MOF, Alm.del - 2020-21 - Bilag 469: Redegørelse for status på aktiviteter gennemført i 2020 under Ny Fælles Kemiindsats 2018-21

Miljø- og Fødevareudvalget 2020-21
MOF Alm.del Bilag 469
Offentligt

9. marts 2021

SCREENING AF FORSKNINGSINDSATS I

2020 - STATUS FRA Center for Hormonforstyrrende Stoffer (CEHOS)

Forskningsaktiviteter inden for allergi, hormonforstyrrende stoffer og kemi i fødevarer finansieret af Ny Fælles Kemiindsats 2018-2021

Centerets hovedaktiviteter og finansiering

Center for Hormonforstyrrende Stoffer (CEHOS) er finansieret under

’Ny

Fælles kemiindsats 2018-21’ med formålet

at indsamle og opbygge viden målrettet myndighedernes forebyggende arbejde inden for området hormon-

forstyrrelser og hormonforstyrrende stoffer i mennesker o

yreliv

. CEHOS er et tværfagligt samarbejde mellem

Afdeling for Vækst og Reproduktion på Rigshospitalet, Fødevareinstituttet ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU)

og Biologisk Institut ved Syddansk Universitet (SDU). CEHOS er i både national og international sammenhæng en unik

konstruktion, der fungerer som bindeled og koordinator imellem myndigheder og forskningsgrupper indenfor human

sundhed og miljø.

Centrets aktiviteter i 2020

har bl.a. fokuseret på undersøgelse af nye mekanismer, hvormed udefrakommende

kemikalier kan påvirke kroppens egne hormonsystemer, inkl. kortlægning af hidtil oversete eller uerkendte måder,

hvorpå kemikalier er hormonforstyrrende, f.eks. effekter direkte på humane sædceller og foster/stamceller. Viden

om virkningsmåder er helt afgørende for udvikling af nye testmetoder til at identificere kemikaliers hormon-

forstyrrende egenskaber.

Vi har i Centret også udviklet nye testmetoder til identifikation af hormonforstyrrende kemikalier og stofgrupper,

bl.a. baseret på sådan viden. Flere af Centrets forskere deltager i europæiske samarbejder om udvikling af nye, samt

forbedring af eksisterende, toxikologiske tests til mere effektiv påvisning af kemikaliers hormonforstyrrende

egenskaber. Den viden, som opbygges gennem CEHOS projekter, inddrages i disse internationale samarbejder og

bidrager således på sigt til en mere finmasket opsporing og regulering af hormonforstyrrende stoffer.

I 2019 kom fire af phthalaterne som de første stoffer med i EU-regulativer pga. deres hormonforstyrrende

egenskaber. I takt med at velundersøgte hormonforstyrrende stoffer reguleres erstattes de af andre stoffer

–

hvoraf

nogle også er potentielt hormonforstyrrende om end erstatningsstofferne ofte ikke er velundersøgte. I Centret har vi

i 2020 fulgt eksponeringen i befolkningen til udvalgte kendte hormonforstyrrende stoffer og deres erstatningsstoffer

for at belyse udfasningen af regulerede stoffer og i hvilken grad, de erstattes af lignende stoffer. Centret har også

indsamlet prøver fra familier fra den generelle befolkning mhp. at kunne belyse den nuværende eksponering samt

ændringer over tid i befolkningens eksponering til en række hormonforstyrrende stoffer, samt associationer mellem

eksponeringer og børns udvikling og trivsel.

Identificerede problemstillinger og mulige indsatser overfor specifikke stoffer/stofgrupper

Stof/stofgruppe 1: Benzophenoner

Baggrund

Benzophenoner er er en gruppe kemikalier, med den egenskab at de blokerer UV-lys. De bruges i vid udstrækning i

bl.a. tryksværte og klare belægninger i trykindustrien samt i en lang række forbrugerprodukter for at beskytte

produkterne mod skadelige effekter af UV-lys. Nogle benzophenoner benyttes også i kosmetik og i solcremer. Human

biomonitorering har påvist udbredt udsættelse for især benzophenone-3 og -1 i befolkningen. Flere af benzophenon-

erne er på de danske myndigheders foranledning inkluderet i EU's Community rolling action plan (CoRAP) og er under

udredning for bl.a. deres hormonforstyrrende egenskaber under forskellige EU lovgivninger. Flere af dem er også med

på

”ED list II”

på edlists.org, som er en liste over kemikalier, der mistænkes for at være hormonforstyrrende, men

hvor data stadig er mangelfuld.

Vi har i CEHOS fornylig i et studie af raske nyfødte og deres forældre analyseret benzophenoner i urinprøver fra

deltagerne og har således målinger fra både far, mor og spædbarn fra over 100 familier. Disse data vil gøre os klogere

på befolkningens aktuelle eksponering til denne type UV-filtre. Data kan således benyttes til at undersøge graden af

udsættelse for benzophenoner indenfor og mellem familier. Vi har også mulighed for at undersøge, om der er

sammenhæng mellem en families udsættelse for benzophenoner og børnenes vækst, trivsel og hormoner under den

periode tidligt efter fødslen som kaldes minipuberteten. I minipuberteten er spædbørns kønshormoner aktive over

nogle måneder, inden de lukkes ned igen indtil den reelle pubertet starter. Denne tidlige aktivering af køns-

hormonerne menes at spille en vigtig rolle for børns kønsudvikling senere i livet og kan potentielt forstyrres af

hormonforstyrrende kemikalier.

Mulig indsats

For at understøtte de danske myndigheders (Miljøstyrelsen) udredning af benzophenoners mulige hormonfor-

styrrende egenskaber som input til EU regulering, er der brug for mere data for denne stofgruppe. Både humane

studier til at belyse befolkningens udsættelse for stofferne og evt. sammenhænge med børns udvikling og helbred

generelt samt laboratorieforsøg kan bidrage til at afdække denne stofgruppes mulige hormonforstyrrende effekter

og virkningsmekanismer hos mennesker og i miljøet.

1/4

MOF, Alm.del - 2020-21 - Bilag 469: Redegørelse for status på aktiviteter gennemført i 2020 under Ny Fælles Kemiindsats 2018-21

9. marts 2021

Stof/Stofgruppe 2: Østrogene stoffer inkl bisphenoler og antioxidanter

Baggrund

Da man for 30 år siden først blev opmærksom på at nogle kemikalier kunne være hormonforstyrrende, var det især

østrogene stoffer, man havde fokus på. Ikke mindst fordi en lang række kemiske stoffer som fx bisphenoler og

forskellige typer af antioxidanter har vist at have østrogen aktivitet. En række af de østrogene stoffer er påvist at

skade sædkvaliteten eller hunlig/kvindelig fertilitet, mens andre påvirker udviklingen af brystvæv og prostata og

muligvis øger risikoen for bryst- og prostatakræft. Billedet af de sundhedsskadelige effekter hos mennesker og i

dyremodeller for nogle af disse østrogene kemikalier er dog

ikke altid e tydig ”østroge lig e de”,

hvilket tyder på at

virkningen af dem er mere kompleks. Disse uklarheder om stoffernes østrogenvirkning har i flere tilfælde gjort det

vanskeligt at regulere brugen af disse stoffer. En øget forståelse af, hvordan disse stoffer påvirker den tidlige udvikling

af det hanlige og det hunlige reproduktionssystem vil muliggøre, at toksikologiske testmetoder i fremtiden vil være i

stand til at udpege de stoffer, der virker hormonforstyrrende ved en østrogen virkemåde. Dette vil også bidrage med

såkaldte Adverse Outcome Pathways (forkortet AOP, dvs. kæden af negative følgevirkninger fra kemikaliets første

indvirken på de molekylære processer over påvirket organ/vævs-funktion til manifestation af sygdom eller anden

skadelig effekt) til brug for risikovurdering og regulering af problematiske stoffer.

Mulig indsats

Østrogene kemikalier er et område, hvor vi stadig har brug for mere viden ved at generere og indsamle data om,

hvordan de virker og evt. interagerer med kroppens egen hormonproduktion, med andre hormoner, og med andre

receptorer end de klassiske østrogenreceptorer. Viden indsamlet fra både dyremodeller, laboratoriemodeller og

humane studier kan bidrage til at belyse hvilke testmetoder, der skal til, for at vi fremadrettet kan identificere de

skadelige østrogene kemikalier i vores miljø.

Evt. yderligere områder hvor der er identificeret problemstillinger og forslag til mulig indsats

Område 1: Afdækning af hormonforstyrrende stoffers

virk i gs eka is er og AOP’er

for hormonforstyrrelser

Baggrund

Langt de fleste kemikalier som bruges i stor udstrækning i dag er aldrig blevet testet for, om de er hormon-

forstyrrende. Det skyldes bl.a. at følsomme testmetoder til at afsløre kemikaliers hormonforstyrrende effekter først

er udviklet gennem de senere år, og for flere typer hormonforstyrrende kemikalier og typer hormonforstyrrelser er

der stadig mangel på testmetoder. En afdækning af måder hvorpå kemikalier kan være hormonforstyrrende, og

hvordan disse hormonforstyrrende effekter kan føre til skadelige effekter hos menneser og dyr, er helt afgørende for

at kunne bruge denne viden til at udvikle bedre og mere effektive testmetoder til at identificere hormonforstyrrende

kemikalier. Denne viden kan opnås ved at kortlægge de såkaldte AOP’er. Denne viden er også grundlag for at kunne

forfine computermodeller til afdækning af kemikaliers mulige hormonforstyrrende egenskaber bl.a. med henblik på

at reducere brugen af forsøgsdyr. Identifikation af et hormonforstyrrende stof kræver både identifikation af en

skadelig effekt (adverse outcome) og den specifikke virkningsmekanisme for stoffet, som fører til den skadelige effekt.

Begge dele afdækkes i AOP’er, og derfor liver udvikli g af AOP’er et stadig vigtigere værktøj i udvikli ge af

testmetoder og dermed reguleringen af hormonforstyrre

de ke ikalier. Udvikli g af AOP’er har også stor etyd i g

i forhold til read-across imellem arter dvs. at vi kan bruge testresultater fra én art til at forudsige effekter i en anden

art, og dermed reducere brugen af forsøgsdyr, hvilket er hensigtsmæssigt af både dyreetiske, økonomiske og

tids æssige årsager. Netop udvikli g af AOP’er og read-across

er i fokus i både OECD og EU, og CEHOS-partnere

deltager i flere internationale forskningsprojekter indenfor områderne.

Udvikli ge af AOP’er

er i en rivende udvikling

for mennesker og andre hvirveldyr, og dette udviklingsarbejde er vigtigt med henblik på at identificere følsomme

testmetoder og øge read-across, så både antallet af dyreforsøg og de økonomiske omkostninger på sigt kan reduceres.

Viden fra humane studier inden for medicin og genetik, f.eks af patienter med hormonsygdomme, spiller også en

vigtig

rolle i kortlæg i ge af AOP’er.

Den tiltagende biodiversitetskrise omfatter i særdeleshed de hvirvelløse dyr (f.eks. insekter, orme, snegle,

muslinger), og kemikalier er mistænkt for at være en medvirkende årsag. Selvom 95% af klodens dyrearter er

hvirvelløse dyr, er viden om kemikaliers effekter på disse meget mangelfuld

og ku få AOP’er er udviklede. Der er et

stort behov for også

at øge forståelse for de asale iologi i kl. de hor o elle reguleri g og udvikle AOP’er for

hvirvelløse dyr. En større forståelse og udvikling af hormonrelaterede

AOP’er for hvirvelløse dyr ka åde være et

vigtigt kort ift. at afhjælpe biodiversitetskrisen og muligvis på sigt give mulighed for read-across/tidlig advarsel fra

hvirvelløse dyr til hvirveldyr for nogle typer af konserverede hormonsystemer, hvorved antallet af forsøg med

hvirveldyr kan reduceres og dermed også omkostningerne til tests, idet hvirvelløse dyr har markant kortere livscyklus.

Indenfor risikovurdering af kemikalier er der generelt en erkendelse af at flere humant-baserede modeller til at

teste for skadelige effekter af kemikalier er nødvendige for bedre at kunne beskytte befolkningen. Dette skyldes

primært de mange stoffer, som vi mangler data på, samt en erkendelse af at dyreforsøg ikke altid forudsiger effekter

i mennesker. Derfor er der et meget stort behov for at erstatte eller supplere de nuværende forsøg på rotter med fx

humane celle- og computermodeller

2/4

MOF, Alm.del - 2020-21 - Bilag 469: Redegørelse for status på aktiviteter gennemført i 2020 under Ny Fælles Kemiindsats 2018-21

9. marts 2021

I CEHOS har vi gennem de senest år udviklet og benyttet flere forskellige nyskabende testmodeller til at undersøge

kemikaliers virkningsmekanismer på vigtige hormonsystemer. Disse inkluderer bl.a.:

- Nyudviklet cellemodel baseret på 3-dimensionelle kulturer af humane stamceller, der efterligner et tidligt humant

foster. Cellemodellen kan bruges til at afsløre kemikaliers effekt på fosterudviklingen.

- Cellemodel baseret på humane sædceller for testing af kemikaliers effekter på sædcellemotilitet og funktion

- Vævskulturmodel baseret på humant testikelvæv for testning af kemikaliers effekter på funktionen af

testikelceller, herunder de celler som er ansvarlige for dannelsen af det mandlige hormon testosteron

- Organkultur (ex vivo) baseret på gnavere, inkluderet testikler, ovarier, adrenal og thryoidea

- Model for udvikling af øje og svømmeblære, to skjoldbruskkirtelhormon-følsomme endemål, i zebrafisk for test

af kemikaliers påvirkning af skjoldbruskkirtelhormonsystemet

Resultat fra disse modeller er direkte anvendelige til udvikling af nye testmetoder og bør opprioriteres.

Mulig indsats

Den fortsatte prioritering af udvikling af nye testmetoder for hormonforstyrrende stoffer er afgørende for at kunne

beskytte befolkningen mod de skadelige effekter af hormonforstyrrende stoffer. Som en del af dette er afdækning af

virk i gs eka is er og kortlæg i g af AOP’er afgøre de for

at skabe grundlaget for udvikling af bedre testmetoder

og dermed for identifikation og regulering af de mest skadelige hormonforstyrrende stoffer i vores miljø. Danmark

har en stærk position på området, som bør fastholdes og understøttes.

Flere af de testmodeller, som er udviklet i CEHOS projekter har potentialet til at blive videreudviklede til at indgå

i fremtidige strategier for testning af hormonforstyrrende egenskaber.

Adverse Outcome Pathways (AOP): beskrivelse af kæden af følgevirkninger fra kemikaliets første indvirken på de

molekylære processer over påvirket organ/vævs-funktion til manifestation af sygdom eller anden skadelig effekt

Område 2: Risikovurdering af kombinationseffekter

Baggrund

Der er videnskabelig enighed om, at der i risikovurdering skal tages hensyn til effekten af kemiske blandinger og disse

skal integreres mere generelt i kemiske risikovurderinger. Dette er også nævnt i EU Kommissionens nye

Kemikaliestrategi. Det er vigtigt, at en samlet riskovurdering af flere stoffer ikke foretages på et for snævert grundlag.

I øjeblikket bliver risikovurdering af kombinationseffekter kun foretaget for stoffer af samme type eller med samme

virkemåde, f.eks. for gruppen af phtalater med samme virkemåde eller for dioxiner og PCB-er med samme virkemåde.

Der er dog brug for værktøjer, eller pragmatisk tilgang, til at foretage en samlet mix-risikovurdering af grupper af

kemikalier med effekt på samme AOP, uden at begrænse mix-risikovurdering til stoffer med samme molekylære

mekanisme. Et fokus på AOPer i risikovurdering af kombinationseffekter giver information om hvilke stoffer som bør

risikovurderes sammen, samt giver bedre mulighed for brug af både in vitro/screening data og in vivo effekt data, så

også stoffer med lille datatilgængelighed inkluderes i en samlet risikovurdering.

Mulig indsats

Et vigtigt indsatsområde er at arbejde mod at en

’ramme’

for risikovurdering af kombinationseffekter af

hormonforstyrrende stoffer introduceres i REACH og anden EU lovgivning, f.eks. ved indførelse af MAF (Mix

assessment factors) og forskningsbaseret rådgivning i, hvordan man bedst kan gruppere relevante stoffer med hensyn

til kombinationseffekterne. Kortlagte AOP’er kan blive vigtige for denne indsats (se også indsatsområde 1).

Område 3: Fra far til søn: Nedarvning af hormonforstyrrelser

Baggrund

E sæd elle estår pri ært af a de s arve asse. Da e far ”ku ” idrager til e y ge eratio

ed e sæd elle,

har man hidtil troet at mandens bidrag til næste generation var rent genetisk. Et stigende antal studier i model-

organismer, som mus og fluer, indikerer dog, at eksponeringer og livsstil kan nedarves fra faren uafhængigt af arve-

massen. Det er således vist, at sædceller under deres udvikling optager små stykker RNA, som føres med over i det

befrugtede æg. Disse små stykker RNA kan have en fysiologisk effekt på de efterfølgende generationer. Et studie har

således vist, at sædceller i mus, der fik en fedtholdig diæt, optog i bitestiklerne specifikke små RNA’er og at disse

påvirkede næste generations risiko for at udvikle diabetes. Faktisk kunne man få næste generation til at udvikle

diabetes ved blot at sprøjte disse specifikke små stykker RNA ind i et befrugtet æg, som stammer fra en mor og far

mus, der har fået en normal diæt. Med andre ord, så kan fars livsstil, gives videre til næste generation uafhængigt af

arvemassen. Dette gælder også hormonforstyrrende stoffer. Flere studier har vist transgenerationelle effekter ved

eksponering til hormonforstyrrende stoffer i mus, men studier i mennesker eksisterer ikke endnu og er svære at

gennemføre pga. den lange generationstid.

På Rigshospitalets afd. for Vækst og Reproduktion har vi i en fødselskohorte fulgt mor, far og barn fra det tidspunkt,

hvor mor var gravid og indtil i dag, hvor børnene er 19-23 år. Vi har allerede målt flere kemikalier i prøver fra mor og

barn indsamlet på forskellige alderstrin og har netop under CEHOS indsamlet sædprøver fra både far og søn. Vi ønsker

at bruge denne eksisterende ressource til at teste 1) om der kan findes små RNA’er i sønnernes sædceller som er

associeret til niveauer af hormonforstyrrende stoffer og 2) om nogle af disse små RNA’er også kan findes hos deres

3/4

MOF, Alm.del - 2020-21 - Bilag 469: Redegørelse for status på aktiviteter gennemført i 2020 under Ny Fælles Kemiindsats 2018-21

9. marts 2021

fædre. Vi har allerede indsamlet omkring 260 sædprøver fra sønner og 90 fra fædre og er i stand til at analysere deres

indhold af små RNA’er. Med resultaterne håber vi at kunne svare på, om eksponering til hormonforstyrrende stoffer

kan ændre inholdet af små RNA’er i sædceller, og om dette kan nedarves fra far til søn. Hvis dette er tilfældet, vil det

kunne forårsage en hidtil uopdaget akkumulering af effekter forårsaget af eksponering for hormonforstyrrende

stoffer i befolkningen.

Mulig indsats

Vidergivelse af miljøeffekter fra far til afkom via sammensætningen af små RNAer i sædceller er en mulig

hormonforstyrrende virkningsmekanisme med alvorlige konsekvenser, som man først fornylig er blevet opmærksom

på. Forskning i arvelighed af miljøeffekter er et indsatsområde, som bør prioriteres.

4/4