SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Sundheds- og Ældreudvalget 2018-19 (2. samling)
SUU Alm.del Bilag 9
Offentligt

2019

Medicinsk

teknologivurdering

(MTV) af HPV-

vaccination til drenge

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 2/182

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Publikationen kan frit refereres

med tydelig kildeangivelse.

Sundhedsstyrelsen

Islands Brygge 67

2300 København S

www.sst.dk

Sprog:

Dansk

Version 1.0

Versionsdato:

27.06.2019

Format:

pdf

Udgivet af Sundhedsstyrelsen,

Juni 2019

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 3/182

Indholdsfortegnelse

Sammenfatning ......................................................................................................... 5

Summary ................................................................................................................. 12

Ordliste .................................................................................................................... 19

1. Introduktion ......................................................................................................... 23

1.1. Formål ................................................................................................................ 23

1.2. Afgrænsning ....................................................................................................... 24

1.3. Nuværende HPV-vaccinationsprogram til piger .................................................... 25

1.4. Hidtidige overvejelser om HPV-vaccination af drenge ........................................... 26

1.5. Internationale erfaringer med HPV-vaccination ..................................................... 27

2. HPV-relateret sygdom i Danmark ....................................................................... 28

2.1. Humant papillomavirus ........................................................................................ 28

2.2. Analkræft og forstadier til analkræft ...................................................................... 35

2.3. Mundsvælgkræft ................................................................................................. 37

2.4. Peniskræft og forstadier til peniskræft .................................................................. 39

2.5. Livmoderhalskræft og forstadier til livmoderhalskræft............................................ 40

2.6. Kræft i kvindens ydre kønsorganer (vulvakræft).................................................... 41

2.7. Kræft i vagina (vaginalkræft) ................................................................................ 42

2.8. Kønsvorter (kondylomer) ..................................................................................... 43

2.9. Vortelignende godartede tumorer i struben (larynxpapillomer) ............................... 45

3. Teknologi: HPV-vaccination til drenge ................................................................ 46

3.1. Tilgængelige HPV-vacciner ................................................................................. 46

3.2. Metode for vurdering af evidensen af HPV-vaccinations gavnlige effekter og

skadevirkninger blandt drenge og mænd .................................................................... 53

3.3. Litteraturgennemgang af effekten af HPV-vaccination af drenge ........................... 55

3.4. HPV-vaccinernes effekt ved brug i befolkninger.................................................... 75

3.5. Varighed af beskyttelse efter HPV-vaccination ..................................................... 80

4. Økonomi .............................................................................................................. 81

4.1. Generelt om sundhedsøkonomiske modeller........................................................ 81

4.2. Gennemgang af sundhedsøkonomisk litteratur vedrørende HPV-vaccination til

drenge ...................................................................................................................... 83

4.3. Sundhedsøkonomisk analyse af HPV-vaccination til drenge ................................. 88

5. Målgruppeanalyse............................................................................................... 100

5.1. Undersøgelse blandt forældre og drenge ............................................................ 100

5.2. Interviews med personer med HPV-relateret kræft .............................................. 110

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 4/182

6. Etik ...................................................................................................................... 114

6.1. Retfærdighed og ulighed .................................................................................... 114

6.2. Solidaritet og ansvar........................................................................................... 115

6.3. Bekymring ......................................................................................................... 116

6.4. Andre overvejelser ............................................................................................. 116

6.5. Opsamling på etiske overvejelser ....................................................................... 117

7. Organisation ....................................................................................................... 118

7.1. Alder ved vaccination ......................................................................................... 118

7.2. Praktiske forhold ................................................................................................ 118

7.3. Overvågning af tilslutning og indberetning af bivirkninger ..................................... 119

7.4. Catch-up program .............................................................................................. 119

7.5. Information til målgruppen .................................................................................. 120

7.6. Særlig indsats for unge mænd, der er tiltrukket af mænd ..................................... 120

8. Projektorganisation ............................................................................................ 122

8.1. Sundhedsstyrelsens sekretariat og projektgruppe................................................ 124

8.2. Bidragsydere til kapitler ...................................................................................... 124

Referenceliste ......................................................................................................... 126

Bilagsfortegnelse.................................................................................................... 143

Bilag 1 Flowcharts og inkluderet litteratur vedrørende effekt af HPV-

vaccination ............................................................................................................. 144

Bilag 2 Ekskluderet litteratur vedrørende effekt af HPV-vaccination ..................... 157

Bilag 3: Inkluderet litteratur om sundhedsøkonomiske analyser af HPV-

vaccination af drenge ............................................................................................. 167

Bilag 4: Parameterestimater og antagelser til sundhedsøkonomisk model .......... 172

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 5/182

Sammenfatning

Vaccination mod humant papillomavirus (HPV) blev indført i det danske børnevaccinati-

onsprogram i 2009 som et tilbud til alle 12-årige piger, og siden 2013 har tilbuddet om

gratis HPV-vaccination været gældende indtil det fyldte 18. år. Med opsamlingsprogram-

mer har de fleste kvinder født siden 1985 fået tilbudt gratis HPV-vaccine.

Denne medicinske teknologivurdering (MTV) skal danne grundlag for Sundhedsstyrel-

sens faglige vurdering af, hvorvidt det kan anbefales, at alle drenge også tilbydes gratis

HPV-vaccine som led i det danske børnevaccinationsprogram. Til at rådgive Sundheds-

styrelsen i arbejdet med MTV’en har der været nedsat en følgegruppe bestående af re-

præsentanter udpeget af relevante faglige selskaber, patientforeninger, øvrige myndighe-

der, mv.

HPV-relateret sygdom i Danmark

Humant papillomavirus (HPV) er en gruppe af vira, som inficerer huden eller slimhinderne

hos mennesker.

Der findes over 200 HPV-typer, hvoraf nogle typer er årsag til alminde-

lige hudvorter, mens omkring 40 HPV-typer inficerer hud og slimhinder i området omkring

kønsdelene (penis, ydre kvindelige kønsorganer, vagina og livmoderhals), endetarmsåb-

ningen (anus) samt mund og svælg. Nogle HPV-typer er årsag til godartede sygdomme

som kønsvorter og vorter i struben (lavrisiko HPV-typer), mens andre i forbindelse med

en kronisk infektion kan være årsag til udvikling af kræft eller forstadier til kræft (højrisiko

HPV-typer eller onkogene HPV-typer).

HPV kan overføres ved tæt hud-til-hud kontakt eller slimhindekontakt og er ofte seksuelt

overført, men kan også overføres ved anden tæt kontakt og fra ét område af kroppen til

et andet. For eksempel kan HPV-infektion spredes fra kønsorganerne til anus.

De fleste mennesker har på et tidspunkt i barndommen haft en godartet HPV-infektion i

form af hudvorter, men seksuelt overførte HPV-infektioner er også udbredte, og flertallet

af seksuelt aktive mænd og kvinder vil på et tidspunkt få en HPV-infektion. Langt de fle-

ste infektioner med HPV er forbigående og giver ikke sygdom, men i få tilfælde bliver in-

fektionen kronisk. Vedvarende HPV-infektion kan forårsage celleforandringer, som se-

nere kan udvikle sig til kræft.

I perioden 2013-2017 var det estimerede antal HPV-forårsagede kræfttilfælde i Danmark

på 816 per år, heraf 583 tilfælde hos kvinder og 233 tilfælde hos mænd. Livmoderhals-

kræft er den kræftform i Danmark, som hyppigst er forårsaget af HPV, efterfulgt af

mundsvælgkræft og analkræft (se Figur 3).

Infektion med højrisiko HPV-typer kan forårsage kræft, mens infektion med visse lavrisiko

HPV-typer kan være årsag til kønsvorter og vorter i struben (larynxpapillomer), som trods

det godartede forløb kan medføre store gener og ofte kræver langvarig behandling. I en

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 6/182

nylig opgørelse fra Sundhedsdatastyrelsen

fremgår det, at antallet af personer, som be-

handles for kønsvorter, gennemsnitligt har været faldende siden 2009, om end der er

store forskelle mellem aldersgrupper, og mænd i næsten alle aldersgrupper behandles

cirka dobbelt så ofte som kvinder. Der findes ikke lignende opgørelser over forekomsten

af larynxpapillomer.

Teknologi

I Europa er godkendt tre vacciner mod HPV: den to-valente Cervarix®, den fire-valente

Gardasil® og den ni-valente Gardasil®9. Sundhedsstyrelsen vurderede i 2017, at der

med en ni-valent HPV-vaccine nu fandtes en vaccine på markedet med en betragtelig

bedre forebyggelseseffekt i forhold til at forebygge livmoderhalskræft og anden HPV-rela-

teret kræft og forstadier hertil, i forhold til hvad man tidligere har set. På den baggrund

blev den ni-valente HPV-vaccine, Gardasil®9, indført som tilbud til piger i det danske bør-

nevaccinationsprogram. Både Cervarix® og Gardasil® har tidligere været benyttet i pro-

grammet, men markedsføres ifølge Lægemiddelstyrelsen ikke længere i Danmark.

Gardasil®9 beskytter mod HPV-typerne 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 og 58, og den be-

nævnes ni-valent (eller nonavalent). Den er godkendt til at beskytte over for forstadier til

kræft i livmoderhals, ydre kvindelige kønsorganer (vagina og kønslæber) og analområ-

det, mod livmoderhalskræft og analkræft forårsaget af de HPV-typer, som den pågæl-

dende vaccine beskytter imod samt mod kønsvorter forårsaget af HPV-typerne 6 og 11.

Ingen af HPV-vaccinerne er godkendt til forebyggelse af mundsvælgkræft, peniskræft og

larynxpapillomer.

HPV-vaccination virker kun forebyggende og har ingen effekt på aktive HPV-infektioner

eller eksisterende klinisk sygdom. Der er ikke sikker evidens for, at HPV-vaccination har

en effekt på udvikling af HPV-associerede kræftformer, hvis vaccinen gives, efter at man

er blevet smittet med HPV.

Gardasil®9 er godkendt til brug fra 9-års alderen og gives i et to-dosis program til børn og

unge fra 9 år til og med 14 år. For ældre aldersgrupper gives vaccinen som et tre-dosis

program.

Hyppigheden af kendte bivirkninger er anført i produktresumé

og kategoriseres efter

hyppighed i henholdsvis meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke al-

mindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000) eller ikke kendt (hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data). Ud over de kendte bivirkninger er formodede bivirkninger, observeret og indrappor-

teret efter at vaccinen blev taget i brug, også beskrevet. De formodede bivirkninger er ob-

serveret af enten borgere eller sundhedspersonale og efterfølgende spontant indberettet

til lægemiddelmyndighederne.

https://sundhedsdatastyrelsen.dk/da/tal-og-analyser/analyser-og-rapporter/sygdomme/kondylomer

Se produktresumé fra European Medicines Agency (EMA) for Gardasil 9

https://www.ema.europa.eu/documents/product-infor-

mation/gardasil-9-epar-product-information_da.pdf

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 7/182

De mest almindelige bivirkninger efter vaccination med Gardasil®9 er reaktioner og ube-

hag på indstiksstedet, fx smerte og hævelse, samt hovedpine (meget almindelige). Øv-

rige bivirkninger er svimmelhed (almindeligt), kvalme (almindeligt), feber (almindeligt),

træthed (almindeligt) samt blåt mærke og kløe ved indstiksstedet (almindeligt). Flere

symptomer er indberettet spontant efter godkendelse og markedsføring, og hyppigheden

eller årsagssammenhængen til vaccination er ikke kendt. Det drejer sig blandt andet om

Guillain-Barré Syndrom, hypersensitivitetsreaktioner, herunder nældefeber og bron-

kospasmer, muskelsmerter og ledsmerter, mv. Overfølsomhed over for et eller flere af de

aktive stoffer eller hjælpestoffer i vaccinerne er en kontraindikation for at blive vaccineret

med den pågældende vaccine.

Til MTV’en blev foretaget en systematisk litteratursøgning for at undersøge effekten af

HPV-vaccination blandt drenge og mænd for en række prioriterede udfald. Til vurdering

af evidensens kvalitet anvendtes værktøjet GRADE. I evidensgennemgangen blev inklu-

deret pige-/kvindepopulationer for de udfald, hvor det blev vurderet, at resultaterne kunne

ekstrapoleres til drenge/mænd.

Litteraturgennemgangen viste, at der er evidens for, at HPV-vaccination af drenge har en

forebyggende effekt på senere udvikling af analkræft hos mænd, da det nedsætter risi-

koen for udvikling af forstadier, der betragtes som valid surrogatmarkør. De sparsomme

data gør dog estimaterne usikre, og kvaliteten af evidensen for analkræft blev vurderet til

at være lav. Desuden var der evidens for, at HPV-vaccination af drenge og piger har fore-

byggende effekt på senere udvikling af kønsvorter. Evidensen var af høj kvalitet

Det var ikke muligt at konkludere noget på baggrund af studier, der undersøgte effekten

af HPV-vaccination på peniskræft, her vurderet via surrogatmålet forstadier til peniskræft,

PIN2+. Den korte opfølgningstid i studiet, der undersøgte effekten af HPV-vaccination på

forstadier til peniskræft, PIN2+, resulterede i meget sparsomme data, og kvaliteten af evi-

densen for peniskræft blev vurderet til at være meget lav.

Der fandtes ingen studier, der belyste effekten af HPV-vaccination på hverken

mundsvælgkræft eller vedvarende orale HPV-infektioner. Der var dog studier, der viste,

at HPV-vaccination reducerer risikoen for oral HPV-infektion hos begge køn. Evidensen

var af henholdsvis moderat og lav kvalitet. Oral HPV-infektion er imidlertid ikke et

anerkendt surrogatmål for udvikling af mundsvælgkræft, og studier, der beskriver evidens

for en effekt af HPV-vacciantion på en oral HPV-infektion, siger således intet om den

potentielle effekt af HPV-vaccination på risikoen for mundsvælgkræft.

Effekten af HPV-vaccination på død af alle årsager blev undersøgt, fordi en sammenlig-

ning af forekomsten af dødsfald i en gruppe vaccinerede og en gruppe uvaccinerede indi-

rekte kan anvendes til at vise, om HPV-vaccination overordnet set har positive eller ska-

delige effekter, uden at de nødvendigvis er nærmere defineret. Ét studie fandt evidens for

en lavere risiko for død af alle årsager blandt drenge og mænd i vaccinationsgruppen i

forhold til i kontrolgruppen. Kvaliteten af evidensen blev dog vurderet til at være lav,

blandt andet fordi den lavere risiko formentlig ikke skyldtes HPV-vaccination, idet ingen af

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 8/182

dødsfaldene var forårsaget af kræft, og ingen af dødsfaldene blev vurderet til at være re-

lateret til vaccine.

Der fandtes ingen litteratur, der belyste effekten af HPV-vaccination på kræftrelateret død

eller larynxpapillomer.

En stor samling af studier viste, at der var evidens for, at der ikke var forskel på risikoen

for alvorlige bivirkninger blandt dem, der fik HPV-vaccine, og dem, der modtog placebo

eller kontrolvaccine. Kvaliteten af evidensen blev vurderet til at være moderat. Desuden

fandt to studier, at der var evidens for, at der ikke var en større risiko for kronisk træt-

hedssyndrom blandt HPV-vaccinerede. Her blev kvaliteten af evidensen vurderet til hen-

holdsvis lav og meget lav. Der fandtes ingen studier, der belyste risikoen for udvkling af

syndromerne CRPS eller POTS blandt HPV-vaccinerede sammenlignet med en gruppe

af uvaccinerede eller kontrolvaccinerede.

Økonomi

Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning på sundhedsøkonomiske modeller

vedrørende HPV-vaccination. Gennemgangen viste, at HPV-vaccination af både drenge

og piger kan være omkostningseffektiv, men at konklusionen er afhængig af en række

forudsætninger, blandt andet den nuværende vaccinationsdækning blandt piger og kvin-

der, vaccinepris og hvilke sygdomme, som antages forebygget af HPV-vaccination.

Den sundhedsøkonomiske analyse i MTV’en bygger på en model, der simulerer HPV-in-

fektion og udvikling af HPV-relaterede sygdomme i en population af henholdsvis mænd

og kvinder, som påvirker hinanden gennem flokbeskyttelse. Modellen er svensk, men

blev tilpasset en dansk kontekst med hensyn til parameterestimater, hvor danske data fo-

relå. For parametre, hvor danske data ikke var tilgængelige, anvendtes svenske parame-

terestimater efter rådførsel med eksperter.

I analysen sammenlignedes to scenarier: Den nuværende situation med screening og

HPV-vaccination af piger og et alternativt scenarie, der også inkluderede HPV-vaccina-

tion af drenge. Udgangspunktet for det valgte estimat var en vaccinationsdækning på 80

% blandt begge køn, en dokumenteret effekt af HPV-vaccination blandt drenge og mænd

på analkræft og kønsvorter samt en tidshorisont for både udgifter og besparelser på 100

år. Resultatet af analysen var, at en udvidelse af HPV-vaccinationsprogrammet vil koste

55.320 kr. per kvalitetsjusteret leveår (QALY). Denne omkostningseffektivitetsratio ligger

under grænsen for det, der normalt anses som værende omkostningseffektivt. Det engel-

ske NICE bruger fx et interval på £ 20.000-30.000 som grænse svarende til et interval på

166.000-250.000 danske kroner.

En parameter af væsentlig betydning for vurderingen af HPV-vaccination til drenge som

en omkostningseffektiv intervention var inklusion af effekten på kønsvorter, som er den

parameter, der hovedsageligt bevirker, at vaccinationsprogrammet kan blive omkost-

ningseffektivt. Vaccinepris var desuden en væsentlig parameter af betydning.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 9/182

I en supplerende analyse, der sammenlignede antallet af forebyggede kræfttilfælde un-

der forskellige vaccinationsscenarier, var resultatet, at man samlet set forebygger flest

kræfttilfælde ved at sikre en dækning på 80 % blandt både piger og drenge. Denne stra-

tegi vil imidlertid være markant dyrere end en øget vaccinationsdækning kun blandt piger,

som også ville have ganske betydelig effekt på antallet af kræfttilfælde. Desuden bemær-

kes det, at en antaget dækning på 80 % færdigvaccinerede piger og drenge vil resultere i

en højere pris pr. kvalitetsjusteret leveår blandt drenge end ved en dækning på 50 % for

begge køn, hvor prisen kun er 14.606 kr. pr. QALY. Til gengæld vil der blive forebygget

flere kræfttilfælde, jo flere der vaccineres. Sundhedsstyrelsen har således en målsætning

om, at 90 % piger tager imod tilbuddet om HPV-vaccination.

Målgruppeanalyse

I målgruppeanalysen blev det undersøgt, hvordan forældre til drenge og drenge selv for-

holdt sig til et eventuelt tilbud om gratis HPV-vaccination, og det blev afdækket, hvor me-

get de ved om HPV, HPV-relateret kræft og vaccination, samt hvad deres bekymringer

om vaccination måtte være. Der blev foretaget kvalitative interviews og gennemført en

spørgeskemaundersøgelse med en tilnærmelsesvist repræsentativt population bestå-

ende af 540 forældre til 10-15-årige drenge.

I spørgeskemaet svarede 5 % (25/540) af forældrene i målgruppen, at deres søn allerede

var HPV-vaccineret. Af de respondenter, hvis søn ikke allerede var vaccineret, svarede

77 % (395/515), at de var sikre på eller ville overveje at vaccinere deres søn, hvis HPV-

vaccination blev gratis, mens 17 % (88/515) var i tvivl eller ikke forventede, at deres søn

skulle vaccineres.

Spørgeskemaundersøgelsen viste, at HPV-vaccination af piger generelt blev vurderet

som mere relevant end HPV-vaccination af drenge, og også i fokusgrupperne havde for-

ældrene en formodning om, at drenge har mindre risiko end piger for at udvikle HPV-rela-

terede kræftformer. Nogle forældre afventer, om vaccination officielt bliver anbefalet af

Sundhedsstyrelsen, fordi det vil give dem en vished for, at nogle relevante fagpersoner

har afgjort, at der er god grund til at vaccinere drenge.

Når tvivlerne og de, der ikke forventede at vaccinere deres sønner i spørgeskemaunder-

søgelsen, blev spurgt til baggrunden for dette, var mangel på viden om vaccinen og be-

kymring for bivirkninger de væsentligste årsager, mens de sikre og de, som hældte mod

vaccination, havde en umiddelbar tiltro til, at vaccinerne er sikre, og at fordelene ved at

blive vaccineret overstiger eventuelle ulemper. Spørgeskemaundersøgelsen viste, at

mange forældre ikke kender til basale fakta vedrørende HPV og HPV-vaccination. Kun

63 % (339/540) af forældrene vidste fx, at HPV overføres seksuelt, og bare 50 %

(271/540) vidste, at HPV er medvirkende årsag til kræft i mund, svælg, penis og anus.

Der var bred enighed blandt forældrene om, at det ikke var afgørende, om der for nogle

kræftformer ikke er en dokumenteret effekt af vaccination, når blot effekten er dokumen-

teret for én af kræftformerne.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 10/182

De kvalitative interviews foretaget blandt 12-15-årige drenge viste, at størstedelen af de

interviewede drenge ikke huskede at have hørt om HPV-vaccination fra hverken deres

forældre, venner eller fra andre relationer og kanaler, og at de intet kendskab havde til,

hvad vaccinationen går ud på. Uanset om drengene var HPV-vaccinerede eller ej, var det

ikke et emne, som optog dem, og de havde heller ingen viden om, at HPV-vaccinationen

relaterer sig til deres forestående seksualliv.

Etik

Et argument for at indføre HPV-vaccination til drenge på lige fod med piger har ofte væ-

ret, at der bør være ligestilling mellem kønnene. Rent sundhedsfagligt bør vurderingen af

ligestillingen dog baseres på risikoen for at udvikle de HPV-relaterede kræftformer, som

HPV-vaccination beskytter imod. Mænd har en livstidsrisiko på 0,1 % for at udvikle anal-

kræft, mens den for kvinder er 0,2 %, hvilket er et udtryk for, at kvinder har større risiko

for at få analkræft, end mænd har. En undtagelse er dog mænd, der har sex med mænd.

På trods af den højere forekomst af vaccineforebyggelig kræft blandt kvinder, kan man

imidlertid argumentere for, at muligheden for at forebygge kræftsygdom bør tilfalde begge

køn uanset hyppighed i forekomst, alene fordi der er tale om en meget alvorlig sygdom.

Omvendt kan man mene, at en så relativt lille forekomst af forebyggelig kræft blandt

mænd ikke retfærdiggør vaccination af hele årgange af drenge.

Når ikke alle drenge tilbydes gratis HPV-vaccination, vil nogle forældre vælge selv at be-

tale for vaccinerne, hvilket kan resultere i en social skævhed i forhold til, hvilke drenge

der bliver HPV-vaccineret. Dette kan opleves som en uretfærdighed, der vil kunne imø-

degås ved at tilbyde gratis HPV-vaccination til alle drenge.

Mænd, der har sex med mænd, har højere risiko for at udvikle analkræft end mænd, der

kun har sex med kvinder. Et etisk argument for at indføre HPV-vaccination til alle drenge

kan således være, at man dermed sikrer beskyttelse af drenge, der senere i livet bliver

MSM, uanset om de endnu ikke har erkendt seksuel orientering.

En gevinst ved at vaccinere drenge mod HPV er, at vaccinerede drenge undgår at bringe

HPV-smitte videre til uvaccinerede piger og dermed beskytter dem mod livmoderhals-

kræft og andre HPV-relaterede kræftformer. En sådan form for indirekte beskyttelse af

pigerne er solidarisk, men stiller store krav til sikkerheden ved at blive HPV-vaccineret i

den forstand, at de dokumenterede fordele ved at blive vaccineret som dreng til en vis

grad tilfalder hans uvaccinerede kvindelige sexpartner i form af beskyttelsen mod de

HPV-relaterede kvindelige kræftformer, mens risikoen for alvorlige bivirkninger ved vacci-

nation – om end den er meget lille – utvetydigt ligger hos den vaccinerede dreng. En så-

dan risiko bør vægtes tungere, når man vaccinerer raske individer. Som det fremgår

ovenfor, vil vaccinerede drenge ved at tage imod tilbuddet dog også mindske deres egen

risiko for den alvorlige sygdom analkræft.

Det bør overvejes, om indførelse af HPV-vaccination til drenge med henblik på forebyg-

gelse af kræft lægger et vist paternalistisk pres på forældre om at tilvælge HPV-vaccina-

tion, fordi mange forældre muligvis vil føle, at de på deres sønners vegne bør tage imod

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 11/182

en vaccine mod en dødelig sygdom, som myndighederne anbefaler, også selvom risi-

koen for at få analkræft er lille. Om end dette ikke nødvendigvis i sig selv er argument

nok til at undlade at tilbyde gratis HPV-vaccination til drenge, bør det være et opmærk-

somhedspunkt i en eventuel informationsindsats, at forældre skal have mulighed for at

træffe et velinformeret, autonomt valg baseret på viden om det dokumenterede forebyg-

gelsespotentiale ved HPV-vaccination.

Organisation

Danske piger tilbydes gratis HPV-vaccination, når de fylder 12 år, og samme model kan

benyttes ved et eventuelt tilbud til drenge. Vaccinationsalderen er primært valgt, fordi va-

righeden af immunitet efter vaccination fortsat ikke er endeligt kendt, fordi det muligvis vil

skabe større motivation til at blive vaccineret, hvis det foregår tæt på seksuel debut, og

fordi vaccination tæt ved 12-års alderen giver forældre en mulighed for at tale med bør-

nene om vaccinationen og dens nødvendighed.

Langt de fleste piger bliver HPV-vaccineret i almen praksis, men mulighederne for at sup-

plere tilbuddet i praksis afprøves visse steder, fx i Københavns Kommune hvor forældre

til alle piger og drenge, der begynder i 6. klasse i skoleåret 2019 og de kommende to år

vil blive tilbudt HPV-vaccination i skoletiden.

Vaccination kan foretages af en læge med autorisation til selvstændigt virke eller på den-

nes delegation, og det er lovpligtigt at indberette vaccinationer til Det Danske Vaccinati-

onsregister (DDV).

Statens Serum Institut overvåger tilslutningen til det danske børnevaccinationsprogram

via DDV, og opgørelserne over tilslutningen til vaccinerne i børnevaccinationsprogram-

met er offentligt tilgængelige på Statens Serum Instituts hjemmeside.

Både sundhedspersoner og borgere kan indberette formodede bivirkninger til Lægemid-

delstyrelsen på

www.meldenbivirkning.dk.

Det er afgørende, at forældre træffer beslutning på et oplyst grundlag, og læger bør der-

for ligesom før al anden påbegyndelse af behandling oplyse om HPV-vaccinations doku-

menterede effekter på risikoen for kræft og kønsvorter samt risikoen for at opleve bivirk-

ninger efter vaccination. Der vil ved indførelse af HPV-vaccination til drenge være et be-

hov for at udarbejde informationsmateriale til både forældre og sundhedspersonale.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 12/182

Summary

Vaccination against human papillomavirus (HPV) was introduced in the Danish childhood

immunization programme in 2009 as an offer to all 12-year-old girls, and since 2013,

HPV vaccination has been offered to girls and young women free of charge up until the

age of 18. Additionally, young women were offered catch-up programmes and thus most

women born since 1985 have been offered free HPV vaccination, and there is a very high

coverage across these cohorts.

The aim of this Health Technology Assessment (HTA) is to provide the Danish Health

Authority with a sound basis for assessing whether to recommend that all boys be offered

free HPV vaccination as part of the Danish childhood vaccination programme. To facili-

tate the Danish Health Authority’s work with this HTA, an advisory group was formed with

representatives appointed by relevant scientific societies, patient organisations, other au-

thorities, etc.

HPV-related disease in Denmark

Human papillomavirus (HPV) is a group of viruses that can cause skin and mucosa infec-

tions in humans.

There are more than 200 HPV types of which some cause common skin

warts, whereas about 40 HPV types cause skin and mucosa infections in the genital area

(penis, female external genitalia, vagina and cervix), anus and mouth and throat. Some

HPV types cause benign diseases such as genital warts and laryngeal warts (low-risk

HPV types), whereas other types in connection with persistent infection may lead to the

development of cancer or precancerous lesions (high-risk HPV types or oncogenic HPV

types).

HPV can be transmitted through skin-to-skin or mucosa-to-mucosa contact and is often

sexually transmitted, but it can also be transmitted through other close contact or from

one area of the body to another. For example, HPV infection can spread from the genita-

lia to the anus.

Most people have been infected with benign human papillomavirus during childhood in

the form of skin warts, but sexually transmitted HPV infections are also common, and the

majority of sexually active men and women will be infected with HPV at some point in

their life. Most HPV infections are transient and cause no disease, but in a few cases, it

can turn into a chronic condition. Persistent HPV infection can lead to abnormal growth of

cells, which can lead to cancer at a later stage.

In the period of 2013-2017, the estimated number of HPV-induced cancer cases in Den-

mark was 816 a year, of which 583 were women and 233 were men. Cervical cancer is

the most frequent HPV-induced type of cancer in Denmark, followed by oropharyngeal

cancer and anal cancer (see Figure 3).

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 13/182

Infections with high-risk HPV types can cause cancer, whereas infections with certain

low-risk HPV types can cause genital warts and laryngeal warts, which can cause severe

discomfort, often requiring long-term treatment, regardless that these are benign condi-

tions. A recent study from the Danish Health Data Authority

shows that the average

number of people treated for genital warts has decreased since 2009, although there are

great variations between age groups, with men being treated about twice as often as

women across all age groups. There are no corresponding reports of the occurrence of

laryngeal warts.

Technology

Three HPV vaccines have obtained EU marketing authorisation: the bivalent Cervarix®,

the quadrivalent Gardasil® and the nonavalent Gardasil®9. In 2017, the Danish Health

Authority made the assessment that with the nonavalent HPV vaccine, a vaccine with a

significantly better preventive effect on cervical cancer and other HPV-related cancers

and precancerous lesions was now available. The nonavalent HPV vaccine, Gardasil®9,

was therefore introduced as an offer to girls in the Danish childhood vaccination pro-

gramme. Both Cervarix® and Gardasil® have previously been used in the programme,

but they are no longer marketed in Denmark according to the Danish Medicines Agency.

Gardasil®9 protects against nine HPV types (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58) and is

therefore called a nine-valent (or nonavalent) vaccine. It is authorised for the protection of

precancerous lesions affecting the cervix, female external genitalia (vagina and labia)

and anus, against cervical cancer and anal cancer caused by the HPV types targeted by

the vaccine and against genital warts caused by the HPV types 6 and 11. None of the

HPV vaccines are authorised for the prevention of oropharyngeal cancer, cancer of the

penis and laryngeal warts.

The HPV vaccine is for prophylactic use only and has no effect on active HPV infections

or established clinical disease. There is no reliable evidence that HPV vaccination has an

effect on the development on HPV-related types of cancer if the vaccine is given to

someone already infected with HPV.

Gardasil®9 is authorised for use from the age of 9 years and is given according to a 2-

dose schedule to children and adolescents aged 9 to 14 years. The vaccine is adminis-

tered according to a 3-dose schedule for older age groups.

The frequency of adverse reactions appears from the summary of product characteris-

tics

The adverse reactions are categorised according to frequency as follows: very com-

mon (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare

(≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), or not known (frequency cannot be esti-

mated from the available data). In addition to the known adverse reactions, suspected

adverse reactions, observed and reported after the vaccine has been taken into use, are

https://sundhedsdatastyrelsen.dk/da/tal-og-analyser/analyser-og-rapporter/sygdomme/kondylomer

See the summary of product characteristics from the European Medicines Agency (EMA) for Gardasil 9

https://www.ema.eu-

ropa.eu/documents/product-information/gardasil-9-epar-product-information_da.pdf

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 14/182

also described. The suspected adverse reactions have either been observed by mem-

bers of the general public or healthcare professionals who have subsequently reported

them spontaneously to the drug regulatory authorities.

The most common adverse reactions of vaccination with Gardasil®9 are reactions and

discomfort at the injection site, e.g. pain and swelling as well as headache (very com-

mon). Other adverse reactions include dizziness (common), nausea (common), fever

(common), fatigue (common) as well as bruising and itching at the injection site (com-

mon). Several symptoms have been reported spontaneously after authorisation and mar-

keting, and their frequency or causality with vaccination are not known. The reported

symptoms are: Guillain-Barré syndrome, hypersensitivity reactions, including urticaria

and bronchospasms, muscle pain and joint pain, etc. Hypersensitivity to one or more of

the vaccines’ active substances or excipients is a contraindication for the vaccine con-

cerned.

A systematic literature search was conducted for the HTA to investigate the effect of HPV

vaccination in boys and men concerning a number of prioritised outcomes. The GRADE

tool was used to assess the quality of evidence. In the review of evidence, populations of

girls/women were included for outcomes where it was deemed possible that the results

could be extrapolated to boys/men.

The literature review provided evidence showing that HPV vaccination of boys has a

prophylactic effect on later life development of anal cancer in men as it reduces the risk

of the occurrence of precancerous lesions, which are considered a valid surrogate

marker. However, the limited data make the estimates uncertain, and the quality of evi-

dence in respect of anal cancer was assessed to be low. In addition, there was evidence

that HPV vaccination of boys and girls has a prophylactic effect on the development of

genital warts later in life. This quality of evidence was high.

It was not possible to draw any conclusions based on the studies investigating the effect

of HPV vaccination on cancer of the penis, assessed here via the surrogate endpoint of

precancerous lesions of the penis, penile intraepithelial neoplasia (PIN2+). The short fol-

low-up period in the study investigating the effect of HPV vaccination on precancerous

lesions of the penis, PIN2+, resulted in sparse data, and the quality of evidence for can-

cer of the penis was assessed to be very low.

No studies have been done on the effect of HPV vaccination on oropharyngeal cancer or

persistent oral HPV infections. However, some studies did find HPV vaccination to

reduce the risk of oral HPV infection in both genders. The quality of evidence was of

moderate and low quality, respectively. However, oral HPV infection is not a recognised

surrogate endpoint for development of oropharyngeal cancer, and the studies describing

the evidence of the effect of HPV vaccination on oral HPV infection thus say nothing

about the potential effect of HPV vaccination on the risk of oropharyngeal cancer.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 15/182

The effect of HPV vaccination on all-cause mortality was investigated because a compar-

ison of the frequency of death in a group of vaccinated people and a group of non-vac-

cinated people can indirectly be used to show if, overall, HPV vaccination has beneficial

or adverse effects without them necessarily being further defined. One study found evi-

dence of a lower all-cause mortality rate among boys and men in the vaccination group

compared with the control group. However, the quality of the evidence was assessed to

be low, one of the reasons being that the lower risk was probably not the result of HPV

vaccination since none of the deaths were caused by cancer and none of the deaths

were assessed to be linked to the vaccine.

There was no literature available describing the effect of HPV vaccination on cancer-re-

lated death or laryngeal warts.

A comprehensive compilation of studies provided evidence that the risk of serious ad-

verse reactions was not different between those given the HPV vaccine compared to

those given a placebo or a control vaccine. The quality of the evidence was assessed to

be moderate. In addition, two studies found evidence that the risk of chronic fatigue syn-

drome was not higher among HPV vaccinated. Here, the quality of evidence was as-

sessed to be low and very low, respectively. No studies were available on the risk of de-

veloping the syndromes of CRPS and POTS among HPV-vaccinated subjects compared

with the group of non-vaccinated or control-vaccinated subjects.

Cost and economic evaluation

A systematic literature search of HPV-related health economic models was conducted.

The review showed that HPV vaccination of boys as well as girls can be cost-effective.

However, this conclusion depends on several conditions, including the current vaccina-

tion coverage of girls and women, vaccine price and the diseases that the HPV vaccine is

assumed to target.

The health economic analysis of this HTA is based on a model that simulates HPV infec-

tion and the development of HPV-related diseases in a population of respectively men

and women who affect one another through herd protection. The model has been applied

in a Swedish context, but has been adapted to Danish conditions concerning parameter

estimates in areas where Danish data were available. Upon consultation with experts,

Swedish parameter estimates were used in areas were no Danish data were available.

The analysis compared two scenarios: the current situation with screening and HPV vac-

cination of girls and an alternative scenario which also included HPV vaccination of boys.

The selected estimates assumed a vaccination coverage of 80 % in both genders, a doc-

umented effect of HPV vaccination in boys and men on anal cancer and genital warts

and a timeline for both costs and savings of 100 years. The result of the analysis was that

an extension of the vaccination programme would cost DKK 55,320 per quality-adjusted

life year (QALY). This cost-effectiveness ratio is below what is generally considered to be

cost-effective. For example, the UK NICE uses a cost-effectiveness threshold between

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 16/182

GBP 20,000 and 30,000 corresponding to a threshold between DKK 166,000 and

250,000.

One of the parameters that is particularly important for assessing if HPV vaccination of

boys is a cost-effective intervention was the inclusion of the effect on genital warts, the

parameter that would essentially render the vaccination programme cost-effective. The

vaccine price was also an important parameter.

A supplementary analysis, comparing the number of prevented cancer cases in different

vaccination scenarios, showed that in total the most cancer cases are prevented if ensur-

ing a vaccine coverage of 80 % in boys as well as girls. However, this strategy would be

considerably more expensive than increasing vaccine coverage of girls alone, which

would also have a significant impact on the number of cancer cases. In addition, the as-

sumed vaccine coverage of 80 % fully vaccinated girls and boys would result in a higher

price per quality-adjusted life year (QALY) among boys compared to a coverage of 50 %

for both genders, which has a price of only DKK 14,606 per QALY. On the other hand,

more cancer cases will be prevented if more people are vaccinated. The Danish Health

Authority aims to achieve a 90 % vaccine coverage among girls.

Target group analysis

The target group analysis investigated how boys and their parents would respond to a

possible offer for free HPV vaccination. It also assessed how much they know about

HPV, HPV-related cancer and vaccination and any concerns they might have about vac-

cination. Qualitative interviews and a questionnaire survey were carried out with an ap-

proximate, representative population consisting of 540 parents of 10 to 15-year-old boys.

In the questionnaire survey, 5 % (25/540) of the parents in the target group replied that

their son had already received the HPV vaccine. Of the respondents whose son had not

already been vaccinated, 77 % (395/515) replied that they would certainly, or would con-

sider to, have their son vaccinated if HPV vaccination was provided free of charge. 17 %

(88/515) had doubts or did not expect to have their son vaccinated.

The questionnaire survey revealed that HPV vaccination of girls was generally consid-

ered more relevant than HPV vaccination of boys, and the focus groups also assumed

that boys have a lower risk of developing HPV-related types of cancer compared to girls.

Some parents are waiting to see if vaccination will be officially recommended by the Dan-

ish Health Authority as it will assure them that relevant specialists have determined that

vaccinating boys makes good sense.

When the doubters and those in the questionnaire survey who did not expect to have

their sons vaccinated were asked why, they gave lack of knowledge about the vaccine

and concerns about adverse reactions as the most important reasons. Conversely, those

who were certain and inclined towards vaccination were generally confident that the vac-

cines are safe and that the benefits of vaccination outweigh any disadvantages. The

questionnaire survey showed that many parents do not know the basic facts of HPV and

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 17/182

HPV vaccination. Only 63 % (339/540) of the parents knew that HPV is transmitted sex-

ually, and only 50 % (271/540) knew that HPV is a contributing factor in cancers of the

mouth, throat, penis and anus.

It was broadly agreed among parents that it was not decisive that there was no docu-

mented vaccine effect for some types of cancers as long as there was a documented ef-

fect on just one type of cancer.

The qualitative interviews conducted with the 12 to 15-year-old boys showed that the ma-

jority of the interviewed boys did not recall having heard of HPV vaccination, neither from

their parents, friends or other relations or through other channels, and they did not really

know what the vaccine was about. Regardless of whether the boys had been given the

HPV vaccine or not, it did not preoccupy them, and they did not know that HPV vaccina-

tion is related to their future sexual relations.

Ethics

A frequent argument in favour of introducing HPV vaccination on equal terms with girls is

the need for gender equality. From a health perspective, the assessment of equality

should nonetheless be based on the risk of developing the HPV-related cancers that the

HPV vaccine targets. Men has a life-time risk of developing anal cancer of 0.1 %,

whereas the risk is 0.2 % for women, reflecting that women have a higher risk of anal

cancer than men. Men who have sex with men are an exception. Despite the higher inci-

dence of vaccine-preventable cancers among women, it could be argued that the possi-

bility of preventing a cancer disease ought to benefit both genders regardless of inci-

dence rates, on the sole ground that it is a very serious disease. Conversely, it can be

held that such a relatively small incidence of preventable cancer among men cannot jus-

tify the vaccination of entire birth cohorts of boys.

If HPV vaccination is not offered free of charge to all boys, some parents will choose to

pay for the vaccines with the potential result of social inequality as some boys will be

HPV-vaccinated and others not. This can be perceived as an injustice, which could be

counterbalanced by offering HPV vaccination to all boys free of charge.

Men who have sex with men have an increased risk of developing anal cancer compared

to men who have sex with women. An ethical argument for offering HPV vaccination to all

boys is thus that boys who become MSM later in life will be protected regardless of

whether they have recognised their sexual orientation at the time of vaccination.

Vaccinating boys against HPV has the advantage that it prevents vaccinated boys from

passing on HPV infection to non-vaccinated girls, thus protecting them against cervical

cancer and other HPV-related types of cancer. This indirect way of protecting girls is an

act of solidarity. It imposes great requirements on the safety of HPV vaccination in the

sense, that the documented benefits of vaccinating a boy to a certain degree are passed

on to his female sex partner who is protected against HPV-related female cancers,

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 18/182

whereas it is clear that it is the vaccinated boy who is exposed to the risk of serious ad-

verse reactions of vaccination, albeit this risk is very small. Such a risk should have a

heavy weight when healthy individuals are vaccinated. As mentioned earlier, vaccinated

boys who accept the offer will reduce their own risk of developing anal cancer, which is a

serious disease.

It should be considered whether introducing HPV vaccination for boys with the aim of pre-

venting cancer puts a certain paternalistic pressure on parents to choose HPV vaccina-

tion. Many parents will probably feel that they should accept a vaccine against a poten-

tially terminal disease for their sons, as recommended by the authorities, even though the

risk of developing anal cancer is small. Although this is not necessarily a sufficient argu-

ment not to offer free HPV vaccination to boys, it should be given due attention in a po-

tential information campaign to enable parents to make an informed, autonomous choice

based on knowledge about the well-documented preventive potential of HPV vaccination.

Organisational matters

Danish girls are offered HPV vaccination free of charge when they turn 12 years old, and

the same model can be used in a potential offer to boys. The vaccination age has primar-

ily been determined because the duration of immunity after vaccination is still not fully

known, because it is likely to increase motivation to get the vaccine if it happens close to

the onset of sexual activity, and because vaccination around the age of 12 gives parents

an opportunity to talk to their children about the vaccination and why it is necessary.

Almost all girls get their HPV vaccine at their GP, but the possibilities for expanding this

offer are currently being tested at several locations. For example, in the City of Copenha-

gen, parents of all girls and boys starting in the sixth grade in the school year 2019 and

for the coming two years will be offered HPV vaccination during school hours.

The vaccine can be given by a doctor with authorisation to work independently or by his

or her delegate. It is compulsory to report vaccinations to the Danish Vaccination Regis-

ter.

Statens Serum Institut (SSI) monitors the participation rates for the Danish childhood vac-

cination programme via the Danish Vaccination Register, and figures on the participation

rates for vaccines in the childhood vaccination programme are publicly available at the

website of the Statens Serum Institut (SSI). Healthcare professionals and members of the

general public can report suspected adverse reactions to the Danish Medicines Agency

www.meldenbivirkning.dk

(report a side effect).

It is crucial that parents can decide on an informed basis, and doctors should, as with any

other treatment they consider for a patient, provide information about the HPV vaccina-

tion's documented effect on the risk of cancer and genital warts as well as the risk of ex-

periencing adverse reactions from vaccination. The introduction of HPV vaccination for

boys will necessitate the production of information material for both parents and

healthcare staff.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 19/182

Ordliste

Adjuvans

Hjælpestof, der øger en vaccines evne til

at stimulere immunsvarets reaktion mod

antigenet.

Kræftforstadier, som udgår fra analkana-

lens slimhinde.

En metode blandt andet brugt inden for

epidemiologien, hvor man ved sammenlig-

ning af forskellige grupper tager højde for,

at aldersfordelingen i dem er forskellig.

Molekyler på overfladen af virus, bakterier

eller fremmede vævstypeproteiner, som

fremprovokerer immunforsvarets produk-

tion af antistof.

Brobygningsstudier. Uformel betegnelse

for kliniske forsøg, der har til formål at

overføre viden indhentet gennem undersø-

gelser af en bestemt gruppe (for eksempel

en aldersgruppe) til en anden gruppe.

Vaccinationsprogrammer, der tilbydes be-

folkningsgrupper, som ikke tidligere er ble-

vet tilbudt en given vaccination, eller som

ikke tidligere har taget imod et vaccinati-

onstilbud i et allerede eksisterende vacci-

nationsprogram.

Kræftforstadier, som udgår fra livmoderhal-

sens slimhinde.

CRPS er en kronisk smertetilstand, hvis

styrke og varighed ikke umiddelbart kan

forklares. Et traume er typisk udløsende for

tilstanden, men karakteren og kombinatio-

nen af symptomerne er ikke relateret til al-

voren af det forudgående trauma.

AIN (anal intraepithelial neoplasi)

Aldersstandardisering

Antigen

Bridging-studier

Catch-up vaccinationsprogram

CIN (cervikal intraepithelial neoplasi)

Complex Regional Pain Syndrome

(CRPS)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 20/182

Chronic Fatigue Syndrome (CFS) / kro-

nisk træthedssyndrom

Diskonteringsrate

Se Myalgisk Encefalomyelitis (ME)

Definerer, hvilken vægt man tillægger vær-

dien af en bestemt genstand i nutiden, i

forhold til hvilken værdi den samme gen-

stand tillægges i fremtiden.

Humant papillomavirus. Virus, der overfø-

res ved hud-til-hud kontakt eller slimhinde-

kontakt, og ofte er seksuelt overført. Infek-

tion med HPV kan være forbigående eller

vedvarende. Der findes mange forskellige

slags HPV-typer, nogle er årsag til vorter,

fx hudvorter eller kønsvorter, mens andre

kan være kræftfremkaldende ved vedva-

rende infektion.

Forholdet mellem meromkostninger og me-

reffekter, der udtrykker den ekstra omkost-

ning, der er forbundet med at opnå én eks-

tra enhed af resultatmålet, eksempelvis

omkostningen i kroner pr. ekstra leveår.

Et effektmål, der dels inkorporerer ændrin-

ger i restlevetid (dødelighed) og livskvalite-

ten i denne restlevetid (sygelighed).

Syndrom af mindst 6 måneders varighed

med abnorm og vedvarende følelse af

træthed eller energisvigt, som er kvalitativt

anderledes end almindelig træthed og for-

værres ved beskedne fysiske og mentale

anstrengelser.

En kvantitativ analyse, der samler og ana-

lyserer data fra forskellige uafhængige stu-

dier, der alle har undersøgt det samme.

Mænd, der har sex med mænd.

Et klinisk studie, der udføres på mere end

én geografisk lokalisation.

HPV

Inkrementel Omkostningseffektivitetsra-

tio (ICER)

Kvalitetsjusterede leveår (QALY)

Myalgisk Encefalomyelitis

Metaanalyse

MSM

Multicenterforsøg

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 21/182

Larynx papillomer

Vorter, som udgår fra slimhinderne i stru-

ben, og som i lighed med kondylomer skyl-

des HPV-typerne 6 og 11.

I denne type studie observerer man studie-

personerne i et ikke-kontrolleret miljø uden

at intervenere eller manipulere med dele af

studiet. Eksempler på observationelle stu-

dier er kohortestudier og case-kontrol stu-

dier.

De personer, der opfylder forsøgsprotokol-

lens kriterier fuldt ud (i modsætning til in-

tention-to-treat).

Kræftforstadier, som udgår fra huden på

penis eller penishovedet.

I denne MTV defineret som det stof, man

får i en kontrolgruppe, der sammenlignes

med en gruppe, der bliver HPV-vaccineret.

Kan bestå enten af en adjuvans, af en an-

den vaccine eller af saltvand.

POTS er en tilstand med abnorm pulsstig-

ning i forbindelse med stillingsændring fra

liggende til oprejst stilling. Det kan ledsa-

ges af en række symptomer, herunder

svimmelhed, træthed og besvimelse.

Publikation af originale forskningsresulta-

ter.

Et eksperimentelt studiedesign, hvor man

ved lodtrækning tilfældigt inddeler studie-

personer i grupper. Anvendes blandt andet

til at sammenligne en given behandling

med en kontrol.

Observationelt studie

Per Protokol Population (PPP)

PIN (penil intraepithelial neoplasi)

Placebo

Posturalt Ortostatisk Takykardi Syndrom

(POTS)

Primær litteratur

Randomiseret kontrolleret forsøg (RCT)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 22/182

SAE (Serious Adverse Events)

Alvorlige bivirkninger defineret som enhver

ubehagelig (“untoward”) medicinsk begi-

venhed, som resulterer i død, er livstru-

ende, kræver indlæggelse eller forlæn-

gelse af indlæggelse, resulterer i vedva-

rende eller betydelig funktionsnedsættelse

eller uarbejdsdygtighed, eller i medfødt

anomali/fødselsdefekt.

Publikation, der indeholder bearbejdet data

fra allerede publicerede studier.

Effektmål, der fungerer som erstatning for

et andet.

En vaccines valens angiver antallet af ty-

per eller strenge af virus eller bakterier,

som vaccinen beskytter imod. Den fire-va-

lente HPV-vaccine beskytter således mod

fire typer af HPV.

Sekundær litteratur

Surrogatmål

Valens

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 23/182

1. Introduktion

Denne medicinske teknologivurdering (MTV) skal danne grundlag for Sundhedsstyrel-

sens faglige vurdering af HPV-vaccination til drenge. Sundhedsstyrelsen har jævnligt for-

holdt sig til, hvorvidt der er sundhedsfaglige argumenter for, at HPV-vaccination også bør

anbefales til alle drenge, og med den nye viden, der løbende genereres på området,

samt de faglige gennemgange andre lande i Europa har igangsat eller gennemført, vur-

deres det, at der er grundlag for en opdateret systematisk gennemgang af fordele og

ulemper ved et tilbud om HPV-vaccination til drenge.

Til at rådgive Sundhedsstyrelsen i arbejdet med MTV’en har der været nedsat en følge-

gruppe bestående af repræsentanter udpeget af relevante faglige selskaber, patientfor-

eninger, øvrige myndigheder, mv. Følgegruppens sammensætning fremgår af kapitel 8.

Nedenfor følger formålet med og indholdet i MTV’en samt en afgrænsning, en beskri-

velse af det nuværende HPV-vaccinationsprogram til piger og de hidtidige overvejelser

vedrørende HPV-vaccination af drenge.

1.1. Formål

Sundhedsstyrelsen har traditionelt udarbejdet MTV’er som fagligt grundlag for vurdering

af vacciner til vaccinationsprogrammer, idet MTV’ens typiske domæner beskriver og ana-

lyser de aspekter, Sundhedsstyrelsen normalt lægger vægt på i sin beslutning, jf. neden-

for samt afsnit 1.4. Det drejer sig blandt andet om gavnlig effekt og sikkerhed ved vacci-

nation, alvorlighed og hyppighed af den sygdom, der forebygges, omkostninger og be-

sparelser ved indførelse samt borgernes indstilling og adfærd. Denne MTV’s formål er

således at tilvejebringe og udgøre grundlaget for Sundhedsstyrelsens faglige vurdering af

mulighederne for et gratis tilbud om HPV-vaccination til alle drenge.

EUnetHTA’s ’core model’

beskriver ni overordnede domæner for en MTV, og disse er

forsøgt tematisk dækket i denne MTV. De enkelte dele af domænerne er medtaget i den

udstrækning, det giver mening i forhold til MTV’ens formål, men de fordeler sig anderle-

des i de forskellige kapitler end som beskrevet i ’core model’. MTV’ens opbygning er så-

ledes inspireret af men ikke identisk med denne. Inden for domænerne teknologivurde-

ring, person-aspekter/målgruppeanalyse, etiske overvejelser, organisatoriske forhold og

økonomi belyses følgende temaer:

https://www.eunethta.eu/hta-core-model/

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 24/182

Teknologi

Forekomsten af HPV og HPV-relateret sygdom i Danmark blandt både

drenge/mænd og piger/kvinder.

Tilgængelige HPV-vacciner, deres karakteristika og godkendte indikationer.

Effekten af HPV-vaccination på HPV-relateret sygdom, herunder både gavnlige

effekter og skadevirkninger.

Økonomi

De sundhedsøkonomiske omkostninger og besparelser ved at tilbyde HPV-vac-

cination til drenge.

Beregning af antallet af forebyggelige HPV-relaterede sygdomstilfælde ved for-

skellige vaccinationsstrategier.

Person/målgruppe

Etik

Etiske argumenter for og imod HPV-vaccination af drenge.

Forældres opfattelse af risikoen for og viden om HPV-smitte og HPV-relateret

sygdom og HPV-vaccination som forebyggende intervention.

Forældres incitamenter til og barrierer for at tage imod et tilbud om HPV-vaccina-

tion til deres sønner.

Drenges forståelse af HPV og HPV-vaccination.

Organisation

Indpasning af HPV-vaccination af drenge i det eksisterende børnevaccinations-

program.

Mulighederne for et catch-up program, eventuelt med fokus på særlige risiko-

grupper.

1.2. Afgrænsning

Fokus for denne MTV er at belyse sundhedsfaglige, sundhedsøkonomiske, etiske og or-

ganisatoriske aspekter ved en eventuel udvidelse af børnevaccinationsprogrammet med

HPV-vaccination af alle drenge, herunder hvordan det i givet fald kan indpasses i det al-

lerede eksisterende børnevaccinationsprogram. Fordele og ulemper ved eventuel selvbe-

talt HPV-vaccination uden for børnevaccinationsprogrammet til både kvinder og mænd i

ældre aldersgrupper vil ikke blive vurderet her.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 25/182

Siden 2009, hvor HPV-vaccination til 12-årige piger blev en del af børnevaccinationspro-

grammet, har det lejlighedsvis været diskuteret, om vaccinationsalderen bør sættes ned

til 9 år, som er det yngste alderstrin, vaccinerne er godkendt til. Det er imidlertid ikke in-

den for MTV’ens fokus at forholde sig til, om vaccinationsalderen for HPV-vaccination af

piger bør ændres, men udelukkende til om drenge også bør tilbydes HPV-vaccination.

Årsagerne til, hvorfor 12 år er valgt som vaccinationstidspunkt for piger, fremgår af kapit-

let vedrørende organisation.

1.3. Nuværende HPV-vaccinationsprogram til piger

Vaccination mod humant papillomavirus (HPV) blev indført i det danske børnevaccinati-

onsprogram i 2009 som et tilbud til alle 12-15-årige piger. I dag er programmet sådan til-

rettelagt, at alle piger, der er fyldt 12 år, har tilbud om gratis HPV-vaccination indtil det

fyldte 18. år.

Forud for indførelsen af HPV-vaccination til piger i det danske børnevaccinationsprogram

udarbejdede Sundhedsstyrelsen i 2007 en MTV

, der dokumenterede, at der ville være

en betragtelig sundhedsmæssig gevinst ved at tilbyde HPV-vaccination til alle piger i 12

års-alderen.

Børnevaccinationsprogrammet for HPV-vaccination har været suppleret med såkaldte

catch-up programmer. Således blev piger født i 1993, 1994 og 1995 tilbudt gratis HPV-

vaccination i et catch-up program fra oktober 2008 og indtil udgangen af 2010 og igen i

2013-2015, denne gang også til piger fra årgang 1996 og 1997, der ikke allerede var vac-

cineret. Derudover blev unge kvinder født mellem 1985 og 1992 tilbudt HPV-vaccination i

2012-2013.

Som følge af rutinemæssige udbud har forskellige HPV-vacciner været tilbudt som en del

af vaccinationsprogrammet. Siden november 2017 tilbydes en HPV-vaccine, der beskyt-

ter mod ni typer af HPV (en såkaldt ni-valent vaccine), og som administreres i et to-dosis

program for piger til og med 14 år og i et tre-dosis program for piger mellem 15 og 18 år.

Der har i en periode været et stort fald i HPV-vaccinationsdækningen blandt pigerne,

men udviklingen ser ud til at være vendt, og et flertal af piger på 12 år og deres forældre

tager igen imod tilbuddet om vaccination. Sundhedsstyrelsen forventer, at dette vil med-

føre, at den tidligere høje dækningsgrad på omkring 90 % for første vaccination blandt

piger kan genvindes inden for de kommende år, og at tilslutning formentlig også kan blive

endnu højere, da der samtidig er en række andre generelle tiltag i gang i forhold til at øge

dæknngen i det danske børnevaccinationsprogram. Sundhedsstyrelsen lancerede i maj

2017 i et samarbejde med Kræftens Bekæmpelse og Lægeforeningen informationskam-

pagnen ”Stop HPV – Stop livmoderhalskræft”, og der er yderligere initiativer igangsat

https://www.sst.dk/~/media/38191187F19A446F8A0B7E41349D7A2C.ashx

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 26/182

med blandt andet påmindelsesordning til forældre, vaccinationsambassadører, skolevac-

cinationer m.v.

1.4. Hidtidige overvejelser om HPV-vaccination af drenge

Siden HPV-vaccination blev en del af børnevaccinationsprogrammet for piger, har der i

offentligheden og i fagkredse løbende været diskussion om, hvorvidt vaccinationstilbud-

det bør udvides til også at omfatte drenge.

Ved vurderinger af, om vacciner skal indføres i det danske børnevaccinationsprogram,

lægger Sundhedsstyrelsen blandt andet vægt på, om den eller de sygdomme, en given

vaccine forebygger, er alvorlige og udbredte, og om vaccinens effekt er veldokumenteret

og står i forhold til mulige bivirkninger. Der kræves desuden erfaring fra anvendelse af

vaccinen i store børnepopulationer. Dokumentation for HPV-vaccinernes effekt på fore-

byggelse af kræftformer blandt mænd kræver, ligesom det var tilfældet for livmoderhals-

kræft, at der er data fra studier med robuste design samt relevante effektmål og pas-

sende opfølgningsinterval, ideelt som randomiserede kontrollerede undersøgelser.

Sundhedsstyrelsen har, siden udarbejdelse af beslutningsgrundlaget i 2007, som lå til

grund for, at HPV-vaccination blev et tilbud til piger i 2009, løbende vurderet forebyggel-

sespotentialet ved HPV-vaccination af drenge. I arbejdet med vurdering af muligheden

for at indføre HPV-vaccination i børnevaccinationsprogrammet i 2007, blev HPV-vaccina-

tion af drenge også inddraget i overvejelserne. På det tidspunkt var der endnu kun få er-

faringer med brug af vaccinen til mænd, og vaccinens effekt var ikke dokumenteret

blandt drenge og unge mænd. Det blev derfor besluttet udelukkende at indføre HPV-vac-

cination til piger. I forbindelse med udarbejdelse af Kræftplan IV i 2016 blev et risikobase-

ret HPV-vaccinationsprogram til drenge, der er til drenge, beskrevet som pilotprojekt. For-

mået med pilotprojektet var at afprøve og evaluere muligheden for at indføre et risikoba-

seret HPV-vaccinationsprogram til gruppen af drenge, der senere bliver til mænd, der har

sex med mænd (MSM), da MSM har en særlig risiko for at udvikle HPV-relateret kræft,

især analkræft. Drenge, der er tiltrukket af drenge, får ikke væsentlig gavn af den indi-

rekte beskyttelse fra vaccinerede piger, og med baggrund i Kræftplan IV blev der i 2017

bevilliget satspuljemidler til et midlertidigt vaccinationstilbud, så det i løbet af 2018 var

muligt for drenge mellem 15 og 19 år, der var tiltrukket af drenge, at blive HPV-vaccineret

gratis.

Selvom drenge ikke bliver vaccineret mod HPV i børnevaccinationsprogrammet, vil

mange af dem alligevel undgå at blive smittet med HPV på grund af den såkaldte flokbe-

skyttelse. Flokbeskyttelse er den indirekte beskyttelse mod HPV, når en større gruppe

(piger/kvinder) er immune, fordi de er blevet vaccineret, og dermed ikke smitter de ikke-

vaccinerede (drenge/mænd). Flokbeskyttelsen ved vaccination af piger er betydelig i for-

hold til beskyttelse af både uvaccinerede piger og drenge, men det kræver, at tilstrække-

ligt mange piger er HPV-vaccineret. Så længe tilslutningen blandt piger er 80 % eller hø-

jere, er effekten af flokbeskyttelse betydelig. Dette har i flere år efter introduktion været

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 27/182

tilfældet. Falder tilslutningen til under 50 %, svigter flokbeskyttelsen. Heteroseksuelle

drenge kan således forventes beskyttet mod HPV-sygdom, så længe der er en høj tilslut-

ning blandt piger. Forekomsten af kønsvorter hos unge mænd er således faldet efter in-

troduktion af den fire-valente HPV-vaccine hos piger, jf. afsnit 3.4 [1]. Noget tilsvarende

må forventes for øvrig HPV-relateret sygdom hos mænd, men data på nedgangen kan

først forventes år ud i fremtiden.

1.5. Internationale erfaringer med HPV-vaccination

Der er i 2019 omkring 20 lande verden over, som har anbefalinger om eller planlagt

igangsættelse af et tilbud om HPV-vaccination til drenge. Australien var det første land,

der indførte et omfattende gratis tilbud til drenge, og vaccinationstilslutningen er nu

omkring 85 % for første dosis blandt 12-13-årige drenge

. I USA og Canada har der i en

årrække været officiel anbefaling om HPV-vaccination af drenge, og i 2013 anbefalede

Østrig som det første europæiske land HPV-vaccination til både piger og drenge.

Vaccination er dog selvbetalt. De norske sundhedsmyndigheder anbefalede i 2018 at

tilbyde HPV-vaccination til drenge i 7. klasse. Det er efterfølgende blevet politisk vedtaget

at indføre fra efteråret 2018. I 2017 anbefalede Folkhälsomyndigheten i Sverige ligeledes

den svenske Rigsdag at indføre gratis tilbud om HPV-vaccination til alle drenge. Dette er

endnu ikke politisk vedtaget. I 2018 har myndigheder i United Kingdom og Irland

udarbejdet anbefalinger om tilbud om HPV-vaccination til drenge. Et gratis tilbud vil blive

iværksat begge steder fra 2019.

http://www.hpvregister.org.au/research/coverage-data/HPV-vaccination-coverage-by-dose-2016---Males

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 28/182

2. HPV-relateret sygdom i

Danmark

Dette kapitel indledes med en kort introduktion til HPV, hvorefter den HPV-relaterede

sygdomsbyrde i Danmark beskrives med hensyn til forekomst, risikofaktorer, muligheder

for screening, behandling og prognose. I teksten nedenfor beskrives kræftformer, hvor

HPV er relateret til en vis andel af kræfttilfælde, som ”HPV-relaterede kræftformer”, mens

antallet af kræfttilfælde, som forventes forårsaget af HPV, beskrives som ”HPV-forårsa-

gede”. For uddybende information henvises til referencelisten og til den specialiserede

faglitteratur.

2.1. Humant papillomavirus

Humant papillomavirus (HPV) er en gruppe af vira, som inficerer huden eller slimhinderne

hos mennesker.

Der findes over 200 HPV-typer, hvoraf nogle typer er årsag til alminde-

lige hudvorter, mens omkring 40 HPV-typer inficerer hud og slimhinder i området omkring

kønsdelene (penis, ydre kvindelige kønsorganer, vagina og livmoderhals), endetarmsåb-

ningen (anus) samt mund og svælg. Nogle HPV-typer er årsag til godartede sygdomme

som kønsvorter og vorter i struben, disse HPV-typer kaldes lavrisiko-typer. Andre HPV-

typer kan i forbindelse med en vedvarende infektion være årsag til udvikling af kræftfor-

stadier eller kræft og kaldes højrisiko HPV-typer eller onkogene HPV-typer. Højrisiko

HPV-typer forårsager således næsten alle tilfælde af livmoderhalskræft, men er også år-

sag til en betydelig andel af en række andre kræftformer: analkræft, mundsvælgkræft, pe-

niskræft, kræft i de ydre kvindelige kønsorganer og vaginalkræft [2].

HPV kan overføres ved tæt hud-til-hud kontakt eller slimhindekontakt og er ofte seksuelt

overført, men kan også overføres ved anden tæt kontakt og fra ét område af kroppen til

et andet. For eksempel kan en HPV-infektion spredes fra kønsorganerne til anus.

Flertallet af seksuelt aktive mænd og kvinder vil på et tidspunkt få en HPV-infektion. Det

skønnes således at 1/5 af kvinder og 1/3 af mænd i Danmark på et givent tidspunkt vil

være positive for en eller flere HPV-typer. Langt de fleste infektioner med HPV er forbigå-

ende og giver ikke sygdom, men i få tilfælde er infektionen vedvarende og kan forårsage

celleforandringer, som senere kan udvikle sig til kræft. Dette illustreres ved, at livstidsrisi-

koen for smitte med HPV hos kvinder er meget høj og formentlig op til 85 %, mens livs-

tidsrisikoen for kræft i livmoderhalsen kun er ca. 1 %. Årsagen til, at infektion med HPV

hos nogle er vedvarende og hos andre kun er forbigående, kendes ikke, ligesom det hel-

ler ikke vides præcist, hvorfor vedvarende infektion med HPV i nogle tilfælde kan føre til

celleforandringer og kræft. For langt de fleste kræftformer relateret til HPV gælder dog, at

et svækket immunforsvar, forekomst af andre kønssygdomme og rygning kan øge risi-

koen.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 29/182

På verdensplan skønnes det, at vedvarende infektion med højrisiko HPV-typer forårsager

4,5 % af alle kræfttilfælde – 8,6 % blandt kvinder og 0,8 % blandt mænd [3]. Af disse er

livmoderhalskræft den hyppigste, svarende til ca. 80 % af alle HPV-forårsagede kræfttil-

fælde [3]. I en rapport fra IARC (International Agency for Research on Cancer) estimeres

antallet af HPV-forårsagede kræfttilfælde i alle europæiske lande for 2018, og heraf ses

det, at livmoderhalskræft er den 9. hyppigste kræftform blandt kvinder i Europa [4]. Der er

geografiske forskelle på hyppigheden af kræfttilfælde forårsaget af HPV og distributionen

mellem HPV-typer [3,4], men i alle lande er højrisiko-typerne HPV-16 og HPV-18 hyp-

pigst associeret med udvikling af kræft og forstadier til kræft, og disse to HPV-typer forår-

sager tilsammen ca. 70 % af alle HPV-forårsagede kræfttilfælde på verdensplan [3].Til

sammenligning skønnes de syv højrisiko HPV-typer, som den ni-valente vaccine beskyt-

ter imod, at være årsag til ca. 90 % af alle kræfttilfælde forårsaget af HPV. Udviklingen i

Danmark i perioden 1980-2017 i antallet af nye tilfælde af HPV-relaterede kræftformer

per år kan aflæses i det Danske Cancerregister

, hvor særligt en markant stigning i antal-

let af nye tilfælde per år af mundsvælgkræft bemærkes, samt en faldende forekomst af

nye tilfælde af livmoderhalskræft. Sidstnævnte kan i høj grad tilskrives tilbuddet om

screening for livmoderhalskræft samt behandling af celleforandringer i livmoderhalsen.

De aldersstandardiserede rater for HPV-relaterede kræftformer for henholdsvis mænd og

kvinder i perioden 2003-2017 (Figur 2) illustrerer ligeledes en stigning i forekomsten af

mundsvælgkræft, som især er markant blandt mænd, mens der ses et fald i forekomsten

af livmoderhalskræft.

Det Danske Cancerregister

indeholder informationer om kræfttilfælde i Danmark siden 1943. Indsamling af

oplysninger til Cancerregisteret sker i henhold til ”Bekendtgørelse om lægers anmeldelse til Cancerregisteret af

kræftsygdomme m.v.”. Indberetninger er til og med 2003 foretaget på papirblanket. Fra 2004 er indberetningen

fra sygehuse sket gennem Landspatientregisteret og for primærsektoren gennem Sundhedsdatastyrelsens elek-

troniske indberetningssystem (SEI) fra 2005. Mere information om det Danske Cancerregister kan ses på

Sund-

hedsdatastyrelsens hjemmeside.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 30/182

Antal nye tilfælde af analkræft, mundsvælgkræft, peniskræft,

livmoderhalskræft, kræft i ydre kvindelige kønsorganer samt

vaginalkræft per år i Danmark i perioden 1980-2017

700

600

Antal nye tilfælde per år

500

400

300

200

100

Figur 1. Antal nye kræfttilfælde per år i Danmark i perioden 1980-2017 (Kilde: Cancerregisteret (opdateret til og

med 2017), Sundhedsdatastyrelsen).

Mundsvælgkræft

Kræft i ydre kvindelige kønsorganer

Livmoderhalskræft

Analkræft

Vaginalkræft

Peniskræft

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 31/182

Antal nye kræfttilfælde hos mænd per år per 100.000 i perioden

2003-2017 (aldersstandardiserede rater)

Antal tifælde per 100.000 (aldersstandardiseret)

Mundsvælgkræft

Analkræft

Peniskræft

Antal tifælde per 100.000 (aldersstandardiseret)

Mundsvælgkræft

Kræft i ydre

kvindelige

kønsorganer

Analkræft

Livmoderhalskræft

Vaginalkræft

Figur 2. Antal nye kræfttilfælde hos mænd og kvinder per år per 100.000 i perioden 2003-2017 (aldersstandar-

diserede rater) (Kilde: Cancerregisterets årsrapporter (opdateret til og med 2017), Sundhedsdatastyrelsen).

Antal nye kræfttilfælde hos kvinder per år per 100.000 i perioden

2003-2017 (aldersstandardiserede rater)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 32/182

Ved sammenligning af sygdomsbyrden blandt mænd og kvinder for HPV-relaterede

kræftformer var der i perioden 2013-2017 gennemsnitligt 696 kræfttilfælde per år blandt

kvinder og 363 kræfttilfælde per år blandt mænd (Figur 3). Det er dog kun en andel af

disse tilfælde, som er forårsaget af HPV (Figur 4).

Gennemsnitlige antal nye tilfælde af analkræft, mundsvælgkræft,

peniskræft, livmoderhalskræft samt kræft i ydre kvindelige

kønsorganer (2013-2017)

Vaginalkræft

Peniskræft

Kræft i ydre kvindelige kønsorganer

Analkræft

Mundsvælgkræft

Livmoderhalskræft

Mænd

100

150

110

256

376

200

250

300

350

400

Kvinder

Figur 3. Gennemsnitlige antal nye tilfælde af analkræft, livmoderhalskræft, mundsvælgkræft, kræft i ydre kvinde-

lige kønsorganer, peniskræft samt vaginalkræft i perioden 2013-2017. (Kilde: Cancerregisteret (opdateret til og

med 2017) og Sundhedsdatastyrelsen)

I kræftstatistikdatabasen NORDCAN

er det muligt at beregne antallet af forventede

nye kræfttilfælde indtil 2035 baseret på befolkningstilvæksten og antal kræfttilfælde re-

I NORDCAN baseres tal og beregninger for den danske befolkning på data fra det danske Cancerregister

og det danske Dødsårsagsregister i Sundhedsdatastyrelsen, og på generelle informationer om den danske

befolkning fra Danmarks Statistik. På samme måde får NORDCAN data fra de øvrige nordiske landes kræft-

registre og registre over dødsårsager. I databasen findes blandt andet tallene for antal nye tilfælde, antal per-

soner, som lever med diagnosen kræft og antal dødsfald samt fremskrivninger (estimater) af antal nye til-

fælde og antal dødsfald for de næste 20 år. Tallene kan findes for 50 kræftformer for alle de fem nordiske

lande.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 33/182

gistreret i det danske cancerregister i perioden 2011-2015 [5]. En vis andel af stignin-

gen i antallet af nye kræfttilfælde per år skyldes den generelle befolkningstilvækst, og i

NORDCAN er derfor også angivet den gennemsnitlige ændring per år, som skyldes an-

dre årsager end demografiske ændringer, herunder fx ændret risiko på grund af infek-

tion med HPV. Tabel 1 viser et estimat over det totale antal forventede tilfælde af HPV-

relaterede kræftformer indtil 2035. Tallene skal dog tages med forbehold, da mange

faktorer kan påvirke fremskrivningerne. Blandt andet skal det bemærkes, at den direkte

og indirekte effekt af HPV-vaccination af piger i børnevaccinationsprogrammet endnu

ikke kan forventes at afspejle sig i tallene fra NORDCAN, og at fremskrivningen ikke

indregner tal fra 2016-2017.Fremskrivningerne er derfor behæftet med stor usikkerhed.

Tabel 1. Forventede antal kræfttilfælde per år i Danmark frem til år 2035 baseret

på data fra NORDCAN

Antal kræfttilfælde

Mundsvælgkræft

Analkræft*

Livmoderhalskræft

Peniskræft*

Kræft i ydre kvindelige kønsorganer*

2016-2020

485

157

407

141

2021-2025

568

171

436

152

2026-2030

623

182

465

167

2031-2035

641

223

493

183

* Grupperne peniskræft, analkræft og kræft i ydre kvindelige kønsorganer er ikke opgjort separat i

NORDCAN, men indgår i grupperne Penis og andre mandlige kønsorganer (heraf peniskræft 94% i

2016), Endetarm og anus (heraf analkræft 5% for mænd og 13% for kvinder i 2016), Øvrige kvindelige

kønsorganer (heraf kræft i ydre kvindelige kønsorganer 94% i 2016). Det er i beregningerne antaget, at

samme andele vil gøre sig gældende for de fremskrevne antal kræfttilfælde. Der er ikke udført fremskriv-

ning af vaginalkræft på grund af det lave antal nye tilfælde per år.

Sygdomsbyrden relateret til HPV svarende til andelen af HPV-forårsagede kræfttilfælde i

en befolkning estimeres oftest ved brug af systematiske reviews eller metaanalyser, som

beskriver forekomst af HPV og fordeling af HPV-typer i HPV-relaterede kræftformer i for-

skellige befolkninger.

I Danmark skønnes det, at næsten alle tilfælde af kræft i livmoder-

halsen er forårsaget af vedvarende infektion med HPV. Derudover skønnes det, at ca.

95 % af alle tilfælde af analkræft [6,7], ca. 40 % af alle tilfælde af vulvakræft [8], ca. 70 %

af alle tilfælde af vaginalkræft [8], ca. 51 % af alle tilfælde af peniskræft [9] samt ca. 62 %

af alle tilfælde af mundsvælgkræft, her defineret som kræft i tungerod og mandler [10], er

På grund af begrænsninger i metodevalg (fx benyttes mange forskellige metoder til at detektere HPV-DNA) og undersøgelses-

design (fx undersøges ofte kun en begrænset andel af alle kræfttilfælde i en befolkning) skal estimater vedrørende antal kræfttil-

fælde forårsaget af HPV fortolkes med forsigtighed og bør kun bruges som et vejledende skøn over HPV-sygdomsbyrden.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 34/182

opstået på grund af HPV-infektion. Benyttes disse estimater, var der i perioden 2013-

2017 et estimeret antal på 816 HPV-forårsagede kræfttilfælde per år i Danmark, heraf

583 tilfælde hos kvinder og 233 tilfælde hos mænd (Figur 4).

Gennemsnitlig estimeret forekomst af nye HPV-forårsagede

kræfttilfælde per år i Danmark (periode 2013-2017)

Vaginalkræft

Peniskræft

Kræft i kvindelige ydre kønsorganer

Analkræft

Mundsvælgkræft

159

Livmoderhalskræft

Mænd

100

150

376

200

250

300

350

400

Kvinder

Figur 4. Gennemsnitlige estimerede forekomst af nye HPV-forårsagede kræfttilfælde per år i Danmark baseret

på data fra Cancerregistret i perioden 2013-2017

Infektion med visse lavrisiko HPV-typer er også årsag til kønsvorter og vorter i struben

(larynxpapillomer), som trods det godartede forløb kan medføre store gener og ofte kræ-

ver langvarig behandling. I en nylig opgørelse fra Sundhedsdatastyrelsen ses det, at an-

tallet af personer, som behandles for kønsvorter, har været faldende siden 2009, om end

der er store forskelle mellem aldersgrupper, og mænd i næsten alle aldersgrupper be-

handles cirka dobbelt så ofte som kvinder.

Der findes ikke lignende opgørelser over fo-

rekomsten af larynxpapillomer.

Nedenfor følger en uddybende beskrivelse af de enkelte HPV-relaterede kræftsyg-

domme: analkræft, mundsvælgkræft, peniskræft, livmoderhalskræft samt kræft i ydre

kvindelige kønsorganer og vaginalkræft, efterfulgt af et afsnit om ikke-livstruende HPV-

relaterede sygdomme: kønsvorter (kondylomer) og vortelignende godartede tumorer i

struben (larynxpapillomer).

https://sundhedsdatastyrelsen.dk/da/tal-og-analyser/analyser-og-rapporter/sygdomme/kondylomer

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 35/182

2.2. Analkræft og forstadier til analkræft

Analkræft udgår fra huden omkring endetarmsåbningen eller fra slimhinden i de nederste

4-5 cm af endetarmen, analkanalen. Hovedparten af alle tilfælde af analkræft udgår fra

pladecellerne i hud og slimhinder.

Analkræft opstår hyppigst hos personer over 55 år og sjældent hos personer under 35 år,

og medianalderen ved diagnosetidspunktet er ca. 60 år [11]. Ifølge det Danske Cancerre-

gister er der i Danmark gennemsnitligt 140 nye tilfælde af analkræft per år, hvoraf cirka

30 % er blandt mænd (se Tabel 2 nedenfor). Antallet har været stigende gennem de se-

neste årtier, primært når det gælder forekomsten blandt kvinder [11]. Figur 5 viser hen-

holdsvis udviklingen i de totale antal tilfælde af analkræft i perioden 1980-2017 samt den

aldersstandardiserede forekomst i perioden 2003-2017.

Antal nye tilfælde af analkræft i Danmark i perioden 1980-2017

120

100

Antal nye tilfælde

Mand

Kvinde

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 36/182

Antal nye tilfælde af analkræft per år per 100.000 i perioden 2003-

2017 (aldersstandardiserede rater)

Antal tifælde per 100.000

(aldersstandardiseret)

3,5

2,5

1,5

0,5

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

Mand

Kvinde

Figur 5. Antal nye tilfælde af analkræft hos mænd og kvinder i perioden 1980-2017 samt aldersstandardiserede

rater i perioden 2003-2017 (kilde: Cancerregisteret opdateret til og med 2017 og Sundhedsdatastyrelsen)

Vedvarende anal HPV-infektion spiller en central rolle i udviklingen af de fleste tilfælde af

analkræft. Internationale studier har vist, at cirka 95 % af alle tilfælde af analkræft forårsa-

ges af HPV, hvoraf HPV-16 og HPV-18 er involveret i ca. 80 % af alle tilfælde [6,7]. HPV-

16 er den HPV-type, som oftest forårsager analkræft [3], og dette gør sig også gældende

blandt højrisikogruppen af HIV-smittede mænd, der har sex med mænd (MSM) [12].

Risikoen for analkræft øges ved analsex og ved forekomst af en række andre sexsyg-

domme [13]. MSM har en højere risiko for analkræft sammenlignet med heteroseksuelle

mænd [14], og HIV-smittede MSM udgør en særlig højrisikogruppe [15]. I en metaana-

lyse fandt man, at HPV var involveret i 100 % af alle tilfælde af analkræft blandt HIV-smit-

tede, og i 90 % af alle tilfælde blandt ikke HIV-smittede [12].

Øvrige risikofaktorer for udvikling af analkræft er tilstande eller behandlinger, som svæk-

ker immunsystemet gennem en længere periode, fx organtransplantation eller autoim-

mune sygdomme. Kvinder med tidligere livmoderhalskræft eller vulvakræft har også en

øget risiko på grund af overførsel af HPV fra de kvindelige kønsorganer til analkanalen.

Derudover er tobaksrygning også en uafhængig risikofaktor for udvikling af analkræft.

Forstadier til analkræft, anal intraepithelial neoplasi (AIN), er også påvist og findes i let,

moderat og svær grad (AIN 1-3). Andelen af disse, som ubehandlet vil udvikle sig til anal-

kræft, er ikke afklaret, men antages at være ca. 5-10 %. Infektion med HPV er, ligesom

for analkræft, den vigtigste årsag til udvikling af AIN, og forekomsten af HPV-16 og HPV-

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 37/182

18 er fundet at være ca. 70 % ved svære celleforandringer og ca. 30 % ved lette cellefor-

andringer [16]. Forekomsten af moderat til svær AIN er bedst undersøgt for MSM og er

fundet at være 29 % og 22 % hos henholdsvis HIV-smittede og ikke HIV-smittede MSM,

og risikoen for udvikling af svær AIN til analkræft er beregnet til 1 ud af 377 HIV-smittede

MSM per år [14].

Behandling af analkræft foregår primært med stråleterapi, eventuelt suppleret med

kemoterapi afhængigt af alvorlighed, mens kirurgi kun indgår i behandlingen hos et

mindretal. Stråleterapi kan have alvorlige langtidsfølgevirkninger såsom inkontinens for

afføring, diarré, gener fra urinveje, smerter og seksuelle problemer med betydelig

påvirkning af livskvaliteten til følge [17]. Uanset hvilken behandling, der vælges, er flere

behandlingsseancer og -perioder ofte nødvendige [18]. Ved behandling af forstadier til

analkræft kan lokalbehandling med creme medføre irritation, rødme og svie, mens de

kirurgiske metoder kan medføre sårdannelse, smerter og potentielt blødning efter

operation. Selvom det må formodes, at behandling af forstadierne nedsætter risikoen for

senere udvikling af analkræft, er dette endnu ikke bevist.

Prognosen for personer diagnosticeret med analkræft er værst for mænd, ældre og pati-

enter med udbredt kræftsygdom [19]. Der dør gennemsnitligt 18 mænd og 21 kvinder om

året i Danmark på grund af analkræft, og den gennemsnitlige aldersstandardiserede rela-

tive 5-års overlevelse i Danmark er ifølge data fra NORDCAN 58 % for mænd og 67 %

for kvinder (Tabel 2).

Der findes ingen nationale screeningsprogrammer til tidlig opsporing af analkræft i den

generelle befolkning noget sted i verden. Forsøg på at screene højrisikogrupper af HIV-

smittede MSM hvert 1.-3. år har været forsøgt, men ingen af disse strategier har vundet

indpas i den løbende kliniske kontrol af denne højrisikogruppe.

2.3. Mundsvælgkræft

Mundsvælgskræft udgår fra slimhinden i mandler, tungerod, bløde gane og øvrige dele af

mundsvælget. Over 90 % af alle tilfælde af mundsvælgkræft udgår fra pladecellerne. De

HPV-forårsagede tilfælde af mundsvælgkræft opstår typisk i mandler og tungerod.

Mundsvælgkræft opstår hyppigst hos personer i aldersgruppen 50-60 år og sjældent hos

personer under 35 år. I Danmark er der ifølge det Danske Cancerregister gennemsnitligt

347 nye tilfælde af mundsvælgkræft per år

, hvoraf cirka 70 % opstår hos mænd (Figur

3). Vedvarende HPV-infektion skønnes at være årsag til cirka 60 % af alle tilfælde af

kræft i mandler og tungerod i Danmark [10], mens de øvrige tilfælde primært er relateret

til længerevarende tobaks- og alkoholforbrug [20]. Antallet har været stigende siden 1980

[21], og stigningen er størst hos mænd (Figur 6). Tendensen med stigende forekomst af

Defineret som kræft i mandler og mundsvælg.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 38/182

mundsvælgkræft ses ikke kun i Danmark, men er også observeret i resten af Europa og

Nordamerika [22,23]. Se desuden Tabel 2.

Antal nye tilfælde af mundsvælgkræft i Danmark i perioden

1980-2017

350

300

Antal nye tilfælde

250

200

150

100

Antal tifælde per 100.000

(aldersstandardiseret)

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Mand

Kvinde

Figur 6: Antal nye tilfælde af mundsvælgkræft hos mænd og kvinder i perioden 1980-2017 samt aldersstandardi-

serede rater i perioden 2003-2017. Mundsvælgkræft defineres her som kræft i mandler og mundsvælg (diagno-

sekode C09-10). (kilde: Cancerregisteret opdateret til og med 2017 og Sundhedsdatastyrelsen)

2017

Mand

Kvinde

Antal nye tilfælde af mundsvælgkræft per år per 100.000 i perioden

2003-2017 (aldersstandardiserede rater)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 39/182

Personer med HPV-forårsaget mundsvælgkræft er oftest mænd, og gennemsnitsalderen

ved diagnosen er lavere end ved ikke-HPV-forårsaget mundsvælgkræft [24,25]. Tidlig

seksuel debut, antallet af partnere samt oralsex er mulige risikofaktorer for vedvarende

infektion med HPV i mundsvælget [26–28]. Det er infektion med højrisiko HPV-typerne,

som kan udvikle sig til mundsvælgkræft, og HPV-16 (86 %), HPV-33 (6 %) og HPV-35

(4%) forårsagede 96 % af alle HPV-relaterede tilfælde af mandel og tungerodskræft i

Østdanmark i perioden 2011-2014 [10].

Behandlingen af mundsvælgskræft afhænger af sygdommens stadie. Der er ofte tale om

stråleterapi i kombination med kemoterapi, men i de seneste år benyttes i stigende grad

kirurgisk behandling i form af robot-assisteret fjernelse via munden af cancere i mandler

eller tungerod.

Langtidsbivirkninger af stråle- og kemoterapi kan være mundtørhed, på-

virket synkefunktion, spiseproblemer, ændret smagssans, stemmeproblemer og vejrtræk-

ningsbesvær. Behandlingen er således ledsaget af en betydelig risiko for nedsat livskvali-

tet betinget af først og fremmest nedsat spytproduktion med påvirkning af synkefunktion

og tale [29].

Prognosen for personer med mundsvælgkræft er forskellig for HPV-relaterede tilfælde og

tilfælde, hvor tobak og alkohol i højere grad er involveret i årsagskomplekset. Der dør

gennemsnitligt 73 mænd og 41 kvinder om året i Danmark på grund af mundsvælgkræft,

og den gennemsnitlige aldersstandardiserede relative 5-års overlevelse for alle tilfælde af

mundsvælgkræft er ifølge data fra NORDCAN 53 % for mænd og 57 % for kvinder (Tabel

2). Personer med HPV-forårsaget mundsvælgkræft har en bedre overlevelse til trods for

et ofte mere fremskredent sygdomsstadie ved diagnosetidspunktet [30].

Screening for HPV-relateret mundsvælgkræft eller forstadier er på nuværende tidspunkt

ikke mulig, og sygdommen opdages ofte først, når der er halsmetastaser, fordi den pri-

mære kræftknude sjældent giver symptomer og ofte er svær at opdage på grund af pla-

ceringen i tungeroden eller i dybe kanaler (tonsilkrypter) i mandlerne.

2.4. Peniskræft og forstadier til peniskræft

Peniskræft er en sjælden kræftform, som udgår fra huden på penis eller penishovedet

[31], og mere end 95 % af alle tilfælde udgår fra pladecellerne [32]. Sygdommens sjæl-

denhed betyder, at diagnosen ofte stilles sent, hvilket kan føre til forsinket behandling

[33]. Peniskræft rammer typisk mænd over 65 år, og i Danmark er der ifølge det Danske

Cancerregister gennemsnitligt 64 nye tilfælde af peniskræft om året (Tabel 2), mens der i

den Danske Penis Cancer Database (DaPeCa) blev registreret 83 nye tilfælde i 2018

[34]. Antallet af nye tilfælde per år i perioden 1980-2017 kan ses af Figur 1, og de alders-

standardiserede rater for perioden 2003-2017 kan ses af Figur 2. Det er omdiskuteret,

om der har været en stigning i forekomsten af peniskræft i Danmark [35,36], og det vides

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 40/182

ikke om stigningen i så fald er relateret til øget risiko for HPV-forårsaget peniskræft. Den

generelle udvikling i befolkningens alder skal også tages i betragtning.

Vedvarende HPV-infektion kan i nogle tilfælde være årsag til peniskræft [9,37–39]. Inter-

nationalt estimeres omkring 51 % af alle tilfælde af peniskræft at være relateret til infek-

tion med HPV [9], mens mindre danske studier har fundet, at ca. 50 %-65 % af alle til-

fælde af peniskræft er HPV-positive [38,40]. Som ved de øvrige HPV-forårsagede kræft-

tilfælde er HPV-16 den type, der hyppigst forårsager peniskræft [32].

Forstadier til peniskræft benævnes penil intraepithelial neoplasi (PIN eller PeIN) og er i

højere grad end peniskræft relateret til vedvarende infektion med HPV, hvilket illustreres

ved at HPV-DNA findes i 70 %-100 % af alle PIN-tilfælde [41].

Øvrige risikofaktorer for udvikling af peniskræft er irritative hudtilstande og langvarige in-

fektionstilstande i forhuden [40]. Forhudsforsnævring, tobaksrygning og immunsvækkelse

øger også risikoen [31,33], mens omskæring er associeret med en nedsat risiko for pe-

niskræft [31].

Prognosen for peniskræft afhænger af sygdommens stadie og primært, om der er spred-

ning til lymfeknuderne [33]. Der dør gennemsnitligt 16 mænd om året i Danmark på

grund af peniskræft, og ifølge data fra NORDCAN var den gennemsnitlige aldersstandar-

diserede relative 5-års overlevelse i perioden 2011-2015 på 75 % (Tabel 2). Peniskræft

behandles primært kirurgisk, og hvis der er spredning til lymfeknuder i bækkenet, tilbydes

også strålebehandling eller kemoterapi. Den kirurgiske behandling kan medføre både fy-

siske og psykiske seksuelle problemer afhængigt af, hvor omfattende operationen er, og

også strålebehandlingen kan i nogle tilfælde påvirke både vandladning og rejsningsevne

[42,43].

2.5. Livmoderhalskræft og forstadier til livmoderhalskræft

Livmoderhalskræft udgår fra den nederste del af livmoderhalsens slimhinde, og cirka

85 % udgår fra pladecellerne. Livmoderhalskræft kan opstå i alle aldersgrupper, om end

sygdommen er meget sjælden før 25-års alderen. I Danmark er der ifølge det Danske

Cancerregister gennemsnitligt 372 nye tilfælde af livmoderhalskræft om året (Tabel 2) –

denne forekomst holdes nede af screeningsprogrammet for livmoderhalskræft og be-

handling af celleforandringer i livmoderhalsen. Antallet af nye tilfælde per år har været fal-

dende gennem de seneste årtier (Figur 1 og Figur 2), og der er en forventning om, at fo-

rekomsten vil falde yderligere, når effekten af screeningsprogrammet for livmoderhals-

kræft i den yngre population og HPV-vaccination af piger som en del af børnevaccinati-

onsprogrammet slår igennem.

Vedvarende infektion med HPV antages at være årsag til næsten alle tilfælde af livmo-

derhalskræft, og af disse er HPV-16 og HPV-18 årsag til ca. 70 % af alle tilfælde [3].

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 41/182

CIN (cervikal intraepithelial neoplasi), også kaldet forstadier til livmoderhalskræft, optræ-

der i tre sværhedsgrader, hvor CIN3 har størst risiko for udvikling til kræft, men alle gra-

der kan forsvinde igen, hvis HPV-infektionen nedkæmpes (”cleares”). HPV-16 er den

HPV-type, som giver størst risiko for udvikling til CIN3 og den laveste chance for, at infek-

tionen går over af sig selv (clearance) [44]. Samtidig infektion med flere højrisiko HPV-

typer, immunsvækkelse og rygning øger risikoen for udvikling af forstadier til livmoder-

halskræft [45,46]. Tidlige stadier af livmoderhalskræft behandles med operation, mens

mere fremskredne stadier behandles med strålebehandling og kemoterapi [47]. De aller-

tidligste stadier helbredes ved keglesnit svarende til livmoderhalsen, mens de senere sta-

dier kræver mere udbredt kirurgi, hvor livmoderen, vævet ved siden af livmoderhalsen og

den øverste del af vagina fjernes. I tilfælde af operation vil der være risiko for nedsat føl-

somhed ved blærefyldning og blæretømning. Efter strålebehandling er der risiko for vand-

ladningsproblemer, diarré eller blødning fra tarmen og seksuelle problemer [48,49],

selvom der i dag er væsentligt nedsat risiko for strålebivirkninger med de moderne stråle-

metoder i forhold til tidligere [50,51].

Der dør gennemsnitligt 96 kvinder om året i Danmark på grund af livmoderhalskræft, men

ifølge data fra NORDCAN er prognosen for livmoderhalskræft generelt god med en 5-års

overlevelse på gennemsnitligt 70 % (Tabel 2) Overlevelsen afhænger af sygdommens

stadie på diagnosetidspunktet [52].

I Danmark diagnosticeres i dag 50 % af livmoderhalskræftpatienter via screeningspro-

grammet for livmoderhalskræft, mens de øvrige 50 % diagnosticeres blandt de cirka

25 % af danske kvinder i målgruppen for screening, som ikke deltager i screeningspro-

grammet. Knap 2/3 af alle tilfælde af livmoderhalskræft opdages i et tidligt sygdomssta-

dium. Det første screeningsprogram for livmoderhalskræft blev iværksat i 1962, og siden

er programmet revideret i flere omgange. Danmark har i mange år haft et velorganiseret

screeningsprogram for kvinder i alderen 23-59 år, og i 2012 blev målgruppen udvidet til

kvinder i alderen 23-64 år. I 2017 iværksattes en national indsats med tilbud om HPV-test

til kvinder på 69 år og ældre. Sundhedsstyrelsen lægger i sine nye anbefalinger op til en

bredere anvendelse af HPV-test som screeningsmetode især blandt gruppen af kvinder

over 30 år [53].

2.6. Kræft i kvindens ydre kønsorganer (vulvakræft)

Vulvakræft er kræft i de ydre og indre kønslæber, indgangen til skeden (vagina), klitoris,

samt området omkring kønsåbningen, og den udgår fra pladecellerne i ca. 75 % af alle

tilfælde [54]. I Danmark er der ifølge det Danske Cancerregister gennemsnitligt 110 nye

tilfælde om året (Tabel 2), og diagnosen stilles hyppigst blandt kvinder omkring 65 år

[55]. Antallet af personer, der får konstateret vulvakræft, har været svagt stigende gen-

nem de seneste år (Figur 1 og Figur 2).

HPV skønnes at forårsage ca. 40 % af alle tilfælde af vulvakræft [8], og som for de øvrige

HPV-forårsagede kræfttilfælde er det overvejende HPV-16 og HPV-18, som er involveret

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 42/182

[3,4]. Forekomst af andre HPV-relaterede kræftformer, som fx livmoderhalskræft eller for-

stadier hertil, samt kønsvorter øger risikoen for vulvakræft [56,57], og derudover kan hud-

sygdommen lichen sclerosus, forhøjet blodtryk, sukkersyge samt rygning også have en

betydning for risikoen for at udvikle vulvakræft [58].

Behandlingen af vulvakræft er primært kirurgisk og afhænger af sygdommens stadie og

lokalisation, og ved involvering af lymfeknuder tilbydes supplerende stråleterapi eller ke-

moterapi [59]. Senfølger efter behandling for vulvakræft er hyppige, og der er stor risiko

for varige problemer med hævelse og ophobning af lymfevæske i ben, lyske og vulva-

region samt for tilbagevendende hudproblemer. En del patienter får vandladningsgener

og seksuelle problemer.

Der er ikke noget eksisterende screeningsprogram for vulvakræft. Der dør gennemsnitligt

32 kvinder på grund af vulvakræft om året i Danmark, men generelt er prognosen god

med en gennemsnitlig 5-års overlevelse på 73 % (Tabel 2). Overlevelsen afhænger dog

af sygdommens stadie ved diagnosetidspunktet [60]. Således er 5-års-overlevelsen 85 %

ved lokaliseret sygdom faldende til 55 % ved regional spredning og 15 % ved metasta-

serende sygdom.

2.7. Kræft i vagina (vaginalkræft)

Vaginalkræft er en sjælden kræftform med gennemsnitligt 20 nye tilfælde om året i Dan-

mark (Tabel 2) og er hyppigst blandt kvinder omkring 65 år. Cirka 80 % udgår fra plade-

cellerne. Antallet af nye tilfælde af vaginalkræft har været relativt konstant gennem de

sidste årtier (Figur 1 og Figur 2).

Som for vulvakræft kan vedvarende infektion med HPV også være årsag til vaginalkræft.

Det skønnes, at cirka 70 % af alle tilfælde af vaginalkræft er relateret til vedvarende infek-

tion med HPV [8], hvoraf HPV-16 og HPV-18 er årsag til 60 %. Andre risikofaktorer er

samtidig anden HPV-relateret kræft eller kønsvorter samt rygning og højt alkoholindtag

[56–58].

Behandlingen afhænger af sygdommens stadie, men er hyppigst strålebehandling og ke-

moterapi, og i sjældne tilfælde operation. Senfølger efter behandlingen kan være vand-

ladningsproblemer,

diarré eller blødning fra tarmen samt seksuelle problemer.

Prognosen er ifølge NORDCAN dårligere for vaginalkræft end for livmoderhalskræft og

vulvakræft, idet den gennemsnitlige 5-års overlevelse er på 54 % (Tabel 2). Der dør gen-

nemsnitligt syv kvinder om året på grund af vaginalkræft (Tabel 2). Der findes ikke noget

screeningsprogram for vaginalkræft.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 43/182

Tabel 2. Forekomst og prognose ved HPV-relaterede kræftformer i Danmark

Kræftform

Anus

(M/K)

Mund-

svælg

(M/K)

Penis

Livmoder-

hals

Vulva

Vagina

Antal nye tilfælde pr.

år*

43/97

256/91

376

110

Aldersstandardiseret

rate pr. 100.000 pr. år*

1/3

8/3

Andel af alle

kræfttilfælde (%)

0,2/0,5

1,2/0,5

0,3

1,8

0,5

0,1

Antal dødsfald per år^

18/21

73/41

Relativ 5-års overle-

velse (%) [95 % kon-

fidensinterval]^

58 [51-67]

67 [61-73]

50 [46−54]

62 [58−66]

75 [68-82]

70[68−72]

73 [68-77]

54 [45-65]

*Gennemsnit for perioden 2013-2017.

# Andel af alle kræfttilfælde hos hhv. mænd og kvinder i 2017

^ Relativ 5-års overlevelse for patienter diagnosticeret i perioden 2011-2015.

2.8. Kønsvorter (kondylomer)

Kønsvorter er vortelignende godartede tumorer, som skyldes infektion med HPV, og som

primært forekommer omkring penis og kvindens ydre kønsorganer, men også kan findes

perianalt, analt, i urinrørsåbningen og i selve urinrøret [61]. Kønsvorter er hyppigst fore-

kommende hos personer yngre end 30 år [62], og den selvrapporterede forekomst (nu-

værende og tidligere kønsvorter) blandt danske mænd i alderen 18-45 år er cirka 8 %

[63], mens den er væsentligt højere hos MSM (25 %) [64]. Kønsvorter er særdeles smit-

somme, op til 64 % af partnere til patienter med kønsvorter er således fundet selv at ud-

vikle dem [65].

En ny opgørelse for antal personer behandlet for kønsvorter i perioden 2001-2017 viser,

at mens der har været en stigning i det samlede antal personer behandlet for kønsvorter

frem til 2009, er antallet faldet for både mænd og kvinder frem til 2017 (Figur 7). Nedgan-

gen må formodes primært at skyldes indførelse af HPV-vaccination til piger.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 44/182

Antal personer (15 år+), behandlet for kønsvorter, pr. 1.000

indbyggere, 2001-2017

Kvinder og mænd behandlet for

kønsvorter, per 1000

Figur 7. Antal personer over 15 år som blev behandlet for kønsvorter i perioden 2001-2017. (Kilde: Sundhedsda-

tastyrelsens rapport, Behandling for kondylomer 2001-2017, udgivet nov. 2018. Opgørelsen er baseret på diag-

nosekoder

fra Landspatientregisteret og indløste recepter i Lægemiddelstatistikregisteret for lægemidler, der

anvendes til behandling af kønsvorter)

Lavrisiko HPV-typerne 6 og 11 forårsager omkring 90 % af alle kønsvorter [66], og gene-

relt betragtes kønsvorter som godartede læsioner. En høj procentdel af patienter med

kondylomer er samtidig inficeret med højrisiko HPV-typer, primært HPV-16 og HPV-18

[61,67,68]. Studier har således vist, at op til 25 % af MSM uden HIV-infektion og op til 50

% af MSM med HIV-infektion har samtidige moderate eller svære celleforandringer i de

kønsvorter, der er lokaliseret til analkanalen [69,70]. Et dansk registerbaseret studie viste

en øget risiko for senere anogenital kræft og mundsvælgkræft hos patienter, der havde

kønsvorter [57]. Udvikling af anogenitale kræftformer og forstadier til kræft hos patienter

med kønsvorter formodes at være forårsaget af samtidig infektion med højrisiko HPV-ty-

per.

Antallet af livstidssexpartnere er fundet at være associeret til selvrapporteret forekomst af

kønsvorter [63], og immunsvækkelse på grund af HIV-infektion og nyretransplantation er

ligeledes fundet at øge risikoen for kønsvorter [71,72]. Rygning og HIV-smitte er herud-

over fundet at være associeret med tilbagefald af kønsvorter [73,74].

Kønsvorter kan behandles med lokalbehandling med creme eller med behandlinger som

frysning, brænding, afklipning og CO2-laser, hvor sidstnævnte er forbundet med sårdan-

nelse og risiko for ardannelse, ligesom alle behandlinger er forbundet med risiko for tilba-

gefald efter behandling [72]. Hos en betydelig del af kønsvortepatienter har det at få kon-

stateret kønsvorter haft en negativ påvirkning på selvopfattelse og livskvalitet [75,76].

Kvinder

Mænd

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 45/182

2.9. Vortelignende godartede tumorer i struben (larynxpapillomer)

Larynxpapillomer er vortelignende godartede tumorer, som udgår fra slimhinderne i stru-

ben, hyppigst svarende til stemmebåndet, og som i lighed med kønsvorter skyldes HPV-

typerne 6 og 11 [77,78]. Børn af mødre med kønsvorter har højere risiko for at få larynx-

papillomer [79]. I få tilfælde ses en spredning til luftrøret og eventuelt til lungerne, og da

kan tilstanden blive livstruende [80]. Papillomerne kan forekomme både hos børn og

voksne og opdages typisk i forbindelse med udredning af hæshed [81]. Ligesom for

kønsvorter ses hyppigt tilbagefald, og behandlingen er langvarig [82,83].

Der findes ikke tal for antallet af patienter med larynxpapillomer i Danmark, men i Norge

forekommer sygdommen hos børn og voksne med en hyppighed på henholdsvis 0,17 og

0,54 ud af 100.000 indbyggere [82]. I USA er der beskrevet et gennemsnitligt antal nye

tilfælde per 100.000 indbyggere per år på 4,3 hos børn og 1,8 hos voksne [84]. I mange

tilfælde medfører sygdommen over 20 indlæggelser per patient, hvor papillomerne be-

handles med operationer og laserbehandling. Børn kræver hyppigere operationer end

voksne, da deres luftrør er mindre, og papillomerne derfor hurtigere giver problemer med

vejrtrækningen [85].

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 46/182

3. Teknologi: HPV-vaccination til

drenge

I dette kapitel beskrives først de i Danmark tilgængelige HPV-vacciner, erfaringerne med

brugen af dem og deres potentielle effekt på HPV-relateret sygdom. Herefter gennemgås

evidensen for vaccinernes effekt på relevante udfaldsmål (outcomes) hos drenge.

3.1. Tilgængelige HPV-vacciner

I Europa er godkendt tre vacciner mod HPV: Cervarix®, Gardasil® og Gardasil®9. Sund-

hedsstyrelsen vurderede i 2017, at der med en ni-valent HPV-vaccine nu fandtes en vac-

cine på markedet med en betragtelig bedre forebyggelseseffekt i forhold til at forebygge

livmoderhalskræft og anden HPV-relateret kræft og forstadier hertil i forhold til, hvad man

tidligere har set. På den baggrund blev den ni-valente HPV-vaccine, Gardasil®9, indført

som tilbud til piger i det danske børnevaccinationsprogram. Både Cervarix® og Garda-

sil® har tidligere været benyttet i programmet. Cervarix® og Gardasil® markedsføres

ifølge Lægemiddelstyrelsen ikke længere i Danmark. Alle tre vacciner beskrives her, idet

de studier, der er inddraget som dokumentation for effekten af HPV-vaccination i nærvæ-

rende kapitel, er de ældre vacciner.

HPV-vaccinerne er udviklet med brug af DNA-teknologi, med hvilken man kan producere

dele af kapslen fra HPV (L1 protein), som efterfølgende danner viruslignende partikler,

der ligner HPV og fungerer som antigen. Viruslignende partikler aktiverer immunsyste-

met, som dermed danner antistoffer og fremkalder en beskyttende immunreaktion hos

den vaccinerede. Partiklerne indeholder ikke DNA og er derfor ude af stand til at dele sig

eller forårsage infektion. Ved at inkludere flere forskellige viruslignende partikler i en vac-

cine, kan den fremkalde specifik antistofdannelse over for bestemte typer af HPV.

Antallet af typer af virus, som vaccinerne beskytter imod, benævnes valens, således at

vaccinen Cervarix®, der beskytter mod typerne 16 og 18, benævnes to-valent (eller biva-

lent), Gardasil®, der beskytter mod typerne 6, 11, 16 og 18 benævnes fire-valent (eller

quadrivalent) og vaccinen Gardasil®9, der beskytter mod typerne 6, 11, 16, 18, 31, 33,

45, 52 og 58, benævnes ni-valent (eller nonavalent).

For at gøre vaccinerne mere effektive indeholder de et hjælpestof (adjuvans). Næsten

alle vacciner, som ikke indeholder levende, svækkede vira eller bakterier, indeholder

hjælpestof, fordi den vaccinerede ellers ikke danner tilstrækkeligt immunrespons. Hjælpe-

stoffet har flere fordele, fx kan man nøjes med færre vaccinationer og en mindre

mængde antigen, når en vaccine er tilsat hjælpestof. I Gardasil® og Gardasil®9 anven-

des aluminiumhydroxyfosfat-sulfat som hjælpestof, mens der i Cervarix® anvendes sy-

stemet AS04, som indeholder aluminiumhydroxy-hydrat samt monophosphoryl lipid A.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 47/182

Alle tre HPV-vacciner gives i et to-dosis program for børn og unge. For Gardasil® gælder

det børn og unge fra 9 år og til og med 13 år, og for Cervarix® og Gardasil®9 gælder det

for børn og unge fra 9 år og til og med 14 år. Minimumsintervallet mellem de to doser er 5

måneder. For ældre aldersgrupper gives vaccinerne som et tre-dosis program, hvor mini-

mumsintervallet fra første dosis til henholdsvis anden og tredje dosis er 1 og 6 måneder.

Da vaccinerne virker forebyggende, udnyttes effekten bedst, hvis de gives før seksuel

debut.

3.1.1. Brug af kliniske endepunkter til evaluering af HPV-vaccinernes effekt

Når lægemiddelmyndigheder skal evaluere nye vacciner

, vurderer de, hvor effektive

vaccinerne er til at forebygge den sygdom eller infektion, som man gerne vil vaccinere

imod. Til vurdering af den beskyttende effekt anvendes som udgangspunkt måling af for-

søgsdeltageres immunrespons over for vaccinen samt, hvis muligt, en mere direkte vur-

dering af vaccinens effekt over for den sygdom eller infektion, man ønsker at beskytte

imod. Det kan dog i praksis være yderst vanskeligt og forbundet med etiske og økonomi-

ske udfordringer at kræve, at sygdommen eller infektionen, man ønsker at beskytte imod,

anvendes som klinisk endepunkt for vaccinens effekt. I tilfældet med livmoderhalskræft er

der tale om en alvorlig sygdom, der udvikler sig over mange år, og som på trods af at

være en relativt hyppig kræftform ikke forekommer tilstrækkeligt hyppigt til at være et

hensigtsmæssigt udfaldsmål i undersøgelser som disse. Lægemiddelmyndighederne har

derfor i forbindelse med vurderingen af HPV-vaccinernes effekt accepteret dokumenta-

tion for effekt på forstadier til livmoderhalskræft, da de optræder langt hyppigere og tidli-

gere i sygdomsudviklingen og samtidig ikke er forbundet med lige så stor alvorlighed.

Forstadier til livmoderhalskræft anvendes i godkendelsesstudierne som surrogatmål for

livmoderhalskræft, fordi årsagssammenhængen mellem tidlige forstadier til livmoderhals-

kræft og egentlig kræft er veldokumenteret.

Når lægemiddelmyndigheder benytter denne metode, skal det godtgøres, at der er en

dokumenteret sammenhæng mellem det, man måler på (fx celleforandringer), og det,

man ønsker at beskytte sig imod – altså i dette tilfælde kræft. HPV-vaccinernes effekt er

blandt andet vurderet ved at måle, hvordan immunforsvaret reagerer efter vaccination og

ved at måle, hvor godt vaccinerne beskytter mod forstadier til kræft. Når man måler vac-

cinernes effekt, sammenligner man antallet af personer, der udvikler forstadier til kræft, i

en gruppe af vaccinerede sammenholdt med antallet, der udvikler forstadier til kræft, i en

tilsvarende gruppe, der ikke er vaccineret.

Surrogatmål for analkræft

I lighed med vurderingen af HPV-vaccinernes effekt over for livmoderhalskræft har Det

Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) vurderet, at der er stærk evidens for, at anal in-

traepital neoplasi (AIN), på samme måde som cervical intraepithelial neoplasi (CIN), kan

betragtes som et forstadie til invasiv HPV-relateret analkræft og derfor anvendes som

https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-evaluation-new-vaccines_en.pdf

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 48/182

surrogatmål i vaccinestudier [86]. Man screener ikke rutinemæssigt for AIN, som tilfældet

er for CIN og livmoderhalskræft.

Surrogatmål for peniskræft

Forstadier til peniskræft benævnes penil intraepithelial neoplasi (PIN), og udviklingen fra

PIN til peniskræft er sandsynliggjort i flere studier. PIN er relateret til vedvarende infektion

med HPV, hvilket illustreres ved den høje forekomst af HPV-DNA i PIN-tilfælde på ca. 70-

100 % [4]. Med forbehold for, at peniskræft en sjælden kræfttype hvoraf ca. 51 % er for-

årsaget af HPV, og at en mindre del af PIN udvikler sig til peniskræft, kan PIN, i lighed

med AIN’s anvendelse som surrogatmål for analkræft, anvendes som surrogatmål for pe-

niskræft. I undersøgelser af effekten ved HPV-vaccination har PIN således været an-

vendt som surrogatmål.

Surrogatmål for mundsvælgkræft

Der er ingen erkendelige forstadier til mundsvælgkræft. International Agency for Re-

search on Cancer (IARC) vurderer, at der er tilstrækkelig evidens for, at vedvarende in-

fektion med HPV i mundhulen er relateret til en senere udvikling af en andel af kræfttil-

fælde i mundsvælg og mandler [2]. En ekspertgruppe under IARC har anbefalet, at ved-

varende HPV-infektioner (> 6 måneder) i mundhulen kan benyttes som et muligt mål for

vaccineeffekt [87]. Der er imidlertid ikke erfaring med at anvende HPV-infektion i mund-

hulen som surrogatmål for senere udvikling af mundsvælgkræft.

3.1.2. Vaccinernes godkendelse

HPV-vaccinerne er godkendt af EMA, og godkendelsen gælder også i Danmark. Vacci-

nernes effekt og sikkerhed er blevet undersøgt med data fra lodtrækningsforsøg (pla-

cebo-kontrollerede dobbeltblindede randomiserede studier), som viste, at vaccinerne fo-

rebyggede udvikling af forstadier til livmoderhalskræft og analkræft [88–91]. En udførlig

gennemgang af de enkelte vacciner, og hvad der lå til grund for EMA’s godkendelse af

dem, herunder de relevante resultater fra lodtrækningsforsøg, findes opsummeret i deres

European Public Assesment Reports (EPAR).

Resultaterne for både piger/kvinder og

drenge/mænd viste, at fordelen ved at blive vaccineret for at forebygge kræft og kønsvor-

ter opvejede risikoen for eventuelle bivirkninger efter vaccination.

I lodtrækningsforsøgene var der i studiets kontrol-arm anvendt en placebovaccine, som

indeholdt hjælpestof (adjuvans) identisk med det, der fandtes i den aktive HPV-vaccine,

den blev undersøgt overfor. Hjælpestoffet var tilsat for at sikre tilstrækkelig blinding mel-

lem de to arme i forsøget, da hjælpestoffet giver anledning til lokale reaktioner og derfor,

https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/gardasil-9-epar-product-information_en.pdf

Se European Medicines Agency (EMA), European Public Assessment Report (EPAR) for hhv. Cervarix® (www.ema.eu-

ropa.eu/en/medicines/human/EPAR/cervarix#product-information-section),

Gardasil®9 (www.ema.europa.eu/en/medicines/hu-

man/EPAR/gardasil-9)

og Gardasil® (www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/gardasil).

https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/gardasil-9-epar-public-assessment-report_en.pdf

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 49/182

hvis det udelades, indirekte kan afsløre, hvilken arm i lodtrækningsforsøget, der indehol-

der den aktive vaccine. En kontrol-arm med en placebovaccine med hjælpestof kan dog

potentielt vanskeliggøre en vurdering af den samlede bivirkningsprofil for vaccinen, da

hjælpestoffet måske kan give anledning til bivirkninger i begge forsøgsarme. For at imø-

degå ovenstående problemstilling er der udført lodtrækningsforsøg, hvor placebovacci-

nen var tilsat saltvand i stedet for aktivt hjælpestof [92]. I et sådant studie vil bivirkninger

forårsaget af både det aktive hjælpestof og den aktive vaccinekomponent kunne vurde-

res samlet, mens det omvendt vil være vanskeligt at afgøre, om en eventuel bivirkning er

forårsaget af den aktive komponent i vaccinen eller af hjælpestoffet.

HPV-vaccinernes effekt er primært undersøgt på kvinder og mænd mellem 16 og 26 år,

hvor man fandt, at vaccinerne virker optimalt hos personer, der ikke allerede har en HPV-

infektion. Derfor ønskes vaccinerne anvendt blandt børn og yngre unge, og man har gen-

nem såkaldte ’immunobridging’ studier indirekte demonstreret en vaccineeffekt blandt 9-

og 15-årige. Denne fremgangsmåde er anvendt for alle de markedsførte HPV-vacciner

og skyldes, at effektstudierne af henholdsvis praktiske og etiske årsager er udført i den

ældre aldersgruppe af 16- til 26-årige kvinder og mænd, der dog ikke er primær mål-

gruppe for en forebyggende HPV-vaccination, der ideelt set skal gives forud for seksuel

debut. I effektstudierne påvises en vaccineeffekt på forstadier til HPV-associerede kræft-

former og kønssygdomme blandt 16- og 26-årige. Når man herefter ønsker at dokumen-

tere, at vaccination også må forventes at have en forebyggende effekt blandt 9-15-årige

af begge køn, undersøger man, hvorvidt det immunologiske antistofrespons efter vacci-

nation er lige så højt eller højere blandt de 9-15-årige i forhold til det, man kan måle

blandt de 16-26-årige. På den vis påviser man indirekte en effekt af vaccinerne i gruppen

af børn og unge. Der er foretaget immunobridging-studier blandt både drenge og piger.

Studierne viser, at HPV-vaccination giver et vedvarende immunrespons hos begge køn.

Alle tre HPV-vacciner er godkendt til at beskytte over for forstadier til kræft i livmoderhals,

ydre kvindelige kønsorganer (vagina og kønslæber) og analområdet samt mod livmoder-

halskræft og analkræft forårsaget af de HPV-typer, som den pågældende vaccine beskyt-

ter imod. Derudover beskytter Gardasil® og Gardasil®9 mod kønsvorter forårsaget af

HPV-typerne 6 og 11. Vaccinerne er kun til profylaktisk anvendelse og har ingen effekt

på aktive HPV-infektioner eller eksisterende klinisk sygdom. Det er ikke blevet påvist,

at vaccinerne har en effekt på udvikling af HPV-associerede kræftformer, hvis vaccinen

gives, efter at man er blevet smittet med HPV.

Vaccinernes effekt på forebyggelse af forstadier til HPV-relateret kræft er blevet under-

søgt efter ibrugtagning i vaccinationsprogrammer i blandt andet Danmark. Undersøgelser

har beregnet, hvor godt vaccinerne i praksis beskytter mod udvikling af forstadier til fx liv-

moderhalskræft i en vaccineret fødselskohorte af piger [93]. De tilgængelige data tyder

samlet på, at der er tale om effektive vacciner, der yder god beskyttelse mod forstadier til

livmoderhalskræft. Se desuden afsnit 3.4.

Se EPAR for Gardasil 9

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/gardasil-9

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 50/182

Alle tre HPV-vacciner er godkendt til brug for begge køn fra 9-års alderen. Sikkerhed og

virkning hos børn under 9 år er ikke blevet undersøgt. For Gardasil® og Gardasil®9 er

virkning og sikkerhed undersøgt i populationer op til og med 26 år.

Bivirkninger

HPV-vaccinerne bliver løbende sikkerhedsovervåget af både danske og internationale

myndigheder, for at undersøge om der opstår potentielle bivirkninger efter markedsføring,

som ikke har været identificeret forud for godkendelsen. HPV-vaccinerne inkluderet i bør-

nevaccinationsprogrammet har alle været underlagt skærpet indberetningspligt for poten-

tielle bivirkninger. Hvis en læge har haft mistanke om en potentiel bivirkning ved en HPV-

vaccineret patient har lægen således pligt til at indberette dette til myndighederne.

Hyppigheden af kendte bivirkninger anføres i vaccinernes produktresuméer

og katego-

riseres efter hyppighed i henholdsvis meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000) eller ikke kendt (hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhånden-

værende data). Ud over de kendte bivirkninger er formodede bivirkninger, observeret og

indrapporteret efter at vaccinerne blev taget i brug, også beskrevet. De formodede bivirk-

ninger er observeret af enten borgere eller sundhedspersonale og efterfølgende spontant

indberettet til lægemiddelmyndighederne.

Tabel 3a. Bivirkninger ved Gardasil®9

Meget almindelige (> 10 %)

Reaktioner og ubehag på indstiksstedet, fx smerte

og hævelse

Hovedpine

Temperaturstigning

Reaktioner og ubehag på indstiksstedet, fx blåt

mærke og kløe

Træthed

Kvalme

Svimmelhed

Nældefeber

Hævede lymfeknuder

Trombocytopenisk purpura

Ledsmerter

Akut dissemineret encefalomyelitis

Guillain-Barrés syndrom

Besvimelse*

Cellulitis på indstikssted

Hypersensitivitetsreaktioner, herunder.anafylak-

tisk/analylaktoid reaktion, nældefeber og bron-

kospasme

Opkastning

Muskelsmerter

Almindelige (1-10 %)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Der henvises til produktresuméer fra European Medicines Agency (EMA) for hhv. Gardasil®9 (www.ema.europa.eu/docu-

ments/product-information/gardasil-9-epar-product-information_da.pdf),

Cervarix® (www.ema.europa.eu/documents/product-

information/cervarix-epar-product-information_en.pdf)

og Gardasil® (www.ema.europa.eu/documents/product-information/gar-

dasil-epar-product-information_en.pdf)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 51/182

Asteni

Kuldegysninger

Utilpashed

*Synkope kan efterfølges af toniske/kloniske bevægelser, paræstesier og synsforstyrrelser.

Tabel 3b. Bivirkninger ved Gardasil®

Meget almindelige (> 10 %)

Reaktioner og ubehag på indstiksstedet

Hovedpine

Temperaturstigning

Kvalme

Reaktioner og ubehag på indstiksstedet, fx blåt

mærke og kløe

Smerte i arme og ben

Sjældne (< 1 %)

Meget sjældne (< 0,1 %)

Nældefeber

Bronkospasme

Almindelige (1-10 %)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Hævede lymfeknuder

Trombocytopenisk purpura

Ledsmerter

Encefalomyelitis

Guillain-Barrés syndrom

Besvimelse*

Cellulitis**

Træthed

Anafylaktisk reaktion

Hypersensitivitetsreaktioner

* Synkope kan efterfølges af toniske/kloniske bevægelser, paræstesier og synsforstyrrelser.

**Cellulitis på indstiksstedet.

Tabel 3c. Bivirkninger ved Cervarix®

Meget almindelige (> 10 %)

Reaktioner og ubehag på indstiksstedet

Træthed

Muskelsmerter

Hovedpine

Almindelige (1-10 %)

Feber

Mave-tarm gener (herunder mavesmerter, diarré,

kvalme,

opkastning)

Ledsmerter

Hudkløe

Hududslæt

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 52/182

Sjældne (0,1-1 %)

Svimmelhed

Infektion øvre lufveje

Ubehag over indstiksstedet så som lokale følefor-

styrrelser over indstiksstedet (paræstesier) og hår-

hed i vævet over indstiksstedet (induration)

Spontane indberetninger efter godken-

delse og markedsføring

Hævede lymfeknuder

Besvimelse

Allergiske reaktioner (herunder anafylaktisk reak-

tion)

Angioødem

3.1.3. Symptomer indberettet som mistænkte bivirkninger efter HPV-vaccination

Fra 2013 og nogle år frem var der en udbredt bekymring blandt danske forældre om,

hvorvidt HPV-vaccination forårsagede hidtil ukendte sjældne, alvorlige bivirkninger. Be-

kymringerne var formodentligt forårsaget af en stigning i antallet af indberettede formo-

dede bivirkninger og en omfattende medieomtale, der såede tvivl om sikkerheden ved

HPV-vaccination. Situationen medførte et markant fald i tilslutning til HPV-vaccination i

Danmark. En tilsvarende situation opstod i enkelte andre lande.

En af årsagerne til faldet i dækning var indberetninger om symptomer hos HPV-vaccine-

rede piger og kvinder, der ikke umiddelbart kunne forklares, og hvor symptomdebut blev

kædet sammen med tidspunktet for HPV-vaccination. Nogle af de hyppigst rapporterede

symptomer var hovedpine, smerter, svimmelhed, utilpashed og træthed. Flere piger og

kvinder fik syndromdiagnoserne POTS (Posturalt Ortostatisk Takykardi Syndrom) og kro-

nisk træthedssyndrom (Myalgisk Encephalomyelitis, ME) [94,95], mellem hvilke der kan

være et betydeligt overlap. POTS er en tilstand med abnorm pulsstigning i forbindelse

med stillingsændring fra liggende til oprejst stilling og kan ledsages af symptomer som

svimmelhed og besvimelse. Kronisk træthedssyndrom er en tilstand med en vedvarende

og abnorm følelse af træthed og energiforladthed. For begge tilstande gælder, at sympto-

merne skal have været tilstede i mindst seks måneder og ikke kan forklares med andre

medicinske tilstande. Syndromerne er ikke livstruende, men kan påvirke den daglige

funktionsevne betydeligt.

På foranledning af mistanken om ikke-erkendte alvorlige bivirkninger bad den danske

Lægemiddelstyrelse i 2015 EMA om at undersøge de signaler om mulige bivirkninger,

som man havde registreret via bivirkningsindberetning i Danmark. I november 2015 ud-

gav EMA en rapport, der undersøgte, om risikoen for at få POTS eller syndromet CRPS

(Complex Regional Pain Syndrome) var relateret til HPV-vaccination. CRPS er en kro-

nisk smertetilstand, hvis styrke og varighed ikke umiddelbart kan forklares. CRPS blev i

en periode mistænkt som bivirkning til HPV-vaccination i Japan [96]. I rapporten gennem-

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 53/182

gik EMA blandt andet data fra producenterne af HPV-vaccinerne og fra visse medlems-

lande samt relevant litteratur og konkluderede, at der ikke er evidens for, at HPV-vaccina-

tion forårsager CRPS og POTS [97].

For at undersøge sikkerheden ved HPV-vaccination har forskere blandt andet i de skan-

dinaviske lande gennem flere år gennemført epidemiologiske undersøgelser baseret på

blandt andet registerdata om vaccinationsstatus og sundhedstilstand. Man har således

undersøgt risikoen for en lang række lidelser blandt HPV-vaccinerede piger og kvinder

og sammenlignet dem med risikoen i ikke-vaccinerede grupper. Det drejer sig blandt an-

det om følgende studier

To store dansk/svenske registerstudier fra henholdsvis 2013 og 2017 fandt ingen

evidens for en sammenhæng mellem HPV-vaccination og en række autoimmune

eller neurologiske diagnoser [98] [99]. Flere millioner piger og kvinder indgik i

studierne. Et fransk studie fra 2013 fandt heller ingen øget risiko for visse auto-

immune sygdomme efter HPV-vaccination [100].

Endnu et dansk/svensk registerstudie fra 2015 fandt ingen sammenhæng mel-

lem HPV-vaccination og multipel sclerose eller andre demyeliniserende syg-

domme [101].

To studier fra henholdsvis Norge og Storbritannien fandt ingen sammenhæng

mellem HPV-vaccination og risikoen for kronisk træthedssyndrom [102,103].

Et dansk registerstudie fandt, at kvinder HPV-vaccineret under graviditeten ikke

havde en øget risiko for en række uønskede graviditetsudfald, fx lav fødselsvægt

og dødfødsel [104].

Ud over ovennævnte studier, er der publiceret to danske registerstudier, der viser, at pi-

ger og kvinder, der mistænkte bivirkninger efter HPV-vaccination, var forskellige fra HPV-

vaccinerede piger og kvinder, der ikke oplevede formodede bivirkninger, idet de havde

flere kontakter til sundhedsvæsenet og oftere havde psykiske diagnoser, før de blev

HPV-vaccineret [105,106].

I øvrigt henvises til afsnittet om risikoen for bivirkninger blandt HPV-vaccinerede drenge i

afsnit 3.1.2.

3.2. Metode for vurdering af evidensen af HPV-vaccinations gavnlige effekter og

skadevirkninger blandt drenge og mænd

Metoden bag litteraturgennemgangen til nedenstående vurdering af effekten af HPV-vac-

cination til drenge har taget udgangspunkt i GRADE (Grading of Recommendations, As-

sessment, Development, and Evaluation), som også anvendes til Sundhedsstyrelsens

Det skal bemærkes, at der for disse studier kan være selektionsbias i den forstand, at det ikke er muligt statistisk at kontrollere

for alle parametre, hvor der kan være en forskel mellem vaccinerede og ikke-vaccinerede grupper.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 54/182

nationale kliniske retningslinjer (NKR), mv. Med GRADE formulerer man først det fokuse-

rede spørgsmål, som man ønsker svar på. Her beskrives specifikt populationen, interven-

tionen, sammenligningen og relevante udfaldsmål (outcomes). Udfaldsmål opdeles i kriti-

ske og vigtige, afhængigt af om de er henholdsvis kritiske eller vigtige (men altså ikke kri-

tiske) for en beslutningstagning.

Efter litteratursøgning og -gennemgang fastlægges evidensniveauet for hvert af udfalds-

målene som en indikation af, i hvor høj grad fundene er troværdige. Evidensniveauet kan

enten være højt, moderat, lavt eller meget lavt.

For yderligere beskrivelse af GRADE henvises til publikationer af

GRADE-arbejdsgrup-

pen

og til Sundhedsstyrelsens

metodehåndbog for nationale kliniske retningslinjer.

3.2.1. Fokuseret spørgsmål

Det fokuserede spørgsmål, som ønskes besvaret i denne MTV, er i samarbejde med føl-

gegruppen blevet formuleret således:

Hvilken effekt har HPV-vaccination af drenge på en række vigtige og kritiske udfald sam-

menlignet med, at drengene ikke HPV-vaccineres?

Til at besvare spørgsmålet blev som udgangspunkt inkluderet evidens, der forholdt sig til

effekten af HPV-vaccination af drenge uafhængigt af studiepopulationens alder, HPV-sta-

tus og seksuel orientering. Kriterier for in- og eksklusion af litteratur er beskrevet i detaljer

nedenfor.

3.2.2. Udfaldsmål

Som relevante udfaldsmål for det fokuserede spørgsmål er i samarbejde med følgegrup-

pen valgt følgende:

Kritiske udfald:

Analkræft

Mundsvælgkræft

Peniskræft

Kræftrelateret død

Alvorlige bivirkninger (serious adverse events, SAE)

POTS, CRPS og ME

POTS (Postural Ortostatisk Takykardi Syndrom), CRPS (Complex Regional Pain Syn-

drome) og ME (Myalgisk Encephalomyelitis eller kronisk træthedssyndrom) er inkluderet

som selvstændige udfald, da disse syndromer i offentligheden tidligere er blevet kædet

sammen med HPV-vaccination af piger, jf. afsnit 3.1.3.

Vigtige udfald:

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 55/182

Død af alle årsager

Kønsvorter

Larynxpapillomer

Oral HPV-infektion i mundsvælget (vedvarende i > 6 måneder)

Forstadier til analkræft og peniskræft, AIN2+ og PIN2+, er ikke inkluderet som selvstæn-

dige udfald, men fungerer som surrogatmål for de pågældende kræftformer. Infektion i

mundsvælg blev søgt bredt som enten vedvarende infektion og/eller som infektion påvist

ved en enkelt måling.

Nedenfor gennemgås litteratursøgningerne og evidensvurderingerne i detaljer, og doku-

mentationen for HPV-vaccinations effekt på hvert af de specifikke udfald opsummeres.

3.3. Litteraturgennemgang af effekten af HPV-vaccination af drenge

3.3.1. Litteratursøgning

Der blev indledningsvist søgt efter sekundærlitteratur, som omfatter medicinske teknolo-

givurderinger (MTV-rapporter), systematiske reviews og metaanalyser og dernæst efter

primærlitteratur, som omfatter randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og observation-

elle studier. For de udfald, hvor der blev fundet anvendelige systematiske reviews og me-

taanalyser, blev der kun søgt primærlitteratur for at opdatere søgningerne fra de pågæl-

dende reviews. Kriterier for litteratursøgningerne, inklusiv årstal, udfald, population mv.,

blev udvalgt i samarbejde med følgegruppen. Søgetermer og inklusions- og eksklusions-

kriterier blev tilpasset de enkelte databaser (se specifikke søgestrenge på Sundhedssty-

relsens hjemmeside).

Søgningerne relaterede sig til de af følgegruppen valgte udfald og for både sekundær- og

primærlitteratur blev der udført tre separate søgninger:

Søgning 1. Følgende udfald blev søgt kun for drenge/mænd:

Kræftrelateret død

Død af alle årsager

Peniskræft og forstadier

Analkræft og forstadier

Søgning 2. Følgende udfald blev søgt for både drenge/mænd og piger/kvinder:

Mundsvælgkræft

(Vedvarende) oral HPV-infektion

Larynxpapillomer

Kønsvorter

Søgning 3. Følgende udfald blev søgt for både drenge/mænd og piger/kvinder:

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 56/182

Alvorlige bivirkninger

CRPS, POTS og ME

Søgningerne 2 og 3 inkluderede både populationer af piger/kvinder og drenge/mænd

med henvisning til, at man ikke forventer, at patogenesen for de pågældende sygdomme

er væsensforskellig for henholdsvis piger/kvinder og drenge/mænd, og man ønskede

derfor at inkludere al relevant litteratur for disse udfald.

HPV-vaccinerne er godkendt til at forebygge analkræft og forstadier blandt både

drenge/mænd og piger/kvinder, og der var derfor en forventning om at finde relevant litte-

ratur, der undersøgte effekten udelukkende i populationen af drenge/mænd, hvorfor man

fra begyndelsen ønskede at fokusere på denne gruppe. For udfaldene omhandlende død

ønskede man blandt andet af praktiske hensyn at ekskludere litteratur vedrørende livmo-

derhalskræft, hvorfor søgningen blev indskrænket til drenge/mænd fra begyndelsen.

Oprindeligt var det besluttet, at kønsvorter skulle søges kun for drenge/mænd. Analyser i

det inkluderede systematiske review og metaanalyse af Tejada et al. [107] viste dog, at

resultater udelukkende for piger/kvinder viste det samme, som når studiepopulationen

bestod af både drenge/mænd og piger/kvinder, og på den baggrund blev det besluttet at

anvende resultaterne, selvom studiepopulationen også inkluderede piger/kvinder.

Der blev oprindeligt søgt efter vedvarende oral HPV-infektion som udfald, men da der

ikke fandtes studier, der undersøgte dette, valgte følgegruppen at inkludere forekomst af

oral HPV-infektion som udfald i stedet.

Litteratursøgning efter sekundær litteratur

Første litteratursøgning inkluderede sekundærlitteratur, hvor der blev søgt efter MTV-rap-

porter, systematiske reviews og metaanalyser. MTV-rapporter blev søgt fra 2006 og

frem, mens systematiske reviews og metaanalyser blev søgt fra 1999 og frem. Da de før-

ste HPV-vacciner blev introduceret på det internationale marked i 2006, forventedes det

ikke at finde MTV-rapporter før dette, ligesom der ikke var forventning om at finde studier

af effekten af HPV-vaccination før 1999.

Der blev udført systematiske sekundærlitteratursøgninger i følgende databaser/institutio-

ner:

HTA databasen (Centre for Reviews and Dissemination, CRD Database)

SBU, Sverige (Statens beredning för medicinsk och social utvärdering)

Socialstyrelsen, Sverige

Folkhälsomyndigheten, Sverige

Helsedirektoratet, Norge

Kunnskapssenteret, Norge (nu Folkehelseinstituttet, FHI)

ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control)

Medline (m/Cochrane Reviews) (OVID platform)

Embase (OVID platform)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 57/182

Pubmed

Søgningen på systematiske reviews og metaanalyser blev opdelt i de tre tidligere nævnte

separate søgninger og inkluderede relevante søgeord for HPV og vaccination samt rele-

vante filtre, der begrænsede søgningen til systematiske reviews og metaanalyser. Derud-

over indgik relevante søgeord for følgende: analkræft og forstadier, peniskræft og forsta-

dier, drenge/mænd (søgning 1), mundsvælgkræft, oral HPV-infektion, larynxpapillomer,

kønsvorter (søgning 2), alvorlige bivirkninger, Komplekst Regionalt Smertesyndrom

(Complex Regional Pain Syndrome, CRPS), Postural Ortostatisk Takykardi Syndrom

(POTS), kronisk træthedssyndrom (chronic fatigue syndrome, CFS/ Myalgisk Encephalo-

myelitis, ME) (søgning 3). Søgningen på MTV-rapporter inkluderede relevante søgeord

for HPV og vaccination.

Litteratursøgning efter primær litteratur

Der blev søgt på både RCT’er og observationelle studier. Der blev som udgangspunkt

søgt primærlitteratur fra 1999 og frem, medmindre der fandtes anvendelige systematiske

reviews, der dækkede hele eller dele af perioden. Observationelle studier blev søgt fra

1999 og frem, da disse ikke var inkluderet i de systematiske reviews. Søgningen på pri-

mærlitteratur blev foretaget i de tre ovenfor nævnte separate søgninger. Alle søgninger

inkluderede relevante søgeord for HPV og vaccination samt relevante filtre, der begræn-

sede søgningen til RCT’er og observationelle studier. Derudover indgik de samme søge-

ord for udfald som beskrevet ovenfor, bortset fra at kønsvorter og alvorlige bivirkninger

ikke var inkluderet (se bilag 1, søgning 2 og søgning 3).

Søgning 1:

Ved søgning 1 blev der taget udgangspunkt i det norske systematiske review

”Effect of HPV-vaccination of boys” fra Kunnskabssentret [108]. Det norske review inklu-

derer RCT’er frem til 2014, hvorfor der kun blev foretaget en opfølgende søgning i forhold

til den norske søgestrategi for perioden 2014 og frem. Observationelle studier blev søgt

tilbage til 1999, da disse ikke indgik i det norske review.

Søgning 2:

Ved søgning 2 blev der søgt efter RCT’er og observationelle studier fra 1999

og frem. Der blev ikke søgt på kønsvorter, da der blev taget udgangspunkt i det frem-

søgte systematiske review fra 2017 vedrørende kønsvorter ”Human papillomavirus vac-

cine efficacy in the prevention of anogenital warts: systematic review and meta-analysis”

af Tejada et al. [107].

Søgning 3:

Ved søgning 3 blev der ligeledes søgt efter RCT’er og observationelle studier

fra 1999 og frem. Der blev ikke søgt bredt på alvorlige bivirkninger (serious adverse

events), da der her blev taget udgangspunkt i Cochrane-reviewet ”Prophylactic vaccina-

tion against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors (Re-

view)” fra 2018 af Arbyn et al. [109], hvor alvorlige bivirkninger er inkluderet som et ud-

faldsmål.

Der blev efterfølgende udført en søgning efter primærlitteratur for udfaldene kræftrelate-

ret død og død af alle årsager, hvor der blev søgt på RCT’er og observationelle studier

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 58/182

fra 1999 og frem. Denne søgning var begrænset til studier, hvor studiepopulationen ude-

lukkende var mænd/drenge.

Der blev udført systematiske primærlitteratursøgninger i følgende databaser:

Medline (OVID platform)

Embase (OVID platform)

3.3.2. Sortering og udvælgelse af litteratur

Sekundær- og primærlitteratur blev først sorteret på baggrund af titel og abstract, hvor

dette var tilgængeligt. Der blev herefter hentet fuldtekster til alle potentielt relevante refe-

rencer. Alle fuldtekster blev gennemgået af to personer, som uafhængigt af hinanden og

med udgangspunkt i in- og eksklusionskriterierne bedømte, hvorvidt en reference skulle

medtages. Uenigheder blev drøftet, indtil der blev opnået enighed om, hvorvidt en refe-

rence skulle medtages.

Inklusionskriterier

Artikler baseret på RCT’er, observationelle studier samt MTV-rapporter og systematiske

reviews eller metaanalyser blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier:

Artiklen rapporterede effekten af og/eller sikkerheden ved vaccination mod HPV

med en vaccine, uafhængigt af antal doser.

Artiklen rapporterede resultater for mindst ét af ovenfor nævnte udfald.

Studiepopulationen var udelukkende drenge/mænd eller både drenge/mænd og

piger/kvinder afhængigt af udfaldet.

Kontrol- eller sammenligningsgruppen var drenge/mænd (og piger/kvinder af-

hængigt af udfald), som enten var uvaccinerede, eller som havde fået placebo

eller en vaccine, der ikke var mod HPV.

Artiklen var skrevet på engelsk eller et af de skandinaviske sprog.

Eksklusionskriterier

Studier blev ekskluderet, hvis de opfyldte et af følgende kriterier:

Det var et eksperimentelt studie udført på dyr.

Studiet rapporterede ikke mindst ét af ovenstående udfald.

Studiet rapporterede udelukkende resultater for immunrespons af vaccinen.

Studiets studiepopulation var udelukkende HIV-positive mænd.

Studier blev ikke ekskluderet på grund af studiepopulationens alder.

3.3.3. Dataekstrahering

Data blev ekstraheret af én person og derefter verificeret af en anden person. For sekun-

dærlitteratur blev følgende data ekstraheret (præsenteret i Tabel 15, se bilag 1):

Forfat-

ter, årstal, titel, studiedesign, studiepopulation (antal studier, antal observationer, køn),

udfald anvendt i denne rapport.

For primærlitteratur blev følgende data ekstraheret for

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 59/182

hvert af de inkluderede studier (præsenteret i Tabel 16, se bilag 1):

Forfatter, årstal, titel,

industrisponsorater, studiedesign, studiepopulation (alder, køn, antal), intervention (type

af vaccine, antal doser), kontrol-/sammenligningsgruppe (ingenting, placebo, anden vac-

cine), opfølgningstid, udfald anvendt i denne rapport (inklusiv HPV-type, hvor relevant).

For observationelle studier blev der desuden ekstraheret data vedrørende confoundere.

De informationer, der indgår i evidenstabellerne (antal vaccinerede/uvaccinerede obser-

vationer med/uden udfald, justerede og/eller ujusterede effektestimater) blev ekstraheret

af én person og verificeret af mindst én anden person, i de fleste tilfælde af to.

For artikler baseret på RCT’er blev resultater for per-protokol-populationen (PPP) ekstra-

heret hvor dette var muligt, da denne population minder mest om den generelle 12-årige

drengepopulation i Danmark. PPP var bl.a. en subgruppe af forsøgsdeltagere, der ikke

havde været udsat for HPV-smitte.

Resultaterne er beskrevet for hvert enkelt studie for de udfald, hvor en metaanalyse ikke

var mulig.

3.3.4. Vurdering af risiko for bias

To personer vurderede risiko for bias i de inkluderede studier, hvor det ikke allerede var

gjort. Risiko for bias i RCT’er blev vurderet ud fra Cochranes ’risk of bias’-værktøj [110],

og risiko for bias i de observationelle studier blev vurderet ud fra Cochranes ’risk of bias

in non-randomized studies – of interventions (ROBINS-I)’-værktøj [111]. Risiko for bias

blev for RCT’er kategoriseret som enten

lav, høj

eller

uklar

og for observationelle studier

som enten

lav, moderat, alvorlig

eller

kritisk.

Vurderingerne blev foretaget uafhængigt, og

uoverensstemmelser blev drøftet, indtil der blev opnået enighed. For inkluderede studier,

hvor risiko for bias allerede var vurderet, blev denne gennemgået af en enkelt person og

ved spørgsmål eller uklarheder blev en person mere inddraget.

3.3.5. Brug af GRADE til vurdering af evidensen

Den overordnede kvalitet af evidensen for hvert udfald blev vurderet ved brug af GRADE

(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) [112]. Vur-

deringen af kvaliteten afspejler tiltroen til det samlede effektestimat og er derfor en samlet

vurdering af alle studier inkluderet for hvert enkelt udfald. For mange af de inkluderede

udfald fandtes kun ét studie, hvorfor GRADE-vurderingen kun angår dette ene studie.

Det gælder også for de udfald, hvor der fandtes mere end ét studie, men hvor det ikke

var muligt at lave en metaanalyse af effektestimaterne. Det er for hvert udfald bemærket,

hvorvidt de inkluderede studier er sponsoreret og/eller gennemført af de to medicinalfir-

maer, der har udviklet vaccinerne, men der er ikke nedgraderet alene på grund af dette.

Kvaliteten blev kategoriseret som enten

meget lav, lav, moderat

eller

høj

og blev vurderet

af to personer uafhængigt af hinanden. Uoverensstemmelser blev drøftet, indtil der blev

opnået enighed. For de udfald, hvor der tidligere var lavet GRADE-vurdering, og hvor evi-

densen var baseret på de samme studier som i nærværende rapport, blev den eksiste-

rende GRADE-vurdering gennemgået af en enkelt person. Hvis vedkommende var uenig

i den allerede eksisterende GRADE-vurdering, blev uenighederne diskuteret, og GRADE-

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 60/182

vurderingen blev eventuelt revideret. Alle GRADE-vurderinger blev gennemgået på et

møde i følgegruppen.

3.3.6. Resultat af sekundærlitteratursøgning

Som det fremgår af Figur 13 (se bilag 1) blev der undervejs i sorteringsprocessen publi-

ceret et stort Cochrane review [109], som blev inkluderet i sorteringsprocessen. I alt blev

tre referencer fundet brugbare efter fuldtekstgennemgang [107–109]. Efter søge- og vur-

deringsprocessen var afsluttet blev et systematisk review af effekten af HPV-vaccination

blandt drenge/mænd publiceret [113]. Reviewet inkluderede udelukkende studier, som

var en del af denne rapports søge- og vurderingsproces, og det blev derfor ikke inklude-

ret i denne rapport. Bibliografisk liste over ekskluderede studier findes i bilag 2. De tre in-

kluderede systematiske reviews/metaanalyser inkluderede mellem ét og 23 RCT’er med i

alt mellem 402 og 71.597 deltagere. Arbyn et al. [109] inkluderede udelukkende studier

baseret på pige/kvinder-populationer, mens Juvet et al. [108] udelukkende inkluderede

studier baseret på drenge/mænd. Tejada et al. [107] inkluderede studier baseret både på

drenge/mænd og piger/kvinder. Tabel 15 (bilag 1) giver et overblik over den inkluderede

sekundærlitteratur.

Der blev taget udgangspunkt i resultaterne rapporteret i Juvet et al. [108] for de udfald,

der udelukkende blev søgt for drenge/mænd (kræftrelateret død, død af alle årsager

samt peniskræft og analkræft og forstadierne til disse). Da Juvet et al. kun inkluderede

RCT’er blev resultaterne suppleret med en søgning på observationelle studier (se neden-

for). Juvet et al. identificerede ingen studier, der rapporterede resultater for kræftrelateret

død, peniskræft, analkræft eller død af alle årsager. Ét af de inkluderede studier i Juvet et

al. rapporterede resultater for død af alle årsager [114], og da det ikke var beskrevet,

hvorfor studiet ikke var inkluderet for dette udfald, blev der lavet en ekstra primærlittera-

tursøgning for død af alle årsager og kræftrelateret død. For de resterende udfald (forsta-

dierne AIN2+ og PIN2+) fandtes kun ét studie for hvert udfald, og disse to referencer

[114,115] er derfor beskrevet under afsnittet om primærlitteratur.

3.3.7. Resultat af primær litteratursøgning

Som beskrevet i metodeafsnittet var søgningen af primærlitteratur delt i fire separate søg-

ninger. Resultatet for hver søgning er beskrevet nedenfor. Bibliografisk liste over eksklu-

derede studier findes i bilag 2.

Søgning 1

Søgning 1 tog udgangspunkt i det systematiske review af Juvet et al. [108] fra 2015 og

inkluderede kun populationen af drenge/mænd (kræftrelateret død, død af alle årsager,

peniskræft og forstadier, analkræft og forstadier). Søgningen resulterede i to inkluderede

studier [114,115] (se flowchart, Figur 14 i bilag 1).

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 61/182

Søgning 2

I søgning 2 blev både søgt for drenge/mænd og piger/kvinder (mundsvælgkræft, oral

HPV-infektion, larynxpapillomer). To referencer blev inkluderet [116,117] (se flowchart,

Figur 15 i bilag 1).

Søgning 3

I søgning 3 søgtes specifikke alvorlige bivirkninger for både drenge/mænd og piger/kvin-

der (Komplekst Regionalt Smertesyndrom (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS),

Postural Ortostatisk Takykardi-Syndrom (POTS), kronisk træthedssyndrom (chronic fati-

gue syndrome, CFS/ Myalgisk Encephalomyelitis, ME). Efter gennemgang af fuldtekster

blev to studier inkluderet [102,118] (se flowchart, Figur 16 i bilag 1).

Søgning 4

I søgning 4 blev der søgt kun for drenge/mænd (kræftrelateret død og død af alle årsa-

ger) og én reference blev inkluderet [114] (se flowchart, Figur 17 i bilag 1). Denne refe-

rence var i forvejen inkluderet i forhold til et andet udfald (PIN2+).

Der blev således i alt inkluderet seks referencer [102,114–118]. I det følgende er de seks

studier beskrevet, og i Tabel 16 (bilag 1) findes et overblik over karakteristika ved studi-

erne. Tre af de seks referencer rapporterede resultater fra RCT’er [114,115,117] (de tre

referencer repræsenterede to RCT’er). De resterende tre referencer rapportererede re-

sultater fra observationelle studier; ét tværsnitsstudie [116] og to register-baserede ko-

hortestudier [102,118]. To referencer (ét RCT) inkluderede udelukkende drenge/mænd

[114,115], mens tre referencer (ét RCT og to observationelle studier) udelukkende inklu-

derede piger/kvinder [102,117,118]. Én reference havde en studiepopulation, der bestod

af både mænd og kvinder [116]. Deltagernes alder ved inklusion i studierne spændte fra

10 år til 33 år, og langt de fleste personer i studiepopulationerne var ældre end 12 år.

Brobygningsstudier (’bridging studies’) har til formål at overføre viden indhentet gennem

undersøgelser af én bestemt gruppe til en anden, fx fra én aldersgruppe til en anden, jf.

afsnit 3.1.2. I forhold til respons på HPV-vaccination, har brobygningsstudier vist større

immunologisk respons blandt børn og unge i alderen 10-15 år sammenlignet med unge

voksne i alderen 16-26 år [87,119], og det blev derfor vurderet, at resultaterne kan an-

vendes i forhold til en 12-årig drengepopulation.

Randomiserede kontrollerede forsøg

I de to inkluderede RCT’er af henholdsvis Giuliano et al. [114] og Palefsky et al. [115] var

studiepopulationerne karakteriseret ved at være raske, unge mænd i alderen 16-26 år,

som rapporterede at have haft mellem én og fem kvindelige og/eller mandlige seksuelle

partnere. Deltagerne blev ekskluderet, hvis de havde nogen form for læsioner, som

kunne tyde på en seksuelt overført ikke-HPV-relateret sygdom eller havde en historie

med sådanne sygdomme. Per-protokol-populationen (PPP) skulle derudover være HPV-

seronegativ på dag ét og have vaccine-HPV-DNA-negative prøver (swap og biopsi) fra

dag ét til måned syv. PPP skulle have modtaget alle tre vacciner inden for et år (fire-va-

lent HPV-vaccine eller placebo-vaccine). Den mediane opfølgningstid efter første dosis

(vaccine eller placebo) var 2,9 år. Forsøget var et multicenter forsøg, og deltagerne var

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 62/182

fra 18 forskellige lande.

Forsøget rapporteret i Herrero et al. [117] blev udført i Costa Rica, og studiepopulationen

bestod af raske kvinder i alderen 18-25 år, som ikke var gravide eller ammede, og som

anvendte prævention under vaccinationsperioden. Der var ingen PPP-analyser i dette

studie, og studiepopulationen bestod af alle kvinder uanset antal vaccinedoser, HPV-

DNA-status i livmoderhalsen ved baseline, serologistatus ved baseline og hvorvidt kvin-

den havde været behandlet for forstadier til livmoderhalskræft. Vaccinationsgruppen

skulle have mindst én dosis to-valent HPV-vaccine, kontrolgruppen blev vaccineret med

hepatitis A-vaccine. Opfølgningstiden var ca. 4,5 år (median opfølgningstid efter første

vaccine: HPV-vaccinerede=54,8 måneder, kontrolvaccinerede=54,9 måneder).

Observationelle studier

To af de tre observationelle studier var register-baserede kohortestudier udført i Skandi-

navien [102,118]. Det ene studie inkluderede piger fra Danmark og Sverige, som var 10-

17 år mellem d. 1. oktober 2006 og d. 31. december 2010 [118]. Det andet studie inklu-

derede piger født mellem 1997-2002 og bosiddende i Norge i opfølgningsperioden [102].

Det sidste observationelle studie var et tværsnitsstudie udført i USA, hvor studiepopulati-

onen bestod af personer (mænd og kvinder, 18-33 år), som takkede ja til en invitation (til-

fældig udvælgelse) til at deltage i NHANES (the National Health and Nutrition Examina-

tion Survey), og som mødte op i et mobilt undersøgelsescenter til undersøgelse [116].

3.3.8. Vurdering af risiko for bias

Randomiserede kontrollerede forsøg

Vurderinger af risiko for bias (RoB) blev gennemgået for de referencer, hvor dette tidli-

gere var vurderet, hvilket ikke gav anledning til ændringer. De resterende to RCT’er blev

begge vurderet til at have lav risiko for bias.

Observationelle studier

Ingen af de observationelle studier var tidligere RoB-vurderet. Ét studie blev vurderet til at

have lav risiko for bias [102], ét til at have moderat risiko for bias [116] og ét til at have al-

vorlig risiko for bias [118].

3.3.9. Kvaliteten af evidensen for effekten af HPV-vaccination af drenge

Kvaliteten af evidensen for hvert enkelt udfald blev vurderet ved brug af GRADE (Gra-

ding of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation). Vurderingerne

og detaljer for de enkelte domæner i GRADE-vurderingerne fremgår af evidensprofilerne.

Risk of bias-vurderinger er tilgængelige ved henvendelse til Sundhedsstyrelsen

Detaljerede evidensprofiler er tilgængelige ved henvendelse til Sundhedsstyrelsen

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 63/182

For udfaldene peniskræft og analkræft blev der taget udgangspunkt i en allerede eksiste-

rende GRADE-vurdering (PIN2+ [108], AIN2+ [108]), som blev gennemgået og diskute-

ret. Der blev i forhold til den eksisterende vurdering nedgraderet for

indirectness,

PIN2+ og AIN2+ blev anvendt som surrogatmarkør for henholdsvis peniskræft og

analkræft i denne rapport. Kvaliteten af evidensen for peniskræft blev vurderet til at være

meget lav, mens kvaliteten af evidensen for analkræft blev vurderet til at være lav. For al-

vorlige bivirkninger blev en eksisterende vurdering fra Cochrane reviewet [109] ligeledes

gennemgået og diskuteret. Den tidligere samlede kvalitet af evidensen blev nedgraderet

fra høj til moderat, da fem af de 28 studier i reviewet ikke rapporterede alvorlige bivirknin-

ger, og reviewet ikke inkluderede ’trial reports’ og upublicerede studier. En analyse identi-

ficerede således flere upublicerede studier og ’trial reports’, som ikke var inkluderet i re-

viewet [109] og satte derfor spørgsmålstegn ved resultaterne [120]. Cochrane imødekom

kritikken og undersøgte, hvilken betydning de manglende studier ville have på resulta-

terne. De konkluderede, at det ikke havde betydning for resultaterne, når de manglende

studier blev inkluderet [121], hvilket imidlertid efterfølgende blev betvivlet.

De resterende fire udfald, hvor der ikke i forvejen fandtes en GRADE-vurdering, var død

af alle årsager, kønsvorter, oral HPV-infektion og kronisk træthedssyndrom/ME. For død

af alle årsager blev den samlede kvalitet af evidensen vurderet til lav (baseret på ét stu-

die) og for kønsvorter blev den vurderet til at være høj (baseret på fire studier). For oral

HPV-infektion fandtes ét RCT og ét observationelt studie. Disse blev GRADE-vurderet

hver for sig, da det ikke var muligt at samle estimaterne. Kvaliteten af evidensen baseret

på RCT’et blev vurderet til at være moderat, mens den for det observationelle studie blev

vurderet til at være lav. Kvaliteten af evidensen for udfaldet kronisk træthedssyndrom/ME

blev også GRADE-vurderet for to studier hver for sig, da udfaldene ikke var præcist de

samme. For det ene studie blev kvaliteten af evidensen vurderet til at være lav, mens den

for det andet studie blev vurderet til at være meget lav.

https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2018/09/23/response-to-cochrane-editors-jorgensen-gotzsche-and-jefferson/

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 64/182

3.3.10. Opsummering af effekt på udfaldsmål

I det følgende er resultaterne for de 13 udfald opsummeret og kort diskuteret. De fremgår desuden af nedenstående evidenstabel (Tabel

4), til hvilken der løbende henvises undervejs i afsnittet. Eksempel på læsning af Tabel 4 fra venstre mod højre for udfaldet penis-

kræft/PIN2+: Det estimeres på baggrund af fundene i det inkluderede studie, at der vil forekomme 24 tilfælde af peniskræft pr. 100.000

personer pr. år i en population af HPV-vaccinerede drenge, men tallet kan reelt være mellem 1 og 585 pr. 100.000 personer (kolonne 3).

Til sammenligning vil der forekomme 71 tilfælde pr. 100.000 personer pr. år i en population af drenge, der ikke er HPV-vaccinerede (ko-

lonne 2). Det svarer til, at HPV-vaccinerede drenge har en risiko for at få peniskræft, der er 66 % lavere end ikke-vaccinerede drenge –

en risiko, som dog ligger inden for et interval mellem 99 % mindre risiko og otte gange så stor risiko i forhold til ikke-vaccinerede (kolonne

4). Disse estimater stammer fra et randomiseret kontrolleret studie med 2805 deltagere (kolonne 5), og evidensen er vurderet som væ-

rende meget lav (kolonne 6), hvilket er et udtryk for, at vi har meget ringe tiltro til estimaterne. I studiet var der 2,9 års opfølgning, efter at

deltagerne blev vaccineret første gang (kolonne 7).

Tabel 4. Opsummering af fund ved evidensgennemgang

Udfaldsmål

Forventede absolutte effekter

(95%

CI)

Kontrol

Dødelighed

5 per 1.000

HPV-vaccineret

1 per 1.000

(0 til 5)

RR 0,30

(0,08 til 1,09)

4049

(1 RCT)

Relativ effekt

(95% CI)

Antal deltagere

(studier)

Evidens-

vurdering

(GRADE)

Kommentar

⨁⨁

LAV

Population:

drenge/mænd

36 måneders opfølg-

ning

Kræftrelateret dø-

delighed

ikke estimerbart

(0 studier)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 65/182

Tabel 4. Opsummering af fund ved evidensgennemgang

Udfaldsmål

Forventede absolutte effekter

(95%

CI)

Kontrol

Peniskræft - PIN2+

(per protocol)

71 per 100.000

HPV-vaccineret

24 per 100.000

(1 til 585)

RR 0,34

(0,01 til 8,24)

2805

(1 RCT)

Relativ effekt

(95% CI)

Antal deltagere

(studier)

Evidens-

vurdering

(GRADE)

Kommentar

⨁

MEGET LAV

a,d,e

Population:

drenge/mænd

2,9 års opfølgning ef-

ter 1. vaccination

Analkræft - AIN2+

(per protocol)

63 per 1.000

16 per 1.000

(4 til 54)

RR 0,25

(0,07 til 0,86)

402

(1 RCT)

⨁⨁

LAV

a,d,e,f

Population:

drenge/mænd (MSM)

2,2 års opfølgning ef-

ter sidste vaccination

Mund-

svælgkræft

Oral HPV-

infektion

ikke estimerbart

(0 studier)

5 per 1.000

0 per 1.000

(0 til 3)

RR 0,067

(0,009 til 0,507)

5834

(1 RCT)

⨁⨁⨁

MODERAT

a,i

Population:

piger/kvinder

Prøve indsamlet 4 år

efter vaccination

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 66/182

Tabel 4. Opsummering af fund ved evidensgennemgang

Udfaldsmål

Forventede absolutte effekter

(95%

CI)

Kontrol

Oral HPV-infektion

(observationelt stu-

die)

15 per 1.000

HPV-vaccineret

2 per 1.000

(0 til 14)

Prævalens-

proportions-

ratio 0,12

(0,01 til 0,94)

Prøve indsamlet 4,1

år efter vaccination.

HPV 16/18/6/11 (hos

drenge): Ujusteret:

0/102 vs. 23/1226. Ju-

steret p-værdi: 0.007

Kønsvorter

21 per 1.000

1 per 1.000

(0 til 5)

RR 0,05

(0,01 til 0,25)

21829

(4 RCT’er)

Relativ effekt

(95% CI)

Antal deltagere

(studier)

Evidens-

vurdering

(GRADE)

Kommentar

2627

(1 observationelt

studie)

⨁⨁

LAV

Population:

Drenge/mænd og

piger/kvinder

⨁⨁⨁⨁

HØJ

e,k

Population:

Drenge/mænd og

piger/kvinder

3 til 5 års opfølgning

Larynxpapillomer

ikke estimerbart

(0 studier)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 67/182

Tabel 4. Opsummering af fund ved evidensgennemgang

Udfaldsmål

Forventede absolutte effekter

(95%

CI)

Kontrol

Alvorlige bivirknin-

ger

5 per 1.000

HPV-vaccineret

5 per 1.000

(5 til 6)

RR 0,98

(0,92 til 1,05)

71597

(23 RCT’er)

Relativ effekt

(95% CI)

Antal deltagere

(studier)

Evidens-

vurdering

(GRADE)

Kommentar

⨁⨁⨁

MODERAT

Population:

Piger/kvinder

0,5 til 7 års opfølgning

POTS

Kronisk trætheds-

syndrom/ME

ikke estimerbart

HR 0,86

(0,69 til 1,08)

(0 studier)

176.453

(1 observationelt

studie)

⨁⨁

LAV

Population:

Piger/kvinder

3 års opfølgning

⨁

MEGET LAV

a,s,c

Population:

Piger/kvinder

Omkring 2 års opfølg-

ning. Rapporteret som

IRR per 100.000 per-

sonår

Kronisk trætheds-

syndrom/ME

IRR 0,94

(0,12 til 7,27)

997.585

(1 observationelt

studie)

Complex Regional

Pain Syndrome

(CRPS)

ikke estimerbart

(0 studier)

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 68/182

Tabel 4. Opsummering af fund ved evidensgennemgang

Udfaldsmål

Forventede absolutte effekter

(95%

CI)

Kontrol

HPV-vaccineret

Relativ effekt

(95% CI)

Antal deltagere

(studier)

Evidens-

vurdering

(GRADE)

Kommentar

*Risikoen i interventionsgruppen (og dens konfidensinterval) er baseret på den formodede risiko o sammenligningsgruppen og den relative effekt af interventionen

(og dens konfidensinterval).

CI: Confidence interval (konfidensinterval); RR: Risk ratio; HR: Hazard Ratio

Fortolkning af evidensvurderinger:

Høj: Vi er meget sikre på, at den sande effekt ligger tæt på den estimerede effekt.

Moderat: Vi er moderat sikre på den estimerede effekt. Den sande effekt ligger sandsynligvis tæt på denne, men der er en mulighed for, at den er væsentligt

anderledes.

Lav: Vi har begrænset tiltro til den estimerede effekt. Den sande effekt kan være væsentligt anderledes end den estimerede effekt

Meget lav: Vi har meget ringe tiltro til den estimerede effekt. Den sande effekt vil sandsynligvis være væsentligt anderledes end den estimerede effekt.

Forklaringer

a. Bredt konfidensinterval

b. Giuliano 2011

c. Outcome rapportet som "other encephalitis, myelitis and encephalomyelitis"

d. Surrogat outcome

e. Studie sponsoreret af vaccineproducent

f. Studiet inkluderer kun mænd der har sex med mænd. Vi har vurderet, at den relative effekt af vaccinen vil være den samme i en heteroseksuelle mænd, men at den absolutte forekomst af AIN2+ vil være

væsentlig lavere.

g. Palefsky 2011

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 69/182

h. Herrero 2013

i. Studie sponsoreret af offentlige midler, men vacciner sponsoreret af vaccineproducent

j. Chaturvedi 2018

k. Både mænd og kvinder blev inkluderet i disse studier

l. Tejada 2017

m. Arbyn 2018 (Cochrane review)

n. 5 ud af 23 studier rapporterer ikke mulige bivirkninger og der er også studier med risiko for bias. Desuden er upublicerede trial reports og studier ikke inkluderet. Dette er dog imødegået af Cochrane.

p. Feiring 2017

q. Incidensrate er 0,46 (0,26-0,84) per 100.000 personår i den uvaccinerede gruppe versus 0,43 (0,05-3,09) per 100.000 personår i den vaccinerede gruppe.

r. Arnheim-Dahlstrom 2013. Frisch 2018 har et lignende design og rapporterer kun for mænd, men der var ingen events hvorfor studiet ikke er angivet i ovenstående tabel [122]

s. Risiko for hyppigere/grundigere undersøgelser i den vaccinerede gruppe, og kun 80 % havde registreret deres HPV-vaccinationsstatus i det svenske register Svevac.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 70/182

Død af alle årsager

Ét studie [114] rapporterede estimater for død af alle årsager blandt vaccinerede i forhold

til blandt kontrolgruppen i en population af drenge og mænd. Efter knap tre år var tre per-

soner i vaccinationsgruppen døde (3/2020), mens dette gjaldt for ti personer i kontrol-

gruppen (10/2029). Den relative risiko viste en lavere risiko for død af alle årsager blandt

de vaccinerede, svarende til en 70 % lavere risiko i forhold til blandt kontrollerne (95 %-

CI: 92 % lavere til 9 % højere). I absolutte tal svarede dette til, at efter ca. 3 år var 3 færre

per 1000 personer døde blandt de vaccinerede (95 %-CI: 0-5 færre pr. 1000). Blandt de

vaccinerede omkom to personer i trafikulykker, mens én person døde af skudsår. Blandt

personerne i kontrolgruppen døde tre personer af skudsår, to personer af overdoser, to

personer begik selvmord, én person omkom i en trafikulykke, én person døde efter ke-

misk forgiftning og én person døde af iskæmisk hjertesygdom. Det vurderedes ikke, at

dødsfaldene var relateret til vaccination. Kvaliteten af evidensen for død af alle årsager

blev vurderet som lav, blandt andet fordi dødsfaldene ikke blev vurderet til at være relate-

ret til vaccination, og fordi ingen af dødsfaldene var forårsaget af kræft. Effektestimatet

skyldes derfor sandsynligvis ikke HPV-forebyggelse. Derudover var der tale om få døds-

fald, som resulterede i et usikkert estimat.

Kræftrelateret død, mundsvælgkræft, analkræft, peniskræft

For nuværende er de længste opfølgningstider i relation til effekt af HPV-vaccination un-

der ti år. Peniskræft, analkræft og mundsvælgkræft udvikles sædvanligvis først senere i

livet, og det ligger derfor i sagens natur, at der endnu ikke findes resultater, der direkte

belyser effekten af vaccination på disse kræftformer eller kræftrelateret død. Giuliano et

al. [114] og Palefsky et al. [115] havde henholdsvis peniskræft og analkræft som primære

udfald, men der var forventeligt ingen tilfælde af disse kræftformer i hverken interventi-

ons- eller kontrolgruppen efter ca. 36 måneders opfølgningstid. Penil intraepithelial neo-

plasi grad 2 og højere (PIN2+) og anal intraepithelial neoplasi grad 2 og højere (AIN2+)

er i denne rapport anvendt som surrogatmarkører for henholdsvis peniskræft og anal-

kræft og er derfor beskrevet nærmere i det følgende.

Peniskræft (surrogatmarkør: penil intraepithelial neoplasi grad 2 og højere, PIN2+)

Ét studie [114] rapporterede effektestimater for udfaldet PIN2+ (dækker penil, perianal,

eller perineal intraepithelial neoplasi grad 2 eller højere). Udfaldet PIN2+ skulle i dette

studie være HPV-6, -11, -16, eller -18-relateret og således relateret til de HPV-typer, der

indgik i den anvendte fire-valente HPV-vaccine. I PPP var der ingen i vaccinationsgrup-

pen, der udviklede PIN2+ i opfølgningstiden (0/1397 personer), og kun én person i kon-

trolgruppen (1/1408 personer). Studiet viste en relativ risiko på 0,34 (95%-CI: 0,01-8,24),

svarende til at vaccinationsgruppen havde en 66 % lavere risiko for at udvikle PIN2+

sammenlignet med kontrolgruppen (se Tabel 4 ovenfor). I absolutte tal svarer det til, at

på ca. tre år udviklede 47 færre ud af 100.000 personer PIN2+ i vaccinationsgruppen

sammenlignet med kontrolgruppen (95 %-CI: 70 færre til 514 flere pr. 100.000). På grund

af den meget korte opfølgningstid og et udfald, der sædvanligvis først viser sig senere i

livet, var der meget få, der fik konstateret PIN2+ i dette studie. Det medfører en stor usik-

kerhed på effektestimaterne, som også er afspejlet i konfidensintervallerne. Det betyder,

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 71/182

at selvom effektestimaterne for PIN2+ kunne tyde på en reduceret risiko, er det ikke mu-

ligt entydigt at konkludere, hvorvidt HPV-vaccination til drenge vil reducere risikoen for

dette udfald. Kvaliteten af evidensen for udfaldet peniskræft blev vurderet til at være me-

get lav. Kvaliteten blev blandt andet nedgraderet på grund af

indirectness,

da PIN2+ blev

anvendt som surrogatmarkør for peniskræft. Derudover blev evidensen nedgraderet på

grund af stor usikkerhed på effektestimaterne grundet meget få udfald og deraf meget

brede konfidensintervaller.

Analkræft (surrogatmarkør: anal intraepithelial neoplasi grad 2 og højere, AIN2+)

I samme RCT, som undersøgte PIN2+ (rapporteret i Giuliano et al. [114]), blev AIN2+ un-

dersøgt i en subpopulation af mænd, der har sex med mænd (MSM), rapporteret i Pale-

fsky et al. [115]. I denne rapport er inkluderet de rapporterede effektestimater for AIN2+

relateret til de HPV-typer, der indgik i den anvendte fire-valente vaccine (HPV-6, 11, 16

og 18). I PPP var der tre personer, der fik konstateret AIN2+ i opfølgningstiden (3/194),

mens dette var tilfældet for 13 personer i kontrolgruppen (13/208). Den relative risiko vi-

ste en 75 % lavere risiko (RR=0,25, 95 %-CI: 0,07-0,86) for udvikling af AIN2+ blandt de

vaccinerede MSM sammenlignet med kontrolgruppen (se Tabel 4 ovenfor). Dette svarer i

absolutte tal til, at på ca. tre år udviklede 47 færre ud af 1000 personer AIN2+ i vaccinati-

onsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen (95 %-CI: 9-58 færre pr. 1000). Den

korte opfølgningstid resulterede i et beskedent antal udfald, hvilket øger usikkerheden på

effektestimaterne. Da AIN2+ forekommer markant hyppigere blandt MSM end blandt

drenge og mænd generelt, vurderes det, at den absolutte forskel blandt de to grupper (47

færre pr. 1000 personer) ikke direkte kan overføres til en generel population af 12-årige

drenge i Danmark, da effektestimatet for MSM i væsentlig grad vil overvurdere effekten af

HPV-vaccination i en uselekteret population af 12-årige drenge. I en sådan population i

Danmark forventes den absolutte effekt at være mindre, måske i omegnen af fire færre

tilfælde pr. 1000 (se Tabel 4 ovenfor). Den relative risiko vurderes til i højere grad at

kunne overføres til den generelle 12-årige drengepopulation. Estimatet peger på, at HPV-

vaccination mindsker risikoen for udvikling af AIN2+. Kvaliteten af evidensen for udfaldet

analkræft blev vurderet til at være lav. Kvaliteten af evidensen er blandt andet nedgrade-

ret på grund af

indirectness,

da AIN2+ er anvendt som surrogatmarkør for analkræft. For

det absolutte effektestimat alene vil kvaliteten af evidensen være lavere på grund af dår-

lig overførbarhed til den relevante drengepopulation.

Oral HPV-infektion

Effekten af HPV-vaccination på oral HPV-infektion blev rapporteret i to studier; ét RCT

[117] og ét observationelt studie [116] med populationer bestående af henholdsvis pi-

ger/kvinder og piger/kvinder og drenge/mænd. Der fandtes ingen studier, der rapporte-

rede effekten på vedvarende orale HPV-infektioner (> 6 måneder), og begge de inklude-

rede studier rapporterede således effekten for oral HPV-forekomst med henholdsvis

HPV16/18 [117] eller HPV6/11/16/18 [116]. I RCT’et rapporteret i Herrero et al. [117] fik

én person blandt de vaccinerede konstateret oral HPV-infektion ved opfølgningen ca. 4,5

år efter første vaccine (1/2910). Blandt de uvaccinerede fik 15 personer konstateret oral

HPV-infektion (15/2924) efter samme tidsperiode. Den relative risiko viste en betydelig

lavere risiko for forekomst af oral HPV-infektion blandt de vaccinerede i forhold til de

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 72/182

uvaccinerede, svarende til 93,3 % lavere (95 %-CI: 49,3-99,1 %) (se Tabel 4 ovenfor).

Resultaterne viste en absolut effekt, der svarede til, at 5 færre pr. 1000 personer havde

en oral HPV-infektion blandt de vaccinerede efter ca. 4,5 år (95 %-CI: 3-5 færre pr.

1000). Da forsøget ikke oprindeligt var designet til at se på oral HPV-infektion (men der-

imod forstadier til livmoderhalskræft), fandtes ingen oplysninger om oral HPV-infektion

ved forsøgets begyndelse. Det betød, at effekten af HPV-vaccination på nye tilfælde af

oral HPV-infektion ikke kunne estimeres, men kun forekomsten på undersøgelsestids-

punktet. Kvaliteten af evidensen blev vurderet til moderat, blandt andet fordi meget få

personer havde en oral HPV-infektion, hvilket medførte usikkerhed på effektestimaterne.

I det observationelle tværsnitsstudie af Chaturvedi et al. [116] var andelen af de vaccine-

rede, der havde oral HPV-infektion ca. fire år efter vaccination 0,11 %, mens denne andel

blandt de uvaccinerede var 1,61 %. Det svarede til en vægtet justeret ratio mellem ande-

len i de to grupper (prævalensproportionsratio) på 0,128 (95 %-CI: 0,015-0,943) (se Ta-

bel 4 ovenfor), hvilket betyder, at der sås en 88,2 % lavere andel (95%-CI: 5,7 % til 98,5

%) blandt de vaccinerede i forhold til uvaccinerede efter justering for alder, køn og etnici-

tet. Kvaliteten af evidensen blev vurderet til at være lav, blandt andet på grund af meget

få udfald og deraf brede konfidensintervaller og på grund af risiko for confounding.

Kønsvorter

Resultaterne fra fire RCT’er, som rapporterede effekt af HPV-vaccination på kønsvorter,

blev lagt sammen i en metaanalyse i det systematiske review af Tejada et al. [107], der

inkluderede effekten blandt både piger/kvinder og drenge/mænd. Resultaterne var base-

ret på PPP, og i de fire studier fik i alt 233 personer konstateret kønsvorter i opfølgningsti-

den (mellem 36 og 60 måneder): fem i vaccinationsgrupperne (5/10.912) og 228 i kon-

trolgrupperne (228/10.917). Den relative risiko viste en betydeligt reduceret risiko for

kønsvorter blandt de vaccinerede i forhold til kontrolgrupperne (RR=0,05, 95 %-CI: 0,01-

0,25) (se Tabel 4 ovenfor). I absolutte tal viste resultatet af metaanalysen, at mellem tre

og fem år efter vaccination fik 20 færre pr. 1000 personer (95 %-CI: 16-21 færre pr. 1000)

konstateret kønsvorter blandt de vaccinerede end blandt personerne i kontrolgrupperne.

Tre af de fire inkluderede studier i metaanalysen [114,123,124] blev vurderet til at have

lav risiko for bias, mens ét studie [125] blev vurderet til at have høj risiko for bias, da flere

i placebogruppen end i vaccinationsgruppen ikke blev fulgt op (hhv. 9,5 % og 3,5 %). Re-

sultatet af metaanalysen ændredes dog ikke nævneværdigt ved eksklusion af dette stu-

die, og resultatet for alle fire studier er derfor rapporteret. Tre af de fire studier var baseret

på piger/kvinder [123–125], mens ét studie var baseret på drenge/mænd [114] (samme

studie, som rapporterede resultater for PIN2+). Analyser viste dog samme resultater for

pigepopulationen alene og derudover viste det studie, der var baseret på drenge/mænd,

en effekt af HPV-vaccination i samme størrelsesorden som i metaanalysen (dog med et

bredere konfidensinterval på grund af færre udfald). På trods af, at metaanalysen var ba-

seret på 21.829 deltagere, var der få personer, der fik konstateret kønsvorter i vaccinati-

onsgruppen: i to af de fire studier fik ingen konstateret kønsvorter blandt de vaccinerede

[124,125], i de to andre studier var det henholdsvis to og tre personer [114,123]. Eviden-

sen tyder samlet på, at der er en betydelig beskyttende effekt af den fire-valente HPV-

vaccine på kønsvorter, både hos piger og drenge. Kvaliteten af evidensen for kønsvorter

blev vurderet til at være høj.

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 73/182

Larynxpapillomer (vortelignende godartede tumorer i svælget)

Der fandtes ingen studier, der rapporterede effekten af HPV-vaccination på nye tilfælde

af larynxpapillomer, hverken for piger/kvinder eller drenge/mænd. De studier, der hidtil er

lavet for HPV-vaccination i relation til larynxpapillomer omhandler enten vaccination af

yngre kvinder for at mindske risikoen for vertikal smitte (fra mor til barn) eller vaccination

af patienter med larynxpapillomer for at mindske risikoen for recidiv (genkomst). I forhold

til denne MTV er imidlertid valgt, at effekten på larynxpapillomer nødvendigvis skal være i

forhold til den vaccinerede selv.

Alvorlige bivirkninger (serious adverse events, SAE)

Resultatet for alvorlige bivirkninger (serious adverse events) er baseret på et stort syste-

matisk Cochrane review [109] publiceret i 2018 med en population af piger/kvinder. Meta-

analysen vedrørende alvorlige bivirkninger var baseret på 23 RCT’er med i alt 71.597

deltagere. Opfølgningstiden for alvorlige bivirkninger var mellem seks måneder og syv år.

Studierne var baseret på vaccination med enten den to-valente (15 studier), den fire-va-

lente (syv studier) eller en ét-valent HPV-vaccine (ét studie). Den ni-valente HPV-vaccine

var ikke inkluderet, da RCT’erne med denne vaccine ikke inkluderede en kontrolgruppe

uden HPV-vaccination.

Risikoen for alvorlige bivirkninger var ens blandt dem, der blev vaccineret, og dem, der

modtog placebo eller kontrolvaccine (RR=0,98, 95 %-CI: 0,92-1,05) (se Tabel 4 ovenfor).

Der var kun lidt eller ingen forskel mellem de forskellige vacciner.

Den primære analyse af alvorlige bivirkninger var baseret på data med den længste op-

følgningstid (data blev krydstjekket mellem registre over kliniske forsøg, hjemmesider

med forsøgsresultater, korrespondance med forskere og de primære forsøgsrapporter).

En sensitivitetsanalyse begrænset til data fra artikler publiceret i tidsskrifter med peer re-

view viste stort set samme resultater (RR=1,01, 95 %-CI: 0,95-1,06).

Kvaliteten af evidensen blev vurderet til at være moderat.

Komplekst Regionalt Smertesyndrom (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS),

Postural Ortostatisk Takykardi-Syndrom (POTS)

Der fandtes ingen studier, der rapporterede risikoen specifikt for komplekst regionalt

smertesyndrom eller postural ortostatisk takykardi-syndrom blandt HPV-vaccinerede

sammenlignet med en gruppe af uvaccinerede.

Kronisk træthedssyndrom (chronic fatigue syndrome, CFS/ Myalgisk Encephalo-

myelitis, ME)

Ét observationelt studie rapporterede effektestimater for kronisk træthedssyndrom [102]

og ét observationelt studie rapporterede effektestimater for ’anden encephalitis, myelitis,

encephalomyelitis’ [118]. Begge studier er store register-baserede kohortestudier udført i

henholdsvis Norge [102] og Danmark/Sverige [118] og med en population af piger/kvin-

der.

Feiring et al. [102] inkluderede 176.453 piger i alderen 12-18 år, hvoraf 145.195 piger var

HPV-vaccineret, og 31.258 piger ikke var HPV-vaccineret. Efter den fulde opfølgningstid

(maksimalt seks år) blev 290 piger diagnosticeret med kronisk træthedssyndrom blandt

SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 9: Orientering om status vedr. HPV-vaccination til drenge, fra sundheds- og ældreministeren

Medicinsk teknologivurdering (MTV) af HPV-vaccination til drenge

Side 74/182

de HPV-vaccinerede piger (84/100.000 personår). Blandt den mindre gruppe af piger

uden HPV-vaccination var tallet 117 (75/100.000 personår). Da man tog højde for blandt

andet alder, viste den justerede relative risiko (hazardrate-ratio), at hazard-raten for kro-

nisk træthedssyndrom var 14 % lavere (95 %-CI: 31% lavere til 8 % højere) blandt de

HPV-vaccinerede i forhold til de uvaccinerede (se Tabel 4 ovenfor). Effektestimatet var

justeret for alder, fødselsår, begge forældres uddannelsesniveau, begge forældres føde-

land, bopælsregion og antal tidligere hospitalskontakter. Konfidensintervallet afspejler, at

data er mest forenelige med en lavere hazard-rate blandt de vaccinerede, men at effekt-

estimatet ikke er statistisk signifikant. Den samlede kvalitet af evidensen blev vurderet til

at være lav.

I et dansk/svensk kohortestudie af Arnheim Dahlström et al. [118] var 997.585 piger i al-

deren 10-17 år inkluderet: 296.826 med HPV-vaccination og 700.759 uden HPV-vaccina-

tion. Inden for 180 dage efter vaccination var én HPV-vaccineret pige diagnosticeret med

’anden encephalitis, myelitis, encephalomyelitis’ (incidensrate=0,43/100.000 personår, 95

%-CI: 0,06/100.000 personår-3,09/100.000 personår). Blandt de uvaccinerede blev ni pi-

ger diagnosticeret (incidensrate=0,46/100.000 personår, 95 %-CI: 0,26/100.000 per-

sonår-0,84/100.000 personår). Den ujusterede relative risiko (incidensrateratio) viste, at

der ikke var forskel på incidensraterne for ’anden encephalitis, myelitis, encephalomyeli-

tis’ blandt de vaccinerede og de uvaccinerede (IRR=0,94, 95 %-CI: 0,12-7,27) (se Tabel

4 ovenfor). Meget få piger fik en diagnose i kategorien ’anden encephalitis, myelitis, en-

cephalomyelitis’ i dette studie, og det medfører en stor usikkerhed på effektestimatet,

som også er afspejlet i konfidensintervallet. Derudover skal det bemærkes, at effektesti-

matet er baseret på ujusterede beregninger, hvilket gør risikoen for confounding betragte-

lig. Blandt andet på denne baggrund blev den samlede kvalitet af evidensen vurderet til

at være meget lav.

3.3.11. Samlet opsummering af gennemgang af evidensen for effekten af

HPV-vaccination af drenge

Nedenfor opsummeres kort de fund, der er gennemgået i detaljer ovenfor, og som beskri-

ver evidensen for HPV-vaccinations effekt og skadevirkninger på en række prioritede ud-

fald relevante for drenge og mænd.