Sundheds- og Ældreudvalget 2018-19 (2. samling)
SUU Alm.del Bilag 67
Offentligt
2073324_0001.png
Titel:
Forfattergruppe:
Fagligt ansvarlige DPS-udvalg:
Tovholders navn og mail:
Disorders (differences) of sex development - DSD
Forfattere: Niels H Birkebæk, Anne Mette B Bjørn, Anders Bojesen,
Claus H Gravholt, Dorte Hansen, Gitte M Hvistendahl, Anders Juul,
Kurt Kristensen, Katharina Main, Yazan Rawashdeh.
Endokrinologi udvalget
Niels H Birkebæk. [email protected]
Disorders (differences) of sex development - DSD
Indholdsfortegnelse
Resume
Baggrund
Symptomer og objektive fund
Differentialdiagnoser
Undersøgelser
Behandling
Monitorering
Diagnosekoder
Referencer
1
1
2
3
4
5
5
6
6
Resume
”Disorders (differences) of sex development” (DSD) er et overordnet begreb, som dækker over
mange forskellige tilstande med variationer i kønskarakteristika, som kan være kromosomale/
genetiske/ hormonelle og nogle gange idiopatiske, dvs. på endnu ukendt basis. DSD tilstande kan
være udelukkende karakteriseret ved variationer, misdannelser og funktionsforstyrrelser i
kønsorganerne, men derudover ofte også omfatte andre organsystemer og påvirke den generelle
udvikling samt være led i et komplekst syndrom. Omvendt kan generelle kaudale misdannelser,
f.eks. isoleret mild hypospadi eller blæreextrofi, påvirke kønsorganernes udvikling og funktion,
uden i sig selv at være en del af en DSD tilstand. I den daglige kliniske praksis og kommunikation
med patienter og pårørende anvendes DSD-begrebet dog sjældent, da det er mere meningsfyldt at
anvende den specifikke betegnelse for patientens konkrete tilstand.
Mistanken om en DSD tilstand kan opstå prænatalt, i neonatalperioden, i barndommen eller
puberteten, men kan fremkomme så sent som i voksenlivet. Udredning, behandling og opfølgning
af de mange forskellige og sjældne DSD tilstande er en høj specialiseret opgave, som kræver et
multidisciplinært team (DSD team) og foregår i henhold til Sundhedsstyrelsens specialeplan på
Universitetshospitalerne - Odense Universitetshospital, Rigshospitalet og Aarhus
Universitetshospital.
Baggrund
DSD omhandler mange forskellige tilstande i kønsorganerne med baggrund i kromosomale /
genetiske / hormonelle forandringer (http://www.endotext.org/section/pediatrics/).
DSD inddeles jvf. international gældende konsensus fra 2006 med opdatering i 2016 i tre grupper -
46XX DSD, 46XY DSD og kønskromosomal DSD. I de tre grupper findes mange undertyper
inklusive syndromer.
DSD begrebet anvendes som led i medicinsk og kirurgisk udredning og behandling af patienter
samt i forskning, mens der i den individuelle patientkontakt bruges den endelige diagnose. Da DSD
Godkendelsesdato: Januar 2019
Side 1 af 6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 67: Orientering om Dansk Pædiatrisk Selskabs retningslinjer vedr. Disorders (differences) of sex development - DSD, fra sundheds- og ældreministeren
2073324_0002.png
Disorders (differences) of sex development – DSD
omhandler mange forskellige sjældne og komplekse tilstande, er det her kun muligt at give meget
overordnede retningslinjer for diagnostik og behandling.
Incidensen er estimeret til cirka 1 per 4500 - 5000 fødsler, men der er usikkerhed omkring disse tal,
som er uden Turner syndrom (1 per 2000 piger) og Klinefelter syndrom (1 per 650 drenge).
Diagnosetidspunkter
En klinisk mistanke om DSD kan opstå fra føtallivet til voksenalder. DSD kan i sjældne tilfælde
mistænkes før eller umiddelbart efter fødslen på baggrund af tvetydigt udseende eller svært
misdannede ydre genitalia eller pga. diskrepans mellem prænatal karyotype og de kliniske fund ved
fødslen / føtal ultralydskanning. Børn med den salttabende form af adrenogenitalt syndrom (AGS)
(men ikke de milde former) fanges i det danske screeningsprogram for nyfødte.
I barnealderen kan DSD mistanken fremkomme ved f.eks. nedsat højde eller dysmorfe træk
(bl.a.Turner syndrom), pubertas præcox (bl.a. AGS), udfyldning i inguen, inguinalhernie eller i
labium major hos en fænotypisk pige (androgen insensitivitet), eller fund af Műllerske strukturer
ved operation for kryptorkisme hos en fænotypisk dreng.
I puberteten kan mistanken om DSD fremkomme ved tiltagende virilisering af en pige eller pga.
delvis eller helt manglende pubertetsudvikling hos en fænotypisk pige eller dreng. Endelig kan
mistanken om DSD opstå hos voksne kvinder med primær amenorrhoe, præmatur menopause og
hypogonadisme samt mænd med infertilitet, gynækomasti eller hypogonadisme (bl.a. Klinefelter
syndrom og 45X/46XY mosaik).
Symptomer og objektive fund
Udredning og behandling af børn og unge på mistanke om en DSD tilstand kræver en helt særlig
faglig ekspertise og skal derfor varetages på speciallægeniveau ved et af de godkendte højt
specialiserede funktioner. Den lægefaglige hjælp til børn og unge med varierende
kønskarakteristika kan kræve en særlig følsomhed ift. vanskelige spørgsmål og valg ift. barnets
udvikling. Indsatsen skal bygge på respekt, lydhørhed, rummelighed og fleksibilitet. Den
patientansvarlige læge drøfter alle overvejelser og beslutninger med familien. Barnet / den unge
skal inddrages aktivt i information og beslutninger i et omfang, der svarer til alder og udvikling.
Unge over 15 år kan selv samtykke, og der skal gives fyldestgørende information om tilbudte
undersøgelser og behandlinger. Både udredning og behandling kan indebære vanskelige valg.
Generelt skal der tages hensyn til barnets helbred, funktion samt generelle udvikling og livskvalitet
ift. valg af omfang og tidspunkt for behandling, herunder kirurgisk behandling. Komplicerede og
sjældne tilstande med vanskelige faglige vurderinger, herunder kirurgisk behandling, bør altid
drøftes ved tværfaglig konference i det multidisciplinære DSD team.
Anamnesen
Anamnesen er aldersafhængig og bør omfatte oplysninger om:
•
Konsangvinitet
•
Graviditet inklusive oplysninger om der er tale om naturlig graviditet eller IVF
•
Gestationsalder
•
Fødselsvægt og længde
•
Familiær disposition (f.eks. kryptorkisme, hypospadi, urogenitale misdannelser, testiscancer,
uventet dødt barn, pubertas præcox, amenorrhoe, tidlig menopause, infertilitet).
•
Psykomotorisk udvikling og sociale kompetencer samt co-morbiditet.
Godkendelsesdato: Skriv dato her
Side 2 af 6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 67: Orientering om Dansk Pædiatrisk Selskabs retningslinjer vedr. Disorders (differences) of sex development - DSD, fra sundheds- og ældreministeren
2073324_0003.png
Disorders (differences) of sex development – DSD
Objektiv undersøgelse
Der foretages en grundig generel objektiv undersøgelse inkl. vurdering af vækst og pubertetstegn,
psykomotorisk udvikling og registrering af evt. syndrom stigmata.
Inspektion af genitalia interna og eksterna bør afhængigt af alder udføres under hensyntagen til
blufærdighed og evt. gennemføres i anæstesi. Børn og unge inddrages i dette valg og informeres
alderssvarende om formålet og fremgangsmåde.
Ved undersøgelse af de ydre genitalia beskrives udseende og størrelse (phallus, klitoris, gonader).
Lokalisation af meatus urethra externa og evt. vaginalåbning/kloakdannelse beskrives, og der
noteres om der er udfyldninger i inguen eller i labium majores. Der kan anvendes Praders
stadieinddeling og ekstern maskuliniseringsscore (EMS) hos spædbørn. Endelig noteres
pigmentering.
Specielle forhold ved fund af tvetydige genitalia prænatalt eller neonatalt
Tvetydige genitalia forekommer sjældent. Generelt bør man i denne situation undgå at betegne
barnet som dreng eller pige, men i stedet forklare og vise forældrene, hvorfor man ikke umiddelbart
ved at se på kønsorganerne kan sige noget om fødselskønnet. Det er vigtigt at forklare, at der er
behov for yderligere undersøgelser af barnets kromosomer, hormoner og indre kønsorganer m.v.
Hos et nyfødt barn med tvetydige genitalia tildeles af praktiske grunde et CPR nummer med enten
lige eller ulige endetal, idet man samtidig forklarer forældre og personale, at dette ikke er
betegnende for barnets køn, men at CPR nummeret kan ændres senere efter afsluttet udredning og
vurdering.
Differentialdiagnoser
1. Kønskromosomal DSD
a. 45,X - Turner syndrom og dens varianter
b. 47,XXX Tripel X
c. 45X/46XY - gonadedysgenesi
d. 46,XX/46,XY – chimera
e. 47,XXY – Klinefelter syndrom og dens varianter
f. 47,XYY
2. 46, XX DSD – (virilisering af et 46,XX individ)
a. Adrenogenitalt syndrom med 21 alfa hydroxylase mangel, 11 beta hydroxylase
mangel, eller 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase mangel
b. Manglende aromatase i placenta
c. P450-oxidoreduktasemangel
d. Maternel indtagelse af viriliserende medicin
e. Viriliserende sygdom hos moderen (maternel androgen producerende tumor)
f. Isoleret klitorishypertrofi
g. Ovotestikulær DSD
h. Testikulær DSD (f.eks. med SRY gen translokation)
3. 46, XY DSD – (reduceret virilisering af 46,XY individ)
a. Komplet eller partiel androgen receptor defekt
b. Persisterende Mūllerske strukturer (AMH-R eller AMH gen defekt)
c. Undervirilisering ved mutationer i f.eks. SRY genet, SF1 genet og WT1 genet
d. LH receptor mutation
e. 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 mangel
f. StAR protein mangel
g. 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase mangel
h. 17 alfa-hydroxylase /17,20 – lyase mangel
Godkendelsesdato: Skriv dato her
Side 3 af 6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 67: Orientering om Dansk Pædiatrisk Selskabs retningslinjer vedr. Disorders (differences) of sex development - DSD, fra sundheds- og ældreministeren
2073324_0004.png
Disorders (differences) of sex development – DSD
i. 5 alfa reductase mangel
j. Ovotestikulær DSD
Eksempler på Syndromer med DSD (for flere syndromer med DSD: OMIM database)
•
Campomelisk dysplasi med skeletdysplasi og hjertemisdannelse, mental retardering og
gonadedysgenesi (46,XY, SOX9 mutation)
•
Smith-Lemli-Opitz syndrom: 46,XY + defekt kolesterolsyntese samt hjerne-hjerte lunge
nyre abnormiteter og retardering
•
WAGR syndrom (46,XY + deletion WT1): Wilms tumor, aniridi, genitale anomalier og
mentalt retardering
•
Denys-Drash syndrom (46,XY + WT1 mutation): Wilms tumor, mesangial
glomerulosklerose samt DSD evt. med ”sex reversal”
•
Frasiers syndrom (46,XY+ WT1 mutation): fokal glomerulær sklerose og DSD
•
Testes regressions syndrom (bilateral agenesi, 46,XY, ukendt genese)
§
Testes regression før 12. gestationsuge: hypospadi og mikrophallus
§
Testes regression 2. trimester: normale Wolffske strukturer og mikropenis
•
Rokitansky-Kūster-Hauser syndrom (46,XX): manglende eller abnorme Müllerske
strukturer, f.eks. vagina, uterus eller tubae, evt. unilateral
•
Mikropenis og kryptorkisme (46,XY) bør give anledning til vurdering af hypothalamus –
hypofyse aksen
Undersøgelser
Der vælges de relevante undersøgelser ud fra anamnesen og klinik. Dette er en specialistopgave og
bør koordineres af den pædiatriske endokrinolog (børn) / endokrinolog (voksne) i samarbejde med
det lokale DSD team. En eller to medlemmer af DSD teamet er kontaktlæge for patienten/familien.
Nedennævnte undersøgelser er kun groft vejledende.
Kromosomer
Almindelig karyotype og mosaikscreening (evt. også fra væv). Der udføres primært
"hurtig test" afhængig af hvad det lokale genetiske laboratorium tilbyder.
Almindelig biokemi
Blodglukose, elektrolytter, renin.
Binyrehormoner
ACTH, 17OH-progesteron, kortisol (evt. Synacthentest).
Reproduktionshormoner
FSH, LH, testosteron, evt. dihydrotestosteron, androstendion, DHEAS,
østradiol, inhibin B, AMH, (evt. HCG test).
Hypofysehormoner
thyroidea, IGF-1
Øvrige
Serum multisteroid analyse
Ultralyd af genitalia interna, nyrer og urinveje samt evt. hjerte
MR af genitalia interna
Cystoskopi evt. med indgift af kontrast
Laparoskopi evt. med gonadebiopsi
Genetiske undersøgelser
Evt. Klinisk foto i neonatal perioden
Ved udredning af tilstande, hvor man kan udnytte den fysiologiske minipubertet hos spædbørn,
tages reproduktionshormoner mellem 1 - 3 måneder postnatalt hos et maturt barn.
Godkendelsesdato: Skriv dato her
Side 4 af 6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 67: Orientering om Dansk Pædiatrisk Selskabs retningslinjer vedr. Disorders (differences) of sex development - DSD, fra sundheds- og ældreministeren
2073324_0005.png
Disorders (differences) of sex development – DSD
Behandling
Ved visse DSD tilstande er behandlingen akut og livsreddende, f.eks. ved svær salttabende
binyrebarkinsufficiens ved AGS. I andre situationer kan behandlingen tilpasses under hensyn til
barnets og den unges funktion samt generel udvikling og livskvalitet. Generelt er der ved DSD
tilstande ofte behov for medicinsk behandling, herunder hormonel behandling, mens der sjældnere
er behov for kirurgisk behandling i barndom og ungdom.
Eksempler på medicinsk behandling
- I akutte situationer ved binyrebarkinsufficiens: iv. NaCl, glukose, elektrolytter og glukokortikoid.
- Livslang substitution med binyrebarkhormoner ved adrenogenitalt syndrom og primær
binyreinsufficiens.
- Substitution med østrogen / gestagen eller testosteron i forbindelse med puberteten og i
voksenalder ved gonadeinsufficiens og hypogonadisme.
- andre supplerende behandlinger, f.eks. væksthormon til Turner patienter og 45,X/46,XY patienter.
Eksempler på kirurgisk behandling
De fleste børn og unge med en DSD tilstand har ikke behov for kirurgisk behandling og for nogle
tilstande, f.eks. testisregression in utero, findes der endnu ingen kirurgiske behandlingsmuligheder
fraset testisprotese senere i livet hvis dette ønskes.
På grund af kompleksiteten og heterogeniteten skal behandlingen individualiseres og tidspunkt for
kirurgi varierer betydeligt. Kirurgisk behandling hos børn og unge med en DSD tilstand sigter
generelt på at sikre barnets helbred, funktion, udvikling og livskvalitet, herunder:
•
At forebygge urinvejssygdomme og inkontinens.
•
At nedsætte risiko for væskeretention i vaginal eller uterin kavitet.
•
At skabe bedst mulig udvikling og funktion af genitalia, herunder sensibilitet, vandladning
m.v.
•
At skabe eller bevare muligheder for fremtidig reproduktion.
•
At forebygge udvikling af cancer i gonader.
•
At give barnet de bedst mulige betingelser for udvikling, funktion og livskvalitet.
•
At understøtte den unges udvikling af seksualfunktion og kønsidentitet.
Eksempler på kirurgisk behandling ved disse DSD tilstande er bl.a. perineo-/vaginalplastik,
vulvoplastik, hypospadioperation, orchiopexi og gonadektomi.
Kosmetisk behandling, forstået som korrektiv virksomhed, hvor det kosmetiske hensyn udgør den
afgørende indikation eller behandling, der som hovedformål har til hensigt at forandre eller forbedre
udseendet, er forbudt på personer under 18 år.
Monitorering
Genetisk opfølgning
Mange DSD tilstande er ikke arvelige, men opstår tilfældigt. Hvis der findes en genetisk forklaring
på patientens DSD tilstand, som kan være arvelig, tilbydes forældrene og relevante
familiemedlemmer genetisk undersøgelse og rådgivning.
Klinisk opfølgning af patienter med DSD
Ved de ambulante kontakter vurderes den fysiske og psykiske udvikling, og nogle patienter får taget
regelmæssige blodprøver. Hyppigheden af ambulante besøg afhænger af diagnosen og individuelle
behov. Der gentages relevant information, gives støtte til patienten og familien via psykolog,
udfærdiges statuserklæringer til kommuner m.v. Der bør tilbydes fortrolige ’ungesamtaler’, som har
bredt fokus på den unges helhedssituation. Ved afsluttet vækst og pubertet bør patienten sikres
videre opfølgning i voksenregi blandt teamets medlemmer efter fast transitionsprocedure.
Godkendelsesdato: Skriv dato her
Side 5 af 6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (2. samling) - Bilag 67: Orientering om Dansk Pædiatrisk Selskabs retningslinjer vedr. Disorders (differences) of sex development - DSD, fra sundheds- og ældreministeren
2073324_0006.png
Disorders (differences) of sex development – DSD
DSD teamet
Undersøgelse og behandling af DSD varetages jvf. internationale guidelines af et multidisciplinært
team bestående af eksperter indenfor mange fagområder: pædiatrisk endokrinologi, pædiatrisk
kirurgi, pædiatrisk urokirurgi, genetik, gynækologisk endokrinologi, medicinsk endokrinologi,
billeddiagnostik, klinisk biokemi, patologi, plastikkirurgi, sexologi og psykologi. Der tilstræbes
national konsensus baseret på internationale guidelines og videnskabelig evidens. Alle
behandlingssteder bør deltage i internationale arbejdsgrupper, konsortier og databaser, f.eks. i-DSD,
Endo-ERN, ERN-Urogen, som har til sigte at optimere fremtidig udredning og behandling, både
medicinsk, kirurgisk og psykologisk. DSD teamet arbejder også sammen med relevante patientfora
og foreninger.
Diagnosekoder
Der anvendes ICD10 klassifikationen.
Referencer
1. Hughes A, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Consensus statement on management of DSD. Arch Dis
Child 2006; 91: 554-63.
2. Lee PA et al. Global Disorders of Sex Development update since 2006: Perceptions, approach
and care. Horm Res Paediatr. 2016; 85: 158-80.
3. Rodolfo Rey og Nathalie Josso. Sexual differentiation.
http://www.endotext.org/section/pediatrics/
4. Ahmed SF, Achermann JC et al. Society for Endocrinology UK guidance on the initial
evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development (Revised
2015). Clin Endocrinol 2016; 84: 771-88.
5. Hiort O, Holterhus PM et al. Management of disorders of sex development. Nat Rev Endocrinol
2014; 10: 520-29.
6.Mouriquand PD et al. Surgery in disorders of sex development (DSD) with gender issue: if (why),
when and how? J Pediatr Urol 2016; 12: 139-149.
7.Campbell-Walsh Urology, 11th edition. Hypospadias Surgery: An illustrated Guide, ch.6.1, edited
by Hadidi - Springer - Verlag, Berlin; 2004.
8. Speiser PW, Azziz R et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21 hydroxylase
deficiency. An endocrine society clinical practice guide. JCEM 2010; 95: 4133-4160.
9. Kyriakou A, Dessens A, Ahmed F et al. Current models of care of DSD – results from an
international survey of specialist centres. Orphanet J Rare Diseases 2016; 21; 155.
Godkendelsesdato: Skriv dato her
Side 6 af 6