SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

Sundhedsudvalget 2020-21
SUU Alm.del
Offentligt

Rapport til Sundhedsstyrelsen vedr.

Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark

Sammenfatning:

På baggrund af signifikant dårligere overlevelse af børn og unge behandlet for akut lymfoblastær leukæmi (ALL) på

NOPHO ALL2008 protokollen på AUH sammenlignet med de andre danske centre, blev det besluttet at lave en ekstern

audit.

ALL er en sjælden sygdom og enkeltstående events tæller således forholdsvist meget i de små patient populationer, som

denne audit dækker.

Ved gennemgang af flere journaler fremgik flere forhold, som man retrospektivt kunne opfatte som havende bidraget til

dødsfaldet, men specifikke årsager til de signifikant flere dødsfald i Århus, blev ikke fundet ved audit.

Overlevelsen blandt danske børn og unge med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er blandt de bedste i verden med en 5-

års overlevelse på 0,93, dvs. at mindst 9 ud af 10 børn er i live efter 5 år. Danmark adskiller sig ikke fra den samlede

NOPHO kohorte, der er behandlet efter NOPHO ALL2008.

Formål:

At gennemgå alle dødsfald blandt børn og unge, der er behandlet for akut lymfoblastær leukæmi på NOPHO ALL2008

protokollen på de fire danske børneonkologiske centre, idet der i DBCR rapporten fra 2019 og præsenteret ved

DAPHO’s Leukæmi og Lymfom møde den 5. juni 2019, påvistes signifikant dårligere overlevelse af AUH kohorten

sammenlignet med de andre 3 centres kohorter. Dette fund kunne ikke forklares ved forskel i patienternes risikoprofil

mellem centrene.

Fig. 1

Baggrund:

Overlevelsen blandt børn og unge med akut lymfoblastær leukæmi (ALL), der er behandlet efter NOPHO ALL2008

protokollen i de Nordiske og Baltiske lande, er steget markant i forhold til tidligere nordiske behandlingsprotokoller og

er blandt de bedste i verden.

ALL er en sjælden sygdom, hvilket er baggrunden for NOPHO samarbejdet, som blev initieret i starten af 1980’erne.

NOPHO ALL2008 protokollen blev åbnet i juli 2008, og i 2011 blev det tydeligt, at høj risiko behandlingen (HR-

behandlingen) resulterede i mange toksiske dødsfald. På baggrund af dette blev der indført flere tilføjelser/amendments

til HR-behandlingen, sidst i november 2011. Flere af de toksiske dødsfald skyldtes invasive svampeinfektioner, hvorfor

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

der i januar 2012 ligeledes blev indført profylaktisk svampebehandling til patienter med stor risiko for disse infektioner

(high risk induktion og HR-patienter).

Antallet af toksiske dødsfald blev med disse tiltag reduceret fra ca. 20% til 5%.

Den store udfordring i behandlingen af ALL er balancen mellem intensiv toksisk og potentiel dødelig behandling på

den ene side, og mindre intensiv behandling med risiko for recidiv af sygdommen på den anden side.

I DBCR rapporten fra 2019 fremgår 5-års overall ALL-survival (OS) (95% CI) på de enkelte danske børneonkologiske

centre som følger: AUH 0.86 (0.79-0.94), RH 0.95 (0.91-0.99), OUH 0.96 (0.91-1.0) og AAUH 0.95 (0.88-1.0). Der

var signifikant flere dødsfald i Århus (P=0.047) (Fig. 1). Det blev derfor besluttet at lave en ekstern audit.

Fig. 2

For de enkelte lande i NOPHO fremgår af årsrapporten for 2018

(fig. 2); (a) overlevelse uden event (hvor event er

recidiv, behandlingsrelateret dødsfald, eller sekundær cancer) (event-free-survival (EFS)), (b) over-all survival (OS),

dvs. overlevelse incl. efter evt. recidiv-behandling, (c) kumulativ incidens af recidiv, og (d) dødsfald i første remission

(DCR1).

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

For ALL2008 protokollen er den samlede EFS (børn 1-17 år) således for Danmark 0.87 (fig. 2a) og for hele NOPHO

kohorten 0.86 (fig. 3a).

5 års-overlevelsen (OS) er for Danmark og for den samlede NOPHO kohorte den samme; 0.93 (fig. 2b og 3b).

I fig. 3 (NOPHO’s årsrapport 2019) ses kurver for (a) event-free-survival (EFS), (b) over-all survival (OS), (c)

kumulativ incidens af recidiv, og (d) dødsfald i første remission (DCR1) for de tre NOPHO-protokoller ’92, 2000 og

2008.

Fig. 3

Af samme rapport fremgår det, at for børn 1 - <15 år behandlet efter ALL2008 protokollen er 10-års dødeligheden af

manglende kontrol af leukæmisygdom (recidiv) den samme som dødeligheden p.g.a. komplikationer til den intensive

kemoterapibehandling, nemlig ca. 4% (toksisk dødsfald) (Figur 4, c+d). Død efter recidiv er reduceret (c), mens

dødelighed efter over-behandling (d) er på det samme niveau som tidligere for hele NOPHO-kohorten.

Endelige resultater for HR-behandlingen for hele NOPHO kohorten, dvs. resultater før og efter amendments, forventes

publiceret senere i 2020.

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

Fig. 4

Metode:

Der blev foretaget en ekstern audit af alle dødsfald på de fire danske børneonkologiske afdelinger. Efter gennemgang af

disse i hele auditgruppen, er denne rapport til Sundhedsstyrelsen blevet lavet, og i tillæg er der lavet et case-detaljeret

supplement til internt brug i DAPHO m.h.p. læring.

NOPHO ALL2008 protokollen blev lukket i Danmark den 31/10 2018, og

alle

danske patienter behandlet efter

protokollen på ét af de fire centre er med i denne audit. Antallet afviger lidt fra antallet i DBCR rapporten på grund af

forskelligt opgørelsestidspunkt (fig. 1).

Auditgruppen har bestået af:

RH: Bodil Als Nielsen (tovholder) og Kjeld Schmiegelow.

AUH: Birgitte Klug Albertsen (tovholder).

OUH: Peder Skov Wehner og Niels Fisker.

AAUH: Ruta Tuckuviene.

DBCR: Lisa Hjalgrim.

Resultater:

Af tabel 1 fremgår risikofordelingen for hele NOPHO kohorten, Danmark samlet, samt for de enkelte centre. Endvidere

fremgår den risikogruppe specifikke event-free-survival (EFS) for NOPHO kohorten. Denne er ikke beregnet for

Danmark alene. Samlet set adskiller risikofordelingen i Danmark sig ikke væsentligt fra NOPHO’s, men det bemærkes,

at AUH, OUH og AAUH har haft relativt flere højrisikopatienter (enten HR chemo eller HR-SCT).

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

Tabel 1.

Risikofordeling i NOPHO-kohorten, den danske kohorte og for de enkelte centre.

Event/

NOPHO*

Danmark

AUH

Risikogruppe

n=2085

n=407

n=167

n=99

(20% af NOPHO)

(41% af DK)

(24% af DK)

OUH

n=90

(22% af DK)

AAUH

n=51

(13% af DK)

Low-risk ind.

High-risk ind.

Induktionsdødsfald

Endelig

risikostra-

tificering

(standard risiko)

(intermediær risiko)

HR-chemo

(høj risiko)

1657 (79%)

428 (21%)

19 (0.9%)

NOPHO *

n=2066

(%)

1033

(50%)

EFS 0.93

715

(35%)

EFS 0.89

212

(10%)

EFS 0.66

144

106

(5%)

EFS 0.79

317 (78%)

90 (22%)

4 (1%)

Danmark

n=403

(20% af NOPHO)

130 (78%)

37 (22%)

1 (0.6%)

n=166

(41% af DK)

77 (78%)

22 (22%)

3 (3%)

AUH

n=96

(24% af DK)

68 (76%)

22 (24%)

0 (0%)

OUH

n=90

(22% af DK)

42 (82%)

9 (18%)

0 (0%)

AAUH

n=51

(13% af DK)

170

(42%)

161

(40%)

(11%)

(46%)

(42%)

(9%)

(35%)

(40%)

(11%)

(43%)

(36%)

(11%)

(39%)

(16%)

- Før amend.

- Efter amend.

HR-SCT

(høj risiko med stam-

celle transplantation)

- Før amend.

- Efter amend.

(7%)

(3%)

(14%)

(10%)

(6%)

*Alle tal vedrørende NOPHO-kohorten fremgår af NOPHO’s Annual Report 2019.

Amend. = flere HR-amendments indført indtil november 2011, og svampeprofylakse indført i januar 2012.

Tabel 2 viser dels forekomsten af det samlede antal dødsfald for de fire børneonkologiske centre, samt forekomsten af

død i de forskellige behandlingsfaser. På RH døde 6 ud af 167 (4%). På AUH døde 13 ud af 99 patienter (13%). På

OUH døde 3 ud af 90 patienter (3%). På AAUH døde 4 ud af 51 patienter (8%). Af tabellen fremgår det, at der var

signifikant flere dødsfald blandt recidiv patienterne i AUH (4 ud af 5) sammenlignet med de andre centre (RH 0/11,

OUH 1/3, AAUH 1/3).

Tabel 2.

NOPHO ALL2008 protokollen: Dødsfald under eller efter behandling på de fire børneonkologiske centre.

Fordelt på behandlingsfaser.

Total i DK

AUH

OUH

AAUH

Antal pt

Antal døde

Induktions dødsfald

Low-risk

High-risk

DCR1

Post-SCT

Død efter recidiv

Totalt antal recidiver

SMN, sekundær cancer

(secondary malignant neoplasm)

407

167

(41%)

(4%)

(24%)

(13%)

(22%)

(3%)

(13%)

(8%)

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

Tabel 3 viser forekomsten af dødsfald og recidiver i de enkelte risikogrupper for NOPHO, Danmark og de enkelte

centre.

I tabellens nederste halvdel fremgår dødsfald og recidiver fordelt på højrisiko patienterne (HR-chemo og HR-SCT) før

Tabel 3.

Dødsfald og recidiver i de enkelte risikogrupper for NOPHO, Danmark og de enkelte centre.

Risikogruppe/Event

NOPHO*

Danmark

AUH

OUH

n (%)

AAUH

n (%)

ID – Low risk

ID – High risk

SR – DCR1

SR – recidiv

5-års OS post-relapse

IR – DCR1

IR – recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

5-års OS post relapse

HR-chemo – DCR1

HR-chemo - recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

5-års OS post relapse

HR-SCT – DCR1

HR-SCT –recidiv

5-års OS post relapse

HR: Før og efter

amendments

12 (0.7%)

7 (1.6%)

9 (0.9%)

40 (3.9%)

0.65

17 (2.4%)

54 (7.6%)

2 (0.6%)

2 (2.2%)

2 (1.2%)

6 (3.5%)

0 (0%)

1 (2.7%)

1 (1.3%)

5 (6.5%)

2 (2.6%)

1 (4.5%)

0 (0%)

1 (2.9%)

0 (0%)

1 (2.6%)

0 (0%)

4 (2.5%)

9 (5.6%)

(3)

2 (2.9%)

4 (5.7%)

(0)

1 (2.6%)

2 (5.1%)

(2)

0 (0%)

1 (3.1%)

(0)

1 (5%)

2 (10%)

(1)

0.55

19 (9.0%)

38 (17.9%)

8 (18%)

6 (13.6%)

(3)

2 (13%)

(0)

3 (27%)

2 (18%)

(2)

1 (10%)

2 (20%)

(1)

2 (25%)

0 (0%)

(0)

0.24

7 (6.6%)

11 (10.4%)

0.18

NOPHO *

n (%)

Danmark

n (%)

AUH

n (%)

OUH

n (%)

AAUH

n (%)

2 (6.9%)

0 (0%)

2 (15%)

0 (0%)

HR-chemo før – DCR1

HR-chemo før – recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

10 (14.7%)

6 (8.8%)

(3)

5 (33%)

2 (13%)

(2)

2 (40%)

0 (0%)

(0)

2 (66%)

1 (33%)

(1)

1 (25%)

(1)

0 (0%)

(0)

HR-chemo efter – DCR1

HR-chemo efter – recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

9 (6.3%)

32 (22%)

(23)

3 (10%)

4 (14%)

(1)

0 (0%)

2 (20%)

(0)

1 (12%)

(1)

0 (0%)

1(16%)

(0)

2 (40%)

0 (0%)

(0)

HR-SCT før – DCR1

HR-SCT før – recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

4 (11.4%)

(3)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

HR-SCT efter – DCR1

HR-SCT efter – recidiv

✚

mors efter recidiv (n)

3 (4%)

7 (10%)

(3)

2 (7.7%)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

2 (16%)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

0 (0%)

(0)

ID = Induction death (induktionsdødsfald), DCR1 = Death i 1. complete remission

* Tal vedrørende NOPHO-kohorten er fra NOPHO’s Annual Report 2019. Tal vedr. HR-chemo før og HR-SCT før er fra NOPHO’s Annual Report

2012.

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

og efter amendments. Tallene for hele NOPHO kohorten betragtes som reference, og ved hyppigheder over denne

reference værdi, er det markeret med gult for Danmark og det enkelte center for alle risikogrupper.

Mest markant er dødsfaldene i HR-chemo før amendments for RH, AUH og OUH, men netop disse DCR1 medførte de

omtalte behandlingsjusteringer, hvorefter toksicitetsdødsfaldene blev reduceret i NOPHO som helhed, mens enkelte

dødsfald på AUH og AAUH grundet det lave patientantal fortsat udgør en høj procentdel efter amendments.

Ser man på antal induktionsdødsfald samlet for DK, har DK 4 svarende til den forventelige andel, men en anden

fordeling mellem Low-risk og High-risk. Den største andel af disse er forekommet på AUH.

Ved reduktion af behandlingsintensiteten øges risikoen for sygdoms recidiv. For fuldstændighedens skyld vises en

oversigt over alle danske ALL recidiv patienter i tabel 4. Forekomsten af recidiv patienterne vises fordelt på primær

risikogruppe, behandlingsrisikogruppe ved recidiv (enten SR eller HR, hvor sidstnævnte alt andet lige er vanskeligere at

behandle – såvel selve sygdommen som betydelig risiko for svær toksicitet) og follow-up status.

Tabel 4.

Oversigt over alle danske ALL recidiv patienter.

Center

Primær risikogruppe

Recidiv risikogruppe

IR, præ-B

HR-chemo, T-celle

HR-chemo, præ-B

AUH

IR, T-celle

IR, præ-B

HR-chemo, T-celle

HR-chemo, præ-B

OUH

IR, præ-B

HR-chemo, T-celle

AAUH

IR, præ-B

Follow-up status

Alive in CR2

Mors efter 3. recidiv (progression af sygdom)

Mors efter 1. recidiv (toksicitet)

Mors efter 1. recidiv (progression af sygdom)

Mors efter 1. recidiv (toksicitet)

Alive in CR2

Mors efter 1. recidiv (progression af sygdom)

Alive in CR2

Mors efter 2. recidiv (toksicitet)

Relativt har RH haft flere recidiver sammenlignet med de øvrige centre, men i forhold til NOPHO kohorten gælder det

kun i SR-gruppen (primær risikogruppe). Fordelingen mellem SR og HR recidiver er mindst favorabel for AUH og

OUH. To danske patienter har fået en sekundær cancer (SMN=secundary malignant neoplasm); én behandlet på RH og

én behandlet på OUH. Det samlede antal for NOPHO er 13.

Konklusioner:

Overlevelsen blandt danske børn og unge med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er blandt de bedste i verden med en 5-

års overlevelse på 0,93, dvs. at mindst 9 ud af 10 børn er i live efter 5 år. For hele Norden er overlevelsen på NOPHO

ALL2008 protokollen, der blev koordineret fra Rigshospitalet, steget markant i forhold til tidligere nordiske

behandlingsprotokoller. Danmark adskiller sig ikke fra den samlede NOPHO kohorte, der er behandlet efter NOPHO

ALL2008.

Den generelt meget tætte overvågning af protokollen muliggjorde i starten af protokolperioden, at man kunne handle på

de mange toksiske dødsfald i HR-gruppen med flere protokol amendments, der justerede intensiteten af kemoterapi (det

seneste i november 2011), samt indførelse af svampeprofylakse. Herefter blev dødeligheden markant reduceret.

Danmark har haft relativt mange dødsfald blandt HR-patienter sammenlignet med resten af NOPHO.

ALL er en sjælden sygdom og enkeltstående events tæller således forholdsvist meget i de små patient populationer som

denne audit dækker.

Ved gennemgang af flere journaler fremgik flere forhold, som man retrospektivt kunne opfatte som havende bidraget til

dødsfaldet, men specifikke årsager til de signifikant flere dødsfald i Århus, blev ikke fundet ved audit. Dog var OUH,

AUH og AAUH specielt udfordret af HR patienter og AUH af HR recidiver.

RH (4%) og OUH (3%) har relativt færrest ALL dødsfald samlet set i DK, men da ALL er en sjælden sygdom tæller

enkeltstående events meget i de små populationer.

RH har haft relativt færrest dødsfald efter recidiv. Ved recidiv behandling vil der være en potentiel risiko for øget

toksicitet og død af progressiv sygdom. Fordelingen af recidiver (SR og HR) er også væsentlig forskellig mellem de fire

SUU, Alm.del - 2020-21 - Endeligt svar på spørgsmål 161: Spm. om overendelse af rapporten "Audit af dødsfald på NOPHO ALL2008 protokollen i Danmark", til sundheds- og ældreministeren

centre). Af resultaterne fra NOPHO kohorten fremgår det at 5-års OS efter recidiv af HR-chemo er 0.24 (dvs. 3 ud af 4

børn i NOPHO med recidiv af HR-ALL dør efterfølgende).

Overordnet kan det anføres, at alle patienter regelret modtog den protokollerede kemoterapeutiske behandling, herunder

efter recidiv, og at de vedtagne behandlingsændringer blev alle fulgt på de fire centre.

De toksiske dødsfald skyldtes hovedsageligt infektioner med bakterier, svampe og vira, hvor der til sidstnævnte reelt

ingen behandling findes. Endvidere var flere dødfald i induktionen eller umiddelbart herefter relateret til bivirkninger af

behandling med lægemidlet vinkristin, hvor dosis er blevet nedsat i den aktuelle ALLTogether protokol.