MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

Miljø- og Fødevareudvalget 2019-20
MOF Alm.del Bilag 773
Offentligt

National Food Institute

20/1014853

7 September 2020

Your ref: shobe

DTU DOCX:

20/1014853

shobe

Vurdering af artiklen “Residential

proximity to agriculture and risk

of childhood leukemia and central nervous system tumors in the

Danish national birth cohort”

Artiklen, “Residential

proximity to agriculture and risk of childhood leukemia and

central nervous system tumors in the Danish national birth cohort””

Patel et al. blev publiceret i Env.

Int: 143 (2020). Undersøgelsen er vurderet i forhold til de principper, der er opstillet i:



Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af pesticider, Miljø-

og Fødevareministeriet, januar 2019



Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, Miljø- og Fødevareministeriet,

januar 2019



Skema til vurdering af befolkningsundersøgelser

Beskrivelse af studiet som beskrevet i artiklen:

Formålet med studiet var at undersøge sammenhængen mellem potentiel eksponering over for pesti-

cider og husdyr under graviditeten og udvikling af børne-leukæmier og hjernetumorer hos børn. Nær-

værende vurdering fokuserer på sammenhængen vedrørende eksponering over for pesticider.

Studiet er et case-kontrol design i den prospektive danske fødselskohorte. De gravide kvinder blev

indrulleret i uge 6-12 i graviditeten fra 1996-2002. Ved telefoninterviews og spørgeskemaer blev der

indhentet oplysninger indtil maksimalt 11 år efter graviditeten.

Man lavede analysen på baggrund af alle børn med en cancer diagnose indtil 15 år i 2014 (i alt 202

cases-konfirmeret i det danske cancer register) og en kontrol gruppe på 10% af kohorten (tilfældigt ud-

taget)

–

i alt 9394 kontroller.

Børn med Downs syndrom (har en højere forekomst af leukæmi) og flerfødsler blev ekskluderet.

I undersøgelsen inkludererede man kun børn med leukæmi (ikke nærmere differential diagnoser) og

CNS tumorer (ondartede og godartede), hvorved man havde 61 leukæmi cases og 59 CNS tumor ca-

ses.

Pesticideksponeringen blev bestemt ved at kombinere GIS information om bopæl og afgrøde kort (det

generelle landbrugsregister), hvorved bestemmelser af hovedafgrøder i en lokalitet kunne bestemmes

(ned til en opløsning på 2-5m). De forskellige afgrøder blev derefter kategoriseret i forhold til sammen-

lignelighed ift. så- og høsttidspunkter og brug af pesticider, hvorved følgende otte kategorier blev la-

vet: vinterkorn, forårskorn, græs/kløver, vinterraps, ærter, majs, sukkerroer og frøafgrøder.

Derved estimerede man arealet af de forskellige afgrøde typer for hver måned af graviditeten, og der

blev beregnet et gennemsnit af det samlede afgrøde areal og de enkelte afgrøde typer i nærheden af

REG-no. DK 30 06 09 46

DTU Food

National Food Institute

Kemitorvet

Building 201

2800 Kgs. Lyngby

Denmark

Tel.. +45 35 88 70 00

Dir. +45 93510816

[email protected]

www.food.dtu.dk

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

hjemmet. Der blev bestemt medianer og tilhørende interkvartil interval (forskellen mellem første og

tredje kvartil).

Pesticidestimaterne blev deraf beregnet på baggrund af salg (pesticid databasen) og deres anvendel-

ser (doser og sprøjtetidspunkt). Der blev derved beregnet pesticid anvendelse for 9 herbicider (pen-

dimethalin, glyfosat, fluorypyr/bromoxyniil/ioxynil, thifensulfuron methyl, tribenuron methyl, phe-

midpham, prosulforcarb, propyzamid, bentazon) og et fungicid (tebuconazol), som blev estimeret til at

have været anvendt i over 30% af arealet for en eller flere afgrøder.

Hazard ratioer (HR) og 95% deres konfidensintervaller blev beregnet for sammenhængen mellem af-

grøde og pesticidbrug i nærheden af hjemmet, hvor der var cases med leukæmi og CNS tumorer ved

at bruge en Cox regressionsmodel.

Der blev lavet sensitivitetsanalyser i forhold til forældrenes erhvervsmæssige eksponering overfor pe-

sticider. Afgrøde og pesticidmodellerne blev justeret for mødrenes alder og børnenes køn.

Der var data for følgende relevante ko-variater og mulige konfoundere og som blev overvejet i model-

len:

Graviditetstidspunkt, rygning hos forældre, fædrenes alder, amning indtil 6 mdr., pasning i børneinsti-

tution i løbet af 18 mdr., forældrenes erhvervsmæssige pesticideksponering og fødselstidspunkt på

året. Hvor der manglede konkrete data blev de beregnet. Ingen af variablerne ændrede HR med mere

en 10% og blev derfor ikke inkluderet i den endelige model.

Resultater

63% af mødrene boede i nærheden af afgrøder indenfor 500 m under graviditeten. Vinter og forårs-

korn var de største afgrødetyper.

Når man sammenlignede med mødre, der ikke boede i nærheden af afgrøder indenfor 500 m. (den

højeste tertil) fandt man følgende

Hazard Ratio’er (HR),

hvor de lave konfidens-intervallerne var over



Risiko for leukæmi i det hele taget 2,0 (1,02-3,8)

Og justeret for dyr:



Risiko for leukæmi ift. græs/kløver 3,1 (1,2-7,7)



Risiko for leukæmi og ærter

2,4 (1,02-5,4)



Risiko for leukæmi og majs

2,8 (1,1-6,9)

Den var også højere risiko for den mellemste tertil for vinterkorn (men ikke den højeste tertil) justeret

for dyr og ved 500 m. Der var ikke en sammenhæng ift. CNS i det hele taget og for både leukæmi og

CNS ift til tertiler af de enkelte aktivstoffer udover i to tilfælde, hvor det kun sås i den midterste tertil.

Forfatterne noterer også, at der var den højeste risiko ved den højeste tertil for følgende herbicider:

fluoxypyr/bromooxynil/ioxyni (som gruppe), phenmedipham og tribenuron.methyl og fungicidet tebu-

conazol, uden dog at være signifikante.

Forfatterne diskutere selv følgende styrker og svagheder ved undersøgelsen, summeret nedenfor.

Styrker:

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren



Det er det første studie prospektive studier, som inddrager sammenhæng mellem areal af af-

grødetyper i nærheden af beboelse og risikoen for at udvikle leukæmi og CNS tumorer

Svagheder:



Der manglede information af privat brug af pesticider/biocider



Forhold der påvirker pesticid-drift, dvs. vejrforhold og særligt vindforhold.



Buffer i forhold til pesticid/afgrøde, dvs. afgrøde og middel specifikke bufferzoner for anvendel-

sen indgår ikke i ekspoenringsestimaterne



En høj korrelation mellem de fleste aktivstoffer tydene på et overestimat af arealet sprøjtet



Et mere præcist estimat af den tid mødrene tilbragte hjemme (kan være meget variabel)



Børnenes eksponering efter fødsel

Forfatterne konkluderer, at årsagen til den øgede risiko ikke er afklaret og peger på, at der skal større

undersøgelser til med mere præcise estimater af pesticideksponeringen, samt de enkelte pesticider og

andre eksponeringer.

Vurdering

Ud over de styrker og svagheder, der diskuteres af forfatterne, noteres følgende.

Styrker:



At studiet har et prospektivt design

Svagheder:



Eksponeringsbestemmelsen er meget usikker

–

der er ingen direkte målinger af eksponerin-

gen



Hazard ratioerne er baseret på et lavt antal eksponerede cases, og de fund, der er tæt på sig-

nifikante, kan være tilfældige

En vurdering af undersøgelsen ift. de kvalitetsparametre, der er opstillet i notat 1 fra arbejdsgruppen

vedr. børneleukæmi og pesticider, Miljø- og Fødevareministeriet, januar 2019, resulterer i at undersø-

gelsen kan karakteriseres som følger i forhold til pålidelighed og evidens for sammenhæng opgjort i de

tilhørende skemaer:

Vurdering

(høj, middel, lav)

Middel

Lav

Begrundelse

Prospektivt case-kon-

trol studie

Frivillig deltagelse

Selvom proxy-målet er

baseret på mere præ-

cise GIS data og data

Vægtning

mindre

Meget høj

1. Undersøgelsens de-

sign og udførelse

2. Population

3. Eksponeringsvurde-

ring

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

4. Udfaldsvurdering

middel

5. ”konfounder”-kontrol

middel

6. Statistisk Analyse

høj

7. Rapportering

Middel/høj

Samlet vurdering af

pålideligheden med

lav

for anvendelse af pe-

sticider i de enkelte ty-

per afgrøder, så er der

stor usikkerhed ift. reel

kvantitativ ekspone-

ring. Det gælder både

den samlede ekspo-

nering og eksponerin-

gen overfor de enkelte

pesticider.

Baseret på det danske

cancerregister, men

brede udfaldsdefinitio-

ner

En del kontrol med

konfoundere og vurde-

ring af ko-variater.

Mangler dog konfoun-

dere som eksponering

overfor privat anven-

delse af pesticider/bio-

cider, andre kemikalier

Der er lavet multipel

regression og der er

taget højde for mange

relevante konfoundere.

Der er opgjort juste-

rede og ikke justerede

estimater samt interak-

tioner.

Der er er ikke så

mange cases i de to

udfaldsgrupper

–

re-

flekterer at det er

sjældne sygdomme.

Ikke adgang til model

koder men ellers god

afrapporteret

Til trods for at under-

søgelsen har et rele-

mindre

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

overordnet begrun-

delse

vant design, at der ju-

steret for relevante

konfoundere osv, så er

eksponeringsvurdering

forbundet med betyde-

lig usikkerhed både i

forhold til den samlede

pesticideksponering

og eksponeringen for

enkelte pesticider.

Disse forhold er også

diskuteret i notat 2

fra arbejdsgruppen

vedr. en mulig sam-

menhæng mellem bør-

neleukæmi og fire pe-

sticider af 28.januar

2019.

Vurdering af evidens for årsagssammenhæng (Relevans)

Vurdering

(høj, middel, lav)

lav

Begrundelse

Det er ikke særligt

stærke årsagssam-

menhænge, og endvi-

dere noteres det, at i

et tilfælde er der fun-

det en øget risiko ved

eksempelvis den mel-

lemste tertil, men ikke

den højeste.

Der er tidligere rappor-

teret en sammenhæng

mellem pesticid ekspo-

nering og risikoen for

børneleukæmi baseret

på forældrenes be-

skæftigelse, men ikke

Vægtning

høj

1. Sammenhængens

styrke og signifikans

2. Sammenhængens

konsistens

middel

mindre

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

3. Specificitet

lav

4. Temporalitet

middel

5. Biologisk gradient

lav

6. Biologisk plausibili-

tet

lav

7. Logisk sammen-

hæng

middel

bopæl under gravidite-

ten. I enkelte tilfælde

er der set en sammen-

hæng til enkelte pesti-

cider. Ingen af disse

var medtaget i nærvæ-

rende analyse, se ne-

denfor

I og med at ekspone-

ringen overfor pestici-

der/et pesticid er me-

get usikkert og ud-

faldskategorien også

er relativt bred

Der er tydelig relevant

temporalitet

–

ekspo-

nering under graviditet

- men mangler dog tid-

lige eksponering efter

fødslen

Der ses ikke tydelig

dosis/respons sam-

menhæng

Der er ingen specifik

mekanistisk evidens

for pesticider i det hele

taget og ift. de enkelte

pesticider inddraget.

Kun for ”infantil leu-

kæmi” er der nogen

forståelse, men der

ikke nogen evidens

for, at de pesticider,

som er omfattet af un-

dersøgelsen, skulle in-

ducere effekten

For infantil børneleu-

kæmi er eksponering

tidligt i graviditeten for-

modentligt vigtig.

høj

mindre

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

8. Eksperimentel evi-

dens

lav

9. Rækkefølge af nøg-

lebegivenheder

høj

10. Analogi

Samlet vurdering af

evidens for årsags-

sammenhængen med

overordnet begrun-

delse

lav

Lav

Ingen evidens for at de

pågældende pesticider

skulle inducere effek-

ter relateret til udfladet

Der foreligger AOP’er

for både infantil leu-

kæmi og almindelig

børneleukæmi

Ingen kendte analoger

Der er intet mekani-

stisk evidens for at de

pågældende stoffer

skulle inducere effek-

ter, der potentielt vil

kunne resultere i bør-

neleukæmi, samt en

svag årsagssammen-

hæng og dosis-re-

spons

høj

Mindre

Der er siden EFSA’s udtalelse

i 2017 publiceret enkelte andre undersøgelser i relation til sammen-

hængen mellem børneleukæmi og pesticideksponering:



Park et al., 2020. Et case-kontrol studie fra landområder i Californien, hvor man analyserede

eksponeringen over for pesticid-klasser under graviditeten ved at man boede i nærheden af

hvor der blev sprøjtet.

Følgende Odds Ratio’er (OR) blev rapporteret: Risikoen

for ALL ift. ek-

sponering over for ethvert carcinogent pesticid (OR: 2.83, 95% CI: 1.67-4.82); diuron (enkelt-

pesticid model, OR: 2.38, 95% CI: 1.57-3.60); phosmet (OR: 2.10, 95% CI: 1.46-3.02); kre-

soxim-methyl (OR: 1.77, 95% CI: 1.14-2.75), og propanil (OR: 2.58, 95% CI: 1.44-4.63). Ana-

lyser baseret på kemiske klasser viste en forhøjet risiko for 2,6-dinitroanilines (OR: 2.50, 95%

CI: 1.56-3.99); anilides (OR: 2.16, 95% CI: 1.38-3.36); og ureas (OR: 2.18, 95% CI: 1.42-

3.34).

Gunier et al., 2017. Studiet var et case-kontrol design fra Californien, hvor eksponeringen blev

bestemt ved en jobeksponeringsmatrix. Risikoen for ALL var forhøjet hos unge børn (OR=1.7;

95% CI=1.2, 2.5), hvor faderen arbejdede med pesticider efter børnene var født. Det vil sige

der blev ikke analyseret for eksponering under graviditeten.

Hyland et al. 2018. Et case-kontrol design fra Costa Rica med selvrapportering af mødres in-

dendørs insecticid anvendelse året før, under graviditeten og mens de ammede. Risikoen for



MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

ALL hos drengebørn var forhøjet (OR = 1.63; 95% CI: 1.05-2.53), 1.75 (1.13-2.73), and 1.75

(1.12-2.73), respektive for de tre forskellige eksponeringstyper

Patel et al opridser, at for en sammenhæng mellem CNS tumorer og pesticideksponering, er der ikke

fundet konsistente fund.

Konklusion:

Samlet vurderes det, at undersøgelsen har lav pålidelighed. Selvom det er en styrke, at studiet har et

prospektivt design, så har det væsentlige svagheder; eksponeringsbestemmelsen er behæftet med

meget store usikkerheder, idet den ikke er bestemt direkte og ikke for enkelte pesticider, og at der er

ikke god evidens for en mulig årsagssammenhæng.

MOF, Alm.del - 2019-20 - Bilag 773: Notat om befolkningsundersøgelser om sprøjtemidler og kræft hos børn, fra miljøministeren

References

EFSA PPR Panel (EFSA Panel on Plant Protection Products and their Residues), Ockleford C,

Adriaanse P, Berny P, Brock T, Duquesne S, Grilli S, Hernandez-Jerez AF, Bennekou SH, Klein M,

Kuhl T, Laskowski R, Machera K, Pelkonen O, Pieper S, Smith R, Stemmer M, Sundh I,Teodorovic I,

Tiktak A, Topping CJ, Wolterink G, Angeli K, Fritsche E, Hernandez-Jerez AF, Leist M, Mantovani A,

Menendez P, Pelkonen O, Price A, Viviani B, Chiusolo A, Ruffo F, Terron A and Bennekou SH, 2017.

Scientific Opinion on the investigation into experimental toxicological properties of plant protection

products having a potential link to Parkinson’s disease and childhood leukaemia.

EFSA Journal 2017.

Gunier et al., 2017. A task-based assessment of parental occupational exposure to pesti-

cides and childhood acute lymphoblastic leukemia. Environ. Res. Jul;156:57-62.

Hyland et al., 2018. Maternal residential pesticide use and risk of childhood leukemia in Costa Rica.

Int J Cancer. 2018 Sep 15;143(6):1295-1304.

OECD AOP-wiki.

https://aopwiki.org/aops/202

Park et al., 2020 (Prenatal pesticide exposure and childhood leukemia - A California statewide case-

control study. Int J Hyg Environ Health. 2020 May;226:113486.