Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19 (1. samling)
B 5 Bilag 2
Offentligt
2010982_0001.png
Kemikalier
Den 28. januar 2019
Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af
pesticider
Baggrund
Foreløbige resultater fra en endnu ikke offentliggjort epidemiologisk undersøgelse (en type
befolkningsundersøgelse) har peget på en mulig statistisk sammenhæng mellem udvikling af
børneleukæmi og mødrenes eksponering for visse pesticider under graviditeten.
Undersøgelsen er igangsat af amerikanske forskere, men er baseret på danske data. Danske
forskere har bidraget med data fra Cancerregisteret og fra den nationale fødselskohorte
”Bedre sundhed i generationer”,
og med data om eksponeringen for specifikke pesticider,
baseret på markbeliggenhed, afgrødetyper og årligt pesticidforbrug. De foreløbige resultater
fra undersøgelsen blev præsenteret på en videnskabelig konference (ISEE) i Ottawa, Canada
den 29. august 2018 af en amerikansk forsker ved foredraget “Residential
Proximity to
Agricultural Herbicides During Pregnancy and Childhood Leukemia in the Danish National
Birth Cohort” (”Beboelsesmæssig nærhed til landbrugets ukrudtsmidler under graviditeten
og børneleukæmi i den danske nationale fødselskohorte”).
Undersøgelsen er endnu ikke
færdig, og der er ikke kommet yderligere resultater.
På baggrund af undersøgelsens foreløbige resultater om pesticiders mulige bidrag til
udvikling af blodkræft hos danske børn besluttede miljø- og fødevareministeren at nedsætte
en arbejdsgruppe til at følge op på undersøgelsen. Ifølge arbejdsgruppens kommissorium
skal arbejdsgruppen bl.a. komme med fagligt bidrag til et notat (notat 1), udarbejdet af Miljø-
og Fødevareministeriet, med følgende opdrag:
”Beskrivelse af muligheder
for at bruge befolkningsundersøgelser i vurdering af pesticider
og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder begrænsninger ved
denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgelser.”
Arbejdsgruppen består af:
tre repræsentanter fra Miljø- og Fødevareministeriets departement: kontorchef Lea
Frimann Hansen (formand), teamleder Maria Sommer Holtze og fuldmægtig Karen
Krzywkowski
en repræsentant fra Sundhedsstyrelsen: læge Hilde Balling
to repræsentanter fra Miljøstyrelsen: kontorchef Mette Hyldebrandt-Larsen og AC-
specialkonsulent Susanne Hougaard Bennekou
en repræsentant fra Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø, Beskæftigelses-
ministeriet: seniorforsker Karin Sørig Hougaard
Aarhus Universitet (AU): professor emeritus Herman Autrup
Danmarks Tekniske Universitet (DTU): professor Tine Hald
Miljø-
og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • [email protected] • www.mfvm.dk
B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren
2010982_0002.png
Københavns Universitet (KU): professor Anne-Marie Nybo Andersen
Syddansk Universitet (SDU): lektor Helle Raun Andersen
Kræftens Bekæmpelse: seniorforsker Johnni Hansen
Notatet skal danne baggrund for, hvordan resultater af fremtidige epidemiologiske
undersøgelser omhandlende pesticider og sygdomsudvikling skal håndteres, dvs. hvordan
styrker og svagheder ved undersøgelserne skal vurderes, og hvordan resultaterne kan
integreres i risikovurderingen af pesticider. Arbejdsgruppen har valgt at tolke kommissoriets
oplæg bredt, således at notatet kan anvendes ved alle typer af epidemiologiske undersøgelser
af pesticiders effekter på helbredet og ikke kun de, der omhandler gravide. Arbejdsgruppen
har mødtes to gange og har efter to skriftlige kommenteringsrunder afsluttet notatet.
Nedenfor følger en kort opsummering af gruppens anbefalinger til, hvordan epidemiologiske
undersøgelser kan anvendes i risikovurderingen af pesticider med henvisning til tabeller og
uddybning i arbejdsgruppens fulde notat 1.
Opsummering
af
arbejdsgruppens
anbefalinger
til
anvendelse
af
epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider.
Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser viser en statistisk sammenhæng
mellem eksponering for et pesticid og en helbredseffekt, så anbefales en ekspertvurdering fra
sag til sag baseret på følgende trin:
1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af den enkelte epidemiologiske
undersøgelse
2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng
3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans
Epidemiologiske undersøgelser af pesticider vil aldrig stå alene, da de altid vil skulle ses i
lyset af hele den toksikologiske datapakke, der er påkrævet ifm. myndighedernes godkendelse
af et aktivstof og pesticidprodukter. Vurderingen af en mulig årsagssammenhæng, såvel som
den endelige konklusion ift. regulatorisk betydning af epidemiologiske undersøgelser, vil
derfor ske på baggrund af den samlede viden om pesticidet/pesticiderne. Mulige
regulatoriske konsekvenser af epidemiologisk undersøgelser kan være et forbud mod salg og
anvendelse af pesticidprodukter med indhold af de(t) undersøgte (aktiv)stof(fer) eller en
begrænsning i anvendelsen, hvor dette ville være tilstrækkeligt til at eliminere en uacceptabel
risiko. Et straksforbud af et godkendt aktivstof/pesticidprodukt kan kun ske, hvis der er
åbenbar sandsynlighed for, at det vil udgøre en alvorlig risiko for menneskers eller dyrs
sundhed eller for miljøet, og at denne risiko ikke kan styres på tilfredsstillende vis ved hjælp
af risikobegrænsende foranstaltninger (jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning Nr.
1107/2009 (”pesticidforordningen”), artikel 69).
2
B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren
2010982_0003.png
1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af epidemiologiske
undersøgelser
Hvis en epidemiologisk undersøgelse viser en statistisk sammenhæng mellem eksponering
for et pesticid og en helbredseffekt, så skal pålideligheden af undersøgelsen vurderes som
første trin. Vurderingen bør baseres på en overordnet vægtning af kvaliteten af følgende syv
parametre, der hver især kan vurderes som værende af høj, middel eller lav kvalitet (jf. Tabel
1 i notat 1):
Undersøgelsens overordnede design og udførelse (’Undersøgelsens design og udførelse’)
Udvælgelse af deltagere (’Population’)
Måling af eksponering (’Eksponeringsvurdering’)
Oplysninger om helbredseffekter (’Udfaldsvurdering’)
Hensyntagen til fejlkilder (’”Konfounder”-kontrol’)
Relevant statistisk analyse (’Statistisk analyse’)
Fyldestgørende afrapportering (’Rapportering’)
Undersøgelser, der samlet set findes at være af høj pålidelighed, kan anvendes direkte i
risikovurderingen, mens undersøgelser af overordnet middel pålidelighed typisk anvendes
supplerende. Undersøgelser af lav pålidelighed kan ikke anvendes i risikovurderingen og
reguleringsmæssigt. Vurdering af pålideligheden af en undersøgelse vil typisk være en
vurdering af en række uafhængige eksperter.
2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng
For undersøgelser af tilstrækkelig pålidelighed (høj og middel) er det næste trin en
relevansvurdering af den epidemiologiske undersøgelse. I dette trin skal det vurderes, om der
er en plausibel sammenhæng mellem den i undersøgelsen fundne statistiske sammenhæng
mellem pesticideksponeringen og helbredseffekten, en såkaldt årsagssammenhæng.
Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng bør baseres på en vægtning af
nedenstående ti kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1), herunder inddragelse af den øvrige
toksikologiske viden. Vurderingen vil variere inden for et spektrum fra ingen til stærk
evidens. Kriterierne er alene retningsgivende og vil ikke altid være opfyldt, så vægtningen af
dem kræver ekspertvurdering fra sag til sag for at kvalificere, om der er en
årsagssammenhæng, der sandsynliggør den statistiske sammenhæng.
Modificerede Bradford-Hill kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1):
’Sammenhængens
styrke og signifikans’
jo større og stærkere sammenhængen er ud fra
den statistiske analyse, desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng (en
svag sammenhæng betyder dog ikke, at der ikke er en årsagssammenhæng)
’Sammenhængens
konsistens’
er sammenhængen set i flere uafhængige undersøgelser?
’Specificitet’ –
jo mere specifik sammenhængen mellem eksponering og effekt er (ift.
gruppe/område/effekt), desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng
’Temporalitet’ –
sker eksponeringen tidsmæssigt før effekten ses?
’Biologisk
gradient’
øges risikoen ved højere eksponering?
3
B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren
2010982_0004.png
’Biologisk
plausibilitet’
er der en biologisk mekanisme, der kan forklare
sammenhængen?
’Logisk
sammenhæng’
peger data fra den epidemiologiske undersøgelse og de øvrige
toksikologiske undersøgelser i samme retning?
’Eksperimentel
evidens’
er årsagssammenhængen vist eksperimentelt?
’Rækkefølge
af nøglebegivenheder’
er der en klar beskrivelse af hver nøglebegivenhed i
overensstemmelse med en etableret virkemåde (en såkaldt MoA
1
) eller en konceptuel
ramme med begivenhedskæder (en såkaldt AOP
2
) for en given helbredseffekt?
’Analogi’ –
hvis en effekt vides at være forårsaget af et stof, så er det mere sandsynligt, at
et lignende stof giver samme effekt
3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans
Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser peger på en sammenhæng mellem
eksponering for et pesticid og en skadelig effekt på helbredet, skal de(n) evalueres for at
vurdere, om de(n) skal inddrages i risikovurderingen af pesticidet. Første trin er en vurdering
af den enkelte undersøgelses pålidelighed ud fra kvaliteten af en række parametre, der ved en
overordnet vægtning kan kategoriseres som høj, middel eller lav (Tabel 1 i notat 1). Kun
undersøgelser af høj eller middel pålidelighed bør inddrages i de følgende trin. Næste trin er
en vurdering af evidensen for, om der er en årsagssammenhæng mellem eksponeringen for
pesticidet og helbredseffekten, og i givet fald, hvor stærk den er, herunder en vurdering af om
andre risikofaktorer med rimelighed kan udelukkes (jf. Tabel 2 i notat 1). I dette trin
inddrages også den øvrige omfattende viden, der ligger til grund for godkendelsen af
pesticidet. En epidemiologisk undersøgelse, der vurderes at have en høj pålidelighed, og hvor
der vurderes at være en årsagssammenhæng, bør inddrages i risikovurderingen, hvor det på
baggrund af en ekspertvurdering vurderes, om undersøgelsen kan have direkte regulatorisk
relevans. En epidemiologisk undersøgelse, der alene viser en statistisk sammenhæng uden
evidens for en årsagssammenhæng, har ikke direkte regulatorisk relevans, men kan medføre,
at yderligere undersøgelser igangsættes. I de tilfælde, hvor en epidemiologisk undersøgelse
ikke falder tydeligt i en af de to kategorier, vil der være behov for en ekspertvurdering,
herunder af eventuelt yderligere vidensbehov ift. undersøgelsens betydning for
risikovurderingen af pesticidet og dens eventuelle regulatoriske relevans. Beslutningstræet
nedenfor er lavet som en hjælp under vurderingen af epidemiologiske undersøgelser og
afspejler arbejdsgruppens overordnede anbefalinger i forhold til integrering af
epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider. Det skal understreges, at
evalueringen af epidemiologiske undersøgelser er en kompliceret proces, der i alle trin
kræver ekspertvurdering.
Forkortelse for begrebet ”Mode of Action”;
virkemåde
Forkortelse for begrebet ”Adverse Outcome Pathway”; en konceptuel ramme med begivenhedskæder, der leder
fra en initierende molekylær hændelse til en skadelig effekt for en organisme
1
2
4
B 5 - 2018-19 (1. samling) - Bilag 2: Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren
2010982_0005.png
Kemikalier
Den 28. januar 2019
Miljø-
og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • [email protected] • www.mfvm.dk