B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren

Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19 (1. samling)
B 5 Bilag 2
Offentligt

Kemikalier

Den 28. januar 2019

Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af

pesticider

Baggrund

Foreløbige resultater fra en endnu ikke offentliggjort epidemiologisk undersøgelse (en type

befolkningsundersøgelse) har peget på en mulig statistisk sammenhæng mellem udvikling af

børneleukæmi og mødrenes eksponering for visse pesticider under graviditeten.

Undersøgelsen er igangsat af amerikanske forskere, men er baseret på danske data. Danske

forskere har bidraget med data fra Cancerregisteret og fra den nationale fødselskohorte

”Bedre sundhed i generationer”,

og med data om eksponeringen for specifikke pesticider,

baseret på markbeliggenhed, afgrødetyper og årligt pesticidforbrug. De foreløbige resultater

fra undersøgelsen blev præsenteret på en videnskabelig konference (ISEE) i Ottawa, Canada

den 29. august 2018 af en amerikansk forsker ved foredraget “Residential

Proximity to

Agricultural Herbicides During Pregnancy and Childhood Leukemia in the Danish National

Birth Cohort” (”Beboelsesmæssig nærhed til landbrugets ukrudtsmidler under graviditeten

og børneleukæmi i den danske nationale fødselskohorte”).

Undersøgelsen er endnu ikke

færdig, og der er ikke kommet yderligere resultater.

På baggrund af undersøgelsens foreløbige resultater om pesticiders mulige bidrag til

udvikling af blodkræft hos danske børn besluttede miljø- og fødevareministeren at nedsætte

en arbejdsgruppe til at følge op på undersøgelsen. Ifølge arbejdsgruppens kommissorium

skal arbejdsgruppen bl.a. komme med fagligt bidrag til et notat (notat 1), udarbejdet af Miljø-

og Fødevareministeriet, med følgende opdrag:

”Beskrivelse af muligheder

for at bruge befolkningsundersøgelser i vurdering af pesticider

og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder begrænsninger ved

denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgelser.”

Arbejdsgruppen består af:



tre repræsentanter fra Miljø- og Fødevareministeriets departement: kontorchef Lea

Frimann Hansen (formand), teamleder Maria Sommer Holtze og fuldmægtig Karen

Krzywkowski

en repræsentant fra Sundhedsstyrelsen: læge Hilde Balling

to repræsentanter fra Miljøstyrelsen: kontorchef Mette Hyldebrandt-Larsen og AC-

specialkonsulent Susanne Hougaard Bennekou

en repræsentant fra Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø, Beskæftigelses-

ministeriet: seniorforsker Karin Sørig Hougaard

Aarhus Universitet (AU): professor emeritus Herman Autrup

Danmarks Tekniske Universitet (DTU): professor Tine Hald



Miljø-

og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K

Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • [email protected] • www.mfvm.dk

B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren



Københavns Universitet (KU): professor Anne-Marie Nybo Andersen

Syddansk Universitet (SDU): lektor Helle Raun Andersen

Kræftens Bekæmpelse: seniorforsker Johnni Hansen

Notatet skal danne baggrund for, hvordan resultater af fremtidige epidemiologiske

undersøgelser omhandlende pesticider og sygdomsudvikling skal håndteres, dvs. hvordan

styrker og svagheder ved undersøgelserne skal vurderes, og hvordan resultaterne kan

integreres i risikovurderingen af pesticider. Arbejdsgruppen har valgt at tolke kommissoriets

oplæg bredt, således at notatet kan anvendes ved alle typer af epidemiologiske undersøgelser

af pesticiders effekter på helbredet og ikke kun de, der omhandler gravide. Arbejdsgruppen

har mødtes to gange og har efter to skriftlige kommenteringsrunder afsluttet notatet.

Nedenfor følger en kort opsummering af gruppens anbefalinger til, hvordan epidemiologiske

undersøgelser kan anvendes i risikovurderingen af pesticider med henvisning til tabeller og

uddybning i arbejdsgruppens fulde notat 1.

Opsummering

arbejdsgruppens

anbefalinger

til

anvendelse

epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider.

Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser viser en statistisk sammenhæng

mellem eksponering for et pesticid og en helbredseffekt, så anbefales en ekspertvurdering fra

sag til sag baseret på følgende trin:

1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af den enkelte epidemiologiske

undersøgelse

2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng

3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans

Epidemiologiske undersøgelser af pesticider vil aldrig stå alene, da de altid vil skulle ses i

lyset af hele den toksikologiske datapakke, der er påkrævet ifm. myndighedernes godkendelse

af et aktivstof og pesticidprodukter. Vurderingen af en mulig årsagssammenhæng, såvel som

den endelige konklusion ift. regulatorisk betydning af epidemiologiske undersøgelser, vil

derfor ske på baggrund af den samlede viden om pesticidet/pesticiderne. Mulige

regulatoriske konsekvenser af epidemiologisk undersøgelser kan være et forbud mod salg og

anvendelse af pesticidprodukter med indhold af de(t) undersøgte (aktiv)stof(fer) eller en

begrænsning i anvendelsen, hvor dette ville være tilstrækkeligt til at eliminere en uacceptabel

risiko. Et straksforbud af et godkendt aktivstof/pesticidprodukt kan kun ske, hvis der er

åbenbar sandsynlighed for, at det vil udgøre en alvorlig risiko for menneskers eller dyrs

sundhed eller for miljøet, og at denne risiko ikke kan styres på tilfredsstillende vis ved hjælp

af risikobegrænsende foranstaltninger (jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning Nr.

1107/2009 (”pesticidforordningen”), artikel 69).

B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren

1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af epidemiologiske

undersøgelser

Hvis en epidemiologisk undersøgelse viser en statistisk sammenhæng mellem eksponering

for et pesticid og en helbredseffekt, så skal pålideligheden af undersøgelsen vurderes som

første trin. Vurderingen bør baseres på en overordnet vægtning af kvaliteten af følgende syv

parametre, der hver især kan vurderes som værende af høj, middel eller lav kvalitet (jf. Tabel

1 i notat 1):



Undersøgelsens overordnede design og udførelse (’Undersøgelsens design og udførelse’)

Udvælgelse af deltagere (’Population’)

Måling af eksponering (’Eksponeringsvurdering’)

Oplysninger om helbredseffekter (’Udfaldsvurdering’)

Hensyntagen til fejlkilder (’”Konfounder”-kontrol’)

Relevant statistisk analyse (’Statistisk analyse’)

Fyldestgørende afrapportering (’Rapportering’)

Undersøgelser, der samlet set findes at være af høj pålidelighed, kan anvendes direkte i

risikovurderingen, mens undersøgelser af overordnet middel pålidelighed typisk anvendes

supplerende. Undersøgelser af lav pålidelighed kan ikke anvendes i risikovurderingen og

reguleringsmæssigt. Vurdering af pålideligheden af en undersøgelse vil typisk være en

vurdering af en række uafhængige eksperter.

2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng

For undersøgelser af tilstrækkelig pålidelighed (høj og middel) er det næste trin en

relevansvurdering af den epidemiologiske undersøgelse. I dette trin skal det vurderes, om der

er en plausibel sammenhæng mellem den i undersøgelsen fundne statistiske sammenhæng

mellem pesticideksponeringen og helbredseffekten, en såkaldt årsagssammenhæng.

Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng bør baseres på en vægtning af

nedenstående ti kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1), herunder inddragelse af den øvrige

toksikologiske viden. Vurderingen vil variere inden for et spektrum fra ingen til stærk

evidens. Kriterierne er alene retningsgivende og vil ikke altid være opfyldt, så vægtningen af

dem kræver ekspertvurdering fra sag til sag for at kvalificere, om der er en

årsagssammenhæng, der sandsynliggør den statistiske sammenhæng.

Modificerede Bradford-Hill kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1):



’Sammenhængens

styrke og signifikans’

–

jo større og stærkere sammenhængen er ud fra

den statistiske analyse, desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng (en

svag sammenhæng betyder dog ikke, at der ikke er en årsagssammenhæng)

’Sammenhængens

konsistens’

–

er sammenhængen set i flere uafhængige undersøgelser?

’Specificitet’ –

jo mere specifik sammenhængen mellem eksponering og effekt er (ift.

gruppe/område/effekt), desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng

’Temporalitet’ –

sker eksponeringen tidsmæssigt før effekten ses?

’Biologisk

gradient’

–

øges risikoen ved højere eksponering?



B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren



’Biologisk

plausibilitet’

–

er der en biologisk mekanisme, der kan forklare

sammenhængen?

’Logisk

sammenhæng’

–

peger data fra den epidemiologiske undersøgelse og de øvrige

toksikologiske undersøgelser i samme retning?

’Eksperimentel

evidens’

–

er årsagssammenhængen vist eksperimentelt?

’Rækkefølge

af nøglebegivenheder’

–

er der en klar beskrivelse af hver nøglebegivenhed i

overensstemmelse med en etableret virkemåde (en såkaldt MoA

) eller en konceptuel

ramme med begivenhedskæder (en såkaldt AOP

) for en given helbredseffekt?

’Analogi’ –

hvis en effekt vides at være forårsaget af et stof, så er det mere sandsynligt, at

et lignende stof giver samme effekt

3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans

Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser peger på en sammenhæng mellem

eksponering for et pesticid og en skadelig effekt på helbredet, skal de(n) evalueres for at

vurdere, om de(n) skal inddrages i risikovurderingen af pesticidet. Første trin er en vurdering

af den enkelte undersøgelses pålidelighed ud fra kvaliteten af en række parametre, der ved en

overordnet vægtning kan kategoriseres som høj, middel eller lav (Tabel 1 i notat 1). Kun

undersøgelser af høj eller middel pålidelighed bør inddrages i de følgende trin. Næste trin er

en vurdering af evidensen for, om der er en årsagssammenhæng mellem eksponeringen for

pesticidet og helbredseffekten, og i givet fald, hvor stærk den er, herunder en vurdering af om

andre risikofaktorer med rimelighed kan udelukkes (jf. Tabel 2 i notat 1). I dette trin

inddrages også den øvrige omfattende viden, der ligger til grund for godkendelsen af

pesticidet. En epidemiologisk undersøgelse, der vurderes at have en høj pålidelighed, og hvor

der vurderes at være en årsagssammenhæng, bør inddrages i risikovurderingen, hvor det på

baggrund af en ekspertvurdering vurderes, om undersøgelsen kan have direkte regulatorisk

relevans. En epidemiologisk undersøgelse, der alene viser en statistisk sammenhæng uden

evidens for en årsagssammenhæng, har ikke direkte regulatorisk relevans, men kan medføre,

at yderligere undersøgelser igangsættes. I de tilfælde, hvor en epidemiologisk undersøgelse

ikke falder tydeligt i en af de to kategorier, vil der være behov for en ekspertvurdering,

herunder af eventuelt yderligere vidensbehov ift. undersøgelsens betydning for

risikovurderingen af pesticidet og dens eventuelle regulatoriske relevans. Beslutningstræet

nedenfor er lavet som en hjælp under vurderingen af epidemiologiske undersøgelser og

afspejler arbejdsgruppens overordnede anbefalinger i forhold til integrering af

epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider. Det skal understreges, at

evalueringen af epidemiologiske undersøgelser er en kompliceret proces, der i alle trin

kræver ekspertvurdering.

Forkortelse for begrebet ”Mode of Action”;

virkemåde

Forkortelse for begrebet ”Adverse Outcome Pathway”; en konceptuel ramme med begivenhedskæder, der leder

fra en initierende molekylær hændelse til en skadelig effekt for en organisme

B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren

Kemikalier

Den 28. januar 2019

Miljø-

og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K

Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • [email protected] • www.mfvm.dk