRADE metoden bygger

på en systematisk og transparent proces, der gør det muligt for læseren at følge forløbet

fra udvælgelsen af litteratur, til den samlede vurdering af de endelige resultater. Proces-

sen starter med formuleringen af fokuserede spørgsmål, som man ønsker besvaret ved

en evidensgennemgang. De fokuserede spørgsmål beskriver den population, interven-

tion og sammenligningsgrundlaget, der belyses i evidensgennemgangen, samt hvad man

ønsker at måle effekten på (udfaldsmål). De udvalgte udfaldsmål opdeles i kritiske og vig-

tige, ud fra en vurdering af, hvilke udfaldsmål der er hhv. afgørende (kritiske) og under-

støttende (vigtige) for en beslutningstagning.

De fokuserede spørgsmål danner grundlag for en systematisk litteratursøgning, i databa-

ser relevante for det pågældende spørgsmål. Ligeledes danner de fokuserede spørgsmål

rammerne for inklusion og eksklusion af den fremsøgte litteratur. Data ekstraheres fra

den udvalgte litteratur, og de enkelte studier bliver kvalitetsvurderet (risiko for bias, jf. af-

snit 4.3.4). Data samles herefter i metaanalyser således, at hvert udfaldsmål får sin egen

metaanalyse, og dermed sit eget overordnede resultat (effektestimat). Samtidig er risi-

koen for bias for hver af de inkluderede studier præsenteret i metaanalysen ved brug af

farvekoder.

Tilsidst foretages selve GRADE vurderingen, hvor tiltroen til de fremfundne effektestima-

ter for hvert udfaldsmål vurderes. I GRADE vurderingen opereres med 4 niveauer for

kvaliteten af evidensen, hvor tiltroen til estimaterne vurderes til at være enten høj, mode-

rat, lav eller meget lav. Som udgangspunkt har man høj tiltro til evidens fra randomise-

rede forsøg, men GRADE vurderingen kan nedgraderes (se kapitel 4.4.) hvis der er risiko

for bias, hvis der er inkonsistens af resultater på tværs af studier, hvis effektestimatet er

upræcist (dvs. konfidensintervallet er for bredt), hvis studierne kun svarer indirekte på det

fokuserede spørgsmål, eller hvis der er risiko for publikationsbias.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 65/184

Som udgangspunkt har man lav tiltro til observationelle studier, men GRADE vurderingen

kan opgraderes, hvis der for eksempel er store effekter eller dosis-respons sammen-

hænge.

GRADE vurdering

HØJ

MODERAT

LAV

MEGET LAV

Vi er meget sikre på, at den sande effekt ligger tæt på den estimerede effekt

Vi er moderat sikre på den estimerede effekt. Den sande effekt ligger sandsynligvis

tæt på denne, men der er en mulighed for, at den er væsentligt anderledes.

Vi har begrænset tiltro til den estimerede effekt. Den sande effekt kan være væsentligt

anderledes end den estimerede effekt

Vi har meget ringe tiltro til den estimerede effekt. Den sande effekt vil sandsynligvis

være væsentligt anderledes end den estimerede effekt.

For yderligere beskrivelse af GRADE metoden, henvises til publikationer af GRADE-ar-

bejdsgruppen

(2)

samt til Sundhedsstyrelsens metodehåndbog for de Nationale Kliniske

Retningslinjer

(59)

Fokuserede spørgsmål

I kommisoriet fremgår det, at MTV´en skal udgøre det faglige beslutningsgrundlag for en

vurdering af, om målgrupperne for det nuværende influenzavaccinationsprogram skal ud-

vides og om valg af vaccinetype bør differentieres for de forskellige målgrupper. Sund-

hedsstyrelsens projektgruppe har på baggrund heraf defineret, at MTV´en skal vurdere

evidensen for effekt og sikkerhed af nyere inaktiverede sæsoninfluenzavacciner til ældre

personer, der er fyldt 65 år eller til andre risikogrupper, for influenzavaccination til raske

børn, og for influenzavaccination til sundhedspersonale. Dernæst har Sundhedsstyrel-

sens projektgruppe udarbejdet otte fokuserede spørgsmål sammen med arbejdsgruppen.

Fokuserede spørgsmål

1) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre per-

soner, der er fyldt 65 år?

2) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavaccine til personer

med kronisk sygdom

(60)

3) Hvad er effekten af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-valent influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til gravide?

4) Hvad er effekten af vaccination med en 3-valent adjuveret inaktiveret influenza-

vaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre perso-

ner, der er fyldt 65 år?

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 66/184

5) Hvad er effekten af vaccination med en højdosis inaktiveret influenzavaccine

sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre personer, der

er fyldt 65 år?

6) Hvad er effekten af vaccinationen med en inaktiveret influenzavaccine til raske

børn under to år?

7) Hvad er effekten af vaccination med en levende svækket influenzavaccine til ra-

ske børn i alderen to til seks år?

8) Hvad er effekten af influenzavaccination af sundheds- og plejepersonale?

Nogle af de nyere influenzavacciner er produceret med henblik på enten at øge immuni-

teten hos den, der bliver vaccineret (adjuverede eller højdosis vacciner) eller undgå, at

virus ændrer sig under produktionen (cellebaserede vacciner). Det er kendt at traditio-

nelle 3- og 4-valente influenzavacciner har lavere effektivitet hos ældre personer og hos

personer med et svækket immunforsvar sammenlignet med raske yngre personer. Det

blev derfor besluttet, at evidensen for effekten af disse vacciner skulle vurderes i forhold

til udvalgte målgrupper, med henblik på at besvare spørgsmålet om, hvorvidt der er

grundlag for et differentiere influenzavaccinationsprogrammet.

Med hensyn til influenzavaccine til raske børn har Sundhedsstyrelsen i samarbejde med

arbejdsgruppen besluttet, at vurdere evidensen for effekten af at vaccinere mindre børn

op til seks år. Aldersgruppen op til seks år er valgt fordi børn i denne gruppe (især børn

under to år) har større risiko for at få et alvorligt forløb af influenzasygdom end ældre

børn, samt at WHO anbefaler vaccination af børn mellem seks måneder og op til seks år

(61)

. Specifikt bliver det besluttet at vurdere evidensen for effekt og sikkerhed af en inakti-

veret influenzavaccine til børn under to år, og en levende svækket influenzavaccine til

børn i alderen to til seks år. Aldersinddelingen ved to år bliver valgt fordi den levende

svækkede vaccine kun er godkendt til børn over to år. Baggrunden for valget af en le-

vende svækket vaccine er desuden, at man allerede har erfaringer med at implementere

vaccinen i børnevaccinationsprogrammet i Storbritannien, samt at vaccinen muligvis yder

en bedre beskyttelse af mindre børn end den traditionelle inaktiverede vaccine, særligt

hvis der kun gives en enkelt dosis. Derudover bliver det vurderet, at måden vaccinen gi-

ves på (næsespray) vil være lettere, og en mere acceptabel løsning for både forældre og

børn end en årlig injektionsvaccine.

Udfaldsmål

I samarbejde med arbejdsgruppen er følgende udfaldsmål valgt:



Dødelig (overdødelighed eller verificerede enkeltstående dødsfald).

Alvorlige hændelser (serious adverse events (SAE)).

Alle indlæggelser.

Influenzarelaterede indlæggelser (laboratorieverificeret eller kodning ved indlæg-

gelse).

Laboratorieverificeret influenza

Influenzalungebetændelse (laboratorieverificeret influenza og lungebetændelse).

Antibiotikaforbrug.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 67/184



Sygefravær.

Reduktion i indlæggelser og dødelighed relateret til andre risikogrupper (indirekte

effekt).

Reduktion i sygelighed og dødelighed relateret til risikogrupper med kontakt til

sundhedspersonale (indirekte effekt).

Udfalsmålene opdeles i kritiske og vigtige, afhængigt af om de er henholdsvis kritiske el-

ler vigtige for en beslutningstagning.

Opdelingen af hvad der anses som kritiske og vigtige udfaldsmål varierer for de enkelte

fokuserede spørgsmål (bilag 2). De inkluderede udfaldsmål bliver gennemgået systema-

tisk i resultatafsnittet for de enkelte fokuserede spørgsmål.

4.2. Litteratursøgning

Litteratursøgning til denne MTV er foretaget i henhold til Metodehåndbogen for Udarbej-

delse af Nationale Kliniske Retningslinjer

(59)

og EunetHTA model vers.3.0.

(1)

. Indled-

ningsvis er der søgt efter såkaldt sekundærlitteratur, som omfatter eksisterende MTV-

rapporter, kliniske guidelines, konsensusrapporter samt systematiske reviews og meta-

analyser. Dernæst er der søgt efter såkaldt primærlitteratur, som omfatter randomiserede

kontrollerede forsøg (RCT) samt kohorte og observationelle studier. For de udfaldsmål,

hvor der er fundet data i sekundærlitteraturen, er der kun søgt efter yderligere primærlit-

teratur som er publiceret efter den tidsperiode som er dækket af den sekundære littera-

tur. Kriterier for litteratursøgningen, herunder årstal, udfaldsmål, population med videre er

udvalgt i samarbejde med arbejdsgruppen. Søgetermer samt inklusions- og eksklusions-

kriterier er tilpasset de enkelte databaser. De specifikke søgestrenge kan tilgås i bilag 1.

Litteratursøgning efter sekundærlitteratur

Første litteratursøgning omfatter sekundærlitteratur, hvor der er søgt efter eksisterende

MTV-rapporter, retningslinjer og konsensusrapporter publiceret fra 2008 til 2019, publice-

ret på enten engelsk, dansk, norsk eller svensk. Herefter er der søgt efter systematiske

reviews og meta-analyser. Der er ved brug af relevante søgetermer søgt systematisk ef-

ter relevant litteratur i følgende databaser:

G-I-N international

NICE (UK)

TRIP

SIGN

HTA Database

SBU, Sverige

Socialstyrelsen, Sverige

Folkhälsomyndigheten, Sverige

Helsedirektoratet, Norge

FHI, Norge

Netpunkt

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 68/184

Medline (OVID platform)

Embase (OVID platform)

Cinahl (EBSCO platform)

Søgning efter systematiske reviews og metaanalyser er foretaget i Medline og Embase,

der også inkluderer en søgning efter litteratur publiceret af The Cochrane Collaboration.

Søgningen er foretaget i Medline og Embase i perioden 22. maj til 17. juli 2019. For nær-

mere detaljer, jf. søgeprotokollerne for hhv. eksisterende guidelines og systematiske re-

views i bilag 1.

Litteratursøgning efter primærlitteratur

I forbindelse med søgning efter primærlitteratur, er der søgt efter både randomiserede

kontrollerede forsøg samt kohorte studier og observationelle studier publiceret på enten

engelsk, dansk, norsk eller svensk. Søgningen inkluderer de relevante søgeord ”MTV” og

”influenza”, samt relevante filtre, der begrænser søgningen til randomiserede kontrolle-

rede forsøg, kohorte og obervationelle studier. Den systematiske søgning efter primærlit-

teratur er foretaget i følgende databaser:

Medline (OVID platform)

Embase (OVID platform)

ClinicalTrials.gov (online register over kliniske forsøg)

Søgning efter primærlitteratur er som udgangspunkt foretaget i Medline og i Embase i pe-

rioden fra 5. til 30. september 2019. Hvis der i forbindelse med søgning efter sekundærlit-

teratur er fundet anvendelige systematiske reviews, som dækker en del af den relevante

søgeperiode, er tidsperioden for den efterfølgende søgning efter primærlitteratur tilsva-

rende blevet justeret. Ovenstående søgning er senere opdateret med en supplerende

søgning efter randomiserede kontrollere forsøg for perioden 2019 til 29. august 2020.

4.3. Sortering og udvælgelse af litteratur

Første trin i sorteringen af sekundær- og primærlitteratur er foretaget på baggrund af titel

og abstract, hvorefter der er hentet fuldtekstartikler på alle umiddelbart relevante referen-

cer. Alle fuldtekstartikler er gennemgået af to uafhængige fagpersoner, og de enkelte re-

ferencer er vurderet på baggrund af inklusions- og eksklusionskriterier for det pågæl-

dende fokuserede spørgsmål. Ved uenighed er dette blevet drøftet, indtil der er opnået

konsensus. Der er taget stilling til relevansen af de fremsøgte artikler ud fra det enkelte

fokuserede spørgsmål. Inklusion af primære studier er som udgangspunkt fokuseret om-

kring data rapporteret i randomiserede forsøg. Observationelle studier eller kohorte stu-

dier er inkluderet i de tilfælde, hvor det ikke var muligt at få svar på udfaldsmålene ud fra

de randomiserede forsøg.

Inklusionskriterier

Artikler er inkluderet, hvis de opfylder følgende kriterier:

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 69/184



Artiklen matcher kravene for population, intervention og sammenligning, specifi-

ceret i de enkelte fokuserede spørgsmål.

Artiklen rapporterer resultater for mindst ét af de specificeret udfaldsmål for det

pågældende fokuserede spørgsmål.

Artiklen er skrevet på engelsk eller et af de skandinaviske sprog.

Eksklusionskriterier

Artikler er ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:



Det er et eksperimentelt studie udført på dyr.

Artiklen matcher ikke det pågældende fokuserede spørgsmål.

Artiklen rapporterer ikke resultater i et format, der tillader at ekstrahere data der

er relevant for det pågældende fokuserede spørgsmål.

Artiklen rapporterer ikke nogle af de specificerede udfaldsmål for det pågæl-

dende fokuserede spørgsmål.

Artiklen er et observationelt eller kohorte studie, der ikke bidrager med yderligere

data på udfaldsmål, som ikke allerede er identificeret i de randomiserede forsøg.

Dataekstrahering

Hvert enkelt studie er gennemgået for relevant data. Data er ekstraheret af én fagperson

og efterfølgende verificeret af mindst én anden fagperson. Hvis muligt er data samlet i

metaanalyser og efterfølgende præsenteret i evidenstabeller. I de tilfælde, hvor data er

afrapporteret på en måde, der ikke kan inkluderes i metaanalyser, er resultaterne beskre-

vet narrativt.

Risiko for bias - vurdering af kvaliteten af de enkelte studier

Kvaliteten af hvert enkelt studie er vurderet af to personer, der uafhængigt af hinanden

vurderer risikoen for bias i de enkelte studier. Bias henviser bl.a. til metodiske fejl, såsom

(men ikke afgrænset til) mangelfuldt studiedesign og/eller ufuldstændig data formidling og

analyser. Bias kan i sidste ende medføre en forvrængning af resultaterne, hvormed påli-

deligheden af resultaterne bliver usikker og dermed påvirkes kvaliteten af evidensen ne-

gativt. For randomiserede forsøg er risiko for bias vurderet ved brug af Cochrane ´risk of

bias´- værktøj

(3)

, hvor risikoen for bias vurderes til at være enten høj, lav eller usikker.

Observationelle studier er vurderet ud fra Cochrane ´risk of bias in non-randomized stu-

dies – of intervention (ROBINS-I) værktøj

(62)

, hvormed risikoen for bias bliver vurderet

som værende enten lav, moderat, alvorlig eller kritisk.

I de tilfælde, hvor risiko for bias i de enkelte studier allerede er vurderet i den fremsøgte

sekundærlitteratur, er denne vurdering anvendt efter at være blevet valideret af en enkelt

fagperson.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 70/184

4.4. GRADE vurdering af den overordnede tiltro til estimaterne

Alle resultater er samlet i såkaldte evidenstabeller. Tiltroen til de endelige resultater i me-

taanalyserne, er blevet vurderet ved brug af GRADE

(2)

. I GRADE vurderingen tages der

stilling til følgende domæner:



Graden af risiko for bias:

Dette er en samlet vurdering af bias, hvilket bygger

på den vurdering, der er foretaget tidligere i processen ved brug af Cochrane risk

of bias værktøjet eller ROBINS-I (punkt 4.3.4).

Inkonsistente resultater:

Dette vurderes på hvorvidt data fra de enkelte studier,

peger i samme retning i forhold til en given effekt (for/imod).

Manglende overførbarhed:

Her overvejes det, om der er studier inkluderet i

analysen, som ikke direkte besvarer det pågældende fokuserede spørgsmål.

Upræcist effektestimat:

Dette bliver bl.a. vurderet ud fra bredden af konfiden-

sintervallerne samt ud fra en statistisk test kaldet I2. Hvis data kun beror på et

enkelt studie, vil dette ligeledes have betydning for præcisionen af estimatet.

Publikationsbias:

Her vurderes om der kan foreligge en skævvridning i publice-

ringen af artikler, og om der er én type resultater der hyppigere bliver udgivet

frem for andre (oftest negative) resultater.



Ud fra en samlet vurdering af disse nævnte domæner, bliver tiltroen til estimaterne kate-

goriseret som værende enten meget lav, lav, moderat eller høj.

4.5. Resultater

I det følgende beskrives resultaterne for de enkelte fokuserede spørgsmål. Resultaterne

beskrives først for de randomiserede forsøg, herefter for de observationelle studier hvor-

efter der følger en beskrivelse af effekten, tiltro til estimaterne, hvorefter evidenstabeller

præsenteres. Hvert afsnit sluttes af med en sammenfatning for det enkelte fokuserede

spørgsmål.

Cellebaseret inaktiveret 4-valent influenzavaccine til ældre personer, der er

fyldt 65 år

Her ønskes det belyst, hvad effekten er af vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-

valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner blandt

ældre personer, der er fyldt 65 år.

Resultatet af litteratursøgningen

Der er ikke fundet systematiske reviews eller eksisterende metaanalyser, som kan be-

svare spørgsmålet, men i søgningen efter primærlitteratur er der identificeret to brugbare

randomiserede forsøg

(63,64)

samt to observationelle studier

(65,66)

(se flowchart i bilag 4).

Begge randomiserede forsøg sammenligner den cellebaserede 4-valente vaccine med

cellebaserede 3-valente vacciner, og der er ikke identificeret brugbare randomiserede

forsøg som sammenligner den cellebaserede 4-valente vaccine med ægbaserede vacci-

ner. Arbejdsgruppen har derfor besluttet at supplere med en litteratursøgning på den 3-

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 71/184

valente cellebaserede vaccine sammenlignet med ægbaserede vacciner, idet den 3-va-

lente cellebaserede vaccine har været på markedet i længere tid. Der er ikke fundet brug-

bare data ifm. den supplerende søgning. Evidensgrundlaget består således af fire stu-

dier.

I gennemgangen af studierne, er det muligt at finde data på de kritiske udfaldsmål

døde-

lighed

alvorlige hændelser,

og på det vigtige udfaldsmål

influenzarelaterede indlæg-

gelser

(kodning ved indlæggelse). Det er ikke muligt at finde data på det kritiske udfalds-

mål

alle indlæggelser.

Desuden er der ingen data på de vigtige udfaldsmål

influenzarela-

terede indlæggelser (laboratorieverificeret), laboratorieverificeret influenza, influenzalun-

gebetændelse

eller

antibiotikaforbrug.

Randomiserede forsøg

Studiet af Bart et al. (2016) er et multicenter studie (fase 3), og inkluderer 2.680 personer,

der er fyldt 18 år. Deltagerne inddeles i to aldersgrupper (18-64 år og ≥ 65 år). Delta-

gerne vaccineres med én dosis af enten en cellebaseret 4-valent influenzavaccine eller

én af to forskellige cellebaserede 3-valente influenzavacciner. Studiet forløber fra 2013 til

2014, og der rapporteres på immunogenitet (dvs. antistofrespons hos de vaccinerede),

bivirkninger samt dødsfald. Studiet af Choi et al. (2017) er ligeledes et multicenter studie

(fase 3), og inkluderer 1.503 personer som er fyldt 19 år. Deltagerne inddeles i to alders-

grupper (19-59 år og ≥ 60 år). Deltagerne vaccineres med én dosis af enten en celleba-

seret 4-valent vaccine eller én af to forskellige cellebaserede 3-valente vacciner. Studiet

rapporterer på immunogenitet samt bivirkninger og alvorlige hændelser.

Begge studier vurderes til at have lav risiko for bias (Tabel 8).

Observationelle studier

Studiet af Izurieta et al. (2018) er et stort retrospektivt studie, der sammenligner effekten

af forskellige typer influenzavaccine blandt mere end 13 millioner personer, der er fyldt 65

år (hhv. 4-valente celle- eller ægbaserede vacciner samt 3-valente ægbaserede højdo-

sis-, adjuverede- eller standarddosis vacciner). Studiet forløber over influenzasæsonen

2017/18. Studiet rapporterer på influenzarelaterede hospitalsbesøg og indlæggelser samt

influenzarelaterede besøg hos egen læge.

Studiet af Izurieta et al. (2020) svarer til ovenstående studie, hvor effekten af vaccinerne

sammenlignes for influenzasæsonen 2018/19. Der rapporteres på influenzarelaterede

hospitalsbesøg samt indlæggelser.

Begge studier vurderes til at have alvorlig risiko for bias (bilag 5).

Effekt af influenzavaccinen og tiltro til estimaterne

Dødelighed

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 72/184

Resultatet vedrørende det kritiske udfaldsmål

dødelighed

stammer fra ét randomiseret

forsøg. Analysen viser, at der er én færre per 1000 personer, som dør efter vaccination

med en cellebaseret 4-valente vaccine (95 % CI: 7 færre til 16 flere) sammenlignet med

en cellebaseret 3-valent vaccine. Bart et al. (2016) rapporterer, at de observerede døds-

fald ikke menes at være vaccine-associerede. Resultatet er baseret på et upræcist effekt-

estimat (RR: 0,86, 95 % CI: 0,26-2.80, p = 0,80, bilag 3), og forskellen er ikke signifikant.

I den samlede GRADE vurdering er tiltroen til estimaterne moderat, fordi der er nedgra-

deret for upræcise effektestimater (Tabel 8).

Samlet set kan studiet ikke bekræfte en forskel i dødelighed hos personer som er vacci-

neret med en 4-valent cellebaseret vaccine sammenlignet med en cellebaseret 3-valent

vaccine. Der findes ingen randomiserede forsøg som undersøger forskel i dødelighed

hos personer som er fyldt 65 år, som vaccineres med en 4-valent cellebaseret vaccine

sammenlignet med en ægbaseret standard-vaccine.

Alvorlige hændelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

stammer fra to

randomiserede forsøg. Analysen viser, at der er 12 flere per 1.000 personer, der oplever

alvorlige hændelser efter vaccination med en cellebaseret 4-valent influenzavaccine (95

% CI: 6 færre til 41 flere) sammenlignet med en cellebaseret 3-valent influenzavaccine.

Kun ét af studierne

(63)

finder alvorlige hændelser blandt deltagerne, hvorimod det andet

studie rapporterer, at der ikke er observeret alvorlige hændelser i hverken kontrol eller in-

terventionsgruppen. Bart et al. (2016) rapporterer, at de alvorlige hændelser ikke menes

at være associeret med vaccinen.

Resultatet er baseret på et usikkert effektestimat, hvilket afspejles i et bredt konfidensin-

terval (RR: 1,32, 95 % CI: 0,84-2,07, p = 0,22), og forskellen er ikke signifikant. I den

samlede GRADE vurdering er tiltroen til estimaterne moderat, fordi der er nedgraderet for

upræcise effektestimater (Tabel 8).

Samlet set kan studierne ikke påvise en øget risiko for alvorlige hændelser ved vaccina-

tion med den 4-valente cellebaserede vaccine sammenlignet med den 3-valente celleba-

serede vaccine. Der findes ingen randomiserede forsøg som undersøger forskellen i al-

vorlige hændelser hos personer, der er fyldt 65 år, som vaccineres med en 4-valent celle-

baseret vaccine sammenlignet med en ægbaseret standard-vaccine.

Influenzarelaterede indlæggelser

Resultaterne for det vigtige udfaldsmål

influenzarelaterede indlæggelser,

stammer fra to

observationelle studier af Izurieta et al. Det er ikke muligt at inkludere data fra studiet

publiceret i 2018 i en metaanalyse, grundet det format resultaterne er afrapporteret i. Stu-

diet finder, at der er færre influenzarelaterede indlæggelser i gruppen som vaccineres

med en cellebaseret 4-valent vaccine sammenlignet med dem som vaccineres med en 4-

valent ægbaserede standard-vaccine. Til gengæld er det muligt at inkludere resultaterne

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 73/184

fra det nyere studie af Izurieta et al. (2020), og her ses der ingen forskel i forekomsten af

indlæggelser, når den cellebaserede 4-valente vaccine sammenlignes med den ægbase-

rede 4-valente vaccine (RR 0.98 95 % CI 0,92 – 1,04, p= 0.47). I den samlede GRADE

vurdering er tiltroen til estimaterne i begge tilfælde meget lavt, pga. stor risiko for bias,

samt at resultaterne stammer fra ét enkelt studie (Tabel 9).

Evidenstabeller

Tabel 8: Randomiserede forsøg vedr. effekten af den cellebaserede inaktiverede 4-va-

lente influenzavaccine til ældre personer, der er fyldt 65 år.

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Inaktive-

rede

vacciner

Celleba-

seret 4-

valent

vaccine

Dødelighed

(kritisk)

0.86 (95 % CI:

0,26 – 2,8)

Baseret på

data fra 1.339

deltagere i 1

studie

9 per

1.000

8 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræ-

cist effektesti-

mat

Den celleba-

serede 4-va-

lente vaccine

påvirker sand-

synligvis ikke

dødeligheden

sammenlignet

med den celle-

baserede 3-

valente vac-

cine.

Alvorlige

hændelser

(kritisk)

1.32 (95 % CI:

0,84 – 2,07)

Baseret på

data fra 1.639

deltagere i 2

studier

39 per

1.000

51 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræ-

cist effektesti-

mat

Den cellebase-

rede 4-valente

vaccine påvirker

sandsynligvis

ikke antallet af

personer med al-

vorlige hændel-

ser sammenlig-

net med den cel-

lebaserede 3-va-

lente vaccine.

Bart 2016 [2]

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét studie, brede konfidensintervaller

Choi 2017 [2], Bart 2016 [1].

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller

Tiltro til esti-

matet

(at det

afspejler den

sande effekt i

populationen)

Sammendrag

Forskel: 1 færre per

1.000 (95 % CI: 7

færre til 16 mere)

Forskel: 12 mere per

1.000 (95 % CI: 6

færre til 42 mere)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 74/184

Tabel 9: Observationelle studier vedr. effekten af den cellebaserede inaktiverede 4-va-

lente influenzavaccine til ældre personer, der er fyldt 65 år.

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Inakti-

verede

vacciner

Celleba-

seret 4-

valent

vaccine

Influenzarela-

terede ind-

læggelser

(vigtig)

Sæson 2017-

2018

Baseret på

data fra

ca.13.000.000

personer i 1

studier

"The cell-cultured

quadrivalent vaccine

was significantly more

effective than the egg-

based quadrivalent

vaccine in preventing

influenza related hos-

pital encounters"

Influenzarela-

terede ind-

læggelser

(vigtig)

Sæson 2018-

2019

Baseret på

data fra

12.777.214

personer i 1

studie

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 0-0)

0.98 (95 % CI:

0,92 – 1,04)

2 per

1000

2 per

1000

MEGET LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias

Den celle-ba-

serede 4-va-

lente vaccine

påvirker mulig-

vis ikke fore-

komsten af in-

fluenzarelate-

rede indlæg-

gelser

MEGET LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias

Data blev ikke

rapporteret på

en måde der

tillod bereg-

ning af et ef-

fektestimat.

Tiltro til esti-

matet

(at det

afspejler den

sande effekt i

populationen)

Sammendrag

Izurieta 2018 [3]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Residual confounding kan ikke udelukkes; der er ikke redegjort for bort-

fald (missing data); mulig misklassifikation af outcome;

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét

studie

Izurieta 2020 [4]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Residual confounding kan ikke udelukkes; der er ikke redegjort for bort-

fald (missing data); mulig misklassifikation af outcome;

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét

studie

Referencer

1. Bart S : Immunogenicity and safety of a cell culture-based quadrivalent influenza vaccine in adults: A

Phase III, double-blind, multicenter, randomized, non-inferiority study.. Hum Vaccin Immunother.

2016;

2. Choi W : Immunogenicity and safety of a cell culture-derived inactivated quadrivalent influenza vac-

cine (NBP607-QIV): A randomized, double-blind, multi-center, phase III clinical trial in adults and el-

derly subjects.. Hum Vaccin Immunother 2017;

3. Izurieta HS : Relative Effectiveness of Cell-Cultured and Egg-Based Influenza Vaccines Among El-

derly Persons in the United States, 2017-2018.. J. Infect. Dis 2019;

4. Izurieta HS, Chillarige Y, Kelman J, et al. Relative effectiveness of influenza vaccines among the U.S.

elderly, 2018-19.

J Infect Dis.

2020

Sammenfatning

Evidensgennemgangen baserer sig på 4 studier, heraf to randomiserede forsøg som

sammenligner den cellebaserede 4-valente vaccine med en tilsvarende 3-valent vaccine,

og to observationelle studier som sammenligner den cellebaserede 4-valente vaccine

med andre inaktiverede vacciner. I de randomiserede forsøg finder vi data på de kritiske

udfaldsmål hhv.

dødelighed

alvorlige hændelser,

og i de observationelle studier finder

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 75/184

vi data på

influenzarelaterede indlæggelser

(kodning ved indlæggelse). Det er ikke muligt

at finde data på de kritiske udfaldsmål:

alle indlæggelser

influenzarelaterede indlæg-

gelser (laboratorieverificeret),

samt de vigtige udfaldsmål:

laboratorieverificeret influenza,

influenzalungebetændelse

eller

antibiotikaforbrug.

Der kan ikke påvises en forskel i dødelighed og alvorlige hændelser hos personer, der er

fyldt 65 år, som er vaccineret med en 4-valent cellebaseret vaccine, sammenlignet med

en cellebaseret 3-valent vaccine. Vi finder ingen data, der kan besvare, om der er en for-

skel i dødelighed og alvorlige hændelser, når den cellebaserede 4-valente vaccine sam-

menlignes med en standard-vaccine.

Der kunne ligeledes ikke påvises en forskel i influenzarelaterede indlæggelser blandt per-

soner, der er blevet vaccineret med den cellebaserede 4-valente vaccine, sammenlignet

med dem, der er blevet vaccineret med en ægbaseret 4-valent vaccine.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 76/184

Cellebaseret inaktiveret 4-valent influenzavaccine til personer med kronisk

sygdom

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst, hvad effekten er af vaccination med en

cellebaseret inaktiveret 4-valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede

influenzavacciner blandt personer med kronisk sygdom.

Resultatet af litteratursøgning

Der er ikke fundet hverken eksisterende systematiske reviews eller primær litteratur, der

kan besvare det pågældende fokuserede spørgsmål (se flowchart i bilag 4). Arbejdsgrup-

pen har derfor besluttet at supplere med en søgning på den 3-valente cellebaserede in-

aktiverede vaccine, da den har været på markedet i længere tid. Der findes et enkelt

randomiseret forsøg, som undersøger effekten af vaccination med den 3-valente celleba-

serede vaccine til børn med øget risiko for influenzarelaterede komplikationer.

Evidensgrundlaget for dette fokuserede spørgsmål er således én reference.

Randomiseret forsøg

Studiet af Diez-Domingo et al. (2016) undersøger brugen af celle- versus ægbaserede,

inaktiverede 3-valente influenzavacciner til børn med øget risiko for influenzarelaterede

komplikationer (n = 430). Børn i alderen tre til under ni år modtog i forsøget én dosis, hvis

de tidligere var vaccineret, og to doser hvis ikke. Børn i alderen ni til under 18 år modtog

alle én dosis. Der er rapporteret på bivirkninger, alvorlige hændelser og dødelighed.

Studiet vurderes til at have lav risiko for bias (Tabel ).

Effekt af influenzavaccinen og tiltro til estimaterne

Dødelighed

I studiet af Diez-Domingo et al. (2016) er der ikke blevet registreret dødsfald i løbet af for-

søgsperioden. Tiltroen til estimatet er moderat, idet der kun er data fra ét studie.

Alvorlige hændelser

Resultaterne kan ikke påvise, at der er forskel i forekomsten af

alvorlige hændelser

blandt personer som vaccineres med den cellebaserede vaccine sammenlignet med den

ægbaserede vaccine (RR: 1,60, 95 % CI: 0,52-4,87, p = 0,41). Tiltroen til estimatet er

lavt, eftersom der nedgraderes for et upræcist effektestimat (brede konfidensintervaller),

samt at data kun stammer fra ét studie (Tabel 10). I studiet vurderes det, at de observe-

rede alvorlige hændelser ikke kan associeres med vaccinen.

Evidenstabeller

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 77/184

Tabel 10: Randomiserede studier vedr. effekt af den cellebaseret inaktiverede 4-valente

influenzavaccine til personer med kronisk sygdom

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Alle in-

aktive-

rede

vacciner

Dødelighed

(kritisk)

Baseret på

data fra 426

personer i 1

studie

Celleba-

seret 4-

valent

vaccine

MODERAT

På grund af

alvorligt upræ-

cist effektesti-

mat

Den cellebase-

ret 4-valente

vaccine påvir-

ker sandsyn-

ligvis ikke dø-

deligheden

Den cellebase-

ret 4-valente

vaccine påvir-

ker muligvis

ikke forekom-

sten af alvor-

lige hændel-

ser.

Diez-domingo 2016.

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Kun data fra ét studie, Brede konfidensintervaller;

Diez-domingo 2016.

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller

Diez-Domingo, Javier, et al. "Safety and tolerability of cell culture-derived and egg-derived trivalent

influenza vaccines in 3 to< 18-year-old children and adolescents at risk of influenza-related complica-

tions."

International Journal of Infectious Diseases

49 (2016): 171-178.

Tiltro til esti-

matet

(at de

afspejler den

sande effekt i

populationen)

Sammendrag

Ingen døde blev rap-

porteret i studieperio-

den.

Alvorlige

hændelser

(kritisk)

1.6 (95 % CI:

0,52 – 4,87)

Baseret på

data fra 426

patienter i 1

studie

27 per

1.000

43 per

1.000

LAV

På grund af

meget alvor-

ligt upræcist

effektestimat

Forskel: 16 mere per

1.000 (95 % CI: 13

færre til 104 mere)

Referencer

Sammenfatning

Vi finder et enkelt randomiseret forsøg som sammenligner forekomsten af alvorlige hæn-

delse og dødelighed hos børn med kronisk sygdom som vaccineres med en cellebaseret

3-valent vaccine sammenlignet med en ægbaseret vaccine. Der findes ikke nogen signifi-

kant forskel i forekomsten af alvorlige hændelser grupperne imellem. Der er ikke rappor-

teret dødsfald i løbet af studieperioden.

Vi finder ingen studier, som undersøger effekten af en 4-valent cellebaseret vaccine hos

voksne personer med kronisk sygdom, og det vurderes derfor, at vi ikke kan besvare det

fokuserede spørgsmål.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 78/184

Cellebaseret inaktiveret 4-valent influenzavaccine til gravide

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst, hvad effekten er af vaccination med en

cellebaseret inaktiveret 4-valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede

influenzavacciner til gravide.

Resultatet af litteratursøgning

Der er ikke fundet hverken eksisterende systematiske reviews eller primær litteratur, der

kan besvare det pågældende spørgsmål (bilag 3). I en supplerende søgning vedrørende

den cellebaserede 3-valente influenzavaccine, blev der ligeledes ikke fundet brugbar evi-

dens.

Adjuveret 3-valent influenzavaccine til ældre personer, der er fyldt 65 år

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst, hvad effekten er af en adjuveret 3-valent

influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre per-

soner, der er fyldt 65 år.

Resultater af litteratursøgningen

Ud fra den systematiske litteratursøgning er det muligt at få svar på de kritiske udfalds-

mål:

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser,

samt de vigtige

udfaldsmål:

influenzarelaterede indlæggelser

(laboratorieverificeret) og

laboratorieverifi-

ceret influenza.

Det har ikke været muligt at finde evidens vedrørende de vigtige udfalds-

mål influenzalungebetændelse eller antibiotikaforbrug.

Søgningen efter sekundærlitteratur identificerer to relevante systematiske reviews

(67,68)

Reviewet fra Domnich et al. (2017) baserer sig på ni publikationer, hvoraf fire af de ob-

servationelle studier er relevante for det pågældende fokuserede spørgsmål

(69-72)

. Re-

viewet fra Baay (2018) baserer sig på 12 studier, hvoraf seks af de randomiserede forsøg

er relevante

(73-78)

. En søgning efter primær litteratur identificerede yderligere to randomi-

serede forsøg

(79,80)

samt ét observationelt studie (Izurieta et al. 2018) (bilag 3).

Det samlede evidensgrundlag for det pågældende spørgsmål bygger således på 13 pub-

likationer – i alt otte randomiserede forsøg og fem observationelle studier .

Randomiserede forsøg

De syv inkluderede randomiserede forsøg undersøger alle brugen af MF59-adjuveret

(MF59 er en immunologisk adjuvans, der tilsættes influenzavacciner for at hjælpe med at

stimulere immuresponset) influenzavaccine hos ældre personer over 60 år. I studierne af

Frey et al. (2014), Li et al. (2008) samt De donato et al. (1999) er brugen af én dosis

MF59-adjuveret vaccine sammenlignet med brugen af én dosis ikke-adjuveret vaccine.

I studiet af Frey et al. er effekten af vaccinen undersøgt i løbet af én influenzasæson

(2010-2011) (n = 7.082). Der er rapporteret på forekomst af bivirkninger og alvorlige

hændelser, død, immunogenitet samt forekomst af influenzalignende sygdom.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 79/184

Studiet af Li et al. består af et præliminært fase I forsøg (open label), hvor fokus er på bi-

virkninger og alvorlige hændelser. Dette er efterfulgt af et randomiseret forsøg, som forlø-

ber over én influenzasæson (2005-2006), hvor der rapporteres på immunogenitet, bivirk-

ninger og alvorlige hændelser.

I studiet af de Donato er effekten af vaccinen undersøgt over tre influenzasæsoner

(1993-1994, 1994-1995, 1995-1996). Personer modtager én dosis af vaccinen i løbet af

den første sæson, og hvis muligt er de revaccineret i de efterfølgende to sæsoner (n =

211). Den samlede bivirkningsprofil samt alvorlige hændelser og immunogenitet over alle

tre influenzasæsoner er rapporteret.

I studiet af Della Cioppa G. et al. (2012) sammenlignes brugen af MF59-adjuveret vac-

cine med en anden variant af MF59-vaccinen, indeholdende varierende doser af H3N2

eller mængde af adjuvant (n = 450). Studiet er udført i influenzasæsonen 2008-2009.

Deltagerne modtager én dosis af de undersøgte vacciner og der er målt på immunogeni-

tet samt forekomst af bivirkninger.

Studiet af Gasparini et al. (2001) undersøger brugen af MF59-adjuveret vaccine sam-

menlignet med en standard-vaccine (n = 308). Deltagerne modtager én dosis, hvorefter

bivirkninger, alvorlige hændelser samt immunogenitet rapporteres.

Studiet af Scheifele et al. (2013) sammenligner tre forskellige 3-valente vacciner: en in-

tradermal vaccine, en MF59-adjuveret vaccine og en standard-vaccine (n = 911). Der er

rapporteret på immunogenitet samt bivirkninger, alvorlige hændelser og død.

Studiet af Levin et al. (2016) inkluderer seks forskellige vacciner, bestående af hhv. tre

forskellige doser af en virosomal vaccine, hvilket er sammenlignet med enten en MF59-

adjuveret vaccine eller to andre inaktiverede vacciner (n = 370). Studiet foregår under in-

fluenzasæsonen 2012-2013 og der er rapporteret på immunogenitet og bivirkninger samt

alvorlige hændelser.

Studiet af Cowling et al (2020) undersøger brugen af fire forskellige vacciner; en MF59-

adjuveret vaccine (n= 508), én standarddosis inaktiveret 4-valent vaccine (n= 508); én

højdosis 3-valent vaccine (n= 510) og en 4-valent recombinant vaccine (n= 335). Studiet

foregår under influenzasæsonen 2017-2018. Deltagerne modtager én dosis, og immuno-

genitet, bivirkninger og alvorlige hændelser rapporteres.

Studierne af Scheifele et al., Cowling et al og Frey et al. er alle vurderet til at have lav ri-

siko for bias. De resterende studier er vurderet til at have høj risiko for bias, grundet ge-

nerel mangelfuld beskrivelse af randomisering samt manglende blinding og ufuldstændig

afrapportering af data (bilag 3).

Observationelle studier

Studiet af Puig-Barbera et al. (2013) er et retrospektivt kohortestudie, der ved brug af re-

gisterdata sammenligner forekomsten af laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 80/184

blandt ældre over 65 år (n= 373.398), der har modtaget enten en MF59-adjuveret eller en

ikke-adjuveret vaccine i løbet af én influenzasæson (2010-2011).

Studiet af Mannino et al. (2012) er et prospektivt studie, som ved brug af registerdata

sammenligner forekomsten af hospitalsindlæggelser grundet lungebetændelse eller influ-

enza blandt ældre over 65 år (n = 170.988), der har modtaget enten en MF59-adjuveret

eller en ikke-adjuveret 3-valent vaccine. Dette er vurderet i løbet af tre influenzasæsoner

(2006-2007, 2007-2008 og 2008-2009).

Studiet af Van Buynder et al. (2013) (n = 282) er et case-control studie, baseret på regi-

sterdata, undersøger effekten af en MF59-adjuveret vaccine sammenlignet med en ikke-

adjuveret 3-valent vaccine. Studiet forløber i influenzasæsonen 2011-2012, og der rap-

porteres på forekomsten af laboratorieverificeret influenza.

Studiet af Spadea et al. (2014) er tilsvarende et case-control studie, der undersøger ef-

fekten af adjuveret vaccine versus ikke-adjuveret inaktiveret 3-valent vaccine. Forekom-

sten af indlæggelser relateret til influenza og pneumoni undersøges i løbet af to influen-

zasæsoner (2010-2011, 2011-2012).

Studiet af Izurieta et al. (2018) er det samme studie som blev identificeret under det før-

ste fokuserede spørgsmål. Der henvises til dette fokuserede spørgsmål for gennemgang

af studiet (bilag 2)

Alle nævnte studier er vurderet til at have alvorlig risiko for bias ud fra ROBINS-I værktø-

jet (bilag 5).

Effekt af interventionen og tiltro til estimaterne

Dødelighed

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

dødelighed

bygger på to randomiserede

forsøg. Effektestimatet er upræcist, hvilket afspejles i det meget brede konfidensinterval

(RR: 2,42, 95 % CI: 0,14-41,94, p = 0,09) (Tabel 11). I absolutte tal, at der blandt personer

der vaccineres med den adjuverede vaccine sammenlignet med andre inaktiverede vacci-

ner, ét dødsfald mere per 1000 personer (95 % CI: 1 færre til 47 flere). Tiltroen til estimatet

er meget lavt grundet risiko for bias, heterogene resultater og upræcise effektestimater.

I studiet af Frey et al. (2014) vurderes, at ét dødsfald ud af i alt 98 rapporterede dødsfald,

potentielt var associeret med den ikke-adjuverede 3-valente vaccine. I studiet af Levin et

al. (2016) vurderes, at ingen af de tre rapporterede dødsfald er forbundet med vaccinen.

Studiet af Scheifele et al. (2013) rapporterer, at der i løbet af studiet er tre dødsfald (et

grundet traume og to grundet kardiopulmonal sygdom), men uden at nævne hvilken

gruppe dette forekommer i. Dette tal indgår derfor ikke i den samlede metaanalyse.

Samlet set vurderes det ikke, at effektestimatet afspejler vaccinerelaterede dødsfald.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 81/184

Alvorlige hændelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

bygger på otte

randomiserede forsøg. Der kan ikke påvises en forskel i forekomsten af alvorlige hændel-

ser mellem de to grupper (RR: 1,02, 95 % CI: 0,48-2,17, p = 0,20). Tiltroen til dette esti-

mat er lavt, grundet alvorlig risiko for bias samt upræcist effektestimat (Tabel 11).

Alle indlæggelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alle indlæggelser,

stammer fra ét obser-

vationelt studie

(71)

. Resultaterne indikerer, at der er færre indlæggelser blandt personer,

der vaccineres med den adjuverede vaccine sammenlignet med personer som vaccine-

res med en ikke-adjuveret vaccine (RR: 0,75, 95 % CI: 0,57-0,99, p = 0,04). I absolutte

tal svarer dette til, at én færre per 1.000 personer (95 % CI: én færre til én færre) indlæg-

ges blandt dem som vaccineres med den adjuverede vaccine. Tiltroen til estimatet er me-

get lavt, grundet risiko for bias, og upræcist effektestimat eftersom data kun stammer fra

ét studie.

Der er flere observationelle studier som undersøger udfaldsmålet

alle indlæggelser,

men

hvor det ikke er muligt at inkludere data i en metaanalyse, pga. det format som data er

præsenteret i. I studiet af Izurieta et al. (2018) rapporteres, at en adjuveret 3-valent vac-

cine er forbundet med færre influenzarelaterede indlæggelser sammenlignet med en

standardvaccine. I studiet af Spadea et al. rapporteres, at den 3-valente standardvaccine

(justeret vaccineeffektivitet: 0,53, 95 % CI: 0,03-0,78) er mere effektiv end den adjuve-

rede vaccine (justeret vaccineeffektivitet: 0,34, 95 % CI: -0,24-0,65) til at reducere ind-

læggelser hos personer i alderen 65-74 år. Til gengæld er den adjuverede vaccine mere

effektiv (justeret vaccineeffektivitet: 0,53, 95 % CI: 0,33-0,68) end den 3-valente vaccine

(justeret vaccineffektivtet: 0,46, 95 % CI: 0,24-0,62) hos ældre personer, der er fyldt 75

år.

Laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

Resultater vedrørende det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificerede influenzaindlæggel-

ser

stammer fra ét observationelt studie

(69)

. Resultaterne kan ikke påvise en forskel i an-

tallet af influenzaindlæggelser mellem grupperne, hvilket blandt andet afspejles i det

brede konfidensinterval (HR: 0,75, 95 % CI: 0,46-1,22, p = 0,25) (Tabel 12). Tiltroen til

estimatet er meget lavt, grundet risiko for bias samt upræcise effektestimater (kun data

fra ét studie).

Laboratorieverificet influenza

Resultater vedrørende det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza

stammer fra

ét observationelt studie

(81)

. Resultaterne indikerer, at der var færre influenzatilfælde

blandt personer, der modtager den adjuverede vaccine sammenlignet med den inaktive-

rede vaccine (OR: 0,37, 95% CI: 0,14-0,98, p = 0,04). Målt i absolutte tal svarer dette dog

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 82/184

til, at der er nul færre per 1.000 personer som får influenza (95% CI: én færre til nul

færre), hvorfor det er usikkert i hvor høj grad der er tale om en klinisk målbar effekt. Til-

troen til estimatet er meget lavt, grundet risiko for bias samt upræcise effektestimater

(kun data fra ét studie).

Evidenstabeller

Tabel 11: Randomiserede studier vedr. effekten af den adjuverede 3-valent influenzavac-

cine til personer som er fyldt 65 år

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Inaktive-

rede influ-

enzavac-

ciner

Dødelighed

(kritisk)

Tiltro til esti-

materne

(at de afspejler

den sande ef-

fekt i populati-

onen)

MEGET LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias,

alvorlige in-

konsistente re-

sultater samt

alvorligt upræ-

cist effektesti-

mat

Sammendrag

Adjuve-

ret 3-

valent

vaccine

2 per

1.000

2.42 (95 % CI:

0.14 – 41,91)

Baseret på

data fra 6903

patienter i 2

studier

1 per

1.000

Den adjuve-

rede 3-valent

påvirker mulig-

vis ikke fore-

komsten af

død.

Forskel: 1 mere per

1.000 (95 % CI: 1 færre

til 41 mere)

Forekomst af

alvorlige

hændelser

(kritisk)

1.02 (95 % CI:

0,48 – 2,17)

Data

fra 10250

personer i 8

studier

6 per

1.000

6 per

1.000

LAV

På grund af al-

vorligt upræ-

cist effektesti-

mat samt al-

vorlig risiko for

bias

Den adjuve-

rede 3-valente

vaccine påvir-

ker muligvis

ikke forekom-

sten af alvor-

lige bivirknin-

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 3

færre til 7 mere)

ger.

Tal ikke inkluderet i metaanalysen: Studiet af Scheifele et al (7) rapporterer at der har været 3 dødstil-

fælde, men uden at nævne hvilken gruppe dette forekom i.

Levin 2016 [5], Frey 2014 [3]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Utilstrækkelig skjult randomisering, Manglende blinding, manglende

blinding i evalueringen, Inkomplet data/eller stort frafald;

Inkonsistente resultater: Alvorlig.

Den sta-

tistiske heterogenicitet er høj. I2= 68%;

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller;

De Donato [1], Frey 2014 [3], Della Cioppa 2012 [2], Levin 2016 [5], Gasparini 2011 [4], Scheifele

2013 [7], Li 2008 [6] Cowling 2020 [13]

Risiko for bias: Alvorlig.

Manglende blinding, Utilstrækkelig skjult randomisering, Mangelfuld gene-

rering af allokeringssekvens, manglende blinding i evalueringen, Selektiv rapportering af outcome,

Inkomplet data/eller Stort frafald;

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 83/184

Tabel 12: Observationelle studier vedr. effekten af den adjuverede 3-valente influenza-

vaccine til personer som er fyldt 65 år

Udfaldsmål

Resultater

Effektestimater

Inaktiverede

influenza-

vacciner

Alle indlæggel-

ser

(kritisk)

Relativ risiko

0,75 (95 % CI:

0,57 – 0,99)

Data fra 170.988

personer i 1 stu-

die

Laboratorieverifi- Hazard ratio: 0,75

Forskel: 1,0 færre (95 %

cerede influenza- (95 % CI: 0,46 –

indlæggelser

(vigtig)

1,22)

Data fra 373.398

personer i 1 stu-

dier

CI: 1,0 færre – 0,0

færre)

Tiltro til estima-

terne

Adjuveret (at de afspejler den

3-valent sande effekt i popu-

vaccine

lationen)

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias samt alvorligt

upræcist effektesti-

mat

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias samt alvorligt

upræcist effektesti-

mat

Den adjuverede 3-

valente vaccine

påvirker muligvis

antallet af indlæg-

gelser i mindre

grad.

Den adjuverede 3-

valente vaccine

påvirker muligvis

ikke laboratorieve-

rificeret influenza-

indlæggelser i be-

tydelig grad.

Laboratorieverifi- Odds ratio: 0,37

ceret influenza

(vigtig)

(95 % CI: 0,14 –

0,98)

Data fra 282 per-

soer i 1 studie

Sammendrag

Forskel: 1,0 færre (95 %

CI: 1,0 færre – 1,0

færre)

Forskel: 0,0 færre (95 %

CI: 1,0 færre – 0,0

færre)

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias samt alvorligt

upræcist effektesti-

mat

Den adjuverede 3-

valente vaccine

påvirker muligvis

ikke laboratorieve-

rificeret influenza i

betydelig grad.

Ikke inkluderet i metaanalysen: Spadea et al (11): i aldersgruppen 54-74 år, er den 3-valente vaccine

(justeret OR: 0,53 (CI: 95 % 0,03-0,78)) mere effektiv til at reducere indlæggelser (pga. pneumoni el-

ler influenza) sammenlignet med den adjuverede vaccine (justeret OR: 0,34 (CI: 95 % -0,24-0,65),

imens den adjuverede vaccine (justeret OR: 0,53 (CI: 95 % 0,33-0,68)) er mere effektiv end den 3-

valente vaccine (justeret OR: 0,46 (CI: 95 % 0,24-0,62) til at reducere indlæggelser i aldersgruppen >

75 år. Izurieta at el (12): den adjuverede 3-valente vaccine er forbundet med færre influenza-relate-

rede indlæggelser sammenlignet med en standardvaccine.

7. Mannino 2012 [9]

Risiko for bias: Meget alvorlig. Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét studie, Brede

konfidensintervaller;

9. Puig-Barbera 2013 [8]

10.

Risiko for bias: Meget alvorlig. Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun

data fra ét studie,

11. Van Byender 2013 [10]

12.

Risiko for bias: Meget alvorlig. Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun

data fra ét studie, observationelt studie.

Referencer

De Donato S, Granoff D, Minutello M, Lecchi G, Faccini M, Agnello M, et al. Safety and immunogenic-

ity of MF59-adjuvanted influenza vaccine in the elderly. Vaccine. 1999;17(23-24):3094-101.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 84/184

Della Cioppa G, Nicolay U, Lindert K, Leroux-Roels G, Clement F, Castellino F, et al. Superior immu-

nogenicity of seasonal influenza vaccines containing full dose of MF59 ((R)) adjuvant: results from a

dose-finding clinical trial in older adults. Hum Vaccin Immunother. 2012;8(2):216-27.

Frey SE, Reyes MR, Reynales H, Bermal NN, Nicolay U, Narasimhan V, et al. Comparison of the

safety and immunogenicity of an MF59(R)-adjuvanted with a non-adjuvanted seasonal influenza vac-

cine in elderly subjects. Vaccine. 2014;32(39):5027-34.

Gasparini R, Pozzi T, Montomoli E, Fragapane E, Senatore F, Minutello M, et al. Increased immuno-

genicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional subunit vaccine in el-

derly subjects. Eur J Epidemiol. 2001;17(2):135-40.

Levin, Yotam, et al. "A phase 1, open-label, randomized study to compare the immunogenicity and

safety of different administration routes and doses of virosomal influenza vaccine in elderly."

Vaccine

34.44 (2016): 5262-5272.

Li R, Fang H, Li Y, Liu Y, Pellegrini M, Podda A. Safety and immunogenicity of an MF59-adjuvanted

subunit influenza vaccine in elderly Chinese subjects. Immun Ageing. 2008;5:2.

Scheifele DW, McNeil SA, Ward BJ, Dionne M, Cooper C, Coleman B, et al. Safety, immunogenicity,

and tolerability of three influenza vaccines in older adults: results of a randomized, controlled compari-

son. Hum Vaccin Immunother. 2013;9(11):2460-73.

Puig-Barbera J, Natividad-Sancho A, Calabuig-Perez J, Lluch-Rodrigo JA, Pastor-Villalba E, Martinez-

Ubeda S, et al. MF59-adjuvanted and virosomal influenza vaccines for preventing influenza hospitali-

zation in older people: comparative effectiveness using the Valencia health care information system.

Vaccine. 2013;31(37):3995-4002.

Mannino S, Villa M, Apolone G, Weiss NS, Groth N, Aquino I, et al. Effectiveness of adjuvanted influ-

enza vaccination in elderly subjects in northern Italy. Am J Epidemiol. 2012;176(6):527-33.

10. Van Buynder PG, Konrad S, Van Buynder JL, Brodkin E, Krajden M, Ramler G, et al. The compara-

tive effectiveness of adjuvanted and unadjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) in the

elderly. Vaccine. 2013;31(51):6122-8.

11.

Spadea, A., et al. "Is the adjuvanted influenza vaccine more effective than the trivalent inactivated

vaccine in the elderly population? Results of a case–control study."

Vaccine

32.41 (2014): 5290-5294.

12.

Izurieta, Hector S., et al. "Relative effectiveness of cell-cultured and egg-based influenza vaccines

among elderly persons in the United States, 2017–2018."

The Journal of infectious diseases

220.8

(2019): 1255-1264.

13.

Cowling, Benjamin J., et al. "Comparative Reactogenicity of Enhanced Influenza Vaccines in Older

Adults."

The Journal of Infectious Diseases

(2020).

Sammenfatning

Evidensgennemgangen baserer sig på 13 studier, heraf otte randomiserede forsøg og

fem observationelle studier. I de randomiserede forsøg finder vi brugbare data på ud-

faldsmålet

dødelighed

alvorlige hændelser,

og i de observationelle studier finder vi

data på

alle indlæggelser, influenzarelaterede indlæggelser (laboratorieverificeret)

la-

boratorieverificeret influenza.

Vi finder ingen brugbare data for udfaldsmålet

influenza-

pneumoni

eller

antibiotikaforbrug.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 85/184

Hos ældre personer, der er fyldt 65 år, kan der ikke påvises en forskel i dødelighed eller

alvorlige hændelser ved vaccination med den adjuverede 3-valente vaccine sammenlig-

net med en stadard vaccine. Tiltroen til resultaterne er dog lavt på grund af risiko for bias

i studierne og upræcise effektestimater (brede konfidensintervaller).

Resultaterne peger på, at personer som vaccineres med den adjuverede vaccine har

færre indlæggelser end personer som vaccineres med en standardvaccine (RR: 0,75, 95

% CI: 0,57-0,99, p = 0,04), hvilket svarer til at én færre per 1.000 personer indlægges.

Tiltroen til resultaterne er dog meget lavt, på grund af risiko for bias og fordi effektestima-

tet er upræcist (kun data fra ét studie). Resultaterne vedrørende laboratorieverificerede

influenzaindlæggelser kunne ikke bekræfte denne tendens, idet der ikke kunne påvises

en forskel i antallet af indlæggelser mellem de to grupper (HR: 0,75, 95 % CI: 0,46-1,22,

p = 0,25). Tiltroen til resultaterne er dog også her meget lavt, på grund af risiko for bias

samt upræcise effektestimater (kun data fra ét studie).

Resultaterne peger desuden på, at der er færre laboratorieverificerede influenzatilfælde

blandt personer, der bliver vaccineret med en adjuveret vaccine sammenlignet med en

standardvaccine (OR: 0,37, 95% CI: 0,14-0,98, p = 0,04), hvilket i absolutte tal dog svarer

til at nul færre per 1.000 personer får influenza. Det er derfor usikkert om der er tale om

en klinisk målbar effekt. Der er også her en meget lav tiltro til estimatet, på grund af risiko

for bias samt upræcise effektestimater (kun data fra ét studie).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 86/184

Højdosis influenzavaccine til ældre personer, der er fyldt 65 år

I dette fokuserede spørgsmål belyses, hvad effekten er af en højdosis influenzavaccine

sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner til ældre personer, der er fyldt

65 år.

Resultatet for litteratursøgningen

Ud fra en systematisk litteratursøgning er det muligt at få svar på de kritiske udfaldsmål;

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser (herunder gastrointestinale hændelser)

samt

alle indlæggelser

og de vigtige udfaldsmål

laboratorieverificerede influenzaindlæg-

gelser, influenzarelaterede indlæggelser

(grundet lungebetændelse),

laboratorieverifice-

ret influenza

influenzalungebetændelse.

Det har ikke været muligt at finde evidens

vedrørende det vigtige udfaldsmål

antibiotikaforbrug.

Søgningen efter sekundærlitteratur identificerer fire systematiske reviews

(82-85)

. Søgnin-

gen efter primærlitteratur identificerer seks randomiserede forsøg

(80,86-90)

. De reviews der

er inkluderet bidrager ikke med yderligere relevante studier.

Det samlede evidensgrundlag bygger således på seks randomiserede forsøg.

Randomiserede forsøg

Studiet af Diazgranados et al. (2014) er et multicenter, fase 3b-4 forsøg, der sammenlig-

ner én administration af en 3-valent højdosis influenzavaccine med en 3-valent standard-

dosis influenzavaccine til personer over 65 år (n = 31.989). Data er indsamlet i influenza-

sæsonerne 2011/12 og 2012/13. Studiet rapporterer på immunogenitet, forekomsten af

død, indlæggelser, laboratorieverificeret influenza og lungebetændelse, brug af medicin,

besøg hos egen læge, besøg på skadestuen og forværring af eksisterende hjerte- eller

lunge-sygdomme.

Studiet af Keipp Talbot et al. (2019) er en opfølgning på studiet af Diazgranados et al.

(2014), der undersøger forekomsten af efterfølgende alvorlige gastrointestinale hændel-

ser i den samme studiepopulation.

Studiet af Diazgranados et al. (2013) er et multicenter, fase 3b studie (n = 9.172), der

sammenligner én dosis 3-valent højdosis influenzavaccine med en standarddosis vac-

cine. Deltagerne er ældre personer, der er fyldt 65 år og forsøget foregår i influenzasæ-

sonen 2009-2010. Der rapporteres på bivirkninger og alvorlige hændelser, immunogeni-

tet og laboratorieverificeret influenza.

Studiet af Gravenstein et al. (2017) er et klyngerandomiseret studie, der inkluderer 823

plejehjem med beboere, der er fyldt 65 år. De enkelte plejehjem er randomiseret til at ad-

ministrere en højdosis vaccine eller en standarddosis vaccine i influenzasæsonerne

2012/13 og 2013/14. Der rapporteres på immunogenitet, funktionsniveau, forekomst af

død, alle indlæggelser samt indlæggelser relateret til influenza og lungebetændelse.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 87/184

Studiet af Cowling et al (2020) undersøger brugen af fire forskellige vacciner; en MF59-

adjuveret vaccine (n= 508), en 4-valent standarddosis vaccine (n= 508), en 3-valent høj-

dosis vaccine (n= 510) og en 4-valent rekombinant vaccine (n= 335). Studiet foregår un-

der influenzasæsonen 2017/18. Deltagerne modtager én dosis og immunogenitet, bivirk-

ninger og alvorlige hændelser rapporteres.

Studiet af Sanchez et al 2020 er et fase 1-2 forsøg som undersøger brugen af en 4-va-

lent højdosis vaccine, administeret enten intramuskulært (n= 60) eller subkutant (n= 60),

sammenlignet med en 4-valent standarddosis vaccine administreret subkutant (n= 55).

Bivirkninger, alvorlige hændelser og immunogenitet rapporteres.

Alle nævnte studier er vurderet til at have lav risiko for bias (Tabel ).

Effekt af interventionen og tiltro til estimaterne

Dødelighed

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

dødelighed

bygger på fire randomise-

rede forsøg. Resultaterne kan ikke påvise nogen forskel i dødelighed ved vaccination

med en højdosis vaccine sammenlignet med en standarddosis vaccine (RR: 0,98, 95 %

CI: 0,94-1,03, p = 0,48). Tiltroen til estimatet er højt (Tabel 13).

Alvorlige hændelser (inklusiv gastrointestinale)

For det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

er der tilsvarende ikke fundet nogen for-

skel i antallet af personer, der oplever minimum én alvorlig hændelse når de to typer vac-

ciner sammenlignes (RR: 0,94, 95 % CI: 0,87-1,02, p = 0,16) (baseret på fire randomise-

rede forsøg). Tiltroen til estimatet er højt (Tabel 13).

Studiet af Keipp Talbot et al. (2019) er det eneste studie der rapporterer på forekomst af

det vigtige udfaldsmål

gastrointestinale symptomer.

Der er ikke fundet nogen forskel i fo-

rekomsten af gastrointestinale bivirkninger (RR: 0,91, 95 % CI: 0,59-1.40, p = 0,66). Til-

troen til estimatet er moderat (kun data fra ét studie).

Alle indlæggelser

For det kritiske udfaldsmål

alle indlæggelser

viser resultaterne fra ét randomiseret forsøg

(88)

, at en højdosis vaccine reducerer det samlede antal indlæggelser. Målt i absolutte tal

svarer dette til 14 færre indlæggelser per 1000 personer (95% CI: 22 færre til seks færre)

(RR: 0,93, 95 % CI: 0,89-0,97, p = 0,003). Tiltroen til estimatet er moderat (kun data fra ét

studie).

Indlæggelser grundet lungebetændelse

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 88/184

Samme randomiserede studie som ovenstående viser, at for det vigtige udfaldsmål

ind-

læggelser grundet lungebetændelse

(baseret på ICD-9 koder) er der 3 færre per 1000

(95 % CI: 5 færre - 1 færre) personer som indlægges i gruppen som vaccineres med en

højdosis vaccine sammenlignet med gruppen som vaccineres med en standarddosisvac-

cine (RR: 0,80, 95 % CI: 0,68-0,94, p = 0,008). Tiltroen til estimatet er moderat (kun data

fra ét studie).

Laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

Data vedrørende det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

stammer fra ét randomiseret forsøg

(87)

. Der er her ikke fundet nogen forskel i antallet af

laboratorieverificerede influenzaindlæggelser (RR: 0,60, 95% CI 0,22-1,65, p = 0,32). Til-

troen til estimatet er lavt på grund af det brede konfidensinterval og da data stammer fra

ét studie (Tabel 13).

Laboratorieverificeret influenza

Resultaterne for det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza

stammer fra to

randomiserede forsøg. Resultaterne viser, at en højdosis vaccine reducerer forekomsten

af laboratorieverificeret influenza. I absolutte tal svarer dette til en reduktion på 4 færre

per 1.000 personer (95 % CI: 6 færre - 2 færre) (RR: 0,76, 95 % CI: 0,64-0,90, p =

0,001). Tiltroen til estimatet er højt.

Influenzalungebetændelse

For det vigtige udfaldsmål

influenzalungebetændelse

kan det ikke påvises at højdosis

vaccinen reducerer forekomsten af influenzalungebetændelse (RR: 0,43, 95 % CI: 0,11-

1,66, p = 0,22). Tiltroen til estimatet er lavt på grund af et upræcist effektestimat (bredt

konfidensinterval og data fra ét studie).

Evidenstabeller

Tabel 13: Randomiserede studier vedr. effekten af en højdosis influenzavaccine til ældre

som er fyldt 65 år

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Stan-

darddo-

sis vac-

cine

Dødelighed

(Kritisk)

0,98 (95 % CI:

0,94 - 1,03)

Data fra

79.375 perso-

ner i 4 studier

83 per

1.000

Højdo-

sis

vac-

cine

81 per

1.000

Tiltro til estima-

terne

(at de afspejler

den sande ef-

fekt i populatio-

nen)

HØJ

Højdosis vacci-

nen påvirker

ikke dødelighed i

betydelig grad.

Sammendrag

Forskel: 2 færre per

1.000 (95 % CI: 5

færre - 2 mere)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 89/184

Mindst 1 al-

vorlig bivirk-

ning (kritisk)

0,94 (95 % CI:

0,87 – 1,02)

Data fra

42.135 perso-

ner i 4 studier

84 per

1.000

79 per

1.000

HØJ

Højdosis vacci-

nen påvirker

sandsynligvis

ikke forekomst

af alvorlige bi-

virkninger i bety-

delig grad.

Forskel: 5 færre per

1.000 (95 % CI: 11

færre - 2 mere)

Gastrointesti-

nale hændel-

ser (vigtig)

0,91 (95 % CI:

0,59 – 1,4)

Data fra

31.983 perso-

ner i 1 studie

3 per

1.000

3 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræcist

effektestimat

Højdosis vacci-

nen påvirker

sandsynligvis

ikke forekom-

sten af gastroin-

testinale hæn-

delser i betydelig

grad.

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 1

færre - 1 mere)

Alle indlæg-

gelser (kri-

tisk)

0,93 (95 % CI:

0,89 - 0,97)

Data fra

38.256 perso-

ner i 1 studie

198 per

1.000

184 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræcist

effektestimat

Højdosis vacci-

nen nedsætter

sandsynligvis

antallet af ind-

læggelser i no-

gen grad.

Forskel: 14 færre per

1.000 (95 % CI: 22

færre - 6 færre)

1 per

1.000

1 per

1.000

Laboratorie-

verificeret in-

fluenzaind-

læggelser

(vigtig)

0,6 (95 % CI:

0,22 – 1,65)

Data fra

31.983 perso-

ner i 1 studie

LAV

På grund af me-

get alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Højdosis vac-

cine påvirker

muligvis ikke la-

boratorieverifice-

ret influenzaind-

læggelser i bety-

delig grad.

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 1

færre - 1 mere)

Indlæggelser

grundet lun-

gebetæn-

delse - ICD

koder (vigtig)

0,8 (95 % CI:

0,68 – 0,94)

Data fra

38.256 perso-

ner i 1 studie

16 per

1.000

13 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræcist

effektestimat

Højdosis vacci-

nen nedsætter

sandsynligvis

indlæggelser

grundet lunge-

betændelse i no-

gen grad.

Forskel: 3 færre per

1.000 (95 % CI: 5 færre

- 1 færre)

Laboratorie-

verificeret

lungebetæn-

delse (Vigtig)

0,43 (95 % CI:

0,11 – 1,66)

Data fra

31.983 perso-

ner i 1 studie

0,76 (95 % CI:

0,64 – 0,9)

0 per

1.000

0 per

1.000

LAV

På grund af me-

get alvorlig upræ-

cist effektesti-

mat

Høj-dosis vacci-

nen påvirker mu-

ligvis ikke labo-

ratorieverificeret

pneumoni i bety-

delig grad.

Høj-dosis vac-

cine nedsætter

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 0 færre

- 0 færre)

16 per

1.000

12 per

1.000

HØJ

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 90/184

Laboratorie-

verificeret in-

fluenza (Vig-

tig)

Data fra

41.141 perso-

ner i 2 studier

Forskel: 4 færre per

1.000 (95 % CI: 6

færre - 2 færre)

laboratorieverifi-

ceret influenza i

nogen grad.

10.

11.

DiazGranados 2014 [1], Diazgranados 2013 [2] Cowling 2020, Sanchez 2020

Keipp Talbot [3]

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét studie;

Gravenstein 2017 [4]

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét studie;

DiazGranados 2014 [1]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

Gravenstein 2017 [4]

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Kun data fra ét studie;

DiazGranados 2014 [1]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

DiazGranados, Carlos A., et al. "Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older

adults."

New England Journal of Medicine

371.7 (2014): 635-645.

DiazGranados, Carlos A., et al. "High-dose trivalent influenza vaccine compared to standard dose

vaccine in elderly adults: safety, immunogenicity and relative efficacy during the 2009–2010 season."

Vaccine

31.6 (2013):861-866.

Referencer

Talbot, H. Keipp, et al. "Gastrointestinal Events in High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine

Recipients."

Open forum infectious diseases.

Vol. 5. No. 6. US: Oxford University Press, 2018.

Gravenstein, Stefan, et al. "Comparative effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza

vaccination on numbers of US nursing home residents admitted to hospital: a cluster-randomised

trial."

The Lancet Respiratory Medicine

5.9

(2017): 738-746

Cowling, Benjamin J., et al. "Comparative Reactogenicity of Enhanced Influenza Vaccines in Older

Adults."

The Journal of Infectious Diseases

(2020).

Sanchez, Leilani, et al. "Immunogenicity and safety of high-dose quadrivalent influenza vaccine in

Japanese adults≥ 65 years of age: a randomized controlled clinical trial."

Human vaccines & immuno-

therapeutics

16.4 (2020): 858-866.

Sammenfatning

Evidensgennemgangen baserer sig på i alt seks randomiserede forsøg, hvori der findes

brugbare data på alle udfaldsmål undtagen antibiotikaforbrug.

Hos ældre personer, der er fyldt 65 år, kan der ikke påvises en forskel i dødelighed eller

alvorlige hændelser ved vaccination med en højdosis influenzavaccine sammenlignet

med en standarddosis vaccine. Tiltroen til estimaterne er høje.

Evidensgennemgangen viser desuden, at en højdosis vaccine reducerer antallet af influ-

enzatilfælde (laboratorieverificeret) hos ældre personer, der er fyldt 65 år sammenlignet

med en standarddosis vaccine (RR: 0,76, 95 % CI: 0,64-0,90, p = 0,001), svarende til fire

færre tilfælde per 1.000 personer (seks færre – to færre). Tiltroen til estimatet er højt.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 91/184

Derudover tyder data på, at vaccination med en højdosis vaccine sandsynligvis reducerer

det samlede antal indlæggelser (RR: 0,93, 95 % CI: 0,89-0,97, p = 0,003) og indlæggel-

ser på grund af lungebetændelse (RR: 0,80, 95 % CI: 0,68-0,94, p = 0,008). Dette svarer

i absolutte tal til 14 færre indlæggelser ialt per 1000 personer (22 færre til seks færre).

Det skal dog understreges at tiltroen til estimaterne kun er moderate, idet data kun stam-

mer fra et enkelt studie. Resultaterne kan derimod ikke påvise en effekt på influenzalun-

gebetændelse, men da der er tale om et upræcist effektestimat, er tiltroen til dette estimat

lavt.

Inaktiveret influenzavaccine til raske børn under to år

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst hvad effekten er af en inaktiveret influen-

zavaccine til raske børn under to år sammenlignet med enten ingen vaccine eller en an-

den kendt vaccine.

Resultat af litteratursøgningen

Ud fra en systematisk litteratursøgning er det muligt at få svar på de kritiske udfaldsmål:

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser,

samt de vigtige ud-

faldsmål

laboratorieverificeret influenza, brug af antibiotika

tilfælde af anden sygdom

hos familiemedlem.

Det har ikke været muligt at finde evidens vedrørende det vigtige ud-

faldsmål

laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

eller

influenzalungebetændelse.

Søgningen efter sekundærlitteratur identificerer syv systematiske reviews

(34,91-96)

. Studiet

af Jefferson et al. (2018) er et Cochrane review, der bidrager med ét randomiseret forsøg

(97)

, imens reviewet af Lusik et al. (2013) bidrager med yderligere ét randomiseret forsøg

(98)

. En efterfølgende søgning på primærlitteratur identificerer fem randomiserede forsøg

(99-103)

(Tabel ).

Det samlede evidensgrundlag for det pågældende fokuserede spørgsmål bygger således

på syv randomiserede forsøg.

Ud af disse syv studier er to studier placebo-kontrollerede, imens de resterende fem stu-

dier undersøger effekten af en inaktiveret influenzavaccine sammenlignet med en anden

type vaccine.

Randomiserede forsøg

Studiet af Hoberman et al. (2003) er et placebo-kontrolleret studie, der undersøger bru-

gen af en inaktiveret influenzavaccine til raske børn i alderen seks til 24 måneder (n =

765). Studiet forløber over to influenzasæsoner (1999-2000 og 2000/01). Deltagerne

modtog to doser af enten en inaktiveret 3-valent vaccine eller placebo med fire ugers

mellemrum. Der er rapporteret på forekomst af mellemørebetændelse, brugen af sund-

hedsydelser, immunogenitet, indlæggelser, alvorlige hændelser, laboratorieverificeret in-

fluenza samt antibiotikaforbrug. Studiet vurderes til at have lav til moderat risiko for bias

(Tabel 14).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 92/184

Studiet af Pepin et al (2019) er et placebo-kontrolleret, fase 3 studie (n = 3226). Studiet

undersøger brugen af en 4-valent inaktiveret influenzavaccine til børn i alderen seks til 35

måneder. Studiet forløber over to influenzasæsoner (2014/15 og 2015/16). Der rapporte-

res på alvorlige hændelser, død og laboratorieverificeret influenza. Studiet vurderes til at

have lav til moderat risiko for bias (Tabel ).

Studiet af Li-Kim-Moy et al. (2017) sammenligner effekten af én dosis af enten en 3-va-

lent inaktiveret influenzavaccine eller en hepatitis A vaccine i løbet af sæsonen 2011/12

(n = 6.969). Populationen er børn mellem seks måneder til under fire år. Der rapporteres

på laboratorieverificeret influenza bivirkninger og alvorlige hændelser.

Studiet af Rolfes et al. (2017) sammenligner effekten af en 3-valent inaktiveret influenza-

vaccine med en inaktiveret poliovaccine til børn under to år (n=4081). Studiet forløber i

sæsonen 2010/13. Deltagerne får to doser med én måneds interval og der er rapporteret

på laboratorieverificeret influenza, bivirkninger og alvorlige hændelser, død samt indlæg-

gelser.

Studiet af Vesikari et al. (2011) undersøger effekten af en adjuveret og ikke-adjuveret in-

aktiveret influenzavaccine, sammenlignet med en ikke-influenza kontrolvaccine (me-

ningokok C eller tick-borne encephalitis vaccine) (n = 4707). Deltagerne modtog to doser

med 28 dages mellemrum og studiet forløb over to influenzasæsoner (2007-2008 og

2008-2009). I studiet rapporteres på laboratorieverificeret influenza, immunogenitet og

alvorlige hændelser.

Studiet af Sullender et al. (2019) undersøger effekten af en inaktiveret 3-valent influenza-

vaccine sammenlignet med en inaktiveret poliovaccine (n = 4345). Studiet løb over tre

sæsoner fra 2009 til 2011. Studiet rapporterer på laboratorieverificeret influenza og på bi-

virkninger samt alvorlige hændelser.

Studiet af Danier et al. (2019) er et fase 3 studie, der undersøger effekten af en 4-valent

inaktiveret influenzavaccine sammenlignet med en kontrolvaccine (hepatitis A vaccine,

varicella eller konjugeret pneumokokvaccine) (n = 12.018). Studiet forløb over fem influ-

enzasæsoner (2011-2014). Der blev rapporteret på laboratorieverificeret influenza, ind-

læggelser, antibiotikaforbrug, bivirkninger samt alvorlige hændelser.

Alle studier som sammenligner influenzavaccinen med en kontrolvaccine er vurderet til at

have lav til moderat risiko for bias (Tabel 15).

Effekt af interventionen og tiltro til estimaterne

Dødelighed

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

dødelighed

baserer sig på i alt tre stu-

dier, herunder ét studie som sammenligner influenzavaccinen med placebo (Tabel 14),

og to studier som sammenligner med en kontrolvaccine (Tabel 15).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 93/184

Inaktiveret influenzavaccine versus placebo

I studiet af Pepin et al. (2019) kan der ikke påvises en forskel i dødelighed mellem børn,

der vaccineres med en influenzavaccine sammenlignet med en placebo-vaccine (RR:

4,00, 95 % CI: 0.45 – 35.70, p= 0.22). Tiltroen til estimatet er dog lavt, fordi effektestima-

tet er upræcist og usikkert (brede konfidensintervaller og data fra ét studie). Pepin et al.

anfører, at de observerede dødsfald (n = 4 i interventionsgruppen; n = 1 i kontrolgruppen)

ikke vurderes at være vaccine-relaterede.

Inaktiveret influenzavaccine versus anden vaccine type

Resultaterne for inaktiverede influenzavacciner sammenlignet med en anden vaccine vi-

ser, at der for det kritiske udfaldsmål

dødelighed

ikke er nogen forskel i forekomsten af

dødsfald (RR:1,01, 95 % CI: 0,20-4,98, p = 0,99). Dette estimat bygger på to randomise-

rede forsøg. Tiltroen til estimatet er lavt grundet et upræcist effektestimate (brede kon-

fidensintervaller).

Alvorlige hændelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

baserer sig på to

randomiserede forsøg som sammenligner med en placebovaccine (Tabel 14) samt tre

randomiserede forsøg som sammenligner med en anden type vaccine (Tabel 15).

Inaktiveret influenzavaccine versus placebo

Resultaterne fra de to randomiserede forsøg som sammenligner med en placebovaccine

kunne ikke påvise en forskel i forekomsten af alvorlige hændelser mellem grupperne

(RR: 0,88, 95 % CI: 0,64-1,21, p = 0,45). Tiltroen til estimatet er dog lavt grundet risiko for

bias samt et upræcist effektestimat (brede konfidensintervaller). I studiet af Hobermann

et al. (2003) anføres, at de tre observerede alvorlige hændelser i vaccinegruppen, poten-

tielt alle kan være vaccine-relaterede (et barn med to tilfælde af epilepsi efter første vac-

cination, et barn med indtrækninger mellem ribbenene og hvæsende vejrtrækning efter

revaccination, et barn med akut mavetarminfektion efter første vaccination). I studiet af

Pepin et al. vurderes, at ud af de observerede alvorlige hændelser er kun én event poten-

tielt vaccine-relateret (godartede feberkramper).

Inaktiveret influenzavaccine versus anden vaccine type

Resultaterne fra de tre randomiserede forsøg som sammenligner med en anden vaccine

kan ligeledes ikke påvise en forskel i forkomsten af alvorlige hændelser mellem grup-

perne (RR: 0,95, 95 % CI: 0,78-1,14, p = 0,56). Tiltroen til estimatet er lavt grundet risiko

for bias samt et upræcist effektestimat (bredt konfidensinterval).

Ud af tre inkluderede randomiserede forsøg forekommer der alvorlige hændelser i to af

studierne. I studiet af Vesikari et al. (2011) nævnes, at forekomsten af alvorlige hændel-

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 94/184

ser er ligeligt fordelt mellem grupperne og, at der er tre alvorlige hændelser i hver af grup-

perne, som kunne relateres til vaccinen. I studiet af Rolfes et al. (2017) vurderes, at fore-

komsten af alvorlige hændelser ikke menes at være relateret til vaccinen.

Alle indlæggelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alle indlæggelser

er baseret på i alt tre

studier: ét randomiseret forsøg som sammenligner med en placebovaccine og to rando-

misere forsøg som sammenligner med en anden vaccinetype.

Inaktiveret influenzavaccine versus placebo

Resultaterne fra Hoberman et al. (2003) kan ikke påvise, at der er en forskel i antallet af

indlæggelser mellem børn, der vaccineres med influenzavaccine sammenlignet med

dem, der vaccineres med placebo (RR: 1,35, 95 % CI: 0,87-2,10, p = 0,18). I absolutte tal

viser estimatet, at der er 33 flere per 1.000 børn, derindlægges i gruppen som modtager

influenzavaccinen, men konfidensintervallet er meget bredt (95% CI: 12 færre til 104

flere). Tiltroen til estimatet er lavt på grund af et usikkert effektestimat (bredt konfidensin-

terval og kun data fra ét studie). Hoberman et al. vurderer selv, at studiet ikke var tiltræk-

kelig stort til at kunne detektere reelle forskelle i antallet af indlæggelser.

Inaktiveret influenzavaccine versus anden vaccine type

Her viser analysen, at der umiddelbart ikke er nogen forskel i antallet af indlæggelser

(RR: 1,02, 95 % CI: 0,79-1,32, p = 0,87). Tiltroen til estimatet er moderat, grundet et

upræcist effektestimat (bredt konfidensinterval).

Laboratorieverificeret influenza

Resultaterne vedrørende det vigtige udfaldsmål laboratorieverificeret influenza er baseret

på i alt syv randomiserede forsøg. To studier sammenligner med placebo (Tabel 14),

mens fem studier sammenligner med en anden vaccinetyper (Tabel 15).

Inaktiveret influenzavaccine versus placebo

Resultaterne fra Hoberman et al. (2003) og Pepin et al.(2019) viser, at der ses en reduk-

tion i antallet af laboratoriebekræftede influenzatilfældehos børn der vaccineres med en

influenzavaccine sammenlignet med børn, som vaccineres med placebo (RR: 0,49, 95 %

CI: 0,40-0,59, p< 0.00001). I absolutte tal svarer dette til, at der er 50 færre influenzatil-

fælde (95 % CI: 59 færre til 40 færre) per 1.000 børn som influenzavaccineres sammen-

lignet med dem, som vaccineres med placebo. Tiltroen til estimatet er højt.

Inaktiveret influenzavaccine versus anden vaccine type

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 95/184

Resultaterne fra studierne som sammenligner med andre vaccinetyper viser ligeledes, at

influenzavaccination reducerer antallet af laboratorieverificerede influenzatilfælde (0,69

(95 % CI: 0,55 – 0,88, p = 0.002). I absolutte tal svarer dette til 33 færre (CI: 95 % 49

færre til 13 færre) tilfælde per 1.000 børn som influenzavaccineres. Tiltroen til estimatet

er moderat på grund af inkonsistente resultater, da den statistiske heterogenicitet er høj.

Brug af antibiotika

Resultaterne vedrørende det vigtige udfaldsmål

brug af antibiotika

baserer sig på to

randomiserede studier, ét studiet

(97)

som sammenligner med placebo og ét studie

(99)

som sammenligner med en anden vaccinetype.

Inaktiveret influenzavaccine versus placebo

Studiet af Hoberman et al. (2003) kan ikke påvise en forskel i antibiotikaforbrug mellem

de to grupper (MD: 0,11, 95 % CI: -0,23-0,45, p = 0,52). Tiltroen til estimatet er lavt, grun-

det et upræcist effektestimat (brede konfidensintervaller, kun data fra ét studie).

Inaktiveret vaccine versus anden vaccine type

Her viser analysen, at der ses en reduktion i brugen af antibiotika blandt børn som influ-

enzavaccineres sammenlignet med børn som vaccineres med en anden vaccinetype

(RR: 0,49, 95 % CI: 0,25-0,96, p= 0.04). I absolutte tal svarer det til, at der er 33 færre

per 1000 børn (95 % CI: 44 færre til 2 færre) som behandles med antibiotika i gruppen af

børn som influenzavaccineres. Tiltroen til estimatet er lavt grundet et upræcist estimat

(bredt konfidensinterval, kun data fra ét studie).

Sygdom hos familiemedlem

Evidensgennemgangen bygger på ét randomiseret studie

(97)

. Der kan ikke påvises en

effekt af influenzavaccination (MD: 0,15, 95 % CI: -0,13-0,42, p = 0,29). Tiltroen til esti-

matet er dog lavt, grundet et upræcist effektestimat (bredt konfidensinterval, kun data fra

ét studie).

Evidenstabeller

Tabel 14: Randomiserede studier vedr. effekten af inaktiveret influenzavaccine til raske

børn under to år sammenlignet med placebo.

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Placebo

Inaktive-

ret influ-

enzavac-

cine

Dødelighed

(kritisk)

4.00 (95 % CI:

0,45 – 35,70)

1 per

1.000

4 per 1.000

Tiltro til esti-

materne

(at de afspejler

den sande ef-

fekt i populatio-

nen)

LAV

Sammendrag

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 96/184

Data fra 3226

patienter i 1

studie

Alvorlige

hændelser

(kritisk)

0.88 (95 % CI:

0,64 – 1,21)

Data fra 3991

patienter i 2

studier

Forskel: 3 færre per

1.000 (95 % CI: 1 færre

- 35 mere)

42 per

1.000

37 per

1.000

På grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

LAV

På grund af al-

vorlig risiko for

bias, på grund

af alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Effekten på dø-

delighed er usik-

ker.

Influenzavaccina-

tion påvirker mu-

ligvis ikke fore-

komsten af alvor-

lige hændelser.

Forskel: 5 færre per

1.000 (95 % CI: 15

færre - 9 mere)

Alle indlæggel-

ser (kritisk)

1,35 (95 % CI:

0,87 – 2,1)

Data fra 765

patienter i 1

studie

95 per

1.000

128 per

1.000

LAV

På grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

HØJ

Effekten på alle

indlæggelser er

usikker.

Forskel: 33 mere per

1.000 (CI: 95 % 12

færre - 104 mere)

98 per

1.000

48 per

1.000

Laboratorie

verificeret in-

fluenza (vig-

tig)

0,49 (95 % CI:

0,40 – 0,59)

Data fra 5766

patienter i 2

studier

Influenzavacci-

nation nedsætter

sandsynligvis la-

boratorie verifi-

ceret influenza i

nogen grad.

Forskel: 50 færre per

1.000 (95 % CI: 59

færre - 40 færre)

Forskel: MD 0.11 højere

(95 % CI: 0,23 lavere -

0,45 højere)

LAV

På grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Forskel: MD 0.15 højere

(95 % CI: 0,13 lavere -

0,43 højere)

Brug af anti-

biotika (Cour-

ses of antibi-

otics) (vigtig)

Data fra 765

patienter i 1 stu-

dier

Influenzavacci-

nation påvirker

muligvis ikke

brugen af antibi-

otica i betydelig

grad.

Tilfælde af

anden syg-

dom hos fa-

miliemedlem

(vigtig)

Data fra 765

patienter i 1

studier

LAV

På grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Influenzavacci-

nation påvirker

muligvis ikke til-

fælde af anden

sygdom hos fa-

miliemedlem i

betydelig grad.

Pepin 2019 [5]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie

Hoberman 2003 [1] Pepin 2019 [5]

Risiko for bias: Alvorlig.

Allocation concealment, manglende blinding

Upræcist effektestimat: Me-

get alvorlig.

Brede konfidensintervaller

5. Hoberman 2003 [1]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

7. Hoberman 2003 [1] Pepin 2019 [5]

8. Hoberman 2003 [1]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

10. Hoberman 2003 [1]

11.

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 97/184

Tabel 15: Randomiserede studier vedr. effekten af inaktiveret influenzavaccine til raske

børn under to år sammenlignet med en anden vaccine

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Effektestimater

Anden

vaccine

Inaktive-

ret influ-

enza-

vaccine

Dødelighed

(kritisk)

1,01 (95 % CI:

0,2 – 4,98)

Data fra 6.276

patienter i 2

studier

Alvorlige

hændelser

(kritisk)

Tiltro til estima-

terne

(at de afspejler

den sande effekt

i populationen)

LAV

På grund af me-

get alvorligt

upræcist effekt-

estimat

LAV

På grund af al-

vorlig risiko for

bias, på grund af

alvorligt upræ-

cist effektesti-

mat

Sammendrag

1 per

1.000

1 per

1.000

Influenzavac-

cine påvirker

muligvis ikke

dødeligheden i

betydelig grad.

Influenzavac-

cine påvirker

muligvis ikke

forekomsten af

alvorlige hæn-

delser i bety-

delig grad.

Influenzavac-

cine påvirker

sandsynligvis

ikke forekom-

sten af indlæg-

gelser i bety-

delig grad.

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 1

færre - 4 mere)

57 per

54 per

1.000

Forskel: 3 færre per

1.000 (95 % CI: 13

færre - 8 mere)

0,95 (95 % CI:

0,78 – 1,14)

Data fra 6.969

patienter i 3

studier

Alle ind-

læggelser

(kritisk)

1,02 (95 % CI:

0,79 – 1,32)

Data fra 6218

patienter i 2

studier

33 per

1.000

34 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt upræcist

effektestimat

Forskel: 1 mere per

1.000 (95 % CI: 7

færre – 1 mere)

Laboratorie

verificeret

influenza

(vigtig)

0,69 (95 % CI:

0,55 – 0,88)

Data fra 8190

patienter i 5

studier

108 per

1.000

75 per

1.000

MODERAT

På grund af al-

vorligt inkonsi-

stente resultater

Influenzavac-

cine nedsætter

muligvis fore-

komsten af la-

boratorie verifi-

ceret influenza

i betydelig

grad.

Forskel: 33 færre per

1.000 (95 % CI: 49

færre - 13 færre)

Brug af an-

tibiotika

(vigtig)

0,49 (95 % CI:

0,25 – 0.96)

Data fra 1049

patienter i 1

studie

58 per

1.000

28 per

1.000

LAV

På grund af me-

get alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Influenzavac-

cine nedsætter

muligvis bru-

gen af antibio-

tika i nogen

grad.

Forskel: 30 færre per

1.000 (95 % CI: 44

færre - 2 færre)

Rolfes 2017 [2], Vesikari 2011 [14].

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller;

Li-KIm-Moy 2017 [3], Vesikari 2011 [4], Rolfes 2017 [2]

Risiko for bias: Alvorlig.

Manglende blinding, manglende blinding i evalueringen;

Upræcist

effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller;

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 98/184

10.

Referencer

Rolfes 2017 [2] Danier 2019

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller,

Rolfes 2017 [2], Li-KIm-Moy 2017 [3], Vesikari 2011 [4] Sullender 2019, Danier 2019

Inkonsistente resultater: Alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj. I2=33

Danier 2019

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller; kun data fra ét studie

Hoberman, Alejandro, et al. "Effectiveness of inactivated influenza vaccine in preventing acute otitis

media in young children: a randomized controlled trial."

Jama

290.12 (2003): 1608-1616.

Rolfes MA, Goswami D, Sharmeen AT, Yeasmin S, Parvin N, Nahar K, et al. Efficacy of trivalent influ-

enza vaccine against laboratory-confirmed influenza among young children in a randomized trial in

Bangladesh. Vaccine. 2017;35(50):6967-76.

Li-Kim-Moy JP, Yin JK, Heron L, Leask J, Lambert SB, Nissen M, et al. Influenza vaccine efficacy in

young children attending childcare: A randomised controlled trial. J Paediatr Child Health.

2017;53(1):47-54.

Vesikari, Timo, et al. "Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children."

New

England Journal of Medicine

365.15 (2011): 1406-1416.

Pepin, Stephanie, et al. "Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza

vaccine in children aged 6–35 months: a multi-season randomised placebo-controlled trial in the

Northern and Southern Hemispheres."

Vaccine

37.13 (2019): 1876-1884.

Sullender, Wayne M., et al. "Efficacy of inactivated trivalent influenza vaccine in rural India: a 3-year

cluster-randomised controlled trial."

The Lancet Global Health

7.7 (2019): e940-e950.

Danier, Jasur, et al. "Clinical presentation of influenza in children 6 to 35 months of age: findings from

a randomized clinical trial of inactivated quadrivalent influenza vaccine."

The Pediatric infectious dis-

ease journal

38.8 (2019): 866-872.

Sammenfatning

Det samlede evidensgrundlag for spørgsmålet om effekten af influenzavaccination til

børn under to år baseres på syv randomiserede forsøg. Det var muligt at få svar på de

kritiske udfaldsmål;

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser,

samt de vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza, brug af antibiotika

tilfælde

af anden sygdom hos familiemedlem.

Vi fandt ikke brugbare data på de vigtige udfalds-

mål

laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

influenzalungebetændelse.

Resultaterne bekræfter, at der ses en reduktion i antallet af laboratoriebekræftede influ-

enzatilfælde hos børn under to år, der vaccineres med en influenzavaccine sammenlig-

net med børn, som vaccineres enten med placebo (RR: 0,49, 95 % CI: 0,40-0,59, p<

0.00001) eller med en anden vaccinetype (0,69 (95 % CI: 0,55 – 0,88, p = 0.002. I abso-

lutte tal svarer dette til, at der i studierne hvor der sammenlignes med placebo er 50

færre influenzatilfælde (59 færre til 40 færre) per 1.000 børn og i studierne som sammen-

ligner med en anden vaccinetype er 33 færre (CI: 95 % 49 færre til 13 færre) tilfælde per

1.000 børn som influenzavaccineres. Tiltroen til estimatet er moderat til højt.

Der kan ikke påvises en forskel i dødelighed eller alvorlige hændelser mellem børn som

vaccineres med en inaktiveret influenzavaccine sammenlignet med en placebo eller en

anden vaccinetype. Tolkningen af resultaterne bør dog tages med forbehold, idet tiltroen

til estimaterne generelt var lavt på grund af upræcise effektestimater, herunder primært

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 99/184

på grund af brede konfidensintervaller. Resultaterne kunne ligeledes ikke påvise en for-

skel i antallet af indlæggelser, men også her er der usikkerhed omkring tolkningen på

grund af upræcise effektestimater.

Resultaterne vedrørende antibiotikaforbrug er usikre, idet der i studiet som sammenligner

influenzavaccination med placebo ikke kan påvises en forskel, mens resultaterne fra stu-

diet som sammenligner med en anden vaccinetype tyder på, at færre af de influenzavac-

cinerede børn behandles med antibiotika. Tiltroen til estimaterne er dog lavt, og tolknin-

gen derfor usikker.

Levende svækket influenzavaccine til raske børn mellem to til seks år

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst, hvad effekten er af vaccination med en

levende svækket influenzavaccine til raske børn mellem to til seks år sammenlignet med

ingen vaccine.

Resultatet for litteratursøgningen

Ud fra en systematisk litteratursøgning er det muligt at få svar på de kritiske udfaldsmål:

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser

samt de vigtige ud-

faldsmål

laboratorieverificeret influenza, forekomst af infektioner i de nedre luftveje

an-

tibiotikaforbrug.

Det har ikke været muligt at finde evidens vedrørende det vigtige udfalds-

mål

laboratorieverificerede influenzaindlæggelser

eller

reduktion i indlæggelser og døde-

lighed relateret til andre risikogrupper.

Søgning efter sekundærlitteratur identificerer fire reviews

(104-107)

. Studiet af Jefferson et

al. (2018) er et Cochrane review der bidrager med fem relevante randomiserede forsøg

(108-112)

mens reviewet af Andersohn et al. (2004) bidrager med ét relevant observationelt

studie

(113)

. Der er ikke identificeret yderligere studier på baggrund af en søgning efter pri-

mærlitteratur.

Det samlede evidensgrundlag for det pågældende fokuserede spørgsmål bygger således

på seks publikationer.

Randomiserede forsøg

Studiet af Belsche et al. (1998) er et multicenter studie, der undersøger effekten af en le-

vende svækket 3-valent vaccine, givet som næsespray (n = 1.602). Populationen inklu-

derer børn i alderen et til seks år, og studiet er udført i perioden fra 1996-1997. En andel

af deltagerne modtager én dosis næsespray, mens de resterende modtager to doser

med 60 dages mellemrum. Der er rapporteret på forekomsten af alvorlige hændelser, im-

munogenitet, antibiotikaforbrug i forbindelse med feber og mellemørebetændelse samt

laboratorieverificeret influenza. Studiet af Piedra et al. (2002) er en udvidelse af studiet af

Belsche et al. (1998), der bidrager med yderligere informationer omkring bivirkninger

samt antibiotikaforbrug for de deltagere, der er inkluderet i det oprindelige studie af Bels-

che et al. (1998).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 100/184

Studiet af Belsche et al. (2000) er et multicenter studier, der over to influenzasæsoner

(1996/97 og 1997/98) undersøger effekten af en levende svækket, 3-valent vaccine givet

som næsespray. Populationen inkluderer børn i alderen fra to til syv år (26-85 måneder).

I løbet af den første influenzasæson inkluderes 1.070 børn i interventionsgruppen, imens

532 børn inkluderes i placebogruppen. Hhv. 86 % og 83 % af disse børn bliver revaccine-

ret i løbet af den anden influenzasæson. Der er rapporteret data vedrørende immunoge-

nitet, forekomsten af laboratorieverificeret influenza, forekomst af alvorlige hændelser, fo-

rekomst af nedre luftvejsinfektioner samt brug af antibiotika i forbindelse med feber.

Studiet af Clover et al. (1991) sammenligner effekten af én dosis af en 2-valent levende

svækket influenzavaccine med enten en 3-valent inaktiveret vaccine eller placebo (n =

192). Studiet inkluderer børn og unge i alderen tre til 19 år, hvor deltagerne inddeles i al-

dersgrupperne tre til ni år og 10 til 19 år. Der er i metaanalysen kun ekstraheret data fra

de tre- til ni-årige. Der er rapporteret om immunogenitet, forekomst af nedre luftvejsinfek-

tioner og laboratorieverificeret influenza.

Studiet af Brooks et al. (2016) undersøger ligeledes effekten af en levende svækket vac-

cine eller placebo givet som næsespray til børn i alderen to til fire år i influenzasæsonen

2012-2013 (n = 1761). Der rapporteres på bivirkninger, alvorlige hændelser samt labora-

torieverificeret influenza.

Observationelt studie

Studiet af Toback et al. (2013) er et prospektivt obervationelt studie, der undersøger ef-

fekten af en levende svækket influenzavaccine sammenlignet med en 3-valent inaktiveret

vaccine og ikke-vaccinerede deltagere. Populationen inkluderer børn i alderen to til fem

år (24 til 59 måneder). Der rapporteres på forekomsten af lungebetændelse, indlæggel-

ser og alvorlige bivirkninger.

Effekt af interventionen og tiltro til estimaterne

Dødelighed og hospitalsindlæggelser

Rapportering af de to kritiske udfaldsmål

hospitalsindlæggelser

samt

dødelighed

stam-

mer fra ét observationelt studie

(113)

. Grundet mangelfuld rapportering i selve studiet er

det ikke muligt at inkludere data i en metaanalyse. Toback et al. anfører at der er en re-

duktion af hospitalsindlæggelser efter vaccination, samt at der ikke er registreret dødsfald

i vaccinegruppen. Tiltroen til begge estimater er meget lav grundet alvorlig risiko for bias

samt at disse estimater stammer fra ét studie (Tabel 17).

Alvorlige hændelser

Resultaterne vedrørende det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

stammer fra to

randomiserede forsøg. Resultaterne kan ikke bekræfte en forskel mellem grupperne (RR:

1,99, 95 % CI: 0,22-17,74, p = 0,54). Tiltroen til estimatet er moderat på grund af et

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 101/184

upræcist effektestimat (bredt konfidensinterval). Ud af de to inkluderede studier forekom-

mer alvorlige hændelser kun i ét af disse

(108)

. I studiet vurderes, at forekomsten af alvor-

lige hændelser ikke er relateret til vaccinen.

Laboratorieverificeret influenza

Resultaterne vedrørende det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza

bygger på

data fra fire randomiserede forsøg. Resultaterne viser en reduktion i forekomsten af labo-

ratorieverificeret influenza hos børn, som blev vaccineret med den svækkede levende vac-

cine sammenlignet med dem, som ikke blev influenzavaccineret (RR: 0,23, 95 % CI: 0,07-

0,75, p = 0,02). I absolutte tal svarer dette til, at der er 154 færre tilfælde per 1.000 børn af

laboratorieverificeret influenza (95 % CI: 185 færre til 50 færre) som influenzavaccineres,

sammenlignet med børn som ikke vaccineres. Tiltroen til estimatet er moderat på grund af

inkonsistende resultater og høj statistisk heterogenitet.

Forekomst af nedre luftvejsinfektioner

Der er to randomiserede forsøg, som rapporterer data vedrørende det vigtige udfaldsmål

forekomst af nedre luftvejsinfektioner.

Analysen påviser en reduktion i forekomsten af

nedre luftvejsinfektioner (samlet estimat for pneumoni, bronkitis og hvæsende vejrtræk-

ning) (RR: 0,07, 95 % CI: 0,01-0,43, p = 0,004). I absolutte tal svarer dette til, at der er 19

færre per 1.000 børn med nedre luftvejsinfektioner blandt dem, der bliver vaccineret sam-

menlignet med dem, der ikke gør (95 % CI: 20 færre til 12 færre). Tiltroen til begge esti-

mater er moderat, grundet heterogenitet.

Brugen af antibiotika

Der er ét randomiseret studie som rapporterer data vedrørende det vigtige udfaldsmål

brugen af antibiotika.

Her kan resultaterne ikke bekræfte, at der er en sikker effekt af in-

fluenzavaccination på antibiotikaforbruget (RR: 1,38, 95 % CI: 0,81-2,34, p = 0,23). Esti-

matet viser, at der i absolutte tal er 13 flere per 1.000 personer (95 % CI: sek færre - 45

flere), der gør brug af antibiotika efter at være blevet vaccineret med den levende svæk-

kede vaccine. Tiltroen til estimatet er lavt, på grund af et upræcist effektestimat (brede

konfidensintervaller, data kun fra ét studie).

Studiet af Belsche et al. (2000) rapporterer ligeledes på anvendelsen af antibiotika, men

uden at det er muligt at inkludere data i en metaanalyse. Belsche et al. rapporterer, at

brugen af antibiotika i forbindelse med feber samt mellemørebetændelse er reduceret

med hhv. 27 % og 28 % i de grupper som har modtaget vaccinen. Samlet set vurderes

det, at effekten på antibiotikaforbrug er usikker.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 102/184

Evidenstabeller

Tabel 16: Randomiserede forsøg vedr. levende svækket influenzavaccine til raske børn

mellem to og seks år

Udfaldsmål

Resultater

Relativ ri-

siko (95 %

CI)

Effektestimater

Ingen

vac-

cine

1 per 1.000

Levende

svækket

influenza-

vaccine

Alvorlige

hændelser

(kritisk)

1,99 (95 %

CI: 0,22 -

17,75)

Data fra

2.960 per-

soner i 2

studier

Laboratorie-

verificeret in-

fluenza (Vig-

tig)

Tiltro til estima-

terne

(at de afspejler

den sande effekt

i populationen)

MODERAT

På grund af alvor-

ligt upræcist ef-

fektestimat

Sammendrag

2 per

1.000

Levende svæk-

ket vaccine på-

virker sandsyn-

ligvis ikke fore-

komst af alvor-

lige hændelser i

betydelig grad.

Forskel: 1 mere per

1.000

(95 % CI: 1 færre - 17

mere)

199

per

1.000

Forskel: 153 færre per

1.000 (95 % CI: 185

færre - 50 færre)

20 per

1.000

1 per

1.000

46 per

1.000

0,23 (95 %

CI: 0,07 -

0,75)

Data fra

4.675 per-

soner 4 stu-

dier

MODERAT

På grund af alvor-

ligt inkonsistente

resultater

Levende svæk-

ket influenzavac-

cine nedsætter

sandsynligvis la-

boratorieverifice-

ret influenza væ-

sentligt.

Forekomst af

infektion i de

nedre luftveje

(Vigtig)

0,07 (95 %

CI: 0,01 -

0,43)

Data fra

1.436 per-

soner i 2

studier

MODERAT

På grund af alvor-

ligt inkonsistente

resultater

Levende svæk-

ket influenzavac-

cine nedsætter

sandsynligvis fo-

rekomst af infek-

tion i de nedre

luftveje i nogen

grad.

Forskel: 19 færre per

1.000 (95 % CI: 20

færre - 12 færre)

Brug af anti-

biotika (vig-

tig)

1,38 (95 %

CI: 0,81 -

2,34)

Data fra

1.602 per-

soner i 1

34 per

1.000

47 per

1.000

LAV

På grund af meget

alvorligt upræcist

effektestimat

Effekten på anti-

biotika forbrug er

usikker.

Forskel: 13 mere per

1.000 (95 % CI: 6 færre

- 46 mere)

studie

Belshe 2000 [1], Belshe 1998 [2]

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller;

Clover 1991 [4], Brooks 2016 [3], Belshe 2000 [1], Belshe 1998 [2]

Inkonsistente resultater: Alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj. I2=96 %;

Clover 1991 [4], Belshe 2000 [1]

Inkonsistente resultater: Alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj. I2=36 %;

Tal ikke inkluderet i metaanalysen: studiet af Belsche et al (1) nævner at tilfældet af feber syge samt

otitis media hvortil der var udskrevet antibiotika, blev reduceret med hhv. 27% og 28% i vaccinegrup-

pen.

Piedra 2002 [5]

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 103/184

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

Tabel 17: Observationelle studier vedr. levende svækket influenzavaccine til raske børn

mellem to og seks år.

Udfaldsmål

Resultater

Effektestimater

Ingen

vac-

cine

Alle ind-

læggelser

(kritisk)

Baseret på

data fra pati-

enter i et stu-

die

Tiltro til estima-

terne

(at de afspejler

den sande effekt

i populationen)

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias, på grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Sammendrag

Levende

svækket

influenza-

vaccine

"The rate of any hospi-

talization within 180

days postvaccination

was significantly de-

creased after vaccina-

tion with LAIV in 3

comparisons; 1 vs un-

vaccinated control in

the 24-35 months co-

hort, and 2 vs TIV re-

cipits for all ages, 3

and for the 24-35

months cohort"

“There were no deaths

in the vaccination

group. There is no in-

formation regarding the

unvaccinated group.”

Data ikke blev

rapporteret på

en måde der

tillod bereg-

ning af et ef-

fektestimat.

Dødelighed

(kritisk)

Baseret på

data fra pati-

enter i et stu-

die

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias, på grund af

meget alvorligt

upræcist effekt-

estimat

Data ikke blev

rapporteret på

en måde der

tillod bereg-

ning af et ef-

fektestimat.

10. Toback 2013 [6]

11. Risiko for bias: Meget alvorlig.

Probably misclassification of outcome, missing data, selective out-

come reporting and possible residual confounding;

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

No CI

available;

12. Toback 2013 [6]

13. Risiko for bias: Meget alvorlig.

Probably misclassification of outcome, missing data, selective out-

come reporting and possible residual confounding;

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

No CI

available;

Referencer

Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Cho I, Reisinger K, Block SL, et al. Efficacy of vaccination

with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant

(A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr. 2000;136(2):168-75.

Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, King J, Gruber WC, Piedra P, et al. The efficacy of live attenu-

ated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med.

1998;338(20):1405-12.

Brooks WA, Zaman K, Lewis KD, Ortiz JR, Goswami D, Feser J, et al. Efficacy of a Russian-back-

bone live attenuated influenza vaccine among young children in Bangladesh: a randomised, double-

blind, placebocontrolled trial. Lancet Glob Health. 2016;4(12):e946-e54.

Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH, Matson CC, Couch RB. Comparison of heterotypic

protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by attenuated and inactivated vaccines to

A/Chile/83-like viruses. J Infect Dis. 1991;163(2):300-4.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 104/184

Piedra, Pedro A., et al. "Safety of the trivalent, cold-adapted influenza vaccine in preschool-aged chil-

dren."

Pediatrics

110.4 (2002): 662-672.

Toback SL, Ambrose CS, Eaton A, Hansen J, Aukes L, Lewis N, et al. A postlicensure evaluation of

the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in children 24-59 months of age. Vac-

cine. 2013;31(14):1812-8.

Sammenfatning

Det samlede evidensgrundlag for spørgsmålet vedrørende effekten af en levende svæk-

ket influenzavaccine til børn i alderen to til seks år bygger på fem randomiserede forsøg

og ét observationelt studie, hvor der findes data på de kritiske udfaldsmål;

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser

samt de vigtige udfaldsmål

labora-

torieverificeret influenza, influenzalungebetændelse

antibiotikaforbrug.

Det er ikke mu-

ligt at finde evidens vedrørende det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificerede influenza-

indlæggelser

eller

reduktion i indlæggelser og dødelighed relateret til andre risikogrupper.

Resultaterne viser, at vaccination med en levende svækket influenzavaccine sandsynligvis

nedsætter risikoen for laboratorieverificeret influenza hos børn i alderen to til seks år (RR:

0,23, 95 % CI: 0,07-0,75, p = 0,02), hvilket i absolutte tal svarer til 154 færre tilfælde af

laboratorieverificeret influenza (95 % CI: 185 færre til 50 færre) per 1.000 influenzavacci-

nerede børn. Tiltroen til estimatet er moderat på grund af heterogenitet imellem studierne.

Resultaterne kunne ikke påvise en øget risiko for alvorlige hændelser hos børn som vac-

cineres med en levende svækket vaccine sammenlignet med børn som ikke vaccineres

(RR: 1,99, 95 % CI: 0,22-17,74, p = 0,54). Tiltroen til estimatet er dog kun moderat på

grund af et upræcist effektestimat (bredt konfidensinterval). Resultaterne vedrørende

dødsfald, alle indlæggelser og antibiotikaforbrug er usikre, og der kan ikke drages konklu-

sioner om disse.

Influenzavaccination af sundheds- og plejepersonale

I dette fokuserede spørgsmål ønskes det belyst, hvad effekten er af influenzavaccination

til sundheds- og plejepersonale sammenlignet med ingen vaccination.

Resultat af litteratursøgningen

Ud fra den systematiske litteratursøgning er det muligt at få svar på de kritiske udfalds-

mål

alvorlige hændelser (personale), forekomst af hospitalsindlæggelser (personale) dø-

delighed (patienter), indlæggelser (patienter), influenzalignende sygdom (patienter), labo-

ratorieverificeret influenza (patienter).

Af de vigtige udfaldsmål har det været muligt at få

belyst

sygefravær og laboratorieverificeret influenza hos personalet.

Søgningen efter sekundærlitteratur identificerer fem relevante reviews

(114-118)

. Reviewet

af Ahmed et al. (2014) bidrager med fire randomiserede forsøg

(119-122)

, mens reviewet fra

Imai et al. (2018) bidrager med tre randomiserede forsøg

(123-125)

og ét observationelt stu-

die

(126)

. Der er ikke identificeret yderligere studier på baggrund af en søgning efter pri-

mærlitteratur.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 105/184

Det samlede evidensgrundlag for det pågældende fokuserede spørgsmål bygger således

på otte publikationer.

Randomiserede forsøg

Tre af de inkluderede randomiserede forsøg er klyngerandomiserede studier, hvor det

enkelte plejehjem/sygehus er randomiseret til enten at tilbyde eller ikke tilbyde influenza-

vaccination til personalet. Studiet af Carmen et al. (2000) inkluderer således personale

fra 20 forskellige hospitaler, der huser langtidssyge ældre. Forekomsten af død og labo-

ratorieverificeret influenza efter vaccination er monitoreret blandt patienterne i perioden

1996-1997. Af de 1.437 patienter inkluderet i studiet er 527 af disse vilkårligt udtaget til at

blive laboratorietestet for influenza. Studiet af Hayward et al. (2006) inkluderer 44 pleje-

hjem med 2.604 beboere samt 1.703 personale. Forekomsten af død, influenzalignende

symptomer og indlæggelser hos patienterne vurderes i influenzasæsonerne 2003-2004

og 2004-2005. Studiet af Lemaitre et al. (2009) inkluderer 40 plejehjem med beboere

over 60 år. Studiet forløber i perioden fra 2006-2007, hvor der løbende er rapporteret på

forekomsten af død, influenzalignende symptomer og indlæggelser hos beboerne. Der-

udover er sygefraværet hos personalet rapporteret.

De resterende tre randomiserede forsøg anvender randomisering af personalet. Studiet

af Potter et al. (1997) inkluderer 12 hospitaler, der tilsammen huser 1.059 langtidssyge

ældre. Personalet er randomiseret til enten at blive eller ikke blive influenzavaccineret i

sæsonen 1994/95. Der er rapporteret på mortalitet og laboratorieverificeret influenza hos

patienterne. Studiet af Saxen et al. (1999) inkluderer i alt 800 personer, der arbejder på

pædiatriske sygehuse. Personalet modtager enten en influenzavaccine eller placebo ind-

sprøjtning. Der er rapporteret på sygefravær hos personalet. Studiet af Weingarten et al.

(1988) inkluderer i alt 179 hospitalsmedarbejdere, der er randomiseret til enten at blive

influenzavaccineret eller modtage placebo indsprøjtning. Der er rapporteret på sygefra-

vær samt forekomst af alvorlige bivirkninger hos personalet. Studiet af Wilde et al. (1999)

inkluderer 264 medarbejdere fra to universitetshospitaler. Personalet er randomiseret til

at modtage enten placebo eller influenzavaccine. Studiet forløb i influenzasæsonerne

1992/93 og 1994/95. Der er rapporteret på laboratorieverificeret influenza, bivirkninger og

sygefravær hos personalet.

Wilde et al. er vurderet til at have lav risiko for bias, mens de resterende studier er vurde-

ret til at have høj risiko for bias (Tabel 18).

Observationelt studie

Studiet af Chan et al. (2008) er et retrospektivt observationelt studie. Populationen udgø-

res af hospitalspersonalet, der alle modtager tilbud om at blive influenzavaccineret i sæ-

sonen 2004/05. Ud af de 2.644 der modtager tilbuddet om vaccination, modtager 500

personer derudover også et spørgeskema. Ud fra svar på spørgeskemaet er personalet

inddelt i en gruppe, der er vaccineret og en gruppe, der ikke er vaccineret. Studiet rap-

porterer på forekomst af hospitalsindlæggelser hos personalet (Tabel 19).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 106/184

Effekt af interventionen og tiltro til estimaterne

Alvorlige hændelser

For det kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser

rapporterer tre af de randomiserede for-

søg, at der ikke er observeret alvorlige hændelser i forbindelse med vaccination af perso-

nalet. Tiltroen til resultatet er moderat (Tabel 18).

Indlæggelse blandt personalet

Resultatet vedrørende det kritiske udfaldsmål

indlæggelse af personalet

stammer fra ét

observationelt studie. Resultatet viser her ingen forskel i antallet af indlæggelser som

følge af vaccinationen (RR 0,33 95 % CI: 0,01-8,07, p = 0,50). Tiltroen til estimatet er me-

get lavt grundet alvorlig risiko for bias samt upræcist effektestimat (Tabel 19).

Dødelighed blandt patienter

Fire randomiserede forsøg rapporterer data vedrørende det kritiske udfaldsmål

mortalitet

blandt patienter.

Her viser resultaterne, at vaccination af personalet reducerede dødelig-

heden (RR: 0,69, 95 % CI: 0,59-0,81, p < 0,00001), hvilket i absolutte tal svarer til, at der

er 40 færre dødsfald per 1000 patienter (95 % CI: 53 færre til 25 færre). Tiltroen til esti-

matet er lavt grundet risiko for bias (Tabel 18).

Indlæggelser blandt patienter

To randomiserede forsøg rapporterer data på det vigtige udfaldsmål

indlæggelser blandt

patienterne.

Der kan ikke påvises en sikker effekt på antallet af indlæggelser hos patien-

ter når personalet vaccineres (RR: 0,89, 95 % CI: 0,68-1,17, p = 0,42). Tiltroen til estima-

tet er dog lavt på grund af et usikkert effektestimat, risiko for bias samt inkonsistente re-

sultater, og tolkningen er derfor usikker (Tabel 18).

Patienter med influenzalignende symptomer

Tre af de randomiserede forsøg rapporterer på det kritiske udfaldsmål

influenzalignende

sygdom

hos patienter. Her viser analysen at vaccination af sundhedspersonale reducerer

influenzalignende sygdom hos patienter (RR: 0,59, 95 % CI: 0,46-0,75, p < 0,0001), hvil-

ket i absolutte tal svarer til 58 færre tilfælde af influenzalignende sygdom per 1000 pati-

enter (95 % CI: 76 færre til 35 færre). Tiltroen til estimatet er dog meget lavt grundet al-

vorlig risiko for bias samt statistisk heterogenitet.

Laboratorieverificeret influenza hos patienterne

Der er to randomiserede forsøg, der rapporterer data vedrørende det kritiske udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza hos patienterne.

Der kan ikke påvises en forskel i fore-

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 107/184

komsten af laboratorieverificerede influenzatilfælde hos patienterne, når personalet vacci-

neres mod influenza (RR: 0,73, 95 % CI: 0,44-1,19, p = 0,21). Tiltroen til estimatet er

doglavt på grund af et upræcist effektestimat, og tolkningen er derfor usikker.

Der er ét randomiseret forsøg, der rapporterer på

laboratorieverificeret influenza hos pati-

enter der er afgået ved døden.

Her kunne man ligeledes ikke påvise en effekt af influen-

zavaccination af personale (RR: 0,13, 95 % CI: 0,01-2,22, p= 0,16), og tiltroen til estima-

tet er meget lavt på grund af et upræcist effektestimat samt få inkluderede patienter. Det

vurderes derfor også her særdeles usikkert, hvorvidt vaccination af personalet reducerer

forekomsten af laboratorieverificeret influenza hos afdøde patienter.

Sygefravær hos personale

Resultaterne vedrørende det vigtige udfaldsmål

sygefravær hos personalet

bygger på fire

randomiserede forsøg. Der kan ikke påvises en effekt af influenzavaccination på sygefra-

været hos personalet (RR: 0,99, 95 % CI: 0,37-2,61, p = 0,98). Tiltroen til estimatet er

dog meget lavt grundet alvorlig risiko for bias, heterogenitet studierne imellem samt et

upræcist effektestimat (Tabel 18).

Laboratorieverificeret influenza hos personale

Et randomiseret forsøg rapporterer på det vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influ-

enza hos personalet.

Resultatet viser, at influenzavaccination fører til en reduktion af la-

boratorieverificeret influenza hos personalet (RR: 0,12, 95 % CI: 0,04-0,41, p = 0,0005).

Målt i absolutte tal svarer dette til, at der er 188 færre per 1.000 personer, der udvikler la-

boratorieverificeret influenza når de selv har modtaget en vaccine (95 % CI: 129 færre til

79 færre). Tiltroen til estimatet er lavt grundet alvorlig risiko for bias samt et upræcist ef-

fektestimat (Tabel 18).

Evidenstabeller

Tabel 18: Randomiserede forsøg vedr. effekt af vaccination af sundhedspersonale

Udfaldsmål

Resultater

Relativ risiko

(95 % CI)

Alvorlige

hændelser

hos perso-

nalet (kri-

tisk)

0,69 (95 % CI:

0,59 - 0,81)

130 per

1.000

90 per

1.000

LAV

Baseret på data

fra 1169 patienter

i 3 studier

Effektestimater

Ingen

vaccine

Der blev ikke rappor-

teret alvorlige bivirkin-

ger.

MODERAT

På grund af al-

vorlig risiko for

bias

Tiltro til esti-

materne

Sammendrag

Vaccine

Vaccinen påvir-

ker sandsynlig-

vis ikke forekom-

sten af alvorlige

hændelser hos

personalet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 108/184

Mortalitet

hos patien-

ter (kritisk)

Data fra 8.468

patienter i 4 stu-

dier

Forskel: 40 færre per

1.000 (CI 95% 53

færre - 25 færre)

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias

Vaccine til per-

sonalet nedsæt-

ter muligvis mor-

talitet hos pati-

enter i nogen

grad.

Indlæggel-

ser hos pa-

tienter (kri-

tisk)

0,89 (95 % CI:

0,68 - 1,17)

Data fra 5.972

patienter i 2 stu-

dier

96 per

1.000

85 per

1.000

LAV

På grund af al-

vorlig risiko for

bias, på grund

af alvorligt in-

konsistente re-

sultater

Vaccine nedsæt-

ter muligvis ikke

indlæggelser

hos patienter i

nogen grad.

Forskel: 11 færre per

1.000 (95 % CI: 31

færre - 16 mere)

Influenza-li-

gende syg-

dom hos

patienter

(kritisk)

0,59 (95 % CI:

0,46 - 0,75)

Data fra 7.031

patienter i 3 stu-

dier

141 per

1.000

83 per

1.000

MEGET LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias,

på grund af al-

vorligt inkonsi-

stente resulta-

ter

Vaccine nedsæt-

ter muligvis influ-

enza-ligende

sygdom hos pa-

tienter i nogen

grad.

Forskel: 58 færre per

1.000 (95 % CI: 76

færre - 35 færre)

Laborato-

rieverifice-

ret influ-

enza hos

patienter

(kritisk)

0,73 (95 % CI:

0,44 – 1,19)

Data fra 1.127

patienter i 2 stu-

dier

per

1.000

per

1.000

LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias

Det er usikkert

hvilken effekt,

vaccine af per-

sonalet har på

laboratorieverifi-

ceret influenza

hos patienterne.

Forskel: 17 færre per

1.000 (95 % CI: 36

færre - 12 mere)

Laborato-

rieverifice-

ret influ-

enza hos

afdøde pa-

tienter (kri-

tisk)

0,13 (95 % CI:

0,01 - 2,22)

Data fra 47 pati-

enter i 1 studier

200 per

1.000

26 per

1.000

MEGET LAV

På grund af

meget alvorlig

risiko for bias,

på grund af

meget alvorligt

upræcist ef-

fektestimat

Det er usikkert

hvilken effekt,

vaccine af per-

sonalet har på

laboratorieverifi-

ceret influenza

hos afdøde pati-

enter.

Vaccine nedsæt-

ter muligvis fore-

komsten af labo-

ratorieverificeret

influenza hos

personalet.

Forskel: 174 færre per

1.000 (95 % CI: 198

færre -244 mere)

Laboratorie-

verificeret

influenza

hos perso-

nale (vigtig)

0,12 (95 % CI:

0,04 - 0,41)

Data fra 359 pati-

enter i 1 studier

134 per

1.000

16 per

1.000

LAV

På grund af

meget alvorligt

upræcist ef-

fektestimat

Forskel: 118 færre per

1.000 (95 % CI: 129

færre - 79 færre)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 109/184

Sygefravær

hos personale

(vigtig)

0,99 (95 % CI:

0,37 – 2,61)

Data fra 1.528

patienter i 4 stu-

dier

149 per

1.000

148 per

1.000

MEGET LAV

På grund af al-

vorlig risiko for

Vaccine påvirker

muligvis ikke an-

tallet af personer

med sygefravær

hos personalet i

betydelig grad.

Forskel: 1 færre per

1.000 (95 % CI: 94

færre - 240 mere)

bias, på grund

af meget al-

vorlig inkonsi-

stente resulta-

ter, på grund

af alvorligt

upræcist ef-

fektestimat

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

Saxen 1999 [2], Lemaitre 2009 [1], Weingarten 1988 [3]

Risiko for bias: Alvorlig.

Manglende blinding, Manglende blinding i evalueringen;

Carman 2000 [5], Lemaitre 2009 [1], Hayward 2006 [6], Potter 1997 [7]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Manglende blinding, Manglende blinding i evalueringen, Selektiv rappor-

tering af outcome;

Lemaitre 2009 [1], Hayward 2006 [6]

Risiko for bias: Alvorlig.

Manglende blinding, Utilstrekkelig/manglende blinding i evalueringen;

Inkonsi-

stente resultater: Alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj. I2= 65%;

Lemaitre 2009 [1], Hayward 2006 [6], Potter 1997 [7].

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Manglende blinding, Utilstrekkelig/manglende blinding i evalueringen, Se-

lektiv rapportering af outcome;

Inkonsistente resultater: Alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj.

I2= 58%;

Potter 1997 [7], Carman 2000 [5]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Manglende blinding, Manglende blinding i evalueringen, Selektiv rappor-

tering af outcome;

Carman 2000 [5]

Risiko for bias: Meget alvorlig.

Manglende blinding i evalueringen, Manglende blinding, Selektiv rappor-

tering af outcome;

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét

studie;

Wilde 1999 [4]

Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun data fra ét studie;

Lemaitre 2009 [1], Weingarten 1988 [3], Saxen 1999 [2], Wilde 1999 [4]

Risiko for bias: Alvorlig.

Manglende blinding, manglende blinding i evalueringen;

Inkonsistente resulta-

ter: Meget alvorlig.

Den statistiske heterogenicitet er høj. I2=92 %;

Upræcist effektestimat: Alvorlig.

Brede konfidensintervaller;

Tabel 19: Observationelle studier vedr. effekt af vaccination af sundhedspersonale

Outcome

Tidsramme

Resultater

og målin-

ger

Effektestimater

Ingen

vaccine

Vaccine

Tiltro til estima-

terne

(at de afspejler den

sande effekt i po-

pulationen)

Hospitalsind-

læggelser hos

personalet

(Kritisk)

0,33 (95 %

CI: 0,01 -

8,07)

Data fra 407

patienter i 1

studier

0 per

1.000

0 per

1.000

MEGET LAV

På grund af meget

alvorlig risiko for

bias, på grund af

meget alvorligt

upræcist effektesti-

mat

17. Chan 2008 [8]

Sammendrag

Influenzavac-

cination påvir-

ker muligvis

ikke hospitals-

indlæggelser

hos personalet

i betydelig

grad.

Forskel: 0 færre per

1.000 (95 % CI: 0

færre - 0 færre)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 110/184

18.

Risiko for bias: Meget alvorlig. Upræcist effektestimat: Meget alvorlig.

Brede konfidensintervaller, Kun

data fra ét studie;

Referencer

Lemaitre, Magali, et al. "Effect of influenza vaccination of nursing home staff on mortality of residents: a

cluster‐randomized trial."

Journal of the American Geriatrics Society

57.9 (2009): 1580-1586.

Saxen, Harri, and Martti Virtanen. "Randomized, placebo-controlled double blind study on the efficacy of

influenza immunization on absenteeism of health care workers."

The Pediatric infectious disease journal

18.9 (1999): 779-783.

Weingarten, Scott, et al. "Do hospital employees benefit from the influenza vaccine?."

Journal of General

Internal Medicine

3.1 (1988): 32-37.

Wilde, James A., et al. "Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial."

Jama

281.10 (1999): 908-913.

Carman, William F., et al. "Effects of influenza vaccination of health-care workers on mortality of elderly

people in long-term care: a randomised controlled trial."

The Lancet

355.9198 (2000): 93-97.

Hayward, Andrew C., et al. "Effectiveness of an influenza vaccine programme for care home staff to pre-

vent death, morbidity, and health service use among residents: cluster randomised controlled trial."

Bmj

333.7581 (2006): 1241.

Potter, Jan, et al. "Influenza vaccination of health care workers in long-term-care hospitals reduces the mor-

tality of elderly patients."

Journal of Infectious Diseases

175.1 (1997): 1-6.

Chan, Agnes LF, et al. "The evaluation of free influenza vaccination in health care workers in a medical

center in Taiwan."

Pharmacy World & Science

30.1 (2008): 39-43.

Sammenfatning

Det samlede evidensgrundlag på spørgsmålet om effekten af influenzavaccination af

sundhedspersonale bygger på syv randomiserede forsøg og ét observationelt studie,

som dækkede de kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser (personale), forekomst af hos-

pitalsindlæggelser (personale), dødelighed (patienter), indlæggelser (patienter), influen-

zalignende sygdom (patienter), laboratorieverificeret influenza (patienter), samt de

vigtige

udfaldsmål

sygefravær og laboratorieverificeret influenza hos personalet.

Der kan ikke påvises en øget risiko for alvorlige hændelser hos personale som er blevet

influenzavaccineret. Der kan heller ikke påvises en forskel i antallet af indlæggelser hos

personale som er blevet influenzavaccineret sammenlignet med gruppen som ikke blev

vaccineret, omend tiltroen til resultaterne er meget lav på grund af risiko for bias og et

bredt konfidensinterval.

Resultaterne peger på, at vaccination af sundhedspersonale nedsætter risikoen for død

hos patienterne (RR: 0,69, 95 % CI: 0,59-0,81, p < 0,00001), hvilket i absolutte tal svarer

til, at der er 40 færre dødsfald per 1000 patienter (95 % CI: 53 færre til 25 færre). Tiltroen

til estimatet er dog lavt grundet risiko for bias, og data skal derfor tolkes med forbehold.

Derudover indikerede resultaterne, at vaccination af sundhedspersonale reducerer risi-

koen for influenzalignende sygdom hos patienterne (RR: 0,59, 95 % CI: 0,46-0,75, p <

0,0001), hvilket i absolutte tal svarer til 58 færre tilfælde af influenzalignende sygdom per

1000 patienter (95 % CI: 76 færre til 35 færre). Tiltroen til estimatet er dog meget lavt

grundet alvorlig risiko for bias samt statistisk heterogenitet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 111/184

Der kan ikke påvises en effekt af influenzavaccination på risikoen for indlæggelse eller

laboratorieverificeret influenza hos patienterne. Tiltroen til estimaterne er lave eller meget

lave blandt andet på grund af upræcise effektestimater, og tolkningen af resultaterne er

derfor usikker.

Hos personalet som blev vaccineret mod influenza var der en mindre risiko for laborato-

rieverificeret influenza (RR: 0,12, 95 % CI: 0,04-0,41, p = 0,0005), hvilket i absolutte tal

svarer til 118 færre tilfælde af laboratorieverificeret influenza per 1.000 personer (95 %

CI: 129 færre til 79 færre). Tiltroen til estimatet er dog lavt grundet alvorlig risiko for bias

samt et upræcist effektestimat, og resultaterne skal derfor tolkes med forbehold.

Der kunne ikke drages éntydige konklusioner vedrørende sygefravær hos personalet på

grund af meget lav tiltro til resultaterne grundet alvorlig risiko for bias, heterogenitet samt

et upræcist effektestimat.

4.6. Sammenfatning af resultaterne

Cellebaseret 4-valent influenzavaccine til personer der er fyldt 65 år, kronisk syge

og gravide

I observationelle studier er der ingen forskel i antallet af influenzarelaterede indlæggelser

blandt ældre som er blevet vaccineret med en cellebaseret 4-valente vaccine sammenlig-

net med en ægbaseret 4-valent vaccine. Vi finder ingen data som kan belyse om der er

en forskel i risiko for død, alvorlige hændelser eller i de øvrige udfaldsmål.

Vi finder ingen studier vedrørende effekten af en 4-valent cellebaseret vaccine hos

voksne personer med kronisk sygdom eller gravide, og det vurderes derfor ikke at vi kan

besvare det fokuserede spørgsmål.

Adjuveret 3-valent influenzavaccine til personer der er fyldt 65 år

Evidensgennemgangen baserer sig på ialt 13 studier, som rapporterer på de kritiske ud-

faldsmål

dødelighed

alvorlige hændelser,

samt de vigtige udfaldsmål

influenzarelate-

rede indlæggelser

laboratorieverificeret influenza.

Der kan ikke påvises en forskel i dødelighed eller alvorlige hændelser ved vaccination

med den adjuverede 3-valente vaccine sammenlignet med en standardvaccine, om end

resultatet skal tages med forbehold på grund af risiko for bias og upræcise effektestima-

ter.

Resultaterne indikerer, at risikoen for indlæggelse (alle indlæggelser) er mindre hos per-

soner, der vaccineres med en adjuveret influenzavaccine sammenlignet med en standard

vaccine. I absolutte tal svarer dette til én indlæggelse mindre per 1.000 personer. Tiltroen

til resultaterne er dog meget lav. Resultaterne vedrørende laboratorieverificerede influen-

zaindlæggelser kan ikke bekræfte tendensen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 112/184

Resultaterne viste desuden, at risikoen for at få influenza (laboratorieverifiveret) er min-

dre hos personer, der vaccineres med en adjuveret vaccine sammenlignet med en stan-

dard vaccine. I absolutte tal svarer dette dog til at nul færre per 1.000 personer får influ-

enza, og det er derfor usikkert om der er tale om en klinisk målbar effekt.

Højdosis influenzavaccine til personer som er fyldt 65 år

Evidensgennemgangen baserer sig på i alt seks randomiserede forsøg, hvori vi finder

brugbare data på alle udfaldsmål undtagen antibiotikaforbrug.

Der kan ikke påvises en forskel i risikoen for død eller alvorlige hændelser, og tiltroen til

estimaterne er høje, hvorfor vi vurderer at resultatet er validt.

Evidensgennemgangen viser, at en højdosis vaccine sandsynligvis reducerer antallet af

influenzatilfælde (laboratorieverificeret) hos ældre personer, der er fyldt 65 år sammenlig-

net med en standarddosis vaccine. I absolutte tal svarer dette til fire færre tilfælde per

1.000 personer (seks færre – to færre). Tiltroen til estimatet er højt.

Resultaterne indikerer desuden, at højdosis vaccinen reducerer risikoen for indlæggelser

samt indlæggelse på grund af lungebetændelse. Det skal dog understreges at tiltroen til

estimaterne kun er moderate, hvorfor tolkningen af data skal tages med forbehold. Resul-

taterne kan ikke påvise en effekt af højdosis vaccinen på risikoen for influenzalungebe-

tændelse, om end tiltroen til estimatet var lavt.

Inaktiveret influenzavaccine til raske børn under to år

Evidensgennemgangen baserer sig på syv randomiserede forsøg, hvor data dækker de

kritiske udfaldsmål;

dødelighed,

forekomst af

alvorlige hændelser

alle indlæggelser,

samt de vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret influenza, brug af antibiotika

til-

fælde af anden sygdom hos familiemedlem.

Resultaterne viser, at risikoen for influenza (laboratorieverificeret) mindskes hos børn un-

der to år som vaccineres med en inaktiveret influenzavaccine, sammenlignet med børn

som vaccineres enten med placebo eller med en anden vaccinetype. I absolutte tal sva-

rer dette til, henholdsvis 50 færre influenzatilfælde (59 færre til 40 færre) per 1.000 børn

når man sammenligner med placebo, og 33 færre influenzatilfælde (49 færre til 13 færre)

per 1.000 børn, når man sammenligner med en anden vaccinetype. Tiltroen til estimatet

er moderat til højt.

Der kan ikke påvises en forskel i risikoen for død eller alvorlige hændelser, men tolknin-

gen skal tages med forbehold, idet tiltroen til estimaterne generelt er lave. Resultaterne

kunne ligeledes ikke påvise en forskel i antallet af indlæggelser, men også her er der

usikkerhed omkring tolkningen på grund af lav tiltro til estimaterne.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 113/184

Levende svækket influenzavaccine til raske børn mellem to til seks år

Evidensgennemgangen baserede sig på fem randomiserede forsøg og ét observatio-

nelt studie, hvor vi fandt data på de kritiske udfaldsmål;,

dødelighed,

forekomst af

alvor-

lige hændelser

alle indlæggelser

samt de vigtige udfaldsmål

laboratorieverificeret

influenza, influenzalungebetændelse

antibiotikaforbrug.

Resultaterne viste, at vaccination med en levende svækket influenzavaccine sandsynligvis

nedsætter risikoen for laboratorieverificeret influenza hos børn i alderen to til seks år, hvil-

ket i absolutte tal svarer til 154 (185-50) færre tilfælde af laboratorieverificeret influenza

per 1.000 influenzavaccinerede børn. Tiltroen til estimatet er moderat.

Der kunne ikke påvises en øget risiko for alvorlige hændelser hos børn som vaccineres

med en levende svækket vaccine, om end tiltroen til estimatet er moderat, og tolkningen

derfor er med forbehold. Resultaterne vedrørende dødsfald, alle indlæggelser og antibioti-

kaforbrug er usikre, og der kan ikke drages konklusioner om disse.

Influenzavaccination af sundhedspersonale

Evidensgennemgangen baserer sig på syv randomiserede forsøg og ét observationelt

studie, og vi finder data på de kritiske udfaldsmål

alvorlige hændelser (personale), fore-

komst af hospitalsindlæggelser (personale), dødelighed (patienter), indlæggelser (patien-

ter), influenzalignende sygdom (patienter), laboratorieverificeret influenza (patienter),

samt de

vigtige udfaldsmål

sygefravær og laboratorieverificeret influenza hos personalet.

Resultaterne indikerer, at vaccination af sundhedspersonale nedsætter risikoen for død

hos patienterne. I absolutte tal svarede dette til 40 (53 - 25) færre dødsfald per 1000 pati-

enter. Desuden viser resultaterne, at vaccination af sundhedspersonale medfører mindre

risiko for influenzalignende sygdom hos patienterne. I absolutte tal svarer dette til 58 (76 -

35) færre tilfælde per 1000 patienter. Tiltroen til estimaterne er dog lave, og data skal der-

for tolkes med forbehold. Der kan derimod ikke påvises en effekt på risikoen for indlæg-

gelse eller laboratorieverificeret influenza hos patienterne, om end der er usikkerhed om-

kring tolkningen af data på grund af lav tiltro til estimaterne.

Der kan ikke påvises en øget risiko for alvorlige hændelser eller en effekt på antallet af

indlæggelser hos personale som blev influenzavaccineret. Tiltroen til resultaterne er dog

meget lavt, og tolkningen er derfor usikker.

Hos personale som er blevet vaccineret mod influenza var der en mindre risiko for labo-

ratorieverificeret influenza, hvilket i absolutte tal svarer til 118 (129–79) færre tilfælde af

laboratorieverificeret influenza per 1.000 personer. Tiltroen til estimatet er dog lavt, og re-

sultaterne skal derfor tolkes med forbehold. Der kan ikke drages éntydige konklusioner

vedrørende sygefravær hos personalet på grund af meget lav tiltro til resultaterne.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 114/184

4.7. Influenzavaccinens kliniske effekt ved brug i befolkninger

I dette afsnit beskrives udvalgte epidemiologiske studier, som enten undersøger hvor ef-

fektivt et differentieret vaccinationsprogram har været i forhold til at mindske influenzare-

lateret sygdom i befolkningen, eller som undersøger effekten af at indføre et tilbud om in-

fluenzavaccination til børn.

I lande, hvor influenzavaccination tilbydes til store dele af befolkningen via et nationalt

vaccinationsprogram, er det ved hjælp af epidemiologiske studier (dvs. kohorte- eller po-

pulationsstudier) muligt at undersøge, hvor effektiv vaccination er til at forebygge influen-

zarelateret sygdom i den samlede befolkning. Evidensgennemgangen i denne MTV foku-

serer på randomiserede studier, og kun i de tilfælde hvor der ikke findes randomiserede

studier, er epidemiologiske studier inddraget.

Da det kun er enkelte lande, som på nuværende tidspunkt har indført et differentieret

vaccinationsprogram til ældre samt tilbud om influenzavaccination af alle raske børn, er

erfaringerne begrænsede, og konklusioner om vaccinernes kliniske effekt på populations-

niveau skal derfor tages med forbehold.

Influenzavacciner til ældre personer, der er fyldt 65 år

I USA har man gennem en årrække tilbudt ældre personer, der er fyldt 65 år, muligheden

for at vælge mellem hhv. en adjuveret, en højdosis, en cellebaseret eller en standarddo-

sis vaccine. Det har derfor været muligt i flere studier at evaluere den kliniske effekt af de

forskellige vacciner i større populationer. I et retrospektivt kohortestudie fra USA fra sæ-

sonen 2017/18, som inkluderer mere end 13 millioner ældre personer, der er fyldt 65 år,

sammenlignes den forebyggende effekt af hhv. en cellebaseret, en højdosis og en adju-

veret vaccine, med en standarddosis 3-valent eller 4-valent vaccine. Effektmålet er influ-

enzarelaterede hospitalskontakter. Studiet estimerer, at der i en parvis sammenligning

med den 4-valente standarddosis vaccine, er en relativt øget forebyggende effekt af vac-

cination med den cellebaserede vaccine på 11 % (95 % CI: 8 % - 14 %), vaccination med

højdosis vaccinen på 9 % (95 % CI: 7 % - 11 %), og vaccination med den adjuverede

vaccine på 4 % (95 % CI: 1 % - 6 %) (ref. Izurieta 2018). I et nyligt publiceret opfølgende

kohortestudie, som bruger data fra sæsonen 2018/19, finder man derimod, at højdosis

vaccinen og den adjuverede vaccine er marginalt mere effektive end den 4-valente stan-

darddosis vaccine (relativ vaccineeffektivitet på hhv. 5 % og 8 %), mens den cellebase-

rede vaccine ikke er mere effektiv end standdarddosis vaccinen

(66)

. Resultaterne peger

på, at der kan være betydelig sæsonvariation, og at det derfor er nødvendigt at evaluere

de kliniske effekter af nye vacciner over flere influenzasæsoner.

Flere kohortestudier fra USA har undersøgt den forebyggende effekt af højdosis vacci-

nen til ældre personer, der er fyldt 65 år over flere influenzasæsoner. Et retrospektivt ko-

hortestudie undersøger sæsonerne 2012-2018 og finder, at højdosisvaccinen er mere ef-

fektiv end standarddosis vaccinen til at forebygge influenzarelaterede hospitalskontakter i

fire ud af seks sæsoner og mindst lige så effektiv i alle sæsoner. Desuden viser studiet,

at højdosisvaccinen konsekvent er mere effektiv blandt ældre personer, der er fyldt 85 år

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 115/184

i alle sæsoner

(127)

. Et andet studie undersøger effekten af højdosis vaccinen til forebyg-

gelse af alle typer af hospitalsindlæggelser i sæsonerne 2010-2015 blandt militære vete-

raner, der er fyldt 65 år, og finder en gennemsnitlig højere effekt på 10 % (95 % CI: 8 –

12 %) sammenlignet med standarddosis vaccinen

(128)

I en nylig rapport fra ECDC har man foretaget en systematisk vurdering af evidensen for

den kliniske effekt af vacciner til ældre personer, der er fyldt 65 år. I rapporten inkluderes

både randomiserede studier samt kohortestudier. Man finder samlet set en signifikant for-

skel i effekt til fordel for højdosis vaccinen i alle influenzasæsoner både for influenzarela-

terede indlæggelser (vaccineeffektivitet 12 % (6 - 17 %) og for alle henvendelser til hospi-

tal (vaccineeffektivitet 13 % (8 - 18 %))

(129)

. Opgørelserne baserer sig dog kun på få stu-

dier. I rapporten fra ECDC har man også inkluderet kohortestudier som beskriver den kli-

niske effekt af den adjuverede 3-valente vaccine sammenlignet med standarddosis vacci-

ner. På grund af studiernes forskellighed er det ikke muligt at foretage en samlet analyse

af effekten af den adjuverede vaccine.

Børn

Storbritannien og Finland er nogle af de eneste europæiske lande, der har indført influen-

zavaccination i børnevaccinationsprogrammet, og hvor man har haft mulighed for at eva-

luere effekten over flere sæsoner

(130-133)

. I Storbritannien er influenzavaccination med en

levende svækket vaccine gradvist blevet indført i børnevaccinationsprogrammet siden

sæson 2013/14 og i Finland siden sæson 2015/16.

Da man i Finland tilbyder enten en levende svækket 4-valent vaccine eller en 3-valent in-

aktiveret vaccine til børn, der er fyldt to år, har man i registerbaserede kohortestudier

kunnet sammenligne effekten af de to vacciner i populationen målt på vaccinens evne til

at forebygge laboratorieverificeret influenza

(134)

. Man finder som forventet, at effektivite-

ten varierer fra sæson til sæson bl.a. afhængigt af, hvor godt vaccinen matcher de influ-

enzatyper som cirkulerer i den pågældende sæson. I sæsonerne 2015/16 til 2017/18 bli-

ver effektiviteten af den levende svækkede vaccine estimeret til hhv. 54 %, 20 % og 31

%, mens effektiviteten af den inaktiverede vaccine bliver estimeret til 77 %, 25 % og -20

%. Man finder desuden, at den 3-valente inaktiverede vaccine beskytter bedre mod influ-

enza A end den 4-valente levende svækkede vaccine, mens den levende svækkede vac-

cine giver en bedre beskyttelse mod influenza B. Dette kan forklares med, at den levende

svækkede vaccine indeholder en ekstra influenza B-subtype sammenlignet med den 3-

valente inaktiverede vaccine. Det er ikke muligt på baggrund af resultaterne at konklu-

dere, hvilken af vaccinerne som giver den bedste beskyttelse af børn. I Finland tilbyder

man derfor nu enten en levende svækket 4-valent vaccine eller en 4-valent inaktiveret

vaccine som ligeværdige valg i børnevaccinationsprogrammet.

I Storbritannien tilbydes børn som er fyldt to år en levende svækket 4-valent influenza-

vaccine som en del af vaccinationsprogrammet, og effekten af vaccinen er også her ble-

vet evalueret gennem flere sæsoner. Effektiviteten af vaccinen i forhold til at beskytte

mod alle typer af laboratorieverificeret influenza er i sæsonerne fra 2015/16 til 2018/19

hhv. 58 %, 66 %, 27 % og 49 %

(135-137)

. I 2018/19 er effektiviteten i forhold til beskyttelse

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 116/184

mod influenzarelaterede hospitalsindlæggelser desuden på 53 %

(135)

. I USA finder man i

sæsonen 2015/16 en lav beskyttende effekt af den levende svækkede vaccine, hvilket

resulterede i at man midlertidigt suspenderer anbefalingen om at bruge den levende

svækkede vaccine til børn. Resultater fra Storbritannien og Finland kan ikke bekræfte re-

sultaterne fra USA, hvorfor man vælger at fastholde anbefalingen om, at den levende

svækkede vaccine kan indgå i vaccinationsprogrammet til børn

(138)

. Resultater fra Ca-

nada har heller ikke kunne påvise en sikker øget effekt af den inaktiverede vaccine frem-

for den levende svækkede vaccine

(139)

. Generelt er der store variationer i effektiviteten af

vaccinerne mellem studier, lande og sæsoner, hvilket illustrerer, at der er mange forskel-

lige faktorer, som kan påvirke effekten af en vaccine i en given sæson.

I USA har influenzavaccination til børn været anbefalet gennem en længere periode, og

flere studier har derfor undersøgt de kliniske effekter ved vaccination af børn. Et case-

kontrol studie i perioden 2010-2014 peger eksempelvis på, at influenzavaccination fører

til en væsentlig reduktion af risikoen for influenzarelaterede dødsfald hos børn i alderen

seks måneder til 17 år

(140)

, og flere studier peger også på betydningen af den indirekte

effekt af at vaccinere børn, altså øget flokimmunitet

(141)

. Der er dog behov for flere store

populationsbaserede studier, som undersøger den forebyggende effekt af at indføre influ-

enzavaccination i børnevaccinationsprogrammet, særligt i forhold til de alvorlige udfalds-

mål såsom hospitalsindlæggelse, lungebetændelse og dødelighed.

5. Økonomi

Formålet med dette kapitel er at belyse de sundhedsøkonomiske konsekvenser ved at

udvide eller ændre influenzavaccinationsprogrammet i Danmark med inklusionen af børn

og sundhedspersonale eller differentierede vacciner mellem målgrupperne.

For at give en bredere forståelse af problemstillingen er der gennemført en gennemgang

af den eksisterende litteratur på området. Gennemgangen af den eksisterende litteratur

perspektiverer den efterfølgende sundhedsøkonomiske analyse i denne MTV.

Kapitlet er således opbygget i to dele. Første del er en opsummering af eksisterende

økonomiske analyser af influenzavaccine baseret på en systematisk litteraturgennem-

gang. Anden del er en ny selvstændig dansk analyse af de sundhedsøkonomiske konse-

kvenser ved at udvide influenzavaccinationsprogrammet.

I analysen estimeres de omkostninger og effekter, der er forbundet med at udvide influ-

enzavaccinationsprogrammet. Således opgøres både meromkostningerne og mereffek-

terne af at udvide influenzavaccinationsprogrammet. Dette danner grundlag for at vur-

dere omkostningseffektiviteten af de otte forskellige mulige udvidelser (fokuserede

spørgsmål), der forklares i afsnit 5.2.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 117/184

5.1. Generelt om sundhedsøkonomiske modeller

Sundhedsøkonomiske modeller bruges til at forudsige konsekvenserne af en given inter-

vention som for eksempel en vaccine. I modellerne opgør man både meromkostninger og

mereffekter af en given intervention, som man overvejer at implementere. Forholdet mel-

lem meromkostninger og mereffekter præsenteres sædvanligvis som en såkaldt inkre-

mentel omkostningseffektivitetsratio (ICER), der udtrykker den ekstra omkostning, der er

forbundet med at opnå én ekstra enhed af resultatmålet, f.eks. omkostningen i kroner per

ekstra leveår eller som i denne analyse i kr. per ekstra kvalitetsjusteret leveår (QALY).

Fakta

QALY

Begrebet en QALY, ”a quality-adjusted life year” eller på dansk: et kvalitetsjusteret leveår, er et mål mellem 0 og

1, der udtrykker en persons livskvalitet set over 1 leveår. Set over et menneskes levetid er QALY et mål, der

kombinerer levetid og livskvalitet over tid. QALYs, eller QALY-gevinster eller QALY-tab, bruges i mange lande,

ud over i Danmark også i f.eks. England, Sverige og Norge, til at måle effekt af forskellige sundhedsmæssige

interventioner.

Efterfølgende bliver output fra den epidemiologiske model i form af antal vaccinerede og

antal med influenza på tværs af alders- og risikogrupper anvendt i en sundhedsøkono-

misk model. Her indgår også enhedspriser på vaccine, enhedsomkostninger ved behand-

ling af influenza på hospitalet og effekter på livskvalitet både af at blive vaccineret og at få

influenza. Output fra den sundhedsøkonomiske model er de samlede økonomiske effek-

ter og effekter på livskvalitet af en given intervention i forhold til det nuværende vaccinetil-

bud.

En epidemiologisk model simulerer et patient- eller populationsforløb under forskellige

scenarier. Den epidemiologiske model, der er anvendt til denne MTV, simulerer influen-

zasmittespredning i den danske befolkning.

5.2. Opsummering af litteraturgennemgang

Der er gennemført en litteraturgennemgang for at få et overblik over den eksisterende lit-

teratur og viden på området. Relevante økonomiske studier er identificeret gennem en

systematisk litteratursøgning. Søgningen omfatter en gennemgang af publikationer, der

er udgivet i perioden januar 2009 til november 2019.

Litteratursøgningen identificerede 667 artikler publiceret mellem 2009 og 2019. Ved den

efterfølgende gennemgang af abstracts blev 41 artikler vurderet til at være relevante til

fuldtekst gennemlæsning. Efter gennemlæsning af de 41 artikler blev otte artikler inklude-

ret i reviewet, herunder fire systematiske litteraturreviews og fire primærstudier.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 118/184

Litteratursøgningen har to formål. Dels at identificere litteratur omhandlende omkost-

ningseffektiviteten ved influenzavaccination og dels at identificere litteratur omhandlende

QALY tabet forbundet med influenzavaccination og det at have influenza. Gennemgan-

gen af resultaterne er derfor delt op i disse to kategorier. Se bilag 6 for en uddybende for-

klaring.

Omkostningseffektiviteten ved influenzavaccination

De systematiske reviews inkluderer både studier, der sammenligner omkostningseffekti-

viteten i scenarier med og uden vaccinationsprogram, og studier, der sammenligner for-

skellige vaccinationsprogrammer eller typer af vaccinationer.

Fakta

Betydningen af omkostningseffektivitet (ICER)

I de inkluderede artikler estimeres den såkaldte ICER (incremental cost-effectiveness ratio (inkrementel

omkostningseffektratio)), som udtrykkes som ekstra omkostninger per vundet kvalitetsjusteret leveår (QALY). Når

det f.eks. estimeres, at influenzavaccination er forbundet med en inkrementel omkostningseffektratio på 500.000

kr./QALY betyder det, at det koster 500.000 kr. at vinde et kvalitetsjusteret leveår blandt de patienter, der får tilbudt

influenzavaccination.

Det varierer fra land til land og mellem sygdomsområder, hvor stor et samfunds betalingsvillighed er for at opnå et

ekstra kvalitetsjusteret leveår. Som tommelfingerregel er en intervention omkostningseffektiv, hvis den

inkrementelle omkostningseffektratio er under 150-750.000 kr. I Danmark er der dog ikke fastsat en tærskelværdi

for, hvornår en intervention er omkostningseffektiv. WHO har foreslået at bruge en tærskelværdi relateret til landets

BNP per capita

I gennemgangen af cost-effectiveness-analyser af influenzavaccination rapporteres flere gange, at forfatterne

finder, at influenzavaccination er omkostningseffektiv (cost-effective). Denne formulering er taget direkte fra de

identificerede artikler, og rapporteringen af omkostningseffektivitet baserer sig på, at:

• Influenzavaccination enten er en dominant strategi (dvs. vaccination er forbundet med både en QALY-gevinst og

lavere omkostninger – ”bedre og billigere”)

eller

* Influenzavaccination er forbundet med en ICER under landets tærskelværdi - ”bedre, men dyrere” eller ”dårligere,

men billigere”.

I præsentationen af resultaterne har vi omregnet de rapporterede beløb til danske kroner med kurs i december

2019 fra Nationalbanken og afrundet til hele 10.000 kr.

(142)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 119/184

Langt de fleste studier, der har estimeret omkostningseffektiviteten af influenzavaccina-

tion, finder, at influenzavaccination er omkostningseffektiv. Studierne finder altså, at det

godt kan betale sig for samfundet at vaccinere mod influenza, specielt i subpopulationer

som børn, ældre og sundheds- og plejepersonale. I flere af studierne pointeres, at det er

specielt omkostningseffektivt at vaccinere børn, idet de ofte er smittebærere

(143,144)

Effekter på kvalitetsjusterede leveår (QALY) af vaccinationer og influenza

I litteratursøgningen blev der identificeret fire primærstudier

(145-148)

som undersøger, hvil-

ket QALY-tab der er forbundet med at have influenza. De fire studier var alle nyere stu-

dier publiceret mellem 2011 og 2018 fra henholdsvis England, Belgien og Spanien, og de

estimerer QALY-tab i forbindelse med influenzatilfælde.

Fakta

Nytte (eller en persons livskvalitet på et givent tidspunkt) estimeres ved brug af forskellige instrumenter, som

indeholder spørgsmål til personen vedr. dennes fysiske og psykiske funktion og velbefindende på

besvarelsestidspunktet. Der er altså tale om selvrapporteret livskvalitet vha. et instrument. Et af de mest udbredte

instrumenter er EQ-5D

(149)

. Vha. en landespecifik algoritme er det muligt at omregne EQ-5D-besvarelsen til en

nytteværdi og efterfølgende ved at tilføje tidsdimensionen en QALY-værdi. Algoritmen er landespecifik, da der kan

være forskelle i sygdomsopfattelse i forskellige lande. Den resulterende værdi er velegnet til sammenligning af

interventioner både inden for det samme land og på tværs af lande.

QALY

En QALY er et mål mellem 0 og 1, svarende til den gennemsnitlige nytte i ét år. Ved influenza er QALY-tab typisk

kortlagt ved at undersøge, hvor dårligt man har det, når man har influenza (nyttetab), og hvor lang tid man har det

dårligt. Hvis en person med perfekt helbred (nytte=1) f.eks. har en 20% nedgang i livskvalitet i 14 dage (nytte på 0,8

i de 14 dage), svarer det til et QALY-tab set over et år på 0,00767, beregnet som 20%*14/365. QALY-tabet bliver

større, jo dårligere man får det af influenza, og jo længere tid man har det dårligt. Set over et helt år er et QALY-tab

på 0,00767 relativt beskedent sammenlignet med andre mere alvorlige lidelser, men et tab i livskvalitet på 20% i en

koncentreret periode (f.eks. 14 dage) er mærkbart tab i den pågældende periode.

De inkluderede primærstudier, der har estimeret, hvilket nyttetab der er forbundet med at

have influenza, har estimeret QALY-tabet set over et år til mellem 0,0048 og 0,009 blandt

voksne, som ikke er indlagt, og et enkelt studie estimerer QALY-tabet blandt børn til at

være en smule lavere (0,0029). Yderligere estimerer studierne, at influenza medfører et

fravær på mellem to og syv dage.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 120/184

5.3. Sundhedsøkonomisk analyse af influenzavaccination

Dette afsnit består af en selvstændig økonomisk analyse af de sundhedsøkonomiske

konsekvenser ved at udvide det nuværende influenzavaccinationsprogram i Danmark på

forskellig vis.

Fokuserede spørgsmål

Med analysen besvarer vi følgende otte fokuserede spørgsmål:

1. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-

valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner

blandt ældre på 65 år eller derover?

2. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-

valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner

blandt personer med en kronisk sygdom?

3. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en cellebaseret inaktiveret 4-

valent influenzavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner

blandt gravide?

4. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en 3-valent adjuveret influen-

zavaccine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner blandt ældre på

65 år eller derover?

5. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en high-dose influenzavac-

cine sammenlignet med andre inaktiverede influenzavacciner blandt ældre på 65 år

eller derover?

6. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en levende svækket influen-

zavaccine til raske børn mellem 2-6 år?

7. Hvad er omkostningseffektiviteten ved vaccination med en inaktiveret influenzavac-

cine til raske børn under 2 år?

8. Hvad er effekten af vaccination af sundhedspersonale?

Overordnet metode

De fokuserede spørgsmål er analyseret separat. For hvert fokuseret spørgsmål sammen-

ligner vi to scenarier i 2020 og fremskrevet til 2040: Den nuværende situation sammenlig-

net med en situation, hvor influenzavaccinationsprogrammet er udvidet på den måde, der

er beskrevet i det fokuserede spørgsmål.

Den anvendte epidemiologiske model

Omfanget og konsekvenserne af de årlige influenzaepidemier bestemmes af et kom-

plekst samspil mellem mange faktorer. Disse faktorer vedrører blandt andet baggrundbe-

folkningens immunitet, kontaktmønstre, vaccineeffektivitet og de cirkulerende virusser.

Nogle af disse faktorer varierer meget fra én sæson til en anden

(150)

Effekten af forskellige influenzavaccinationsprogrammer vurderes og evalueres typisk

vha. modelsimulationer. Alternativet til modelsimulationer vil være store randomiserede

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 121/184

forsøg, som skulle løbe over flere år for at tage højde for de årlige fluktuationer og for at

inkludere forskellige vaccinationsprogrammer

(151)

En epidemiologisk model simulerer et sygdomsforløb for en enkelt patient eller sygdoms-

udbredelse for en population over tid. Typisk simuleres der over diskrete perioder (cy-

klusser), og modellen inkluderer flere stadier (f.eks. rask, influenzaramt eller død). Dyna-

miske modeller, som simulerer influenzaudbredelse, bygger på antagelser og data fra for-

skellige kilder vedrørende immunitet, kontaktmønstre, smittespredning/overførbarhed,

højrisikogrupper m.m.

(150)

. Dynamiske modeller (modsat statiske modeller) er at fore-

trække ved simulering af vaccinationsscenarier, da denne type modeller blandt andet ta-

ger højde for flokimmunitet.

Til denne analyse har vi anvendt en dynamisk model af typen SEIR (Susceptible, Expo-

sed, Infectious og Recovered). Modellen bygger på det grundlæggende princip, at befolk-

ningen opdeles efter, om personen er modtagelig, smittet eller immun. Modellen er op-

bygget efter samme grundlæggende principper, som anvendes i internationale modeller.

Den er baseret på en open source-model, fluEvidenceSynthesis

(152)

, og er videreudviklet

specifikt til at afspejle danske forhold og kørt med danske data specifikt til arbejdet med

denne MTV. Modellen beskriver hele den danske population inddelt i aldersgrupper og

kontaktmønstre, og forløbet af influenzaepidemien simuleres startende med et lille antal

individer, der er smittet med influenza. Herefter gør modellens antagelser det muligt at

simulere, hvordan influenza under givne præmisser spreder sig i befolkningen, og hvor

mange der kommer i kontakt med sundhedsvæsenet på forskellig vis.

Scenarieanalyse i modellen

Modelarbejdet har fulgt en række trin. Først blev modellens dimensioner aftalt, og data til

modellen blev identificeret og indhentet af Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut

(SSI). Antallet af influenzatilfælde varierer fra år til år afhængig af influenzatypen, og det

vurderes derfor, at det er bedst at anvende et gennemsnit af sæsonerne 2015/16-

2017/18 i analysen. Dette gennemsnit kaldes i det følgende for basisscenariet. Det er

dette scenarie, som alle analysescenarierne, præsenteret i de fokuserede spørgsmål,

sammenlignes med.

Dernæst er modellen blevet kalibreret, så den som resultat rammer det gennemsnitlige antal influenzatilfælde i

basisscenariet. I

Figur 6 er vist de elementer, der indgår i modellen i basisscenariet. Risikogruppen i ba-

sissituationen er den gruppe mennesker, der i dag får tilbud om gratis influenzavaccina-

tion

(4)

. Vaccinenationskalenderen er en tabel over, hvor mange i hver aldersgruppe og

risikogruppe der modtager vaccination i hvilke uger i influenzasæsonen, der går fra uge

40 til uge 20. Vaccineeffektiviteten beskriver den procentvise reduktion i influenzasygdom

for den vaccinerede gruppe i forhold til den ikke-vaccinerede gruppe. Kontaktmatricen

udtrykker antallet af daglige kontakter mellem personer i forskellige alders- og risikogrup-

per.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 122/184

Figur 6

Modellering af basisscenariet i modellen

Efterfølgende er hvert fokuseret spørgsmål analyseret separat på basis af de konkrete

parametre, som det fokuserede spørgsmål omhandler. I praksis blev modellen kalibreret

en række gange for at kunne analysere de forskellige fokuserede spørgsmål. Det har in-

gen praktisk betydning for resultaterne, da modellen hver gang blev kalibreret til at

ramme antallet af influenzatilfælde i basissituationen.

For de fokuserede spørgsmål 1-5 indebærer scenariet en uændret vaccinationskalender

og en højere vaccineeffektivitet. For de fokuserede spørgsmål 6-8 er det omvendt, idet

vaccinationskalenderen ændres, så flere får vaccinen, men vaccineeffektiviteten er uæn-

dret.

Figur 7 illustrerer, hvordan analysen af hvert analysescenarie foregår i modellen. Kas-

serne med orange kanter bliver ændret fra scenarie til scenarie.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 123/184

Figur 7

Modellering af analysescenarierne i modellen

Hvert analysescenarie resulterer altså i et antal influenzatilfælde.

Modelantagelser og parameterestimater for influenzamodellen

Til modellen er anvendt en lang række antagelser. Nedenfor har vi opsummeret de vigtig-

ste:



Befolkningen er opdelt i følgende aldersgrupper: [0,2), [2,6), [6,15), [15,45),

[45,65) og +65-årige. I det følgende benævner vi for enkelthedens skyld børneal-

dersgrupperne 0-2- og 2-6-årige.

Modellen er kørt for år 2020 og år 2040, og resultaterne for de mellemliggende år

er beregnet ved ekstrapolation. Befolkningstal for 2040 er baseret på Danmarks

Statistiks fremskrivninger. Der er foretaget en fremskrivning af antallet af perso-

ner med en kronisk sygdom baseret på det nuværende antal personer med en

kronisk sygdom og udviklingen af antallet med hver sygdom (personer over 65 år,

gravide og personer under 65 år med KOL, luftvejsinfektioner, type 1-diabetes,

type 2-diabetes, hjertesygdom og med et BMI > 40.) i de seneste 10-20 år.

Det nuværende tilbud om influenzavaccine udvides til at omfatte nye grupper el-

ler nye vacciner, men den nuværende vaccinepraksis bibeholdes. Det vil sige, at

andelen i risikogruppen, der bliver vaccineret, er uændret. I følsomhedsanalyser

undersøger vi konsekvensen af en ændret vaccinationsdeltagelse.



EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 124/184



Kontaktmatricen er baseret på en kontaktmatrix fra Holland

(153)

(ref. Mossong

2008). Dog er de yngste børns kontakter øget efter dialog med Sundhedsstyrel-

sen. Det skyldes, at danske børn i langt højere grad end hollandske børn bliver

passet i institution. Det gælder både andelen af børn og antallet af timer per barn

i pasningsordning.

Data for vaccineeffektiviteten i basisscenariet er baseret på Statens Serum Insti-

tuts (SSI) data, ligesom data for kontakter og influenzaforekomst i basisscenariet

er baseret på SSI’s influenzaovervågning.

Data for vaccineeffektivitet for de nye vacciner i analysespørgsmål 1-5 er baseret

på data fra Sundhedsstyrelsen.

Input til modellen fremgår af bilag 8, hvor vi også har angivet kilder for estimaterne.

Den anvendte sundhedsøkonomiske model

Resultater fra den beskrevne epidemiologiske model er efterfølgende anvendt i den

sundhedsøkonomiske model, hvor de inkrementelle omkostninger og de inkrementelle

effekter mellem scenarie 1-8 og basisscenariet estimeres.

De inkrementelle omkostninger består af:



Øgede vaccinationsomkostninger (hvis flere vaccineres).



Sparede behandlingsomkostninger (hvis antallet af influenzatilfælde reduceres).



Produktivitetsgevinster som følge af reduceret sygefravær (hvis antallet af influ-

enzatilfælde reduceres).



Transportomkostninger

De inkrementelle effekter består af:



Tabte QALYs (hvis flere vaccineres), idet der er et ubehag ved at få selve vacci-

nen.



Vundne QALYs (hvis antallet af influenzatilfælde reduceres), idet der er et ube-

hag ved at have influenza og et ekstra ubehag ved hospitalsindlæggelse.

De inkrementelle omkostninger og de inkrementelle effekter på livskvalitet er derefter be-

nyttet til at beregne en inkrementel omkostningseffektratio (også kaldet ICER).

I Danmark har man ikke en officiel grænse for, hvornår en intervention betegnes som

værende omkostningseffektiv, men vi har lagt os op ad England

(154)

, Sverige

(155)

Norge

(156)

, som bruger værdier for ICER i størrelsesordenen 150.000-750.000 kr. per

QALY som tærskelværdier.

Figur 8 viser hovedkomponenterne i modellen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 125/184

Figur 8

Elementer i den sundhedsøkonomiske model

Modelantagelser og parameterestimater for den sundhedsøkonomiske model

Til modellen er anvendt en lang række antagelser. Nedenfor har vi opsummeret de vigtig-

ste:



Priser på vacciner er baseret på information fra Statens Serum Institut. Visse af

vaccinerne er ikke på markedet endnu, og derfor er priserne forbundet med usik-

kerhed. Hertil er lagt et honorar til egen læge for vaccinationen. Der skal tages

forbehold for, at modellen er baseret på priser fra Statens Serum Institut samt

pris på honorar fra PLO. Dette kan variere i fremtiden.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 126/184



Vaccineeffektiviteten, som udtrykker den procentvise reduktion i sygdom for den

vaccinerede gruppe ift. den ikke-vaccinerede, er baseret på tilgængelig informa-

tion, litteratursøgning og antagelser. Vaccineeffektiviteten varierer mellem 23 %

og 55 % afhængig af alders- og risikogruppe.

Når en person har influenza, kan vedkommende komme i kontakt med sund-

hedssystemet på flere måder. Følgende aktiviteter er medtaget i analysen: Kon-

takt til egen læge, kontakt til vagtlægen, indlæggelse på hospital, indlæggelse på

intensivafdeling på hospital og død. Bemærk, at der jf. kapitel 4 kun findes få stu-

dier vedrørende hospitalsindlæggelser, hvorfor der er anvendt historiske alders-

betingede indlæggelsesrater i scenarierne. Alle anvendte honorarer og takster for

disse aktiviteter er baseret på de seneste honoraroversigter (primærsektoren) og

DRG-takster (hospitalssektoren). Medtager man alle influenzatilfælde, også de

der ikke kræver kontakt med sundhedsvæsnet, koster ét influenzatilfælde gen-

nemsnitligt sundhedsvæsenet 210 kr. Heri er medregnet, at omkring 70 % af

personer med influenza ingen kontakt har til sundhedsvæsenet. Denne pris er

beregnet på baggrund af den eksisterende viden om andelen af personer med

influenza, der søger læge, andelen, der bliver indlagt, og andelen heraf, der ligger

på intensiv. Beløbet kan ikke overføres til andre influenzatyper end sæsoninflu-

enza.

Udgifter til transport til egen læge og hospital er antaget at være 100 kr.

(157)

Produktivitetstabet ved influenza – dvs. tabt produktion som følge af sygefravær

– er beregnet ud fra en antagelse om, at et tilfælde af influenza medfører fem

fuldtidssygedage for voksne og én fuldtidssygedag (barns første sygedag) for

børn. En times sygefravær er værdisat med en gennemsnitlig bruttotimeløn for de

forskellige aldersgrupper.

QALY-værdier er baseret på den præsenterede litteratursøgning.

Alle værdier for omkostninger og livskvalitet opgøres i både år 2020 og 2040, og i

analysen ekstrapoleres der lineært mellem disse år.

Der udregnes en nutidsværdi i 2020 for effekterne mellem 2020 og 2040. Der an-

vendes en diskonteringsrente på 4 % jf. Finansministeriet.

Desuden udregnes de 5-årige budgetkonsekvenser for sundhedssektoren.

De detaljerede input til modellen fremgår af bilag 8, hvor vi også har angivet kilder for

estimaterne.

5.4. Resultater af den sundhedsøkonomiske analyse

I det følgende præsenteres resultatet af den sundhedsøkonomiske analyse. Der er foku-

seret på at præsentere detaljerede resultater for antallet af vaccinerede og antallet af in-

fluenzatilfælde i 2020. Resultater om omkostningseffektivitet er præsenteret som de sam-

lede resultater i 2020 for perioden 2020-2040.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 127/184

På grund af at det har været vanskeligt at identificere valide data for vaccination af gra-

vide og personer med en kronisk sygdom, vises ikke resultater for et ændret vaccinati-

onstilbud for disse to grupper (fokuserede spørgsmål 2 og 3). Resultaterne vises således

kun for de tilbageværende seks fokuserede spørgsmål.

Først vises resultater for, hvor mange der vaccineres i hvert scenarie. Disse resultater

stammer fra antagelser om, hvor store målgrupperne er, og hvilken vaccinationsdelta-

gelse de formodes at have.

Dernæst vises resultater for, hvor mange der får influenza i Danmark. Disse tal er bereg-

net i modellen. De tager både højde for, hvor mange der er vaccineret, vaccineeffektivite-

ten, og hvor mange kontakter de forskellige befolkningsgrupper har med hinanden. Når

man f.eks. vaccinerer børn mellem to og seks år, falder antallet af personer med influ-

enza både blandt børn og voksne, fordi børnene ikke længere smitter hverken andre

børn eller voksne i samme grad.

Endelig vises effekterne på danskernes livskvalitet og samfundsmæssige omkostninger,

og omkostningseffektivitets-ratioen (ICER) beregnes. Denne udtrykker, hvor meget sam-

fundet skal betale for en livskvalitetsgevinst på én QALY. Jo lavere ICER, jo bedre for

samfundet.

Hovedresultater

I Figur 9 er vist antallet af personer, der henholdsvis vaccineres og får influenza i basis-

scenariet. Aktuelt vaccineres ca. 675.000 personer årligt. I et almindeligt år får ca. 10 %

af befolkningen influenza, det vil sige ca. 580.000 personer. Dette antal varierer i øvrigt

betydeligt fra år til år, hvilket betyder, at der er en væsentlig usikkerhed ved resultaterne i

denne analyse. Usikkerheden mindskes dog af, at resultaterne beregnes som en forskel

mellem to scenarier.

Figur 9 Antal personer, der vaccineres og får influenza i 2020 i basisscenariet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 128/184

Figur 10 og Figur 11 viser antal vaccinerede og antal med influenza i hvert analysescena-

rie for 2020.

De sorte søjler i figuren angiver, hvor mange der vaccineres i de seks analysescenarier. I

de første tre scenarier vaccineres det samme antal personer i 2020 som i dag, det vil

sige ca. 675.000 personer. Disse scenarier er baseret på en antagelse om samme vacci-

nationsdeltagelse som hidtil.

I de sidste tre scenarier vaccineres flere personer, idet det nuværende tilbud udvides til at

omfatte børn og sundhedspersonale. På baggrund af et ønske om en vaccinationsdelta-

gelse, der er på linje med den, der ønskes for de øvrige målgrupper, antages en vaccina-

tionsdeltagelse på 75 % for begge børnealdersgrupper og sundhedspersonale. Der er

også gennemført følsomhedsanalyser med 50 % og 95 % for børn og 75 % for personer

over 65 år.

Figur 10 Antal personer i befolkningen, der vaccineres i 2020 i analysescenarierne. Procentsatserne angiver

stigningen i antal i forhold til dagens tilbud om vaccination.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 129/184

Figur 11 angiver, hvor mange personer der ifølge SEIR-modellen i gennemsnit får influ-

enza i 2020 i de seks scenarier. Der er taget højde for både, at de vaccinerede mindre

hyppigt får influenza, og at de smitter andre personer i mindre grad.

Figur 11 Antal personer i befolkningen, der får influenza i 2020 i analysescenarierne, hvor der anvendes en

mere effektiv vaccine. Procentsatserne angiver det relative fald i antal personer der får influenza i forhold til ba-

sisscenariet.

Figur 11 viser, at antallet af influenzatilfælde reduceres med mindre end 2,5 % for samt-

lige analysescenarier, hvor der vaccineres med en bedre vaccine. Procentsatserne i figu-

ren er for hele befolkningen. De bagvedliggende tal viser, at antallet af influenzatilfælde

blandt personer over 65 år, som er en af målgrupperne for influenzavaccinationstilbuddet,

i 2020 falder med henholdsvis 2 %, 26 % og 5 %. Alle tal er tilgængelige i bilag 9.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 130/184

Figur 12 Antal af personer, der får influenza i 2020 i analysescenarierne, hvor målgruppen for vaccination udvi-

des med børn (<2 år og 2-6år) og sundhedspersonale . Procentsatserne angiver faldet i forhold til basisscenariet

Figur 12 viser, at blandt de scenarier, hvor flere personer vaccineres, er det især vaccina-

tion af børn i aldersgruppen to til seks år, der giver et kraftigt fald i antal influenzatilfælde i

den samlede befolkning. Det skyldes, at børn efter influenzavaccination ikke bærer smit-

ten videre til deres mange kontakter. Der ses en positiv effekt hos alle målgrupper når de

to- til seksårige vaccineres. De bagvedliggende resultater viser således, at antallet af in-

fluenzatilfælde falder for alle aldersgrupper, når børnene i aldersgruppen to til seks år

vaccineres. Antallet af tilfælde i aldersgruppen to til seks år falder med 58 %. I modsæt-

ning hertil er det primært antallet af influenzatilfælde blandt børn under to år, der falder,

når denne aldersgruppe vaccineres (influenzatilfælde falder med 31 %). Når sundheds-

personalet vaccineres, falder antallet af influenzatilfælde blandt sundhedspersonalet med

4 % i alt og 10 % blandt dem, der bliver vaccineret. Vaccination af sundhedspersonalet

påvirker også de andre aldersgrupper f.eks. ældre.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 131/184

Fremskrivningen til 2040 viser tilsvarende resultater. Dog er der lidt flere, der bliver vacci-

nerede, og lidt flere influenzatilfælde i alle scenarierne. Bemærk, at effekten af at vacci-

nere børn må formodes at falde over tid, da der må påregnes en vis rest-immunitet fra de

tidligere vaccinationer givet i årene forud.

Nedenfor vises hovedresultater for de seks analysescenarier. Først forklarer vi kort de

mulige kombinationer af ændring i livskvalitet og omkostninger og den farvekodning, der

er anvendt i resultattabellerne.

Tabel 20 Mulige udfald af resultater for analysescenarier

Farvekod-

ning



Højere

livskva-

litet



Lavere

livskva-

litet

Højere

omkost-

ninger

Lavere

omkost-

ninger



Kommentar

Scenariet er klart bedre end basis-

scenariet (dominant)

Konklusionen afhænger af ICER-

værdien



Konklusionen afhænger af ICER-

værdien

Scenariet er klart dårligere end ba-

sisscenariet (domineret)

Tabellen neden for viser analysens hovedresultater.

Tabel 21 Vundne QALYs og omkostninger ved udvidelse af influenzavaccinationsprogram, nutidsværdi i 2020

for perioden 2020-2040 ekskl. produktionstab og transport

Netto omkostnings-

stigning ekskl. pro-

duktionstab og

transport, mio. kr.

QALYs (1) (2)

Cellebaseret 4-valent, +65 år

Adjuveret 3-valent, +65 år

Højdosis 3-valent, +65 år

Inaktiveret 4-valent, <2 år

Levende svækket 4-valent,

2-6 år

Sundhedspersonale

Note: Tallene for ICER er afrundede.

ICER ekskl. pro-

duktionstab og

transport, kr. per

QALY Beregnet

som (2)/(1)

521.000



1.696.000



156

2.239

421

1.144

28.495

-248

-32

714

-66

-750

605

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 132/184

Tabel 22 Vundne QALYs og omkostninger ved udvidelse af influenzavaccinationsprogram, nutidsværdi i 2020

for perioden 2020-2040 inklusive produktionstab og transport

Netto omkostnings-

stigning inkl. pro-

duktionstab og

transport, mio.

QALYs (1) kr.(2)

Cellebaseret 4-valent, +65 år

Adjuveret 3-valent, +65 år

Højdosis 3-valent, +65 år

Inaktiveret 4-valent, <2 år

Levende svækket 4-valent,

2-6 år

Sundhedspersonale

Note: Tallene for ICER er afrundede.

ICER inkl. produkti-

onsgevinster og

transport, kr. per

QALY. Beregnet

som (2)/(1)

172.000



1.347.000



746.000

156

2.239

421

1.144

28.495

-248

-817

567

-1.076

-38.122

-185

Tabellerne viser, at resultaterne i nogen grad afhænger af, hvorvidt man tager produktivi-

tetsgevinster og transport med i beregningen. Tre analysescenarier er forbundet med

både reducerede omkostninger og stigende livskvalitet (

)

. Vaccination af sundhedsper-

sonalet giver et QALY-tab, grundet at mange oplever gener ved vaccinationen. Da denne

målgruppe er stor bliver mange vaccineret, men uden at det giver en stor reduktion i

dette samlede antal influenzatilfælde. Det samlede QALY-tab, der ses ved vaccination af

sundhedspersonalet, opvejes derfor ikke af QALY-gevinsten ved reduktion i antal influen-

zatilfælde.

Livskvalitetsgevinsterne for de ældre stammer ligeligt fra reduceret dødelighed og redu-

ceret infuenzasygdom. For børn er skyldes hovedparten af livskvalitetsgevinsten reduce-

ret influenzasygdom. For sundhedspersonale opvejer gevinsten ved reduceret influenza-

sygdom og død ikke genen ved selve influenzavaccinationen.

Som beskrevet i kapitel 4, så er der forskel på, hvor stor tiltro, der er til sikkerheden af

vaccineeffektiviteten. Således er der større tiltro til estimaterne for højdosis-vaccinen, for

vaccinen til børn under 2 år, vaccinen til børn på 2-6 år end til vaccineeffektiviteten for

den cellebaserede 4-valente vaccine, den adjuverede 3-valente vaccine og vaccinen til

sundhedspersonale.

I tabellen nedenfor angives, hvilke scenarier der er omkostningseffektive, afhængig af

hvilken tærskelværdi man anvender for omkostninger per vunden QALY (0 kr./QALY

(svarende til et dominant alternativ, 150.000 kr./QALY eller 750.000 kr./QALY). Tabellen

angiver med ja eller nej, om scenarierne er omkostningseffektive under de viste forud-

sætninger. Jo højere tærskelværdi, jo flere scenarier vil være omkostningseffektive.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 133/184

Tabel 23 Hvilke udvidelser af influenzavaccinationsprogrammet er omkostningseffektive afhængig af forskellige

forudsætninger? ICER nutidsværdi i 2020 for perioden 2020-2040.

Tærskelværdi

150.000 150.000

750.000

Produktionstab og transport

Cellebaseret 4-valent, +65 år

Adjuveret 3-valent, +65 år

Højdosis 3-valent, +65 år

Inaktiveret 4-valent, <2 år

Levende svækket 4-valent, 2-6

år

Sundhedspersonale

Inklusiv

Nej

Eksklusiv

Nej

Inklusiv Eksklusiv

Nej

Inklusiv

Nej

Ja*

Eksklusiv

Nej

*Bemærk, at dette scenarie er omkostningseffektivt på den måde, at man sparer omkostninger men får en redu-

ceret livskvalitet. I alle de øvrige scenarier markeret med et ”Ja” er det omvendt: Man får en livskvalitetsgevinst,

men også øgede omkostninger.

Tabellen viser, at udvidelsen af influenzavaccinationsprogrammet med en 3-valent adju-

veret vaccine til personerne over 65 år og vaccination af børn i aldersgrupperne nul til to

år og to til seks år er omkostningseffektive interventioner uafhængigt af antagelse om

tærskelværdi og medtagelse af produktivitetgevinster og transport. Vaccination af ældre

med en højdosis 3-valent vaccine er ikke en omkostningseffektiv intervention uanset an-

tagelser om produktivitetsgevinster og tærskelværdi. Det skyldes, at denne vaccine, ud

fra det nuværende kendskab til prisen for vaccinen, er dyrere end den eksisterende vac-

cine.

For de øvrige udvidelser afhænger konklusionen af antagelserne om produktivitetsgevin-

ster og transport samt tærskelværdi.

Bemærk, at der er forskellige grader af usikkerhed forbundet med disse vurderinger. Som

beskrevet i kapitel 4 er tiltroen til estimatet for laboratorieverificeret influenza fundet i litte-

raturen højt for højdosis vaccinen til ældre, moderat for vaccinerne til børn og meget lavt

for den adjuverede 3-valente vaccine til ældre.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 134/184

Budgetkonsekvenser for sundhedsvæsenet

I tabellen nedenfor har vi angivet de samlede økonomiske effekter for sundhedsvæsenet

i de forskellige scenarier.

Tabel 24 5-årige budgetkonsekvenser i sundhedssektoren

Mio. kr.*

Cellebaseret 4-valent, +65 år

Adjuveret 3-valent, +65 år

Højdosis 3-valent, +65 år

Inaktiveret 4-valent, <2 år

Levende svækket 4-valent, 2-6 år

Sundhedspersonale

*Rundet af til nærmeste million.

-15

214

-179

207

De faktorer, der driver budgetkonsekvenserne i sundhedssektoren er på den ene side

vaccineprisen (gør det dyrere for sundhedssektoren) og reducerede behandlingsomkost-

ninger, herunder primært hospitalsindlæggelser (gør det billigere for sundhedssektoren).

I scenariet, hvor børn i aldersgruppen to til seks år tilbydes vaccinen, sparer sundheds-

sektoren penge samlet set, da antallet af influenzatilfælde falder betydeligt og dermed

også de relaterede omkostninger til behandling. Også anvendelse af den 3-valente adju-

verede vaccine til ældre sparer omkostninger til behandling på 5-års sigt. Der er dog en

betydelig usikkerhed forbundet med disse tal, jf kapitel 4. De øvrige scenarier koster mel-

lem 24 og 214 mio. kr. over fem år, fordi den ekstra udgift til vaccinen ikke opvejes af

sparede omkostninger til behandling. Bemærk, at flere regioner og kommuner allerede i

dag har et tilbud om gratis influenzavaccine til sundhedspersonale. Omkostningen til et

generelt tilbud om vaccine til denne gruppe bliver samlet set formentlig lavere.

Følsomhedsanalyser

Følsomhedsanalyser viser, hvordan resultater ændres, når man ændrer på forudsætnin-

ger for en analyse. Der er her foretaget en række følsomhedsanalyser, hvor effekten af at

ændre på en række parametre er undersøgt. Tabellen neden for viser parametrene og de

valgte variationer på disse. Der er 16 følsomhedsanalyser i alt, hvor der er anvendt både

et højt og et lavt skøn for otte parametre.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 135/184

Tabel 25 Følsomhedsanalyser: parametre og variation

Parameter

Influenzatilfælde

Lavt skøn

5% af befolkningen (sva-

rer til en sæson med få

influenzatilfælde)

-20%

Højt skøn

15% af befolkningen

(svarer til en sæson med

mange influenzatilfælde)

+20%

Vaccinepris

QALY-værdier

Indlæggelsesomkostninger

Andel, der tager kontakt egen læge

Andel, der er indlagt på hospital

Andel intensive indlæggelser

Andel døde af influenza

Tabellen nedenfor viser andelen af de 18 følsomhedsanalyser udført for hvert vaccinati-

onsscenarie, hvor scenariet er omkostningseffektivt afhængig af tærskelværdi.

Tabel 26 Hvor stor en andel af de 18 følsomhedsscenarier er omkostningseffektive?

Tærskelværdi kr./QALY

Inkl.

Produktionstab og trans-

port

Cellebaseret 4-valent, +65

år

Adjuveret 3-valent, +65 år

Højdosis 3-valent, +65 år

Inaktiveret 4-valent, < 2 år

Levende svækket 4-valent,

2-6 år

Sundhedspersonale

100%

t0%

100%

75%

100%

Ekskl.

150.000 150.000

750.000

Inkl. Ekskl.

19%

100%

Inkl.

94%

100%

56%

Ekskl.

94%

100%

Følsomhedsanalyserne viser, at tilbud om en 3-valent adjuveret vaccine til personer over

65 år og tilbud om en vaccine til både de nul til to årige og de to til seks årige er omkost-

ningseffektive scenarier uanset realistiske variationer i inputparametrene. Derimod er til-

buddet om en 3-valent højdosis vaccine til personer over 65 år ikke en omkostningseffek-

tiv intervention, uanset hvilke realistiske antagelser der anvendes i analysen. Vaccination

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 136/184

af sundhedspersonalet er kun omkostningseffektivt (ved en tærskelværdi på 750.000

kr./QALY)i 56 % af følsomhedsanalyserne, hvis man medtager produktionstab og trans-

port. Det skyldes, at mange vaccineres, uden at der er en betydelig effekt på antal influ-

enzatilfælde, selvom man tager højde for, at sundhedspersonalet smitter færre kontakter.

Herudover er der for tre parametre gennemført følsomhedsanalyser ved at variere på in-

putdata mere specifikt. Det er for sygedage, der varieres mellem 2 og 7, for diskonte-

ringsrente, der nedsættes til 0% og endelig er der gennemført en følsomhedsanalyse,

hvor ubehaget ved influenzastikket for samtlige, der vaccineres, ikke er medregnet.

Tabel 27 Følsomhedsanalyser: parametre og variation

Parameter

Produktivitetsgevinster, dage, voksne

Diskonteringsrente

Medregnes tet nyttetab ved influenza-

stikket?

Min

Nej

Max

At ændre diskonteringsrenten betyder ikke noget for resultatet. Det skyldes, at effekterne

for 2020 og 2040 er relativt ens, og at diskonteringen ikke har væsentlig betydning. Jo

højere antallet af sygedage er for voksne med influenza, jo højere gevinst er der ved at

reducere antallet af personer med influenza. Variationen i sygedage ændrer imidlertid

ikke ved vurderingen af omkostningseffektivitet for nogle af vaccinerne.

Hvis man ikke medregner ubehaget og dermed nyttetabet ved selve det at få stikket, på-

virker det kun de scenarier, hvor et forskelligt antal personer vaccineres, det vil sige de

tre sidste scenarier. Alle disse tre scenarier bliver da dominante, det vil sige, at de både

er forbundet med sparede omkostninger og øget livskvalitet. Denne sidste følsomheds-

analyse ændrer således resultatet for vaccination af sundhedspersonale.

Endvidere er der foretaget følsomhedsanalyser i forhold til vaccinedeltagelse for både

børn og ældre. For børn, fordi det er uvist, hvor stor vaccinationsdeltagelsen bliver i et in-

fluenzavaccinationsprogram (der er anvendt 75 % i hovedanalysen). For ældre, for at un-

dersøge, om det er en fordel at forsøge at øge deltagelsen fra de ca. 50 %, den er i dag.

Resultaterne ses i tabellen nedenfor.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 137/184

Tabel 28 Konklusion af følsomhedsanalyser på ændrede forudsætninger for vaccinationsdeltagelse for børn og

ældre

Konklusion (inkl. pro-

Konklusion (ekskl. pro- duktionstab og trans-

duktionstab og transport) port)

Vaccinationsdeltagelse ældre 75%

Vaccinationsdeltagelse børn 0-2 år 50%

Vaccinationsdeltagelse børn 0-2 år 95%

Vaccinationsdeltagelse børn 2-6 år 50%

Vaccinationsdeltagelse børn 2-6 år 95%



386.000



Uanset antagelser om vaccinedeltagelse hos børn i aldersgruppen to til seks år giver det

værdi for pengene at tilbyde vaccination til denne aldersgruppe. Det samme gælder for

børn under to år, hvis man medtager produktionstab og transport, eller hvis man har en

tærskelværdi på ca. 400.000 kr./QALY. Omvendt er det ikke en omkostningseffektiv inter-

vention at forøge vaccinationsdeltagelsen blandt personer over 65 år til 75 %. Det skyl-

des, at rigtig mange flere personer over 65 år vaccineres, uden at antallet af influenzatil-

fælde falder mere end ca. 11 % i gruppen af personer over 65 år.

Styrker og svagheder ved analysen

En væsentlig styrke ved den sundhedsøkonomiske analyse er, at den bygger på en mo-

del, der simulerer influenzaaktiviteten i Danmark baseret på danske tal. I vores basissce-

narie simuleres en forekomst af influenza, som svarer til den forekomst af influenza, der

gennemsnitligt har været de seneste sæsoner. Modellen bliver desuden kørt for både år

2020 og 2040, hvilket øger resultaternes robusthed.

Analysen har imidlertid også visse svagheder. For det første er der usikkerheder forbun-

det med flere af inputparametrene til modellen. Det gælder især vaccineeffektiviteterne

for flere af de nye vacciner, hvor det har vist sig, at litteraturen giver begrænset informa-

tion. Forskelle i vaccineeffektiviteter (se bilag 8) betyder meget for forskellene i resulta-

terne mellem scenarier i denne analyse.

Det bør også nævnes, at analyserne er gennemført før COVID-19-epidemien, og den in-

deholder dermed de kontaktmønstre, der var til stede før epidemien. Givet, at dansker-

nes kontaktmønstre vender tilbage til det tidligere niveau, betyder dette på lang sigt ikke

så meget for konklusionerne. Hvis ikke, vil antallet af personer med influenza være la-

vere, end hvad der er set de seneste år, og resultaterne i denne analyse være overvur-

derede.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 138/184

Desuden bygger analysen på estimater, hvor usikkerheden kan være svær at kvantifi-

cere. Af disse årsager er der gennemført omfattende følsomhedsanalyser, hvor disse in-

put-estimater er varieret med ±20 %, og hvor andre udvalgte input-estimater er justeret.

Følsomhedsanalyserne demonstrerede, at resultaterne er robuste for hovedparten af

scenarierne.

Opsamling på den sundhedsøkonomiske analyse

Den sundhedsøkonomiske analyse bygger på en model, der simulerer antallet af influen-

zatilfælde blandt befolkningen i Danmark.

Resultater

Resultatet er, at flere scenarier for udvidelse af influenzavaccinationsprogrammet for-

mentlig er omkostningseffektive. Det vil sige, at man får en øget livskvalitet blandt befolk-

ningen for en betaling, som man fra samfundets side vurderer som rimelig.

Det drejer sig især om et udvidet tilbud om vaccination af børn i aldersgrupperne nul til to

år og to til seks år, samt tilbud om en 3-valent adjuveret vaccine til personer over 65 år.

Under visse antagelser vil det formentlig også være omkostningseffektivt med tilbud om

en cellebaseret 4-valent vaccine til +65-årige. Det er efter alt at dømme ikke omkost-

ningseffektivt at tilbyde en 3-valent højdosisvaccine til +65-årige, da prisen er højere end

den sædvanlige anvendte vaccine. Tilbud om vaccine til sundhedspersonale er omkost-

ningseffektivt i de scenarier, hvor man medregner produktivitetsgevinster (reduceret sy-

gefravær) eller ikke medregner genen ved selve influenzavaccinen.

Følsomhedsanalyser

Følsomhedsanalyser demonstrerede, at resultaterne er robuste over for væsentlige æn-

dringer i de indgående parametre for vaccination af børn og vaccination med den 3-va-

lente adjuverede vaccine til personer over 65 år. For disse scenarier holder omkostnings-

effektiviteten på trods af udsving i f.eks. antal vaccinerede, vaccinepriser og QALY-vær-

dier.

Sammenligning med litteraturen

Resultaterne af den økonomiske analyse stemmer overordnet set overens med resulta-

terne af den præsenterede litteraturgennemgang. Bemærk dog, at en del af litteraturen

omhandler tilbud om vaccination sammenlignet med intet tilbud om vaccination. Det er

dog kun i de tre af de otte analysescenarier, der er analyseret i denne MTV, hvor mål-

gruppen for tilbud om gratis influenzavaccination udvides.

Influenzavaccination af børn vurderes i litteraturen at være en omkostningseffektiv inter-

vention. Det samme konkluderes i denne analyse. Hvis man medtager reduceret sygefra-

vær (produktivitetsgevinst), er vaccination af sundhedspersonale også omkostningseffek-

tivt, hvilket svarer til resultatet fra litteratursøgningen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 139/184

Når det gælder tilbud om mere effektive vacciner til personer over 65 år, afhænger kon-

klusionen af, hvor meget de nye vacciner koster ekstra i forhold til deres effektivitet. Visse

interventioner er omkostningseffektive, visse er ikke.

Usikkerhedsfaktorer

En væsentlig usikkerhedsfaktor er tillige, at antallet af personer, der får influenza, svinger

betydeligt fra år til år. Beregningerne i denne rapport har taget udgangspunkt i, at ca. 10

% af befolkningen får influenza på en normal sæson.

nogle år kan op imod 20 % af be-

folkningen få influenza. Selvom der således er store udsving, betyder det ikke det store

for konklusionerne i denne rapport, der er fremkommet ved sammenligning af forskellige

scenarier med samme influenzaniveau som udgangspunkt.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 140/184

6. Målgruppeanalyse

Dette kapitel beskriver, hvordan forskellige målgrupper forholder sig til tilbuddet om gratis

influenzavaccination. Målgruppeanalysen er udarbejdet for Sundhedsstyrelsen af kom-

munikationsbureauet Advice, som fik til opgave via kvalitative interviews og fokusgrupper

at undersøge hvordan nuværende og potentielle udvidede målgrupper for influenzavacci-

nation forholder sig til risikoen for influenza og muligheden for at blive vaccineret. De

overordnede spørgsmål som Sundhedsstyrelsen definerede var:

Hvad er holdningen til influenzavaccination blandt de enkelte grupper?

Hvilke overvejelser gør de sig for og imod influenzavaccinationen?

Hvordan oplever de risikoen for at blive smittet med influenza og eventuelle føl-

ger heraf?

Forstår grupperne, hvad formålet med influenzavaccination er?

Målgruppeanalysen beskriver : henholdsvis de eksisterende målgrupper (ældre personer,

der er fyldt 65 år, personer med kronisk sygdom og gravide) og de eventuelle nye mål-

grupper (børn på nul til seks år repræsenteret af deres forældre samt sundhedsperso-

nale).

Kapitlet er struktureret således, at det empiriske grundlag for undersøgelsen først gen-

nemgås i metodebeskrivelsen. Herefter afrapporteres der tematisk, samlet på tværs af

alle målgrupperne, deres vidensniveau, tilgang til kanaler og holdninger til en differentie-

ret influenzavaccine. Endeligt gennemgås tilgangen og holdningerne for og imod selv at

blive vaccineret enkeltvis for hver af målgrupperne.

6.1. Metodebeskrivelse

Den kvalitative undersøgelses empiriske grundlag består af samtaler med fem fokusgrup-

per samt 19 individuelle interviews fordelt på de forskellige målgrupper – i alt har 53 per-

soner deltaget i undersøgelsen. Advice har i samarbejde med Sundhedsstyrelsens udar-

bejdet interviewguides til brug i både fokusgrupper og individuelle interviews.

Fokus har været på at udfolde de personlige nuancer i vidensniveau, relevansopfattelse

og holdninger til influenzavaccination. Fokusgrupperne er blevet afholdt dels i København

og dels i Vejle, og interviewene er blevet foretaget via telefonen. Således har det været

muligt at skabe geografisk spredning på tværs af landet. Interview er blevet optaget og

transskiberet. Data er blevet tematisk analyseret ud fra en induktiv metodetilgang, hvor

de enkelte tilfælde er observeret og der på baggrund af dette bliver draget generelle kon-

klusioner.

Alle respondenter er blevet rekrutteret gennem Userneeds’ Danmarkspanel. Det gør sig

her gældende, at man skal være opmærksom på selektionsbasis, når man rekrutterer

gennem et panel, og der har inden for rammerne af undersøgelsen været fokus på at

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 141/184

skabe så bred en demografisk spredning som muligt på køn, alder, uddannelse og geo-

grafi inden for hver målgruppe.

Der er blevet afholdt fem fokusgrupper i alt: to grupper med ældre, to grupper med foræl-

dre til børn i alderen nul til seks år og én med gravide. Møderne med fokusgrupperne va-

rede 1,5 time. Grupperne med ældre har haft en spredning på køn og alder inden for al-

dersspændet 65-81 år, og forældregruppen har haft en spredning på forældrenes køn og

børnenes alder i aldersspændet nul til seks år.

Interviewene er fordelt således: fem interviews med gravide, seks med personer med

kronisk sygdom og otte med sundhedspersonale. De gravide (fra både fokusgruppe og

interviews) var alle i 2. eller 3. semester med termin mellem november 2019 og april

2020. Fokusgruppen mødtes i København, og interviewene var med gravide fra resten af

landet. Interviewene med personer med kroniske sygdomme har haft en spredning mel-

lem de forskellige grupper, der i dag giver adgang til det gratis influenzavaccinationspro-

gram, og sundhedspersonalet har været spredt imellem forskellige sundhedsfaglige pro-

fessioner – SOSU-assistenter, sygeplejersker og læger – fra både plejehjem, hospital og

privat praksis. En udførlig oversigt over, hvilke kroniske sygdomme og erhverv der er re-

præsenteret, findes i Tabel9.

Hver deltager i undersøgelsen er blevet rekrutteret på baggrund af at være en del af én

af de valgte målgrupper. Det viste sig dog i løbet af interviewene, at én respondent ofte

er med i mere end én målgruppe: en forælder kunne have en kronisk sygdom, en gravid

være sundhedspersonale eller have små børn i forvejen og mødrene til børn på nul til

seks år kunne huske tilbage på deres tid som gravide. Således har nogle respondenter

kunne give perspektiver fra flere målgrupper, og derfor er der altså flere personer i mål-

gruppen end antallet af rekrutterede deltagere. Oversigten over, hvor mange personer i

hver målgruppe der i alt har deltaget i undersøgelsen, ses også i Tabel9.

Tabel 29. Oversigt over fokusgrupper

Målgruppe

Forældre til raske 0-6 årige

Spredning på forældres køn og børns alder

Ældre 65+ år

Spredning på alder 65-81 år

Gravide i 2. og 3. trimester

*Inkluderer mødre til 0-6 årige

Rekrutterede

deltagere

I alt

i målgruppen

18*

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 142/184

Personer med kronisk sygdom

•

3 med svær overvægt

•

2 med astma

•

3 med hjertesygdom

•

5 med diabetes

•

1 med immunsygdom

•

1 KOL-patient

Sundhedspersonale

•

2 praktiserende læger

•

2 læger på sygehus

•

2 sygeplejersker på klinik

•

1 sygeplejerske på sygehus

•

1 sygeplejerske i hjemmeplejen

•

2 sosu-assistenter på plejehjem

•

1 jordemoder

Samlet antal:

Da der netop har været fokus på at skabe en spredning på de ovenstående parametre,

har fokusgruppedeltagernes vidensniveau og umiddelbare tilgang til influenzavaccination

også været forskellig. For at kunne afdække forskellighederne, inden fokusgruppedelta-

gerne blev påvirket af både andre deltageres viden og tilgang og af gruppedynamikken i

det hele taget, har moderatoren gjort brug af forskellige interviewmetodiske teknikker,

som har sikret, at det individuelle vidensniveau og den individuelle tilgang er blevet kort-

lagt, inden gruppediskussionen er gået i gang. På den måde har det gennem fokusgrup-

perne været muligt hele tiden at kunne holde deltagernes udtalelser op imod det afsæt,

de kom ind med, og det er dette afsæt, som analyseresultaterne er afrapporteret ud fra.

6.2. Viden om influenzavaccination

Næsten alle undersøgelsens deltagere ved, at det er muligt at vaccinere mod influenza,

og at nogle målgrupper bliver tilbudt denne vaccine gratis. Flest kender til, at det er et

gratis tilbud til ældre personer, der er fyldt 65 år og anerkender også vigtigheden af, at

denne målgruppe får tilbuddet. Dette er også en konsekvens af, at de fleste vurderer, at

vaccinen har en større betydning for målgrupper, som har et svækket immunforsvar, da

disse har større risiko for at blive ramt af influenza og vil have værre følger heraf. Nogle

nævner, at der kan opstå dødsfald ved influenza – men dette ses primært som en risiko

for ældremålgruppen.

De fleste ved, at der findes forskellige typer af influenzavirus. De ved også, at vaccinen

bliver udviklet på ny hvert år og kun virker mod én eller enkelte typer af de virus, som der

bliver vurderet til at være dem der florerer det pågældende år. Vaccinen bliver af under-

søgelsens deltagere vurderet til at have potentiale til at være effektiv – men kun, hvis

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 143/184

man rammer den rigtige influenzatype. Chancen for at gøre dette vurderes meget forskel-

ligt af de forskellige respondenter: fra meget usandsynligt til meget sandsynligt. Mange

har hørt historier i medierne om, at vaccinen har indeholdt den ”forkerte” type influenza i

et eller flere tidligere år, og dette har for nogle ført til en generel mistillid til vaccinens ef-

fekt.

”Det er en vaccine, man håber rammer den type influenza, der rammer lan-

det lige præcis i år. Den er lavet til at beskytte de svage i samfundet. Jeg

antager, at vaccinen virker lige godt til alle. Men jeg tror ældre har højere ri-

siko for at få influenza, og det rammer dem hårdere.”

– Forælder

”Det er en vaccine mod de typer af influenza, man regner med, bliver de

værste den sæson. Man giver den til gravide og ældre, fordi de er en mere

udsat gruppe i forhold til fysiske sygdomme eller påvirkninger.”

– Gravid

”Jeg tror ikke, den er så effektiv. Det er derfor, jeg fravælger den. Hvert år

omkring foråret, når det hele damper af, har man fundet ud af, at influen-

zaen har muteret og vaccinen ikke dækker særligt godt. Jeg synes ikke den

plejer at slå an, som man har håbet, bagefter.”

– Person med kronisk syg-

dom

Bivirkninger ved influenzavaccination opfattes ikke som et stort problem. Disse beskrives

generelt som ubehag ved at blive stukket eller influenzalignende symptomer i én eller

flere dage efter vaccinen – men ingen nævner længerevarende, værre bivirkninger. Alt i

alt ses bivirkninger ikke som et argument for ikke at få vaccinen.

6.3. Kanaler til viden og troværdige aktører

Kanaler til viden

Der er mange kanaler til viden om influenzavaccination. Medierne er den mest udbredte,

og alle respondenter nævner at have læst eller hørt om influenzavaccination i aviser, tv,

radio og lignende igennem de sidste mange år. Mange har også talt med venner og be-

kendte om vaccinen, særligt hvis de er ældre og har yngre pårørende, eller de er yngre

og har ældre pårørende. Hvis ens arbejdsplads tilbyder gratis influenzavaccination, er det

også noget, mange taler med deres kolleger om.

Derudover har mange set opslag og læst foldere hos deres læge, og flere har talt med

deres læge om vaccinen – dog oftest på deres eget initiativ. Kun få af de gravide har talt

med deres jordemoder om vaccinen og ingen på jordemoderens eget initiativ. De gra-

vide, som har spurgt deres jordemoder om vaccinen, er enten blevet opfordret til at tale

med deres læge om det eller frarådet at tage den.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 144/184

”Man læser vel om det i medierne, og jeg har set nogle opslag ved lægen.

Det er sådan noget, man kan huske man har set, men jeg ved ikke præcis

hvor.”

– Gravid

Særligt i ældremålgruppen har respondenterne læst om tilbuddet om gratis influenzavac-

cination i Ugeavisen og i medlemsblade eller mails fra ÆldreSagen. Flere har også mod-

taget breve i deres digitale postkasse fra deres kommune, region eller egen læge, der

har informeret dem om det gratis tilbud.

Troværdige aktører i forhold til influenzavaccination

Sundhedsstyrelsen bliver nævnt af stort set alle respondenter som den instans, de stoler

mest på i forhold til influenzavaccination. Enten hvis der kommer udmeldinger, som de

hører om f.eks. igennem medierne, eller hvis de selv skal opsøge information om emnet

f.eks. via internettet. Efter Sundhedsstyrelsen er egen læge den mest troværdige kilde til

information. De fleste nævner dog, at de ikke vil lytte ”blindt” til hverken Sundhedsstyrel-

sen eller egen læge – de vil lytte til de officielle anbefalinger og herefter selv sætte sig ind

i emnet og læse op på argumenter for og imod.

”Jeg følger helt klart, hvad Sundhedsstyrelsen melder ud. Og selvfølgelig

egen læge. En kombi af de ting, det er dem jeg stoler mest på. Og så vil jeg

lige lave min egen research bagefter.”

– Gravid

6.4. Holdning til differentieret vaccine

I interviewene er respondenterne blevet bedt om at forholde sig til, hvorvidt det vil påvirke

deres holdning til at tage imod tilbuddet om gratis influenzavaccination, at vaccinetyperne

var differentierede. Dvs. at borgerne modtager den type vaccine, der vurderes at give det

bedste immunrespons i hver målgruppe. Hvis det vil gøre vaccinen mere effektiv, opfat-

tes dette som en positiv ting på tværs af alle målgrupper. Men det bliver også opfattet

meget teknisk og som noget, som man ikke har behov for at sætte sig yderligere ind i –

man har tillid til, at Sundhedsstyrelsen vælger den vaccine, der bliver vurderet til at være

bedst og mest effektiv.

”En vaccine udelukkende mod diabetikere? Det er vel fint nok, men der sto-

ler jeg på, Sundhedsstyrelsen har styr på det, de laver. Så meget går jeg

heller ikke op i det.”

– Kronisk syg med diabetes

”Det lyder da smart og fornuftigt. Hvis det er muligt at gøre det sådan, kan

det da kun være en god idé.”

– Ældre

Sundhedspersonalet er også positivt indstillede over for differentierede vacciner. Medar-

bejderne fra privat praksis påpeger dog, at flere forskellige vacciner vil gøre det mere be-

sværligt i estimering af indkøb, og at man i så fald risikerer at løbe tør for én vaccinetype

midt i sæsonen, eller omvendt, at købe for mange af en slags, som man så ikke vil kunne

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 145/184

komme af med bagefter. Nogle nævner også en mulighed for, at patienterne kan blive

mere utrygge over, om de får den ”rigtige” vaccine – især hvis de f.eks. falder inden for to

målgrupper.

6.5. Eksisterende målgrupper

Ældre personer, der er fyldt 65 år

Næsten alle ældre kender til tilbuddet om, at de kan få en gratis, årlig influenzavaccina-

tion og opfatter dette som et positivt tilbud.

Størstedelen af de ældre tager allerede imod tilbuddet – eller tænker, at de vil tage imod

det inden for de næste par år. Hvis man har en kronisk sygdom eller er blevet lidt ældre

(f.eks. over 70 år), tager de fleste imod vaccinationen. Og hvis man har oplevet at have

influenza som ældre (over 65 år), har man mærket, at det har medført meget større ge-

ner, end når man har haft influenza tidligere i livet. Mange har f.eks. oplevet, at det har

taget flere uger, op til en måned, at komme helt ovenpå igen efter et influenzaforløb. Efter

sådan en oplevelse begynder de fleste at tage imod tilbuddet om vaccinen, hvis de ikke

gjorde det i forvejen.

”Jeg plejede at have en holdning om, at mit helbred var godt, og jeg blev

sjældent syg. Men så fik jeg influenza for et par år siden. Det blev jeg sim-

pelthen forskrækket over. Jeg havde svært ved at komme mig over det og

havde høj feber i mange uger. Jeg havde ikke nogen forventning om at blive

så syg – men det var vel fordi, jeg var blevet ældre. Det kan være sådan lidt

underligt, for man føler sig jo ikke svagelig, men fagkundskaben siger det

jo.”

– Ældre

Der er dog også flere ældre, som endnu ikke føler behov for at tage vaccinen. De føler

sig sunde og raske, eller mener at de ”aldrig får influenza”. Det kan være svært for nogle i

denne gruppe at identificere sig med, at de nu er i kategorien ”ældre”, da de ikke føler sig

sådan.

”Jeg har et godt helbred. Jeg kan næsten ikke huske, jeg har haft en influ-

enza. Jeg går i den grad ind for at vaccinere mod børnesygdomme, men jeg

ser ingen grund til at vaccinere mod noget, jeg aldrig får.”

– Ældre

Mange ældre har set opfordringer til faste influenzavaccinationsdage på f.eks. ældrecen-

tre, opslag fra ÆldreSagen, på apoteket osv. De ser apoteket som det mest oplagte sted

at blive vaccineret, og det er et stort plus, at det kan gøres på denne hurtige og nemme

måde, hvor de slipper for at bestille tid til lægen.

Personer med kronisk sygdom

De fleste personer med kronisk sygdom ved, at de får tilbuddet om at modtage gratis in-

fluenzavaccination – dog med undtagelse af de svært overvægtige som ofte ikke kender

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 146/184

til tilbuddet. Nogle i denne gruppe bliver direkte overraskede over at være en del af det

gratis program, da de ikke identificerer sig som ”syge” og ikke kan se, hvorfor de er ud-

valgte til det gratis program. Dette stemmer også overens med nogle af de andre perso-

ner med kronisk sygdom, der mener, de er sunde og raske ”på trods” af deres sygdom

eller BMI og derfor vurderer, at de ikke har behov for vaccinen.

”Det undrer mig, at jeg kan få den gratis, for jeg er jo helt rask. Det er jo nok

fordi, når man har så højt et BMI, mener de, at man er mere udsat. Men jeg

identificerer mig ikke med en syg person. Jeg føler mig rask og sund.”

–

Person med kronisk sygdom og svær overvægt

De fleste personer med kronisk sygdom ser det dog som en positiv ting at modtage vac-

cinen og tager også allerede imod tilbuddet. Mange nævner også, at de på grund af de-

res sygdom har et svækket immunsystem og/eller vil få særligt slemme gener ved at få

influenza sammenlignet med personer uden kroniske sygdomme.

”Jeg får den gratis, fordi folk med kroniske sygdom har et såkaldt svækket

immunforsvar. Om jeg så reelt har det ved jeg ikke – men jeg er bare glad

for, at jeg kan få den. Så bliver jeg ikke syg.”

– Person med kronisk sygdom,

diabetes

”For mig er det gratis. Det er et argument for, at jeg bare kan gøre det. Hvis

jeg ville blive ramt af influenza, ville det nok være værre, fordi mit immunfor-

svar er svækket.”

– Person med kronisk immunsygdom

Gravide

Kun cirka halvdelen af de gravide, som har deltaget i undersøgelsen, tager imod tilbuddet

om gratis influenzavaccination – og ikke alle ved, at de er en del af det gratis program.

Influenzavaccination ses som mindre vigtigt end kighostevaccination, som mange kender

og vil tage imod. Ønsker de gravide viden om influenzavaccination skal de i høj grad selv

opsøge dette og spørge ind til vaccination hos lægen. Kun få af de gravide bliver opfor-

dret til at tage vaccinen af deres egen læge og stort set ingen af deres jordemoder – som

mange tværtimod oplever anbefaler ikke at tage den.

”Jeg har selv læst om det, så jeg vidste, det var et tilbud, men hverken min

læge eller jordemoder har nævnt det specifikt.”

– Gravid

Den mest kendte grund til at man vaccinerer gravide er, at immunforsvaret er svækket

under graviditeten. Det er kun cirka halvdelen af de gravide, som ved eller har overvejet,

at man giver immunitet imod influenza videre til barnet igennem blodet, også efter det er

født – selvom dette opleves som det stærkeste argument for at få vaccinen.

”Når jeg hører, at det også hjælper barnet i de første måneder, så tænker

jeg, at det er smart. Det kunne nok overbevise mig om at få det.”

– Gravid

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 147/184

De gravide er kun i lille grad bekymrede for bivirkninger ved vaccinen, eller at det kan på-

virke barnet negativt, at de bliver vaccineret.

”I forhold til at have et barn i maven ville jeg nok tænke lidt over bivirkninger,

men jeg har egentlig ret stor tillid til, at vi lever i et land, hvor ting er gennem-

testet inden det kommer ud på markedet.”

– Gravid

6.6. Potentielle nye målgrupper

Børn nul til seks år

Overordnet holdning til vaccine

Langt størstedelen af forældrene til børn på nul til seks år er kritiske over for at vaccinere

deres børn mod influenza. Dette er til trods for, at alle de forældre, som har deltaget i un-

dersøgelsen, følger og støtter MFR-programmet, og langt de fleste også er positive over

for andre vacciner til deres barn som f.eks. HPV-vaccinen. De fleste forældre har den

grundlæggende holdning, at hvis en sygdom ikke er livstruende eller kan medføre kroni-

ske mén, er det ikke nødvendigt at vaccinere for den, særligt hos børn. Og det er netop

deres umiddelbare vurdering af influenza, at den ikke har disse risici.

”I og med det ikke påvirker dem senere eller er livstruende, at de er syge

med influenza, synes jeg måske ikke, der er grund til det.”

– Forælder

Grunde til ikke at vaccinere

Overordnet set er forældrene enige om, at de på nuværende tidspunkt ikke har nok viden

om, hvilke konsekvenser det kan have for deres børn at få influenza, og hvilke bevæg-

grunde det offentlige, herunder Sundhedsstyrelsen, ville have for at vaccinere børn mod

influenza. Dette er naturligt nok, da denne målgruppe på nuværende tidspunkt ikke har

været en del af influenzavaccinationsprogrammet – men forældrene understreger, at hvis

det bliver en officiel anbefaling, har de brug for omfattende information fra Sundhedssty-

relsen med argumenterne for hvorfor.

”De skal komme med noget mere information, før jeg nogensinde ville over-

veje det her. Jeg vil vide, hvad det gør og hvorfor jeg skal gøre det. Nogle

tal fra Sundhedsstyrelsen.”

– Forælder

Som det står i dag, er den generelle holdning, at man ikke tager skade af at være syg

med influenza, og at det er en del af det at være barn at være syg. Nogle forældre mener

også, at det er bedre for kroppen at blive syg og opbygge immunitet ”naturligt”, hvilket de

mener også styrker immunforsvaret på den lange bane.

”Det er det der med, at man kan blive udsat for noget, der ikke er nødven-

digt. Jeg er også af den overbevisning om, at hvis de er syge som små, så

styrker det immunforsvaret.”

– Forælder

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 148/184

”Jeg tror også, at kroppen danner noget immunitet automatisk, når de er

syge. Jeg forestiller mig, det er naturligt, at de bliver syge, så det synes jeg

ikke, man skal pille ved.”

– Forælder

Derudover føler forældrene, at der er i det moderne samfund er et pres på mennesker,

og i særdeleshed forældre, på at være så effektive som muligt og arbejde så meget som

muligt – og ikke at lægge sig syge. Dette er et pres, som de er meget imod, da de netop

mener, at sygdom og sygedage – både blandt dem selv og deres børn – burde være en

accepteret konsekvens af at være menneske og at have familie samtidig med, at man er

en del af arbejdsmarkedet.

”Jeg er vokset op med, at alt det der hørte med til at være barn. En uge i

sengen, det klarer vi jo nok. Man skal vel ikke vaccineres, bare fordi det er

besværligt at være syg. Det er jo en del af livet, og vi kan ikke være 100%

effektive altid.”

– Forælder

Endeligt nævner nogle forældre mere praktiske grunde til ikke at ville vaccinere deres

børn. F.eks. at det tager tid og er besværligt først at skulle at bestille tid og herefter at få

børnene op til lægen. Og at det kan være ubehageligt eller traumatisk for børnene at

blive stukket unødvendigt mange gange, hvilket kan skabe lægefrygt. Og dette især i ly-

set af den generelle tvivl om, om vaccinen virker det pågældende år.

”Det er lidt besværligt. Man skal bestille en tid, og så er der nålen. Det

kunne også bare skabe endnu mere lægefrygt.”

– Forælder

Grunde til at vaccinere

Nogle forældre har børn, som de selv vurderer, er ”sårbare”, dvs. ikke har kroniske syg-

domme, men som ofte ligger syge i kortere perioder med forskellige midlertidige syg-

domme. I disse tilfælde er der større sandsynlighed for, at forældrene overvejer at tage

imod et tilbud om gratis influenzavaccine.

Enkelte forældre synes, at det er praktisk at slippe for unødvendige sygedage – både for

barnets og forældrenes skyld – og synes derfor, at en vaccine mod influenza lyder fornuf-

tigt.

”Jeg ville lige sætte mig ind i det, men umiddelbart ville jeg da tage imod det

– hvis vi kan slippe for syge børn, så vil man da altid gøre det.”

– Forælder

Derudover er der enkelte forældre, som synes, at flokimmunitet er et godt argument – det

er særligt dem, som selv har svage eller kronisk syge forældre eller bedsteforældre, som

de ønsker at beskytte. Men alt i alt er flokimmunitet ikke et overbevisende argument. For-

ældrene kan ikke se, hvorfor deres børn skulle vaccineres for at beskytte andre og me-

ner, at de primære grunde burde være, at det kom barnet selv til gode.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 149/184

Næsespray ift. injektion

Nogle forældre ville foretrække en vaccine i næsesprayform frem for en injektion – da de

på den måde undgår nål og stik, som kan være en ubehagelig oplevelse for barnet. Men

andre forældre mener, at næsespray vil være værre end en injektion, fordi deres barn vil

opleve det som mere ubehageligt at få noget i næsen, og fordi det vil være sværere at

holde barnet stille under vaccination med næsespray end ved injektion. Nogle forældre

udviser derudover bekymring over, om en næsespray er lige så effektivt som en injektion.

Enten fordi, der er en større risiko for, at dosen ryger ved siden af, hvis barnet f.eks. er

uroligt, eller fordi en næsespray ikke ”føles” lige så rigtigt som en injektion, når det kom-

mer til en vaccine.

”Umiddelbart tænker jeg næsespray ville være rarest og uden stik. Det er jo

ikke så rart. Jeg ville vælge næsesprayen, men hvis jeg kun kunne få stikket

ville jeg tage det.”

– Forælder

”Jeg tror virkelig min 4-årige ville flippe ud ved at få noget op i næsen.”

– Forælder

”Det virker usikkert med næsespray. Jeg tænker, det kan jo ikke være det

samme. Jeg er usikker på, hvor meget man optager gennem næsemembra-

nen.”

– Forælder

Der ses samme tendens hos lægerne, hvor nogle ser en næsespray som en fordel mens

andre som noget, der kan gøre det mere besværligt, igen hvis børnene f.eks. er urolige.

Input fra sundhedspersonale

Ud over forældrene til børnene er det interviewede sundhedspersonale også blevet

spurgt ind til deres holdninger til at tilføje børn i alderen nul til seks år til influenzavaccina-

tionsprogrammet.

Sundhedspersonalet har et ambivalent forhold til, hvorvidt de synes, at dette er en god

idé. De fleste har den holdning, at de danske vaccinationsprogrammer udelukkende bør

være for livstruende eller meget alvorlige sygdomme – så hvis influenzavaccinationspro-

grammet skal inkludere børn, skal der være evidens for, at det også redder liv.

”I det danske vaccinationsprogram har man holdt fast ved, at det skal være

alvorlig sygdom. Her tænker jeg egentlig – det er måske meget fornuftigt at

holde fast i, at man vaccinerer ikke, fordi forældrene ikke kan komme på ar-

bejde. Det er problematisk, at man vaccinerer for noget til børn, som ikke er

farligt.”

– Læge

Den flokimmunitet, der skabes for de svage i børnenes omgangskreds, anerkendes som

et argument. Men der er skepsis over, om vaccinationsdækningen vil blive høj nok til at

gøre en forskel – og alt i alt mener sundhedspersonalet, at fokus bør være på at få de

svage selv vaccineret.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 150/184

”Jeg tror det er rigtigt, at det er bedre at vaccinere børn end de ældre, hvis

man vil holde spredningen nede. Men det er en vanskelig kommunikations-

opgave at sige, det er ikke for dit barns skyld, det er for samfundets skyld.”

–

Læge

”Hvis det er på grund af flokimmunitet man vil vaccinere børnene, så må de

svage selv blive vaccineret.”

– Læge

Nogle er bekymrede over, at vaccinationsdækningen til det generelle vaccinationspro-

gram kan risikere at falde, hvis man indfører yderligere vacciner. De frygter, at nogle for-

ældre, højst sandsynligt dem med færre ressourcer, vil risikere at glemme aftalerne til de

”vigtigere” vacciner i mængden af vacciner, man skal huske på i en travl hverdag.

”Det må være vigtigere, at børnene bliver vaccineret til de vigtigere vaccina-

tioner, end at man giver dem til influenza. Men selvfølgelig, hvis småbørns-

forældre har overskuddet til det, er det fint, men det må ikke blive på bekost-

ning af det, som er mere alvorligt.”

– Sygeplejerske

Sundhedspersonale

Opsøgende arbejde i vaccinationsprogram

Der er generel opbakning blandt sundhedspersonalet om, at det nuværende vaccinati-

onsprogram til ældre, personer med kronisk sygdom og gravide er en god idé.

Der er dog meget forskel på, hvor opsøgende sundhedspersonalet er i forhold til at få de-

res patienter eller beboere vaccineret. En enkelt læge sender sms’er ud til ældre og per-

soner med kronisk sygdom, men generelt er holdningen, at patienterne og beboerne skal

komme til dem og spørge. Særligt SOSU-assistenterne og sygeplejerskerne er tilbage-

holdende med at anbefale eller opfordre til vaccinen, og mange i denne gruppe mener, at

det er lægens opgave – og henviser derfor deres beboere eller patienter til egen læge,

hvis de bliver spurgt om deres holdning.

Nuværende praksis på den sundhedsfaglige arbejdsplads

Langt størstedelen af medarbejderne på hospitaler, kommunale arbejdspladser og pleje-

hjem får allerede i dag tilbudt gratis influenzavaccination via deres arbejdsplads. Tilbud-

det bliver kommunikeret via opslag på arbejdspladsen både fysisk og via mail og evt. ved

en opfordring fra lederen til et fælles møde.

I privat praksis er tilbuddet om gratis influenzavaccination mere håndholdt – lægerne og

det øvrige personale må gerne få vaccinen gratis, hvis de vil, men der er ikke en syste-

matiseret praksis for tilbuddet, og medarbejderne skal selv være opsøgende og spørge

ind til det.

Størstedelen af sundhedspersonalet tager i dag ikke imod vaccinen af samme årsager

som de andre befolkningsgrupper: de er sunde og raske, og/eller de får aldrig influenza.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 151/184

Og hvis de endelig skulle få influenza, ser de det ikke som et stort problem at blive

hjemme og tage et par dage i sengen.

”Jeg er sund og rask, og måske lidt gammeldags – det er meget godt med

et gammeldags immunforsvar, så jeg synes ikke man behøver at vaccinere

mod noget, der ikke er livsfarligt.”

– Læge

”Jeg er aldrig blevet vaccineret, og det vil jeg heller ikke nu – så nemt er det.

Jeg vil ikke udsætte min krop for at få en vaccine som måske gør, at jeg bli-

ver mere syg af det, fordi det er så sjældent, jeg får det. Jeg kunne ikke

drømme om at blive vaccineret.”

– SOSU-assistent

”Altså – man bliver jo bare hjemme, hvis man har influenza. Så får man no-

get immunitet der rækker længere end en influenzavaccine.”

– Sygeplejer-

ske

Det sundhedspersonale, der tager imod vaccinationen i dag, gør det for deres egen skyld

og af praktiske årsager – simpelthen for at de så slipper for at få influenza og ligge syge

hjemme.

”Det er vel lidt convenience. Der er jo den der holdning, arbejdsgiveren skal

bare betale. Men for mit vedkommende, jeg gider altså ikke være rigtig influ-

enzasyg.”

– Læge

Vaccinationsprogram til sundhedspersonale

Overordnet set synes sundhedspersonalet, at det er i orden at inkludere dem som fag-

gruppe i vaccinationsprogrammet. Det er dog ekstremt vigtigt, at det er tydeligt, at det er

et frivilligt tilbud – det må under ingen omstændigheder minde om tvang.

Hvis de skal inkluderes i programmet, bør det – som de fleste allerede har tilbuddet om i

dag – være nemt at deltage og foregå på deres arbejdsplads, f.eks. på faste vaccinati-

onsdage.

Argumentet om flokimmunitet er ikke noget, sundhedspersonalet i stor grad har overvejet

eller vægter i forvejen. De fleste tænker på deres eget helbred først og mener, at det pri-

mært bør være for deres egen skyld, at de skal tage vaccinen. Men mange, særligt dem,

der er i kontakt med ældre, synes det er et godt argument, som kunne påvirke deres ind-

stilling til at tage imod influenzavaccinen. Nogle er dog skeptiske over for, om vaccinati-

onsdækningen blandt sundhedspersonalet vil være høj nok til reelt at styrke flokimmuni-

teten hos de ældre – og understreger igen, at fokus bør være på at få de svage selv vac-

cineret.

”Jeg tror ikke, der er nogen, der tænker på flokimmunitet. Så flinke er vi hel-

ler ikke. Der synes jeg nok, man skal vægte sit eget helbred. Og hvis man

tror, at det er bedre at få influenza, så må det være det, der tæller.”

– Læge

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 152/184

”Flokimmunitet – det er faktisk et meget godt argument. Det er egentlig ikke

et, jeg overhovedet har tænkt over selv – jeg har aldrig hørt det før. Det

kunne måske være med til at overtale en til at gøre det.”

– Læge

”Hvis jeg var på en afdeling, hvor patienterne var meget sårbare, kan det

måske være, jeg ville få det.”

– Sygeplejerske

Betydning af en anbefaling fra Sundhedsstyrelsen

Det er forskelligt alt efter faggruppe, hvorvidt en officiel anbefaling fra Sundhedsstyrelsen

vil have betydning for deres valg om at tage imod en gratis influenzavaccine.

Lægerne er de mest skeptiske over for Sundhedsstyrelsens anbefalinger. De lytter mest

til sig selv eller deres interesseorganisationer, og flere nævner, at de anser Sundhedssty-

relsens udmeldinger for i højere grad eller i lige så høj grad at være politiske som fagligt

funderede.

”En anbefaling fra Sundhedsstyrelsen vil ikke gøre den store forskel. Jeg

tror, at vi som læger lytter mest til os selv.”

– Læge

”Hvis jeg skal være ærlig, tror jeg ikke, de fleste læger har meget høje tan-

ker om Sundhedsstyrelsen. Det er primært en politisk organisation. Man be-

slutter noget politisk, og så opfinder de nogle faglige argumenter. Men hvis

det var selskaber som Infektionsmedicinsk Selskab eller Lungemedicinsk

Selskab, der meldte det ud, tror jeg, fagpersonalet ville have mere respekt

for det.”

– Læge

Sygeplejerskerne og SOSU-assistenterne er mere åbne over for anbefalinger fra Sund-

hedsstyrelsen og ville i højere grad lytte til en sådan, ligesom de i højere grad ville lytte til

anbefalinger fra deres ledelse.

”Jeg kunne godt forestille mig, at der ville være en del af mine kolleger, der

ville tage det. Også hvis man havde den vinkel, at man er sammen med

flere ældre borgere, og Sundhedsstyrelsen anbefalede det. Og hvis der stod

en leder der talte for det. Specielt hvis man kom ud på arbejdspladsen og

gjorde det på nogle faste tidspunkter.”

– SOSU-assistent

6.7. Opsamling på konklusioner

Alt i alt er de nuværende målgrupper, som i dag er en del af influenzavaccinationspro-

grammet, glade for tilbuddet. De kender til de overordnede fakta om influenza og influen-

zavaccinen men har ikke en dybdegående viden, og der er forskellige meninger om, hvor

effektiv vaccinen er. De modtager løbende information om influenzavaccination igennem

medierne og opsøger selv viden hos lægen. De har tillid til Sundhedsstyrelsens anbefa-

linger på området men ønsker også selv at fremskaffe deres egen viden.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 153/184

Kendskabet og tilslutningen er størst blandt de ældre, som også bredt set på tværs af re-

spondenterne vurderes til at være den vigtigste målgruppe, hvor der kan reddes flest liv.

Personerne med kroniske sygdomme kender også til det gratis tilbud, og mange ser

gode grunde til at tage imod det, men her adskiller de svært overvægtige sig fra de øv-

rige personer med kroniske sygdomme ved i mindre grad at kende til tilbuddet og mene,

at de burde være i målgruppen af syge. Der er stor forskel på de gravides kendskab til

tilbuddet og viden om argumenterne for at blive vaccineret, og mange af de gravide ople-

ver, at de selv skal være opsøgende for at få information.

De potentielle nye målgrupper består af børn mellem nul og seks år og sundhedsperso-

nale. Forældrene til børnene er generelt meget skeptiske over for idéen om at vaccinere

deres børn imod noget, de ikke ser som en livstruende sygdom. Hvis de skal overbevises

om at gøre dette, kræver det grundig information om argumenterne fra Sundhedsstyrel-

sen.

Sundhedspersonalet er umiddelbart positive over for at blive inkluderet i vaccinationspro-

grammet, og de fleste får allerede i dag tilbuddet igennem deres arbejdsplads. Det er dog

langt fra alle, der ønsker at tage imod det, da de ikke selv vurderer, at de har et behov for

at blive vaccineret. Det er fælles for de to grupper, at selvom det er et fint argument, at

man ved vaccination af børn og sundhedspersonale kan skabe flokimmunitet over for

svage familiemedlemmer eller patienter, bør det primært være for den vaccineredes egen

skyld, at man bliver vaccineret.

På tværs af alle målgrupper er der enighed om, at et differentieret vaccinationsprogram

kun vil være en positiv ting, såvidt der er evidens for, at det skaber større effekt. Sund-

hedspersonalet i privat praksis har dog en bekymring for, at flere forskellige vacciner vil

gøre det sværere at estimere, hvor mange vacciner der skal købes ind i de enkelte år.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 154/184

7. Etik

Dette kapitel indeholder en etisk analyse, hvor etiske problemstillinger som kan opstå i

relation til et udvidet og differentieret influenzavaccinationsprogram identificeres og disku-

teres. Formålet med kapitlet er ikke at komme med etiske anbefalinger, men at diskutere

de vigtigste etiske spørgsmål.

Den etiske analyse fokuserer på de overordnede spørgsmål, som MTV´en har til formål

at besvare, og indeholder derfor en gennemgang af etiske problemstillinger i relation til:



Et differentieret vaccinationsprogram, hvor ældre personer, der er fyldt 65 år eller

andre risikogrupper, tilbydes en potentielt mere effektiv influenzavaccine end den

aktuelle 4-valente standardvaccine.

Inklusion af raske børn i alderen nul til seks år i influenzavaccinationsprogram-

met.

Inklusion af sundheds- og plejepersonale i influenzavaccinationsprogrammet.



Analysen er udarbejdet på baggrund af Sundhedsstyrelsens rapport ”Etik i forebyggelse

og sundhedsfremme”

(158)

som indeholder anbefalinger til, hvordan man på en systematisk

måde kan identificere etiske problemstillinger i relation til forebyggelse og sundhedsfrem-

mende indsatser samt principper angivet i Metodehåndbog for Medicinsk Teknologivur-

dering

(159)

. I analysen berøres følgende:



Mulige skadevirkninger

Retfærdighed og ulighed

Ansvar og ansvarliggørelse

Paternalisme og autonomi

Når Sundhedsstyrelsen skal vurdere om en vaccine bør indføres eller ej f.eks.. i børne-

vaccinationsprogrammet, vurderes vaccinen udfra nogle overordnede principper (alvorlig-

hed og hyppighed af sygdommen, dokumentation og afvejning af effekt og bivirkninger,

accept i befolkningen, organisering og indpasning i allerede eksisterende vaccinations-

programmer, og samfundsøkonomiske aspekter). I den sammenhæng har man lagt sær-

lig vægt på alvorlighedskriteriet, og Sundhedsstyrelsen anbefaler ikke vaccination mod

en sygdom blot fordi en vaccine er tilgængelig eller af samfundsøkonomiske hensyn.

Det vil sige, at sygdommen, der vaccineres mod, skal have en vis alvorlighed og hyppig-

hed for at retfærdiggøre, at vaccinen indføres. Alvorlighedskriteriet f.eks. i forhold til nye

vacciner i børnevaccinationsprogrammet er blevet tolket således, at sygdommen skal

være alvorlig for det enkelte barn og derfor vigtig at forebygge. Der er dog ikke fastlagt

specifikke kriterier for, hvornår en sygdom vurderes at være hyppig og alvorlig.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 155/184

Alvorlighedskriteriet skal vejes op imod, om forebyggelse af sygdommen via vaccination

retfærdiggør risikoen for eventuelle bi- og skadesvirkninger. Dette er særligt vigtigt i for-

bindelse med influenza, hvor vurderingen af en mulig udvidelse af influenzavaccinations-

programmet inkluderer vaccination af raske børn i alderen nul til seks år. De etiske over-

vejelser omkring vaccination af børn er specielt følsomme, da forældrene tager stilling på

vegne af deres børn. De påtager sig dermed ansvaret for at træffe den rigtige beslutning

og de bekymringer, der følger med den forpligtelse.

For en offentlig myndighed er der større etiske overvejelser ved at indføre et nyt initiativ,

som nye målgrupper og et differentieret vaccineprogram, end ved at undlade at ændre

på de nuværende, testede procedurer

(158)

. Det skyldes at offentlige myndigheder har en

særlig rolle, idet en intervention ofte kræver en bedre bevisbyrde end en undladelse. Der-

med kan man argumentere for, at evidensen for fordelene ved et differentieret program

skal være betydelige for, at det er etisk forsvarligt at anbefale forskellige vacciner til for-

skellige målgrupper. En relevant diskussion her er sandsynligheden for negative og posi-

tive konsekvenser, og hvordan disse spiller ind på de etiske overvejelser omkring et diffe-

rentieret program. Her skal både de positive effekter for den enkelte og samfundet – bl.a.

beskyttelse mod sygdom og flokimmunitet – sættes over for f.eks. bekymringer, bivirknin-

ger og øget sygefravær. En vurdering af vigtigheden af hver konsekvens vil spille ind på

hvor stærk evidensen forventes at være. Dvs. en svagere evidens kan accepteres hvis

fordelene vurderes til langt at overstige ulemperne og omvendt. Hvis denne tilgang væl-

ges, ligger ansvaret hos Sundhedsstyrelsen og dennes anbefalinger. Evidensen skal der-

for, som altid, være grundigt vurderet således at befolkningens tiltro til sundhedsmyndig-

hedernes anbefalinger fortsat kan være høj.

7.1. Mulige skadevirkninger

Når sundhedsfremmende indsatser iværksættes fokuseres ofte på hele befolkningens

sundhed, men i et etisk perspektiv skal en intervention med en oplagt positiv sundhedsef-

fekt på befolkningen afvejes i forhold til mulige skadevirkninger på livskvaliteten hos det

enkelte individ. Eksempler på centrale begreber relateret hertil er sygeliggørelse, bekym-

ringsskabelse eller stigmatisering

(158)

Det gælder særligt for vaccinationsprogrammer, at der kan opstå etiske problemstillinger i

forhold til afvejningen af hensynet til befolkningen som helhed eller til risikogrupper i for-

hold til skadevirkninger hos det enkelte individ. Dette såkaldte forebyggelsesparadoks

betyder, at en indsats som bringer store fordele til samfundet, ikke altid bringer lige så

store fordele til det enkelte individ. En rask person kan måske ikke se en fordel i at blive

vaccineret, men den nedsatte smittespredning vil hjælpe befolkningen som helhed. Fore-

byggelsesparadokset kan gøre det svært at motivere folk til at deltage i vaccinationspro-

grammet, især småbørnsforældre, der ikke vil udsætte deres børn for eventuelle bivirk-

ninger uden, at der er en klar fordel i sigte.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 156/184

Skadevirkningerne rammer ikke nødvendigvis de samme mennesker, som gavnes af et

vaccinationsprogram. Et eksempel kan f.eks. være anbefaling om influenzavaccination af

sundhedspersonale, hvor hensigten med vaccinationen i særlig grad er at beskytte pati-

enter som har en øget risiko for at få et alvorligt forløb af influenza.

Sygeliggørelse

I forbindelse med udvælgelsen af målgrupper for influenzavaccination, er der en risiko for

at sygeliggøre borgere, der føler sig sunde og raske. F.eks. kan ældre eller personer med

kroniske sygdomme, der ikke føler sig syge, få en opfattelse af at være syge eller i en ri-

sikogruppe for at blive alvorligt syge, hvilket potentielt kan påvirke deres livskvalitet. I

målgruppeanalysen fremgår det, at de overvægtige ikke umiddelbart ser sig selv som

værende i en øget risiko, og et øget fokus på risikofaktorer kan derfor være med til at sy-

geliggøre en gruppe af personer som i udgangspunktet føler sig raske.

Bekymringsskabelse

Udvælgelse af målgrupper på baggrund af en risikovurdering kan føre til en generel be-

kymring hos den samme målgruppe, hvis de hermed gøres opmærksomme på risici, der

tidligere var ukendte for dem. Konsekvensen kan være uhensigtsmæssig bekymring for

sygdom, men omvendt kan et tilbud om vaccination til borgere i en risikogruppe også

modvirke bekymringsskabelse, idet vaccinen medvirker til at den enkelte kan føle sig be-

skyttet mod sygdom. Det kan også være et problem, at personer har svært ved at sige

nej til et tilbud om vaccination, hvis de føler, at de må påtage sig skylden for eventuel

sygdom hos sig selv eller hos andre.

Ved at differentiere tilbuddet om influenzavaccination således, at nogle målgrupper tilby-

des en anden vaccine risikeres det, at der opstår en bekymring hos borgeren om, om

man får den rette vaccine. Her lægges ansvaret for at vælge den rigtige vaccine så over

på lægen og kan derfor også tilføje en bekymring til lægens hverdag. Der kan også være

øget risiko for utilsigtede hændelser, hvor der gives en vaccine tiltænkt en anden mål-

gruppe. Disse bekymringer skal vejes op mod, om det er etisk forsvarligt ikke at differenti-

ere vaccinerne, hvis der kan opnås en bedre beskyttelse af de enkelte målgrupper.

Eventuelle bivirkninger kan for den enkelte give anledning til bekymringer, især hvis der

er tvivl i befolkningen om effekten af vaccinen. Dette gælder i særlig grad, hvis vaccinati-

onsprogrammet udvides til at omfatte børn, der er raske og i udgangspunktet har en rela-

tivt lav risiko for alvorlig influenzasygdom. Dette tydeliggøres i målgruppeanalysen i

denne MTV, hvor forældrene til børnene er skeptiske over for idéen om at vaccinere de-

res børn imod noget, de ikke ser som en livstruende sygdom for det enkelte barn.

Selvom påvirkningen af den enkelte ikke skal misagtes i et etisk perspektiv, så kan be-

kymringen bunde i manglende oplysning og viden om vaccinens sikkerhed. Der rapporte-

res meget sjældent om alvorlige bivirkninger ved influenzavaccinen (kapitel 3 og 4), og

ved at sikre en bedre information til borgerne kan den etiske uligevægt mellem bekymrin-

ger og oplevet effekt reduceres.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 157/184

Stigmatisering

En anden mulig skadevirkning er stigmatisering. Et eksempel på stigmatisering kunne i

dette tilfælde være, at fokus på vaccination af overvægtige, og dermed på overvægt som

risikofaktor for alvorlig sygdom, kunne bidrage til stereotype opfattelser og fordømmelse

fra omverdenen. Målgruppeanalysen i denne MTV viser dog, at de svært overvægtige i

mindre grad end personer i øvrige målgrupper kender til tilbuddet om influenzavaccina-

tion og heller ikke ser sig selv i målgruppen af syge.

Hvis flere personer i samme situation som en selv og som man identificerer sig med ta-

ger imod et tilbud om vaccination – det kan være ældre, personer med samme kroniske

sygdom eller de andre forældre – er man på den anden side måske mere tilbøjelig til at

anse det som normen og det kan medvirke til en normalisering af deltagelse i vaccinati-

onsprogrammet, som kan betyde at fokus ændres fra risiko til forebyggelse. En normali-

sering kan medvirke til at stigmatiseringen og sygeliggørelsen af de udvalgte målgrupper

potentielt mindskes. Denne tilgang kan være en brugbar pointe i fremtidige målrettede in-

formationsindsatser for på den måde at opretholde en etisk balance og aktivt afhjælpe

nogle af de nævnte skadevirkninger.

7.2. Retfærdighed og ulighed

Man kan skelne mellem forskellige former for ulighed – f.eks. ulige udbytte af forebyg-

gende indsatser, ulighed med hensyn til fordeling af skadevirkninger og ulighed i den

samlede fordeling af sundhed i samfundet (social ulighed). Ulighed i sundhed kan betrag-

tes ud fra et retfærdighedsprincip om at alle i samfundet skal have lige adgang til sund-

hedsydelser.

Et argument for at udvide influenzavaccinationsprogrammet til også at inkludere raske

børn og sundheds- og plejepersonale er at flokimmuniteten i befolkningen øges, hvilket

medvirker til at beskytte immunsupprimerede og ældre borgere, der enten ofte har meget

kontakt med sundhedsvæsenet eller børn. Men den etiske situation er mere kompleks

end som så, da det omhandler vaccination af raske individer for at beskytte de udsatte i

andet led. Der er en ulighed i denne udvidelse af programmet, da de forventede fordele

hovedsageligt vil tilkomme bl.a. ældre i form af nedsat risiko for smitte, mens risikoen for

bivirkninger ligger hos alle vaccinerede, også de raske børn og sundheds- og plejeperso-

nale. En risiko hos raske individer vejer tungt i de etiske overvejelser, og derfor er sikker-

heden af vaccinen særlig vigtig. Et argument for udvidelsen af vaccinationsprogrammet

er dog, at de raske vaccinerede også får fordele, da de beskyttes mod influenza, som

især kan give et alvorligt forløb hos små børn. Selv i tilfælde hvor influenza ikke medfører

alvorlig sygdom hos den enkelte, vil vaccinen alligevel beskytte mod øget sygdomsbyrde.

Der er også tidligere indført vaccinationer i børnevaccinationsprogrammet, hvor hensig-

ten til dels var beskyttelse af andre målgrupper, f.eks. pneumokokvaccinen som har med-

ført et fald i tilfælde af invasiv pneumokoksygdom hos både børn og ældre

(160)

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 158/184

Yderligere er et argument for et udvidet vaccinationsprogram og dermed en øget flokim-

munitet, at dette potentielt kan mindske en social ulighed i hvem der rammes af influ-

enza. Borgere der f.eks. ikke har overskud til at opsøge læge enten på vegne af sig selv

eller deres børn, ikke har råd til at betale for vaccinationen, hvis de ikke er i en mål-

gruppe, der kan få gratis vaccination eller responderer dårligt, vil være bedre beskyttet

hvis andelen af influenzavaccinerede i landet er høj.

Ulighed i brugen af ressourcer er også værd at overveje. Et udvidet program vil optage

ressourcer i systemet, der dermed ikke kan bruges andre steder. Her kan det diskuteres

om andre forebyggelsesmetoder er mere effektive, såsom adfærdstiltag i forhold til hygi-

ejne og smitteforebyggelse. Men med til de overvejelser hører også, at vaccinen er sik-

ker, effektiv og kun kræver et aktivt valg en enkel gang, modsat f.eks. god håndhygiejne.

En vaccination er også en hurtigt overstået konsultation, der beskytter i op til et år

(161)

uden at borgeren behøver gøre mere.

7.3. Ansvar og ansvarliggørelse

Spørgsmålet om personligt ansvar og ansvarliggørelse handler om, hvorvidt det er ret-

færdigt at stille personer ansvarlige for deres egen sundhedstilstand. I den sammenhæng

kan man også inddrage spørgsmålet om solidaritet som en del af ansvarliggørelsen, hvor

spørgsmålet kunne være, om man har en samfundsmæssig pligt til at bidrage til forebyg-

gelse af sygdomme, som en del af en fælles ”samfundskontrakt”. Vi vil her primært foku-

sere på begrebet ”solidaritet”.

En nytteetisk tilgang, hvor de raske vaccinerede gør en god gerning for det fælles bedste,

er ikke tilstrækkelig nuanceret i forhold til, hvilke argumenter der normalt skal til for at det

etisk vurderes rimeligt at tilføje en ny vaccine eller nye målgrupper til det eksisterende

vaccinationsprogram. Det pligtetiske argument for at lade sig vaccinere er, at den vacci-

nerede også selv undgår at blive ramt af influenza.

Et eksempel på spørgsmålet om ansvarliggørelse og solidarisk vaccination findes i

MTV´ens målgruppeanalyse, hvor nogle forældre har kommenteret, at tilbuddet om vac-

cination kan føles som et pres for en øget samfundseffektivitet. At solidarisk vaccination

ikke kan stå alene understreges af, at både forældre og sundhedspersonale mener, at

det primært bør være for den vaccineredes egen skyld, at man bliver vaccineret. Fælles

for de to grupper er dog, at de også støtter argumentet om, at man ved vaccination af

børn og sundhedspersonale kan skabe flokimmunitet over for svage familiemedlemmer

eller patienter. Både forældre og sundhedspersonale nævner, at vaccinationen af børn

skal understøttes af stærk evidens for, at vaccinen kan redde liv.

Det er værd at overveje, om man kan risikere, at der kommer en modreaktion på et følt

pres fra samfundet og et krav om solidarisk vaccination, som kan betyde at tilslutningen

til et evt. tilbud om influenzavaccineation til børn ikke vil blive så høj som i andre målgrup-

per.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 159/184

7.4. Paternalisme og autonomi

Vaccinationsprogrammer kan være paternalistiske, da de ofte iværksættes ud fra hensyn

til målgruppens eget bedste på lang sigt uden at målgruppen har givet eksplicit samtykke.

Paternalisme er generelt ikke accepteret i behandling, men bruges gerne i forebyggelse,

men skal altid afvejes i forhold til spørgsmålet om autonomi.

Særligt når der diskuteres solidarisk vaccination, er det vigtigt at overveje paternalisme

over for autonomi – dvs. handlinger der udføres uden den påvirkedes direkte accept ver-

sus individets ret til selvbestemmelse.

I forbindelse med influenzavaccinationsprogrammet er dette særligt tydeligt i den etiske

diskussion omkring vaccination af sundhedspersonalet. Medarbejdere i sundhedssyste-

met kan føle et pres til at lade sig vaccinere, da der kan være en holdning blandt kolle-

gaer, patienter og patienters pårørende om, at beskyttelsen af de svage går frem for

medarbejderens selvbestemmelse. Et vaccinationstilbud skal baseres på frivillighed og

skal inkludere oplysning, således at målgrupperne så vidt muligt kan træffe et oplyst valg.

Dermed kan tilslutningen øges uden, at det går ud over de sundhedsprofessionelles selv-

bestemmelse.

En særlig etisk problemstilling kan opstå omkring, hvorvidt sundhedspersonale kan und-

lade at tage imod vaccination og fortsat passe sårbare patienter. Udgangspunktet for til-

bud om influenzavaccination skal være det informerede og frie samtykke til vaccination,

og det er i den sammenhæng vigtigt at fokuserede på, at også andre smittereducerende

foranstaltninger kan anvendes for at forebygge smittespredning samt at der i forvejen er

et stort fokus på smittereducerende tiltag i hele sundhedsvæsnet, hvilket også nedbringer

risikoen for at sundhedspersonale smitter deres patienter.

Et nationalt vaccinationsprogram til sundhedspersonale kan måske øge tilslutningen til-

strækkeligt til at beskytte både borgere, der er i kontakt med sundhedssystemet og de

medarbejdere der ikke ønsker at blive vaccineret – og dermed bibeholde en etisk korrekt

balance mellem det fælles bedste og den enkeltes autonomi. En rundspørge i regionerne

foretaget af Sundhedsstyrelsen indikerer, at der er stor opbakning fra ledelserne på lan-

dets hospitaler til kampagner og vaccination i arbejdstiden, og også at antallet af delta-

gere stiger år for år når disse initiativer igangsættes. Målgruppeanalysen i denne MTV

klarlægger også en generel opbakning fra de sundhedsprofessionelle selv til at indgå i

vaccinationsprogrammet. Ved implementeringen af et vaccinationsprogram bør frivillig-

hed understreges som et vigtigt princip, for at undgå at det frie valg påvirkes af socialt

pres og stigmatisering af personer, som fravælger vaccinen.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 160/184

7.5. Opsamling

I den etiske analyse berøres følgende etiske problemstillinger: mulige skadevirkninger,

retfærdighed og ulighed, ansvar og ansvarliggørelse samt spørgsmålet om paternalisme

og autonomi. Når Sundhedsstyrelsen skal vurdere om en vaccine bør indføres, vurderes

vaccinen udfra nogle overordnede principper (alvorlighed og hyppighed af sygdommen,

dokumentation og afvejning af effekt og bivirkninger, accept i befolkningen, organisering

og indpasning i allerede eksisterende vaccinationsprogrammer, og samfundsøkonomiske

aspekter). I den sammenhæng har man lagt særlig vægt på, at sygdommen, der vaccine-

res mod, skal have en vis alvorlighed og hyppighed for at retfærdiggøre, at vaccinen ind-

føres i vaccinationsprogrammet.

Skadevirkninger i forbindelse med et tilbud om vaccination kan potentielt omfatte sygelig-

gørelse, bekymringsskabelse og stigmatisering hos målgrupperne. Eventuelle skadevirk-

ninger i form af f.eks. bekymringsskabelse kan eventuelt modvirkes ved en øget informa-

tionsindsats og en normalisering af deltagelse i vaccinationsprogrammet. Bekymrings-

skabelse kan opstå både i forbindelse med et differentieret vaccinationsprogram og i for-

bindelse med vaccination af henholdsvis børn og sundheds- og plejepersonale, som i ud-

gangspunktet er raske. Sidstnævnte stiller særligt høje krav til sikkerheden ved vaccinen

og grundig information om bivirkninger.

I et etisk perspektiv findes forskellige former for ulighed. Vaccinationen af børn mellem

nul til seks år samt sundheds- og plejepersonale vil øge flokimmuniteten og dermed be-

skytte befolkningen som helhed og kan bidrage til at mindske ulighed i sundhed. Der kan

dog også peges på en ulighed i fordeling af skadevirkninger, da de forventede fordele ho-

vedsageligt vil tilkomme bl.a. ældre i form af nedsat risiko for smitte, mens risikoen for bi-

virkninger ligger hos alle vaccinerede, også de raske børn og sundheds- og plejeperso-

nale. Indførslen af et udvidet og differentieret vaccinationsprogram mod influenza risike-

rer at tage ressourcer fra andre områder i sundhedsvæsnet, og føre til en ulighed i forde-

lingen af ressourcer. Det skal derfor overvejes, om den opnåede reducerede sygelighed

og dødelighed ved udvidelse af vaccinationsprogrammet er større end effekten ved i ste-

det at prioritere andre forebyggende indsatser.

Men det er vigtigt at overveje paternalisme over for autonomi, nytteetik over for pligtetik

samt ulighed i gavnlige og skadelige virkninger når raske individer vaccineres for det fæl-

les bedste. Det gælder både for børn og sundhedspersonale. Udgangspunktet for tilbud

om influenzavaccination skal altid være det informerede og frie samtykke til vaccination,

og der skal bibeholde en etisk korrekt balance mellem det fælles bedste og den enkeltes

autonomi. Ved implementeringen af et vaccinationsprogram bør frivillighed understreges

som et vigtigt princip, for at undgå at det frie valg påvirkes af socialt pres og stigmatise-

ring af personer, som fravælger vaccinen.

For en offentlig myndighed er der større etiske overvejelser ved at indføre et nyt initiativ,

som nye målgrupper og et differentieret vaccineprogram, end ved at undlade at ændre

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 161/184

på de nuværende, testede procedurer. Evidens skal derfor være tilsvarende overbevi-

sende når procedurerne ændres. De positive og negative konsekvenser for både indivi-

det og samfundet skal opvejes.

8. Organisation

I dette kapitel beskrives de organisatoriske overvejelser om, hvordan man bedst muligt

kan implementere de foreslåede ændringer til influenzavaccinationsprogrammet, skulle

disse blive anbefalet. Der diskuteres med fokus på de nye målgrupper, da de organisato-

riske rammer for de eksisterende målgrupper allerede er på plads.

8.1. Praktiske forhold

Influenzavaccination gives hvert år forud for influenzasæsonen, dvs. fra sent efterår og

indtil efter årsskiftet. Antallet af vaccinerede i de nuværende målgrupper har længe ligget

på ca. 550.000 om året, men har siden 2014/15 sæsonen været støt stigende, og der

blev registreret næsten 850.000 vaccinerede i 2018/19 sæsonen

(162)

Ifølge bekendtgørelse om gratis influenzavaccination til visse målgrupper

(4)

, skal vacci-

nationen foretages af en læge med tilladelse til selvstændigt virke eller en anden person

på dennes ansvar. Dermed kan andet sundhedspersonale, på f.eks. apoteker eller vacci-

nationsklinikker, få delegation af en læge og efterfølgende ret til at vaccinere borgere.

I perioden før influenzasæsonen kan borgere i de nuværende målgrupper gå til egen

læge eller andet autoriseret sundhedspersonale og bede om at blive vaccineret. Dette

kræver, at borgerne er opsøgende og klar over, at de er berettiget til en gratis vaccina-

tion.

Inklusionen af de nye målgrupper kan bygges op omkring eksisterende vaccinationsprak-

sis: børnevaccinationsprogrammet og vaccination af sundheds og plejepersonalet på de-

res arbejdsplads. Det er vigtigt at bemærke, at den nuværende praksis for personalet er

arrangeret af arbejdspladserne selv.

Det er lovpligtigt at indberette givne vacciner

(163)

, og dette overvåges af Statens Serum

Institut via Det Danske Vaccinationsregister. Tilslutningen til f.eks. børnevaccinationspro-

grammet er offentligt tilgængeligt via

www.ssi.dk.

Formodede bivirkninger efter vaccination kan indberettes til Lægemiddelstyrelsen på

www.meldenbivirkning.dk.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 162/184

Ved en vurdering af omkostninger og effekter ved udvidelsen af influenzavaccinations-

programmet bør både de praktiske og finansielle rammer overvejes. En udvidelse kan

bl.a. resultere i følgende:



Flere konsultationer hos de praktiserende læger og apotekerne, inkl. øget tidsfor-

brug til informering af især småbørnsforældre.

Øget tidspres på sundhedsfaglige der skal vaccineres og vaccinere andre. Dette

kan lede til nedprioritering af andre opgaver.

Øget behov for information til både læger og risikogrupper hvis der indføres et

differentieret vaccinationsprogram.

Færre sygedage hos målgrupperne og deres kontakter.

Inklusion af influenzavaccination i børnevaccinationsprogrammet

Den danske børnevaccinationsprogram fastlægges af Sundhedsstyrelsen. Programmet

anno 2021 beskytter mod 12 sygdomme, og der gives injektioner når barnet er 3-, 5-, 12

og 15 måneder samt 4- 5- og 12 år (Tabel 30). Vaccinationerne er frivillige og gives hos

egen læge. Der er generelt stor tilslutning til programmet

(164)

Tabel 30: Oversigt over det danske børnevaccination- og undersøgelsesprogram.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 163/184

Ved inklusion af influenzavaccinen kan denne indgå i det frivillige program, hvor foræl-

drene selv tager initiativ til at komme til lægen på det rette tidspunkt, f.eks. ved børneun-

dersøgelser. Med influenzavaccinationen er der ikke risiko for ”spildte” vaccinationer, hvis

den glemmes eller fravælges et år, som det er tilfældet med nogle af de andre booster-

vacciner i programmet. Ved manglende tidsbestilling til vaccination kan forældrene mod-

tage en påmindelse i e-Boks og får dermed mulighed for at nå vaccinationen det pågæl-

dende år. Det kan dog være en ulempe i forhold til planlægningen, at influenzavaccinen

skal gives på et bestemt tidspunkt inden influenzasæsonen starter, og dermed ikke nød-

vendigvis kan tilpasses til de andre vaccinationer i børnevaccinationsprogrammet eller

deplanlagte børneundersøgelser. Da vaccinen skal gives én gang om året, vil inklusion af

vaccination mod influenza også medføre flere kontakter til egen læge.

Influenzavaccination kræver et besøg hos lægen, på apoteket eller på en vaccinationskli-

nik hvert år, hvilket kan opfattes som en gene. Det bør overvejes hvorvidt inkluderingen

af influenzavaccinationen i børnevaccinationsprogrammet risikerer at udtrætte foræl-

drene. Der er en risiko for, at den relativt hyppige påmindelse om lægebesøg ifm. influen-

zavaccination øger antallet af forældre, der glemmer eller fravælger vaccinationerne for

de alvorlige sygdomme, der allerede er inkluderet i børnevaccinationsprogrammet. Der-

udover kan inkluderingen af en sygdom som influenza, der ikke anses som synderligt al-

vorlig blandt især småbørnsforældre, risikere at mindske troværdigheden til børnevacci-

nationsprogrammet og dermed resultere i en faldende deltagelse. Disse risici skal opve-

jes mod et eventuelt fald i svære influenzatilfælde, indlæggelser og komplikationer relate-

ret til influenzasygdom.

Muligvis kan tilslutningen øges, hvis andre administrationsveje udnyttes. Dette kunne

være sundhedsplejersker tilknyttet daginstitutioner og dagplejer, vaccinationsbusser eller

vaccination i f.eks. forsamlingshuse uden for forældrenes normale arbejdstider.

Vaccination af sundheds- og plejepersonale

Sundheds- og plejepersonale i målgruppen for influenzavaccination vil omfatte personale

i den regionale, kommunale og private sektor. Det vil bl.a. omfatte praktiserende læger,

sygeplejersker, SOSU-assistenter, fysioterapeuter m.v., der alle har tilopgave med pleje,

omsorg og behandling af personer, der er i øget risiko for et alvorligt sygdomsforløb, hvis

de blive syge med influenza.

En rundspørge blandt regionerne foretaget af Sundhedsstyrelsen viser, at der allerede nu

er mange sundhedsprofessionelle, der lader sig vaccinere. Som målgruppeanalysen

også viser, vaccineres de sundhedsprofessionelle oftest på arbejdet. De ønsker, at

denne praksis skal fortsætte, da det er nemt i en travl hverdag, og dette er vigtigt for de-

res deltagelse til influenzavaccinationsprogrammet. Sundhedsstyrelsens rundspørge vi-

ser også, at der er stor opbakning blandt ledelsen på landets hospitaler til at få vaccineret

deres ansatte. Denne opbakning er essentiel for at sikre nem tilgang til vaccination i ar-

bejdstiden og dermed øget opbakning til programmet. Et enkelt hospital nævner, at

manglen på en utvetydig opbakning fra Sundhedsstyrelsen er en forhindring for tilslutnin-

gen hos dem.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 164/184

Ved inklusion af sundheds- og plejepersonale i influenzavaccinationsprogrammet bør det

overvejes, om ansvaret fortsat skal ligge hos arbejdspladsen, eller om dette med fordel

kan flyttes ud til den enkeltes læge. Der kan blive brug for et veldefineret samarbejde

mellem Sundhedsstyrelsen, kommunerne, regionerne og de private aktører, hvor ar-

bejdsopgaverne, finansieringen m.m. er klare for alle aktører.

8.2. Information til målgrupperne

De udførte målgruppeanalyser giver os et indblik i borgernes grunde til at tilslutte sig eller

fravælge influenzavaccinationen. Dette kan bruges i fremtidige informationskampagner,

hvor man adresserer de specifikke bekymringer målgrupperne har.

Målgruppeanalyserne påviser flere tvivlspunkter hos modtagere af vaccinen og små-

børnsforældre. Dermed kunne fremtidig formidling om programmet med fordel omhandle:



Effektiviteten af vaccinen og hvorfor denne er bedre end ingen beskyttelse. Her-

under også information til lægerne om hvordan denne snak kan tages med en

patient.

Alvorligheden af influenza.

Hvorfor ældre og personer med kroniske sygdomme er i målgruppen, og at man

ikke nødvendigvis skal være syg for at få gavn af vaccinen.

Hvordan vaccination af gravide beskytter barnet.

Hvordan vaccination øger flokimmuniteten og dermed kan bidrage til mindre

smittespredning. Dette kunne være særligt målrettet sundhedspersonale, der

sjældent synes at overveje dette aspekt.



Målgruppeanalyserne viser, at især forældre er kritiske over for influenzavaccination af

børn. Der er i denne gruppe stor reservation overfor endnu en vaccine, og det kan være

nødvendigt med en målrettet oplysningskampagne, hvor fordelene for barnet og familien

tydeligt fremgår.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 165/184

9. Projektorganisation

Arbejdsgruppen, der haft del i arbejdet og rådgivet Sundhedsstyrelsen i forbindelse med

denne MTV, er som følger:

Repræsentant

Thomas Benfield

Overlæge, professor

Infektionsmedicinsk Afdeling

Hvidovre Hospital

Kristian Schønning

Overlæge, dr.med.

Klinisk Mikrobiologisk Afdeling 445

Amager og Hvidovre Hospital

Rikke Bek Helmig

Overlæge, ph.d.

Afdelingen for Kvindesygdomme og fødsler

Aarhus Universitetshospital

Katja Majlund Harder

Afdelingslæge, ph.d.

Børneonkologisk Afdeling

BørneUngeKlinikken

Rigshospitalet

Rune Munck Aabenhus

Praktiserende læge

Klinikken Finne, Riise og Aabenhus

Tyra Grove Krause

Afdelingschef, overlæge, ph.d.

Infektionsepidemiologi og Forebyggelse

Palle Valentiner-Branth

Afdelingslæge og sektionsleder

Infektionsepidemiologi & Forebyggelse

Udpeget af

Dansk Selskab for Infekti-

onsmedicin

Dansk Selskab for

Klinisk Mikrobiologi

Dansk Selskab for

Obstetrik og Gynækologi

Dansk Pædiatrisk Selskab

Dansk Selskab for Almen

Medicin

Statens Serum Institut

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 166/184

Ramona Trebbien

Seniorforsker

Virus & Mikrobiologisk Specialdiagnostik

Heidi Koch Andreasen

Akademisk medarbejder

Lægemiddelsikkerhed & Medicinsk

udstyr, Lægemiddelovervågning

Kirstine Moll Harboe

Overlæge

Medicinsk Evaluering og Biostatistik

Gitte Kronborg

Overlæge

Infektionsmedicinsk afdeling, Københavns

universitet, Hvidovre Hospital.

Sundhedsstyrelsens sagkyndig i infektions-

medicin

Statens Serum Institut

Lægemiddelstyrelsen

Sundhedsstyrelsen

9.1. Sundhedsstyrelsens sekretariat og projektgruppe

Bolette Søborg, overlæge, enhedschef for Enhed for Beredskab og Smitsomme syg-

domme.

Birgitte Holm Petersen, informationsspecialist, Enhed for Evidensbaseret medicin

Stine Ulendorf Jacobsen, chefkonsulent, Enhed for Beredskab og Smitsomme syg-

domme

Nanna Svejborg, fuldmægtig, Enhed for Beredskab og Smitsomme sygdomme

Vibe Cecilie Ballegaard, læge, ph.d., fagkonsulent

Henriette Callesen, MSc, ph.d., fagkonsulent

Annette de Thurah, lektor og klinisk specialist, metodekonsulent

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 167/184

9.2. Bidragsydere til kapitler

Kapitel 2 om influenzarelateret sygdomsbyrde i Danmark:

Vibe Cecilie Ballegaard, læge, ph.d., fagkonsulent

Kapitel 3 om tilgængelige influenzavacciner og deres brug i Danmark

Gideon Ertner, læge

Vibe Cecilie Ballegaard, læge, ph.d., fagkonsulent

Kapitel 4 om effekt og sikkerhed ved influenzavaccination af udvalgte målgrupper

Henriette Callesen, MSc, PhD, fagkonsulent

Vibe Cecilie Ballegaard, læge, ph.d., fagkonsulent

Kapitel 5 om økonomiske konsekvenser ved influenzavaccination af udvalgte målgrupper

Mette Bøgelund, managing partner, Incentive ApS

Jens Olesen, Director og partner, Incentive ApS

Peter Juul Egedesø, konsulent, Incentive ApS

Kapitel 6 om analyse blandt målgrupper

Caroline Petrovska, senior advisor, Kommunikationsbureauet Advice A/S

Kapitel 7 om etiske overvejelser ved et udvidet og differentieret vaccinationsprogram

Vibe Cecilie Ballegaard, læge, ph.d., fagkonsulent

Kapitel 8 om organisering af vaccinationsprogrammet ved inklusion af nye målgrupper

Katrine Finderup Nielsen, fuldmægtig, Sundhedsstyrelsen

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 168/184

Referenceliste

(1) EUnetHTA, European Network for Health Technology Assessment. . Joint Action on

HTA 2012-2015 HTA Core Model Version 3.0 (The HTA Core Model® is a

methodologi-

cal framework

for production and sharing of HTA information. ) Opdateret: 25 jan 2016.

Senest hentet: 010920.2019. Link:

https://eunethta.eu/wp-content/uploads/2018/03/HTA-

CoreModel3.0-1.pdf.

(2) Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al.

GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recom-

mendations. BMJ 2008;336(7650):924-926.

(3) Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, Juni P, Moher D, Oxman AD, et al. The

Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ

2011;343:d5928.

(4) Sundheds- og Ældreministeriet. . Bekendtgørelse om gratis influenzavaccination til

visse persongrupper. Senest hentet: 13.april 2021. Link:

https://www.retsinfor-

mation.dk/eli/lta/2020/1429.

(5) World Health Organisation W.

Recommended composition of influenza virus vac-

cines for use in the 2020-2021 northern hemisphere influenza season

2020.

(6) WHO World Health Organisation. . Global influenza strategy 2019-2030. Geneva:

World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Cataloguing-in-Publi-

cation (CIP) data. Opdateret: 2019. Senest hentet: 19/2-2020. Link:

https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.

(7) WHO World Health Organisation. . Recommended composition of influenza virus vac-

cines for use in the 2019-2020 northern hemisphere influenza season, 21 February 2019

Opdateret: (updated on 21 March 2019). Senest hentet: 230320.2020. Link:

https://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2019_20_north/en/.

(8) Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, Muscatello DJ, Palekar R, Tempia S, et al. Esti-

mates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study.

Lancet 2018;391(10127):1285-1300.

(9) European Centre for Disease Prevention and Control, An agency of the European Un-

ion, ECDC. . Factsheet about seasonal influenza (ECDC factsheet) Opdateret: [2015].

Senest hentet: 5/2-2020. Link:

https://www.ecdc.europa.eu/en/seasonal-influ-

enza/facts/factsheet.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 169/184

(10) SSI Statens Serum institut. . Influenzasæsonen - opgørelse over sygdomsforekomst

2019/20

Senest redigeret den 24. juni 2020 Opdateret: Senest redigeret den 24. juni 2020. Senest

hentet: 8.okt.2020. Link:

https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/syg-

domsovervaagning/i/influenzasaesonen---opgoerelse-over-sygdomsforekomst-2019-20.

(11) Vestergaard LS, Nielsen J, Krause TG, Espenhain L, Tersago K, Bustos Sierra N, et

al. Excess all-cause and influenza-attributable mortality in Europe, December 2016 to

February 2017. Euro Surveill 2017;22(14):30506. doi: 10.2807/1560-

7917.ES.2017.22.14.30506.

(12) Nielsen J, Vestergaard LS, Richter L, Schmid D, Bustos N, Asikainen T, et al. Euro-

pean all-cause excess and influenza-attributable mortality in the 2017/18 season: should

the burden of influenza B be reconsidered? Clin Microbiol Infect 2019;25(10):1266-1276.

(13) World Health Organisation W. Vaccines against influenza WHO position paper - No-

vember 2012. Wkly Epidemiol Rec 2012;87(47):461-76.

(14) Mertz D, Kim TH, Johnstone J, Lam PP, Science M, Kuster SP, et al. Populations at

risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis.

BMJ 2013;347:f5061.

(15) Nielsen J, Mazick A, Glismann S, Mølbak K. Excess mortality related to seasonal in-

fluenza and extreme temperatures in Denmark, 1994-2010. BMC Infect Dis 2011;11:350-

2334-11-350.

(16) Gaillat J, Chidiac C, Fagnani F, Pecking M, Salom M, Veyssier P, et al. Morbidity

and mortality associated with influenza exposure in long-term care facilities for dependent

elderly people. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28(9):1077-1086.

(17) Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L, Griffin MR. Impact of influenza on

acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. Am J Epidemiol

1998;148(11):1094-1102.

(18) Nunes MC, Aqil AR, Omer SB, Madhi SA. The Effects of Influenza Vaccination dur-

ing Pregnancy on Birth Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Peri-

natol 2016;33(11):1104-1114.

(19) Mølgaard-Nielsen D, Fischer TK, Krause TG, Hviid A. Effectiveness of maternal im-

munization with trivalent inactivated influenza vaccine in pregnant women and their in-

fants. J Intern Med 2019;286(4):469-480.

(20) Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, Glezen WP, Simonsen L, Tashiro M. The Japa-

nese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med

2001;344(12):889-896.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 170/184

(21) Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, Szilagyi P, Staat MA, Iwane MK, et al.

The underrecognized burden of influenza in young children. N Engl J Med

2006;355(1):31-40.

(22) Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL, DeStefano F, et al. In-

fluenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young

children. N Engl J Med 2000;342(4):232-239.

(23) Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF,Jr, Griffin MR. The effect of influenza

on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med

2000;342(4):225-231.

(24) Ploin D, Liberas S, Thouvenot D, Fouilhoux A, Gillet Y, Denis A, et al. Influenza bur-

den in children newborn to eleven months of age in a pediatric emergency department

during the peak of an influenza epidemic. Pediatr Infect Dis J 2003;22(10 Suppl):S218-

22.

(25) Grijalva CG, Craig AS, Dupont WD, Bridges CB, Schrag SJ, Iwane MK, et al. Esti-

mating influenza hospitalizations among children. Emerg Infect Dis 2006;12(1):103-109.

(26) Heikkinen T, Silvennoinen H, Peltola V, Ziegler T, Vainionpaa R, Vuorinen T, et al.

Burden of influenza in children in the community. J Infect Dis 2004;190(8):1369-1373.

(27) Antonova EN, Rycroft CE, Ambrose CS, Heikkinen T, Principi N. Burden of paediat-

ric influenza in Western Europe: a systematic review. BMC Public Health 2012;12:968-

2458-12-968.

(28) Shang M, Blanton L, Brammer L, Olsen SJ, Fry AM. Influenza-Associated Pediatric

Deaths in the United States, 2010-2016. Pediatrics 2018;141(4):e20172918. doi:

10.1542/peds.2017-2918. Epub 2018 Feb 12.

(29) Jenkin DC, Mahgoub H, Morales KF, Lambach P, Nguyen-Van-Tam JS. A rapid evi-

dence appraisal of influenza vaccination in health workers: An important policy in an area

of imperfect evidence. Vaccine: X 2019;2:100036.

(30) Lietz J., Westermann C., Nienhaus A., Schablon A. The occupational risk of influ-

enza A (H1N1) infection among healthcare personnel during the 2009 pandemic: A sys-

tematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS ONE 2016;11(8) (pagi-

nation):Arte Number: e0162061. ate of Pubaton: August 2016.

(31) Kuster S.P., Shah P.S., Coleman B.L., Lam P.P., Tong A., Wormsbecker A., et al.

Incidence of influenza in healthy adults and healthcare workers: A systematic review and

meta-analysis. PLoS ONE 2011;6(10) (pagination):Arte Number: e26239. ate of Pubaton:

18 Ot 2011.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 171/184

(32) SSI Statens Serum institut. . Influenzasæsonen - opgørelse over sygdomsforekomst

2018/19 Opdateret: Senest redigeret den 5. juni 2019. Senest hentet: 010920. Link:

https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsovervaagning/i/influen-

zasaesonen---opgoerelse-over-sygdomsforekomst-2018-19.

(33) SSI Statens Serum Institut. . Influenzasæsonen - opgørelse over sygdomsfore-

komst 2019/20 Opdateret: 2020. Senest hentet: 08/09.2020. Link:

https://www.ssi.dk/syg-

domme-beredskab-og-forskning/sygdomsovervaagning/i/influenzasaesonen---opgoe-

relse-over-sygdomsforekomst-2019-20.

(34) Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, et al. Neu-

raminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children.

Cochrane Database Syst Rev 2014;2014(4):CD008965.

(35) Dansk Selskab for Infektionsmedicin. Retningslinjer for håndtering af influenza.

(Udarbejdet af Dansk Selskab for Infektionsmedicin i samarbejde med Dansk Selskab for

Klinisk Mikrobiologi, Dansk Hæmatologisk Selskab, Dansk Pædiatrisk Selskab, Dansk

Selskab for Almen Medicin, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Trans-

plantationsselskab, Dansk Selskab for Klinisk Onkologi & Fagligt Selskab for Hygiejnesy-

geplejersker)

. 12. dec 2018 v. 7.0.2018.

(36) WHO World Health Organisation. . National influenza vaccination policies for chil-

dren Opdateret: 13.03.2019. Senest hentet: 11.09.2020. Link:

https://gate-

way.euro.who.int/en/indicators/infl_5-influenza-vaccination-recommendation-children/vis-

ualizations/#id=31647.

(37) WHO World Health Organisation. . National influenza vaccination policies for health

care workers Opdateret: 13.03.2019. Senest hentet: 11.09.2020. Link:

https://gate-

way.euro.who.int/en/indicators/infl_3-influenza-vaccination-recommendation-health-care-

workers/.

(38) Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Advice on influenza vaccines for

2020/21. 2019 (Influenza Advice·Updated Sep 24, 2019).

(39) Grohskopf L.A., Alyanak E., Broder K.R., Walter E.B., Fry A.M., Jernigan D.B. Pre-

vention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advi-

sory Committee on Immunization Practices - United States, 2019-20 Influenza Season.

MMWR Recomm Rep 2019;68(3):1-21.

(40) Salo H, Kilpi T, Sintonen H, Linna M, Peltola V, Heikkinen T. Cost-effectiveness of

influenza vaccination of healthy children. Vaccine 2006;24(23):4934-4941.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 172/184

(41) National Institute for Health and Welfare, Finland. . Influenza vaccination coverage.

Senest hentet: 6.okt 2020. Link:

https://www.thl.fi/roko/rokotusrekisteri/atlas/atlas-

en.html?show=influenza.

(42) Australian Goverment Department of Health. . The Autralian Immunisation Hand-

book Opdateret: 12. april 2019. Link:

https://immunisationhandbook.health.gov.au/about-

the-handbook.

(43) National Advisory Committee on Immunization (NACI). .

National Advisory Committee on Immunization (NACI), Canadian Immunization Guide

Chapter on Influenza and Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2020–2021

Opdateret: 2020. Senest hentet: 05/19.2020. Link:

https://www.canada.ca/en/public-

health/services/publications/vaccines-immunization/canadian-immunization-guide-state-

ment-seasonal-influenza-vaccine-2020-2021.html.

(44) Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer om influensavaccination till riskgrupper.

Fjärde revideringen. Folkhälsomyndigheten, Sverige, november 2018. 22 s.

(45) Norge Folkehelseinstituttet. . Influensavaksine - veileder for helsepersonell Opdate-

ret: 2019. Senest hentet: 05/19.2020. Link:

https://www.fhi.no/nettpub/vaksi-

nasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/influen-

savaksinasjon---veileder-for/.

(46) Finnish Institute for Health and Welfare, THL. . Influenza vaccine Opdateret: Up-

dated: 14 Aug 2020. Senest hentet: 010920. Link:

https://thl.fi/en/web/infectious-disea-

ses-and-vaccinations/vaccines-a-to-z/influenza-vaccine.

(47) SSI Statens Serum Institut. . Andel vaccineret med Sæsoninfluenza-vaccination (al-

dersgruppe), Sæson: 2009/2010-20192020 Opdateret: 2020. Senest hentet: 11/09.2020.

Link:

https://statistik.ssi.dk/sygdomsdata#!/?vaccination=14&sex=3&agegroup=10&lands-

del=100&xaxis=Season&yaxis=Vaccination&show=Table&datatype=Vaccination.

(48) Osterholm M.T., Kelley N.S., Sommer A., Belongia EA. Efficacy and effectiveness of

influenza vaccines: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Dis-

eases 2012;12(1):36-44.

(49) Rose A, Kissling E, Emborg HD, Larrauri A, McMenamin J, Pozo F, et al. Interim

2019/20 influenza vaccine effectiveness: six European studies, September 2019 to Janu-

ary 2020. Euro Surveill 2020;25(10):2000153. doi: 10.2807/1560.

(50) EMA European Medicines Agency. . . Senest hentet: 6.okt.2020. Link:

https://www.ema.europa.eu/en.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 173/184

(51) LMST Lægemiddelstyrelsen. . Godkendelse og kontrol - godkendelse af medicin.

Senest hentet: 6.okt.2020. Link:

https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/godkendelse/godken-

delse-af-medicin/.

(52) Dansk Lægemiddel Information A/S. . Indlægssedler. Senest hentet: 8.okt.2020.

Link:

https://www.indlaegssedler.dk/.

(53) EMA European Medicines Agency. . ANNEX, I SUMMARY OF PRODUCT CHAR-

ACTERISTICS

Fluenz Tetra nasal spray suspension Influenza vaccine (live attenuated, nasal). Senest

hentet: 29.sep.2020. Link:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-infor-

mation/fluenz-tetra-epar-product-information_en.pdf.

(54) Heads of Medical Agencies, HMA. . the

Human

MRIndex. Senest hentet: 8.okt

2020. Link:

https://mri.cts-mrp.eu/Human/.

(55) Sanofi Pasteur Medical Information. . Trivalent Influenza Vaccine (Split Virion, Inacti-

vated) High Dose, suspension for injection in pre-filled syringe (Sanofi Pasteur). Senest

hentet: 29.sept.2020. Link:

https://www.medicines.org.uk/emc/product/10012/smpc.

(56) HMA. . Summery of product characteristics, labelling and package leaflet.T

Fluad, suspension for injection in pre-filled syringe Influenza Vaccine, Surface Antigen,

Inactivated, Adjuvanted with MF59C.1 (2014/2015 SEASON). Senest hentet:

29.sep.2020. Link:

https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/IT_H_0104_001_Fi-

nalPI.pdf.

(57) Pillsbury AJ, Fathima P, Quinn HE, Cashman P, Blyth CC, Leeb A, et al. Compara-

tive Postmarket Safety Profile of Adjuvanted and High-Dose Influenza Vaccines in Indi-

viduals 65 Years or Older. JAMA Netw Open 2020;3(5):e204079.

(58) Tamma PD, Ault KA, del Rio C, Steinhoff MC, Halsey NA, Omer SB. Safety of influ-

enza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009;201(6):547-552.

(59) Sundhedsstyrelsen S. Metodehåndbogen. Model for udarbejdelse af nationale klini-

ske retningslinjer. version 3. Sundhedsstyrelsen, 2018. 57 s.

(60) SST Sundhedsstyrelsen. . Vaccination - influenzavaccination - kronisksyge. Senest

hentet: 29.sep.2020. Link:

https://www.sst.dk/da/Viden/Vaccination/Influenzavaccina-

tion/Kronisk-syge.

(61) WHO World Health Organization. . Vaccination. Senest hentet: 29.sep.2020. Link:

https://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/influenza/vaccination.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 174/184

(62) Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al.

ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions.

BMJ 2016;355:i4919.

(63) Bart S., Cannon K., Herrington D., Mills R., ForleoNeto E., Lindert K., et al. Immuno-

genicity and safety of a cell culture-based quadrivalent influenza vaccine in adults: A

Phase III, double-blind, multicenter, randomized, non-inferiority study. Human Vaccines

and Immunotherapeutics 2016;12(9):2278-2288.

(64) Choi W.S., Noh J.Y., Song J.Y., Cheong H.J., Wie S.H., Lee J.S., et al. Immunogen-

icity and safety of a cell culture-derived inactivated quadrivalent influenza vaccine

(NBP607-QIV): A randomized, double-blind, multi-center, phase III clinical trial in adults

and elderly subjects. Human Vaccines and Immunotherapeutics 2017;13(7):1653-1660.

(65) Izurieta HS, Chillarige Y, Kelman J, Wei Y, Lu Y, Xu W, et al. Relative effectiveness

of cell-cultured and egg-based influenza vaccines among the U.S. elderly, 2017-18. J In-

fect Dis 2018.

(66) Izurieta HS, Chillarige Y, Kelman J, Wei Y, Lu Y, Xu W, et al. Relative Effectiveness

of Influenza Vaccines Among the United States Elderly, 2018-2019. J Infect Dis

2020;222(2):278-287.

(67) Baay M., Bollaerts K., Verstraeten T. A systematic review and meta-analysis on the

safety of newly adjuvanted vaccines among older adults. Vaccine 2018;36(29):4207-

4214.

(68) Domnich A, Arata L, Amicizia D, Puig-Barbera J, Gasparini R, Panatto D. Effective-

ness of MF59-adjuvanted seasonal influenza vaccine in the elderly: A systematic review

and meta-analysis. Vaccine 2017;35(4):513-520.

(69) Puig-Barbera J, Natividad-Sancho A, Calabuig-Perez J, Lluch-Rodrigo JA, Pastor-

Villalba E, Martinez-Ubeda S, et al. MF59-adjuvanted and virosomal influenza vaccines

for preventing influenza hospitalization in older people: comparative effectiveness using

the Valencia health care information system. Vaccine 2013;31(37):3995-4002.

(70) Van Buynder PG, Konrad S, Van Buynder JL, Brodkin E, Krajden M, Ramler G, et al.

The comparative effectiveness of adjuvanted and unadjuvanted trivalent inactivated influ-

enza vaccine (TIV) in the elderly. Vaccine 2013;31(51):6122-6128.

(71) Mannino S, Villa M, Apolone G, Weiss NS, Groth N, Aquino I, et al. Effectiveness of

adjuvanted influenza vaccination in elderly subjects in northern Italy. Am J Epidemiol

2012;176(6):527-533.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 175/184

(72) Spadea A, Unim B, Colamesta V, Meneghini A, D'Amici AM, Giudiceandrea B, et al.

Is the adjuvanted influenza vaccine more effective than the trivalent inactivated vaccine in

the elderly population? Results of a case-control study. Vaccine 2014;32(41):5290-5294.

(73) De Donato S, Granoff D, Minutello M, Lecchi G, Faccini M, Agnello M, et al. Safety

and immunogenicity of MF59-adjuvanted influenza vaccine in the elderly. Vaccine

1999;17(23-24):3094-3101.

(74) Della Cioppa G, Nicolay U, Lindert K, Leroux-Roels G, Clement F, Castellino F, et al.

Superior immunogenicity of seasonal influenza vaccines containing full dose of MF59

((R)) adjuvant: results from a dose-finding clinical trial in older adults. Hum Vaccin Immu-

nother 2012;8(2):216-227.

(75) Frey SE, Reyes MR, Reynales H, Bermal NN, Nicolay U, Narasimhan V, et al. Com-

parison of the safety and immunogenicity of an MF59(R)-adjuvanted with a non-adju-

vanted seasonal influenza vaccine in elderly subjects. Vaccine 2014;32(39):5027-5034.

(76) Gasparini R, Pozzi T, Montomoli E, Fragapane E, Senatore F, Minutello M, et al. In-

creased immunogenicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a con-

ventional subunit vaccine in elderly subjects. Eur J Epidemiol 2001;17(2):135-140.

(77) Scheifele DW, McNeil SA, Ward BJ, Dionne M, Cooper C, Coleman B, et al. Safety,

immunogenicity, and tolerability of three influenza vaccines in older adults: results of a

randomized, controlled comparison. Hum Vaccin Immunother 2013;9(11):2460-2473.

(78) Li R, Fang H, Li Y, Liu Y, Pellegrini M, Podda A. Safety and immunogenicity of an

MF59-adjuvanted subunit influenza vaccine in elderly Chinese subjects. Immun Ageing

2008;5:2-4933-5-2.

(79) Levin Y., Kochba E., Shukarev G., Rusch S., HerreraTaracena G., van Damme P. A

phase 1, open-label, randomized study to compare the immunogenicity and safety of dif-

ferent administration routes and doses of virosomal influenza vaccine in elderly. Vaccine

2016;34(44):5262-5272.

(80) Cowling BJ, Thompson MG, Ng TWY, Fang VJ, Perera RAPM, Leung NHL, et al.

Comparative Reactogenicity of Enhanced Influenza Vaccines in Older Adults. J Infect Dis

2020.

(81) Van Buynder PG, Konrad S, Kersteins F, Preston E, Brown PD, Keen D, et al.

Healthcare worker influenza immunization vaccinate or mask policy: strategies for cost

effective implementation and subsequent reductions in staff absenteeism due to illness.

Vaccine 2015;33(13):1625-1628.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 176/184

(82) DiazGranados CA, Robertson CA, Talbot HK, Landolfi V, Dunning AJ, Greenberg

DP. Prevention of serious events in adults 65 years of age or older: A comparison be-

tween high-dose and standard-dose inactivated influenza vaccines. Vaccine

2015;33(38):4988-4993.

(83) Feng S, Cowling BJ, Kelly H, Sullivan SG. Estimating Influenza Vaccine Effective-

ness With the Test-Negative Design Using Alternative Control Groups: A Systematic Re-

view and Meta-Analysis. Am J Epidemiol 2018;187(2):389-397.

(84) Lee J.K.H., Lam G.K.L., Shin T., Kim J., Krishnan A., Greenberg D.P., et al. Efficacy

and effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccination for older

adults: a systematic review and meta-analysis. Expert Review of Vaccines

2018;17(5):435-443.

(85) Wilkinson K, Wei Y, Szwajcer A, Rabbani R, Zarychanski R, Abou-Setta AM, et al.

Efficacy and safety of high-dose influenza vaccine in elderly adults: A systematic review

and meta-analysis. Vaccine 2017;35(21):2775-2780.

(86) DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, Landolfi V, Denis M, Talbot HK. High-

dose trivalent influenza vaccine compared to standard dose vaccine in elderly adults:

safety, immunogenicity and relative efficacy during the 2009-2010 season. Vaccine

2013;31(6):861-866.

(87) DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M, Kirby D, Treanor J, Collins A, et al. Effi-

cacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med

2014;371(7):635-645.

(88) Gravenstein S, Davidson HE, Taljaard M, Ogarek J, Gozalo P, Han L, et al. Compar-

ative effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccination on numbers

of US nursing home residents admitted to hospital: a cluster-randomised trial. Lancet

Respir Med 2017;5(9):738-746.

(89) Keipp Talbot H., Dunning A.J., Robertson C.A., Landolfi V.A., Greenberg D.P., Di-

azGranados CA. Gastrointestinal events in high-dose vs standard-dose influenza vaccine

recipients. Open Forum Infectious Diseases 2018;5(6) (pagination):ate of Pubaton: 2018.

(90) Sanchez L., Matsuoka O., Inoue S., Inoue T., Meng Y., Nakama T., et al. Immuno-

genicity and safety of high-dose quadrivalent influenza vaccine in Japanese adults >=65

years of age: a randomized controlled clinical trial. Hum Vaccines Immunother

2020;16(4):858-866.

(91) LiKimMoy J., Yin J.K., Rashid H., Khandaker G., King C., Wood N., et al. Systematic

review of fever, febrile convulsions and serious adverse events following administration of

inactivated trivalent influenza vaccines in children. Eurosurveillance 2015;20(24) (pagina-

tion):Arte Number: 21159. ate of Pubaton: 18 Jun 2015.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 177/184

(92) Luksic I, Clay S, Falconer R, Pulanic D, Rudan I, Campbell H, et al. Effectiveness of

seasonal influenza vaccines in children -- a systematic review and meta-analysis. Croat

Med J 2013;54(2):135-145.

(93) Maglione M.A., Das L., Raaen L., Smith A., Chari R., Newberry S., et al. Safety of

vaccines used for routine immunization of US children: A systematic review. Pediatrics

2014;134(2):325-337.

(94) Manzoli L., Ioannidis J.P.A., Flacco M.E., De Vito C., Villari P. Effectiveness and

harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: A crit-

ical review and re-analysis of 15 meta-analyses. Human Vaccines and Immunotherapeu-

tics 2012;8(7):851-862.

(95) Norhayati MN, Ho JJ, Azman MY. Influenza vaccines for preventing acute otitis me-

dia in infants and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017;10:010089.

(96) Osterhus SF. Influenza vaccination: a summary of Cochrane Reviews. European

Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2014;34(2):205-213.

(97) Hoberman A, Greenberg DP, Paradise JL, Rockette HE, Lave JR, Kearney DH, et

al. Effectiveness of inactivated influenza vaccine in preventing acute otitis media in young

children: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290(12):1608-1616.

(98) Vesikari T, Knuf M, Wutzler P, Karvonen A, Kieninger-Baum D, Schmitt HJ, et al. Oil-

in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children. N Engl J Med

2011;365(15):1406-1416.

(99) Danier J, Rivera L, Claeys C, Dbaibo G, Jain VK, Kosalaraksa P, et al. Clinical

Presentation of Influenza in Children 6 to 35 Months of Age: Findings From a Random-

ized Clinical Trial of Inactivated Quadrivalent Influenza Vaccine. Pediatr Infect Dis J

2019;38(8):866-872.

(100) Li-Kim-Moy J,P., Yin JK, Heron L, Leask J, Lambert SB, Nissen M, et al. Influenza

vaccine efficacy in young children attending childcare: A randomised controlled trial. J

Paediatr Child Health 2017;53(1):47-54.

(101) Pepin S, Dupuy M, Borja-Tabora C, Montellano M, Bravo L, Santos J, et al. Effi-

cacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in chil-

dren aged 6-35months: A multi-season randomised placebo-controlled trial in the North-

ern and Southern Hemispheres. Vaccine 2019;37(13):1876-1884.

(102) Rolfes MA, Goswami D, Sharmeen AT, Yeasmin S, Parvin N, Nahar K, et al. Effi-

cacy of trivalent influenza vaccine against laboratory-confirmed influenza among young

children in a randomized trial in Bangladesh. Vaccine 2017;35(50):6967-6976.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 178/184

(103) Sullender WM, Fowler KB, Gupta V, Krishnan A, Ram Purakayastha D, Srungaram

Vln R, et al. Efficacy of inactivated trivalent influenza vaccine in rural India: a 3-year clus-

ter-randomised controlled trial. Lancet Glob Health 2019;7(7):e940-e950.

(104) Ambrose CS, Wu X, Knuf M, Wutzler P. The efficacy of intranasal live attenuated

influenza vaccine in children 2 through 17 years of age: a meta-analysis of 8 randomized

controlled studies. Vaccine 2012;30(5):886-892.

(105) Andersohn F, Bornemann R, Damm O, Frank M, Mittendorf T, Theidel U. Vaccina-

tion of children with a live-attenuated, intranasal influenza vaccine - analysis and evalua-

tion through a Health Technology Assessment. GMS Health Technology Assessment

2014;10:o03.

(106) Caspard H, Mallory RM, Yu J, Ambrose CS. Live-Attenuated Influenza Vaccine Ef-

fectiveness in Children From 2009 to 2015-2016: A Systematic Review and Meta-Analy-

sis. Open Forum Infectious Diseases 2017;4(3):of111.

(107) Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Vaccines for preventing influ-

enza in healthy children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018;2:004879.

(108) Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, King J, Gruber WC, Piedra P, et al. The ef-

ficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in chil-

dren. N Engl J Med 1998;338(20):1405-1412.

(109) Piedra PA, Yan L, Kotloff K, Zangwill K, Bernstein DI, King J, et al. Safety of the tri-

valent, cold-adapted influenza vaccine in preschool-aged children. Pediatrics

2002;110(4):662-672.

(110) Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Cho I, Reisinger K, Block SL, et al. Effi-

cacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus

vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr

2000;136(2):168-175.

(111) Brooks WA, Zaman K, Lewis KD, Ortiz JR, Goswami D, Feser J, et al. Efficacy of a

Russian-backbone live attenuated influenza vaccine among young children in Bangla-

desh: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Glob Health

2016;4(12):e946-e954.

(112) Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH, Matson CC, Couch RB. Compari-

son of heterotypic protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by attenuated and in-

activated vaccines to A/Chile/83-like viruses. J Infect Dis 1991;163(2):300-304.

(113) Toback SL, Ambrose CS, Eaton A, Hansen J, Aukes L, Lewis N, et al. A postlicen-

sure evaluation of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in chil-

dren 24-59 months of age. Vaccine 2013;31(14):1812-1818.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 179/184

(114) Ahmed F, Lindley MC, Allred N, Weinbaum CM, Grohskopf L. Effect of influenza

vaccination of healthcare personnel on morbidity and mortality among patients: system-

atic review and grading of evidence. Clinical Infectious Diseases 2014;58(1):50-57.

(115) Imai C, Toizumi M, Hall L, Lambert S, Halton K, Merollini K. A systematic review

and meta-analysis of the direct epidemiological and economic effects of seasonal influ-

enza vaccination on healthcare workers. PLoS ONE [Electronic Resource]

2018;13(6):e0198685.

(116) Kliner M, Keenan A, Sinclair D, Ghebrehewet S, Garner P. Influenza vaccination for

healthcare workers in the UK: appraisal of systematic reviews and policy options. BMJ

Open 2016;6(9):e012149.

(117) Ng ANM, Lai CKY. Effectiveness of seasonal influenza vaccination in healthcare

workers: a systematic review. J Hosp Infect 2011;79(4):279-286.

(118) Thomas RE, Jefferson T, Lasserson TJ. Influenza vaccination for healthcare work-

ers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions. Cochrane

Database of Systematic Reviews 2016:(6)-2016 Jun 02.

(119) Carman WF, Elder AG, Wallace LA, McAulay K, Walker A, Murray GD, et al. Ef-

fects of influenza vaccination of health-care workers on mortality of elderly people in long-

term care: a randomised controlled trial. Lancet 2000;355(9198):93-97.

(120) Hayward AC, Harling R, Wetten S, Johnson AM, Munro S, Smedley J, et al. Effec-

tiveness of an influenza vaccine programme for care home staff to prevent death, morbid-

ity, and health service use among residents: cluster randomised controlled trial. BMJ

2006;333(7581):1241.

(121) Lemaitre M, Meret T, Rothan-Tondeur M, Belmin J, Lejonc JL, Luquel L, et al. Ef-

fect of influenza vaccination of nursing home staff on mortality of residents: a cluster-ran-

domized trial. J Am Geriatr Soc 2009;57(9):1580-1586.

(122) Potter J, Stott DJ, Roberts MA, Elder AG, O'Donnell B, Knight PV, et al. Influenza

vaccination of health care workers in long-term-care hospitals reduces the mortality of el-

derly patients. J Infect Dis 1997;175(1):1-6.

(123) Saxen H, Virtanen M. Randomized, placebo-controlled double blind study on the

efficacy of influenza immunization on absenteeism of health care workers. Pediatr Infect

Dis J 1999;18(9):779-783.

(124) Wilde JA, McMillan JA, Serwint J, Butta J, O'Riordan MA, Steinhoff MC. Effective-

ness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. JAMA

1999;281(10):908-913.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 180/184

(125) Weingarten S, Staniloff H, Ault M, Miles P, Bamberger M, Meyer RD. Do hospital

employees benefit from the influenza vaccine? A placebo-controlled clinical trial. J Gen

Intern Med 1988;3(1):32-37.

(126) Chan AL, Shie HJ, Lee YJ, Lin SJ. The evaluation of free influenza vaccination in

health care workers in a medical center in Taiwan. Pharm World Sci 2008;30(1):39-43.

(127) Lu Y, Chillarige Y, Izurieta HS, Wei Y, Xu W, Lu M, et al. Effect of Age on Relative

Effectiveness of High-Dose Versus Standard-Dose Influenza Vaccines Among US Medi-

care Beneficiaries Aged â‰¥65 Years. J Infect Dis 2019;220(9):1511-1520.

(128) Young-Xu Y, Snider JT, van Aalst R, Mahmud SM, Thommes EW, Lee JKH, et al.

Analysis of relative effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccines

using an instrumental variable method. Vaccine 2019;37(11):1484-1490.

(129) ECDC, European Centre for Disease Prevention and Control, An agency of the Eu-

ropean Union. Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of newer and

enhanced seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory-confirmed influ-

enza in individuals aged 18 years and over

ECDC TECHNICAL REPORT. European Centre for Disease Prevention and Control,

Stockholm, 2020. 144 (Catalogue number TQ-02-20-772-EN-N).

(130) Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, Vainionpää R, Ziegler T, Heikkinen T. Ef-

fectiveness of inactivated influenza vaccine in children aged 9 months to 3 years: an ob-

servational cohort study. Lancet Infect Dis 2011;11(1):23-29.

(131) Caspard H, Gaglani M, Clipper L, et al. Multicenter study of live-attenuated influ-

enza vaccine effectiveness in children, 2014–15. Open Forum Infect Dis 2015;2(1352).

(132) Heikkinen T, Tsolia M, Finn A. Vaccination of healthy children against seasonal in-

fluenza: a European perspective. Pediatr Infect Dis J 2013;32(8):881-888.

(133) Pebody R, Warburton F, Andrews N, Ellis J, von Wissmann B, Robertson C, et al.

Effectiveness of seasonal influenza vaccine in preventing laboratory-confirmed influenza

in primary care in the United Kingdom: 2014/15 end of season results. Euro Surveill

2015;20(36):10.2807/1560-7917.ES.2015.20.36.30013.

(134) Baum U, Kulathinal S, Auranen K, Nohynek H. Effectiveness of two influenza vac-

cines in nationwide cohorts of Finnish two-year-old children in the seasons 2015/16-

2017/18. Clin Infect Dis 2020.

(135) Pebody R, Djennad A, Ellis J, Andrews N, Marques DFP, Cottrell S, et al. End of

season influenza vaccine effectiveness in adults and children in the United Kingdom in

2017/18. Euro Surveill 2019;24(31):1800488. doi: 10.2807/1560.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 181/184

(136) Pebody R, Warburton F, Ellis J, Andrews N, Potts A, Cottrell S, et al. Effectiveness

of seasonal influenza vaccine for adults and children in preventing laboratory-confirmed

influenza in primary care in the United Kingdom: 2015/16 end-of-season results. Euro

Surveill 2016;21(38):10.2807/1560-7917.ES.2016.21.38.30348.

(137) Pebody R, Warburton F, Ellis J, Andrews N, Potts A, Cottrell S, et al. End-of-sea-

son influenza vaccine effectiveness in adults and children, United Kingdom, 2016/17.

Euro Surveill 2017;22(44):17-00306. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.44.17-00306.

(138) Pebody R, McMenamin J, Nohynek H. Live attenuated influenza vaccine (LAIV):

recent effectiveness results from the USA and implications for LAIV programmes else-

where. Arch Dis Child 2018;103(1):101-105.

(139) Buchan SA, Booth S, Scott AN, Simmonds KA, Svenson LW, Drews SJ, et al. Ef-

fectiveness of Live Attenuated vs Inactivated Influenza Vaccines in Children During the

2012-2013 Through 2015-2016 Influenza Seasons in Alberta, Canada: A Canadian Im-

munization Research Network (CIRN) Study. JAMA Pediatr 2018;172(9):e181514.

(140) Flannery B, Reynolds SB, Blanton L, Santibanez TA, O'Halloran A, Lu PJ, et al. In-

fluenza Vaccine Effectiveness Against Pediatric Deaths: 2010-2014. Pediatrics

2017;139(5):e20164244. doi: 10.1542/peds.2016-4244. Epub 2017 Apr 3.

(141) Yin JK, Heywood AE, Georgousakis M, King C, Chiu C, Isaacs D, et al. Systematic

Review and Meta-analysis of Indirect Protection Afforded by Vaccinating Children

Against Seasonal Influenza: Implications for Policy. Clin Infect Dis 2017;65(5):719-728.

(142) Nationalbanken. . Nationalbanken - Valutakurser. Senest hentet: 8.okt.2020. Link:

https://www.nationalbanken.dk/valutakurser.

(143) D'Angiolella LS, Lafranconi A, Cortesi PA, Rota S, Cesana G, Mantovani LG. Costs

and effectiveness of influenza vaccination: a systematic review. Ann Ist Super Sanita

2018;54(1):49-57.

(144) Dabestani NM, Leidner AJ, Seiber EE, Kim H, Graitcer SB, Foppa IM, et al. A re-

view of the cost-effectiveness of adult influenza vaccination and other preventive ser-

vices. Prev Med 2019;126:105734.

(145) Fragaszy EB, Warren-Gash C, White PJ, Zambon M, Edmunds WJ, Nguyen-Van-

Tam JS, et al. Effects of seasonal and pandemic influenza on health-related quality of

life, work and school absence in England: Results from the Flu Watch cohort study. Influ-

enza Other Respir Viruses 2018;12(1):171-182.

(146) Bilcke J, Coenen S, Beutels P. Influenza-like-illness and clinically diagnosed flu:

disease burden, costs and quality of life for patients seeking ambulatory care or no pro-

fessional care at all. PLoS One 2014;9(7):e102634.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 182/184

(147) van Hoek AJ, Underwood A, Jit M, Miller E, Edmunds WJ. The impact of pandemic

influenza H1N1 on health-related quality of life: a prospective population-based study.

PLoS One 2011;6(3):e17030.

(148) Hollmann M, Garin O, Galante M, Ferrer M, Dominguez A, Alonso J. Impact of in-

fluenza on health-related quality of life among confirmed (H1N1)2009 patients. PLoS One

2013;8(3):e60477.

(149) EuroQol Research Foundation. . EQ-5d - instruement. Senest hentet: 8.okt.2020.

Link:

https://euroqol.org/eq-5d-instruments/.

(150) Baguelin M, Flasche S, Camacho A, Demiris N, Miller E, Edmunds WJ. Assessing

optimal target populations for influenza vaccination programmes: an evidence synthesis

and modelling study. PLoS Med 2013;10(10):e1001527.

(151) Baguelin M, Camacho A, Flasche S, Edmunds WJ. Extending the elderly- and risk-

group programme of vaccination against seasonal influenza in England and Wales: a

cost-effectiveness study. BMC Med 2015;13:236-015-0452-y.

(152) van Leeuwen E, Klepac P, Thorrington D, Pebody R, Baguelin M. fluEvidenceSyn-

thesis: An R package for evidence synthesis based analysis of epidemiological out-

breaks. PLoS Comput Biol 2017;13(11):e1005838.

(153) Mossong J, Hens N, Jit M, Beutels P, Auranen K, Mikolajczyk R, et al. Social con-

tacts and mixing patterns relevant to the spread of infectious diseases. PLoS Med

2008;5(3):e74.

(154) McCabe C., Kirchner C., Zhang H., Daley J., Fisman DN. Guideline-concordant

therapy and reduced mortality and length of stay in adults with community-acquired

pneumonia: Playing by the rules. Arch Intern Med 2009;169(16):1525-1531.

(155) Tandvårds- och Läkemedelsförmansverket. . Introduktion till hälsoekonomisk utvär-

dering Opdateret: Senast uppdaterad 12 maj 2020. Senest hentet: 9.okt.2020. Link:

https://www.tlv.se/lakemedel/halsoekonomi.html.

(156) Norge Statens Legemiddelverk. . Guidelines for the submission of documentation

for single technology assessment (STA) of pharmaceuticals Opdateret: May 20th 2020.

Senest hentet: 9.okt.2020. Link:

https://legemiddelverket.no/english/public-funding-and-

pricing/documentation-for-sta/guidelines-for-the-submission-of-documentation-for-single-

technology-assessment-sta-of-pharmaceuticals.

(157) Keilman LJ. Seasonal Influenza (Flu). Nurs Clin North Am 2019;54(2):227-243.

(158) Sundhedsstyrelsen S. Etik i forebyggelse og sundhedsfremme. Sundhedsstyrelsen,

København, 2009. 59 s.

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 183/184

(159) Sundhedsstyrelsen S. Metodehåndbog for Medicinsk Teknologivurdering. 2. ud-

gave. Sundhedsstyrelsen, Køvenhavn, 2007. 188 s.

(160) SSI Statens Serum institut. . Invasiv pneumokoksygdom - opgørelse over syg-

domsforekomst 2017

Senest redigeret den 11. oktober 2018 Opdateret: Senest redigeret den 11. oktober

2018. Senest hentet: 8.okt.2020. Link:

https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-

forskning/sygdomsovervaagning/i/invasiv-pneumokoksygdom---opgoerelse-over-syg-

domsforekomst-2017.

(161) SSI Statens Serums Institut. . Influenzavaccination Opdateret: Senest redigeret den

10. oktober 2019.010920. Link:

https://www.ssi.dk/vaccinationer/influenzavaccination.

(162) SSI Statens Serum Institut. . Overvågning af vaccinationer

Opdateret: Senest redigeret den 22. december 2017. Senest hentet: 9.okt 2020. Link:

https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsovervaagning/v/vaccina-

tionsovervaagning.

(163) Sundheds- og Ældreministeriet,. . Bekendtgørelse om adgang til og registrering

m.v. af lægemiddel- og vaccinationsoplysninger. Senest hentet: 8.okt.2020. Link:

https://www.retsinformation.dk/eli/lta/2018/1615.

(164) Sundhedsstyrelsen S. Børnevaccinationsprogrammet 2018 Årsrapport 2018. Sund-

hedsstyrelsen, 2019. 98 s. (version 1, 23.04.2019).

EPI, Alm.del - 2021-22 - Endeligt svar på spørgsmål 230: Spm., om baggrunden for fravalget af multivalent influenzavacciner, til sundhedsministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af influenzavaccination

Side 184/184

Sundhedsstyrelsen

Islands Brygge 67

2300 København S