MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

Miljø- og Fødevareudvalget 2019-20
MOF Alm.del Bilag 773
Offentligt

National Food Institute

7 September 2020

Your ref: shobe

DTU DOCX: 20/1007996

shobe

Vurdering af artiklen “Parental

occupational exposure to pesticides,

animals and organic dust and risk of childhood leukemia and cen-

tral nervous system tumors: Findings from the International Child-

hood Cancer Cohort Consortium (I4C)”

Artiklen, “Parental

occupational exposure to pesticides, animals and organic dust and risk of childhood

leukemia and central nervous system tumors: Findings from the International Childhood Cancer Co-

hort Consortium (I4C)”” af

Patel et al. blev publiceret i Int. J. Cancer: 146, 943–952 (2020). Undersø-

gelsen er vurderet i forhold til de principper, der er opstillet i:



Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af pesticider, Miljø-

og Fødevareministeriet, januar 2019, og



Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, Miljø- og Fødevareministeriet,

januar 2019

Beskrivelse af studiet som beskrevet i artiklen:

Formålet med studiet var at undersøge sammenhængen mellem potentiel eksponering over for pesti-

cider, husdyr og organisk støv hos forældre via deres arbejde og udvikling af børne-leukæmier (akut

lymfatisk leukæmi (ALL) og akut myeloid leukæmi (AML)) og hjernetumorer hos deres børn. Nærvæ-

rende vurdering fokuserer på sammenhængen vedrørende eksponering over for pesticider.

Undersøgelsen er et prospektivt kohorte design baseret på fødselskohorter fra Danmark, Norge, Au-

stralien, Israel og Storbritannien. Studiet er registerbaseret. Forældrenes beskæftigelse blev bestemt

ved at sammenkæde Internationale Standard Classification of Occpation-1988 koder til generelle po-

pulations-baserede job-eksponeringsmatrix

’er –

på denne måde fås et estimat over for eksponeringen

ved forskellige typer jobs. Cancerne var klassificeret i henhold til International Classification of Disea-

ses (ICD).

I den samlede population som bestod af 329.658 familier var der i alt 129 ALL og 32 AML cases, samt

154 cases af hjernetumorer.

REG-no. DK 30 06 09 46

Bestemmelse af forældrenes pesticideksponering var i uge 12, 15 og 18 for den danske, norske og

den engelske kohorte, men det var omkring fødsel for den israelske og ca. 4 dage efter fødsel for den

australske.

DTU Food

National Food Institute

Kemitorvet

Building 201

2800 Kgs. Lyngby

Denmark

Tel.. +45 35 88 70 00

Dir. +45 93510816

[email protected]

www.food.dtu.dk

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

Pesticideksponeringen (alle, eller herbicider, fungicider eller insekticider) blev kategoriseret som høj,

lav eller ingen bestemt ud fra jobdefinitionen. Eksempelvis bliver landbrugsmedarbejdere per definition

kategoriseret som havende en høj pesticid eksponering (også af alle tre typer pesticider), mens folk

der arbejder med transport og lastning vurderes at have en lav eksponering generelt for pesticider og

den lave eksponering kommer kun fra insekticider.

Der var data for følgende relevante ko-variater og mulige konfoundere:

For mødre: alder ved fødsel første barn, uddannelse, rygning, alkohol indtag og passiv rygning

For fædre: alder ved fødsel af første barn og uddannelse

For børnene: køn, fødselsrækkefølge, amning de første 6 mdr. og fødselsvægt

Hvis ko-variaterne var associeret med en øget risiko for en af cancertyperne på 10 % eller over, blev

de bibeholdt i modellerne. Forældrenes alder blev derved bibeholdt i modellerne.

Resultater

De fem kohorter var relativt ens bortset fra, at der var flere drengebørn i den australske. Forældrenes

alder var lavest i den australske og højest i den danske og den norske. Øvrige ko-variater var tilsva-

rende.

Der fandtes følgende karakteristika i forhold til pesticideksponering.



Fædre havde højere eksponering end mødre (4% versus 1%).



Eksponeringen varierede ikke i forhold til typer af pesticider.



Pesticid eksponeringen var lavest i kohorten fra Storbritannien (1,1%) og højest i den danske

(6,1%).



Fædrenes eksponering over for de tre typer pesticider var korreleret.

Følgende

Hazard Ratio’er (HR)

blev fundet:



Fædre eksponeret over for alle pesticider og børne-leukæmier



Fædre eksponeret over for alle pesticider og ALL



Fædre eksponeret over for alle pesticider og hjernetumorer



Fædre eksponeret over for herbicider og AML



Fædre eksponeret over for insekticider og AML



Fædre eksponeret over for fungicider og AML



Fædre eksponeret over for alle pesticider og AML

0,92 (0,43-1,97)

0,51 (0,16-1,62)

0,71 (0,29-1,75)

3,22 (0,97-10,68)

2,86 (0,99-8,23)

2,59 (0,78-8,56)

2,62 (0,91-7,55)

AML cases og fædres eksponering fandtes kun i den danske og israelske kohorte.

For få eksponerede blandt mødre forhindrede en analyse af mulige sammenhænge.

Forfatterne diskutere selv følgende styrker og svagheder ved undersøgelsen, summeret nedenfor.

Styrker:



Prospektiv kohorte undersøgelse



Analyse af konfoundere som rygning, fødselsvægt og amning



Standardiserede metoder til at bestemme eksponering, og derved undgås recall bias.



Eksponering bestemt under graviditeten

Svagheder:

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren



Begrænset styrke i forhold til at bestemme sammenhæng til forskellige typer leukæmier og

hjernetumorer. Man ved at de har en forskellig ætiologi

En lav prævalens af eksponerede over for pesticider, og at analysen ikke kunne foretages for

mødre af den grund.

Pesticid-kategorierne udgøres af mange forskellige typer pesticider.

Anvendelsen af job eksponeringsmatrix’er forhindrer en nærmere karakterisering af forskellige

typer arbejdsfunktioner, som man ved kan give anledning til misklassificering. Endvidere

kunne der heller ikke tages højde for jobskifte, regionale forskelle og varighed af jobsene

Ko-eksponering overfor for eksempel diesel udstødning, som er beskrevet som en risikofaktor

ift. børneleukæmier

Brug af personlige værnemidler ikke kendt.

Forfatterne konkluderer, at deres fund bør følges op af større studier, hvor man bør se nærmere på

eksponeringen overfor enkelte pesticider

Vurdering

Ud over de styrker og svagheder, der diskuteres af forfatterne, noteres følgende.

Styrker:



Et prospektivt kohorte studie, som har den væsentlige styrke fremfor case-kontrol studier at

man undgår recall og selektions bias

Et meget stort studie med over 300.000 deltagere

Svagheder:



Resultaterne er in-konklusive og støtter ikke hypotesen om en mulig sammenhæng mellem

pesticid eksponering hos forældre og udvikling af børne-leukæmier og hjernetumorer hos de-

res børn



Eksponeringsbestemmelsen er meget usikker

–

der er ingen direkte målinger af eksponerin-

gen



Når man samler så store og forskellige populationer (ift. populationer, eksponeringer, konfoun-

derere og ko-eksponeringer) som i dette tilfælde, er det svært at se en sammenhæng



Der er kun analyseret for sammenhængen mellem fædrenes eksponering i uge 12, 15, 18 og

omkring fødsel, mens et centralt spørgsmål er eksponeringen før befrugtning. Selvom man

ikke kender sygdommenes præcise ætiologi, er der en hypotese om at DNA-skader kan være

involveret og ift. fædrene eksponering vil det være en relevant parameter.



Hazard ratioerne er baseret på et lavt antal eksponerede cases, og de fund, der er tæt på sig-

nifikante, kan være tilfældige

En vurdering af undersøgelsen ift. de kvalitetsparametre, der er opstillet i notat 1 fra arbejdsgruppen

vedr. børneleukæmi og pesticider, Miljø- og Fødevareministeriet, januar 2019, resulterer i at undersø-

gelsen kan karakteriseres som følger i forhold til pålidelighed:



Det er et prospektivt kohorte studie - høj pålidelighed



MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren



Registerbaseret og upræcis kvantitativ bestemmelse af eksponeringen

–

lav pålidelighed

Eksponeringen er under graviditeten og ikke før graviditeten for fædrene

–

lav pålidelighed

Udfaldsvurdering er registerbaseret og ift ICD - høj pålidelighed

Nogen kontrol af konfoundere inkluderende justering for nogle af ko-variaterne a priori. Det er

en svaghed, at eksponering over for andre stoffer, der kunne være risikofaktorer ikke er kendt

- middel pålidelighed

Rapportering og diskussionen af undersøgelsen er i det store hele fyldestgørende. Dog har

forfatterne ikke forholdt sig til den væsentlige usikkerhed, der er ved relevansen af ekspone-

ring under graviditeten for fædre og ift. sygdommenes ætiologi

–

middel pålidelighed

Den samlede vurdering af undersøgelsen er at den har lav pålidelighed.

Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng i henhold til notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. bør-

neleukæmi og pesticider, Miljø- og Fødevareministeriet, januar 2019.



Det er ingen statisk signifikante associationer.



I og med det er et prospektivt kohorte studie er der delvis temporalitet, men relevansen er ek-

sponeringstidspunktet for fædre er usikker.



Da man ikke har kunnet analysere for eksponeringen overfor enkelte pesticider (eller grupper

af pesticider med samme pesticid virkemåde) kan man ikke komme nærmere en mulig biolo-

gisk sammenhæng.



Cancertyperne har flere undergrupper og forskellig ætiologi, som ikke blev analyseret, og der-

for kan man ikke komme nærmere en mulig biologisk sammenhæng.



Den biologisk gradient er vanskelig at bedømme, idet eksponeringerne ikke er kvantificeret,



Der er publiceret en AOP for udviklingen af infantil leukæmi (EFSA 2017, OECD AOP-wiki),

der er en sjælden type. Her er der nogen evidens for en specifik DNA-skadende mekanisme

meget tidlig i graviditeten, og man har dermed nogen mekanistisk forståelse. For de øvrige

typer af børneleukæmier, og langt den største del, spekuleres der i mulig involvering af DNA

skader, men der er ikke robust evidens, og dermed endnu ubekræftet hypotese.



Andre undersøgelser har peget på en mulig sammenhæng mellem pesticid-eksponering og

udviklingen af børneleukæmi (EFSA 2017), men man har ikke kunne komme nærmere hvilke

pesticider.

I alt vurderes det, at der er svag evidens for en mulig årsagssammenhæng.

Der er endvidere lavet et supplement til vurdering i henhold til et skema fremsendt af Miljøstyrelsen,

hvor de samme forhold er diskuteret og hvor en vægtning indgår, se bilag 1.

Der

er siden EFSA’s udtalelse

i 2017 publiceret enkelte andre undersøgelser:



Park et al., 2020. Et case-kontrol studie fra landområder i Californien, hvor man analyserede

eksponeringen over for pesticid-klasser under graviditeten ved at man boede i nærheden af

hvor der blev sprøjtet.

Følgende Odds Ratio’er (OR) blev rapporteret: Risikoen

for ALL ift. ek-

sponering over for ethvert carcinogent pesticide (OR: 2.83, 95% CI: 1.67-4.82); diuron (enkelt-

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren



pesticid model, OR: 2.38, 95% CI: 1.57-3.60); phosmet (OR: 2.10, 95% CI: 1.46-3.02); kre-

soxim-methyl (OR: 1.77, 95% CI: 1.14-2.75), og propanil (OR: 2.58, 95% CI: 1.44-4.63). Ana-

lyser baseret på kemiske klasser viste en forhøjet risiko for 2,6-dinitroanilines (OR: 2.50, 95%

CI: 1.56-3.99); anilides (OR: 2.16, 95% CI: 1.38-3.36); og ureas (OR: 2.18, 95% CI: 1.42-

3.34).

Gunier et al., 2017. Studiet var et case-kontrol design hvor eksponeringen blev bestemt ved

en jobeksponeringsmatrix. Risikoen for ALL var forhøjet hos unge børn (OR=1.7; 95% CI=1.2,

2.5), hvor faderen arbejdede med pesticider efter børnene var født. Det vil sige der blev ikke

analyseret for eksponering under graviditeten.

Hyland et al. 2018. Et case-kontrol design med selvrapportering af mødres indendørs insecti-

cid anvendelse året før, under graviditeten og mens de ammede. Risikoen for ALL hos dren-

gebørn var forhøjet (OR = 1.63; 95% CI: 1.05-2.53), 1.75 (1.13-2.73), and 1.75 (1.12-2.73),

respektive for de tre forskellige eksponeringstyper

Konklusion:

Samlet vurderes det, at undersøgelsen har lav pålidelighed. Selvom det er en styrke, at studiet er et

prospektivt kohorte studie, så har det væsentlige svagheder; eksponeringen er ikke bestemt før gravi-

diteten, hvilket er særligt relevant i forhold til fædrenes eksponering, eksponeringen er ikke bestemt

direkte og for enkelte pesticider, og at der er ikke god evidens for en mulig årsagssammenhæng.

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

References

EFSA PPR Panel (EFSA Panel on Plant Protection Products and their Residues), Ockleford C,

Adriaanse P, Berny P, Brock T, Duquesne S, Grilli S, Hernandez-Jerez AF, Bennekou SH, Klein M,

Kuhl T, Laskowski R, Machera K, Pelkonen O, Pieper S, Smith R, Stemmer M, Sundh I,Teodorovic I,

Tiktak A, Topping CJ, Wolterink G, Angeli K, Fritsche E, Hernandez-Jerez AF, Leist M, Mantovani A,

Menendez P, Pelkonen O, Price A, Viviani B, Chiusolo A, Ruffo F, Terron A and Bennekou SH, 2017.

Scientific Opinion on the investigation into experimental toxicological properties of plant protection

products having a potential link to Parkinson’s disease and childhood leukaemia.

EFSA Journal 2017.

Gunier et al., 2017. A task-based assessment of parental occupational exposure to pesti-

cides and childhood acute lymphoblastic leukemia. Environ. Res. Jul;156:57-62.

Hyland et al., 2018. Maternal residential pesticide use and risk of childhood leukemia in Costa Rica.

Int J Cancer. 2018 Sep 15;143(6):1295-1304.

OECD AOP-wiki.

https://aopwiki.org/aops/202

Park et al., 2020 (Prenatal pesticide exposure and childhood leukemia - A California statewide case-

control study. Int J Hyg Environ Health. 2020 May;226:113486.

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

Bilag 1

Vurdering af pålidelighed: Vurdering af pålidelighed:

Vurdering

(høj, middel, lav)

Høj

Middel

Begrundelse

Prospektivt kohorte

studie

Populationerne er til-

fældigt udvalgt (regi-

ster-baseret), men der

er stadig meget få ca-

ses

Registerbaseret og

upræcis kvantitativ be-

stemmelse af ekspo-

neringen

Udfaldsvurdering er re-

gisterbaseret og ift ICD

Nogen kontrol af kon-

foundere inkluderende

justering for nogle af

ko-variaterne a priori.

Det er en svaghed, at

eksponering over for

andre stoffer, der

kunne være risikofak-

torer ikke er kendt

Der er anvendt Cox

proportional hazards

models stratificeret

ved kohorter og væg-

tet derefter

Rapportering og dis-

kussionen af undersø-

gelsen er i det store

hele fyldestgørende.

Dog har forfatterne

ikke forholdt sig til den

væsentlige usikkerhed,

Vægtning

Mindre

1. Undersøgelsens de-

sign og udførelse

2. Population

3. Eksponeringsvurde-

ring

Lav

Meget høj

4. Udfaldsvurdering

5. ”konfounder”-kontrol

Høj

Middel

Mindre

6. Statistisk Analyse

Høj

mindre

7. Rapportering

Middel

mindre

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

Samlet vurdering af

pålideligheden med

overordnet begrun-

delse

Lav

der er ved relevansen

af eksponering under

graviditeten for fædre

og ift. sygdommenes

ætiologi

Til trods for studiet har

middel-høj pålidelig-

hed hvad angår de fle-

ste elementer, så læg-

ges der afgørende

vægt på at ekspone-

ringsestimaterne er

forbundet med endog

meget stor usikkerhed

Vurdering af årsagssammenhæng:

Vurdering

(høj, middel, lav)

lav

Begrundelse

Det er ingen statisk

signifikante associatio-

ner og i det hele taget

er der tale om svage

årsagssammenhænge

Der findes andre case-

control studier, der

rapporterer en sam-

menhæng

Eksponeringen overfor

pesticider er meget

usikkert og udfaldska-

tegorien er også rela-

tivt bred

I og med det er et pro-

spektivt kohorte studie

er der delvis temporali-

tet, men relevansen er

eksponeringstidspunk-

tet for fædre er usikker

Vægtning

Mindre

1. Sammenhængens

styrke og signifikans

2. Sammenhængens

konsistens

Middel

Mindre

3. Specificitet

lav

Høj

4. Temporalitet

lav

Høj

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

5. Biologisk gradient

lav

6. Biologisk plausibilitet

lav

7. Logisk sammen-

hæng

lav

8. Eksperimentel evi-

dens

lav

9. Rækkefølge af nøg-

lebegivenheder

høj

Den biologisk gradient

er vanskelig at be-

dømme, idet ekspone-

ringerne ikke er kvanti-

ficeret

Der er meget sparsom

mekanistisk evidens

for at pesticider er in-

volveret i AML. Kun for

”infantil leukæmi” er

der nogen forståelse,

men ingen robust me-

kanistisk evidens for at

pesticider skulle være

involveret, men denne

type indgår ikke i un-

dersøgelsen

Eksponeringen for

fædre ikke er bestemt

før graviditeten savnes

en logisk sammen-

hæng i det omfang

fædrenes eksponering

ikke er en robust proxy

for deres eksponering

før graviditeten

Der er ingen robust

mekanistisk evidens

for at pesticider skulle

inducere udfaldet

Der er publiceret en

AOP for udviklingen af

infantil leukæmi (EFSA

2017, OECD AOP-

wiki), der er en sjæl-

den type. Her er der

nogen evidens for en

specifik DNA-ska-

dende mekanisme me-

get tidlig i graviditeten,

og man har dermed

Høj

mindre

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

10. Analogi

Samlet vurdering af

evidens for årsagssam-

menhængen med over-

ordnet begrundelse

lav

nogen mekanistisk for-

ståelse. For de øvrige

typer af børneleukæ-

mier, og langt den

største del, spekuleres

der i mulig involvering

af DNA skader, men

der er ikke robust evi-

dens, og dermed er

det en ubekræftet hy-

potese

Ingen kendte analoger

Der er meget lidt me-

kanistisk evidens for at

pesticider i det hele ta-

get skulle inducere ef-

fekter, der potentielt vil

kunne resultere i bør-

neleukæmi, samt en

svag årsagssammen-

hæng og dosis-re-

spons. Endvidere var

der intet kendskab til

hvilke specifikke pesti-

cider fædrene var ek-

sponeret for