Sundheds- og Ældreudvalget 2018-19 (1. samling)
SUU Alm.del Bilag 232
Offentligt
Afrapportering fra
arbejdsgruppen vedr.
azolresistens
1
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Indhold
Ordliste .............................................................................................................................................................. 4
1.0
2.0
2.1
Resume .................................................................................................................................................. 5
Kommissorium samt arbejdsgruppens nedsættelse ........................................................................... 11
Baggrund.......................................................................................................................................... 11
2.2 Etablering af tværfaglig arbejdsgruppe ................................................................................................. 11
2.3 Arbejdsgruppens medlemmer og arbejdsproces .................................................................................. 12
3.0 Generelt om til
Aspergillus fumigatus
og aspergillose .............................................................................. 13
3.1 Diagnostik, behandling og overvågning ................................................................................................ 13
4. Miljø resistens hos
Aspergillus
fra patienter og fra miljøet ........................................................................ 16
4.1 Azolresistensmekanismer i
A. fumigatus
fra patienter, der ikke er behandlet med azoler .................. 16
4.2 Azol resistens i
A. fumigatus
fra miljøet i DK og globalt ........................................................................ 17
4.3 Identificerede miljøer som selekterer for resistens .............................................................................. 19
4.4 Forskellige azolers aktivitet over for
A. fumigatus
................................................................................ 21
5.0 Azoler
–
forbrug og forekomst .................................................................................................................. 23
5.1 Humant .................................................................................................................................................. 24
5.2 Azolanvendelse i landbruget ................................................................................................................. 25
5.3 Frugtavl, gartnerier og planteskoler ...................................................................................................... 28
5.3.1 Brug af azoler i gartneri-erhvervet ................................................................................................. 28
5.3.2 Brug af paclobutrazol til vækstregulering af potteplanter. ............................................................ 29
5.3.3 Blomsterløg fra Holland .................................................................................................................. 30
5.4 Træbeskyttelse og anden materialepræservering (biocider) ................................................................ 30
5.5 Veterinært ............................................................................................................................................. 31
5.6 Kosmetikindustri .................................................................................................................................... 33
5.7 Slam (rensningsanlæg) .......................................................................................................................... 33
5.8 Fødevarer, herunder importerede ........................................................................................................ 35
5.9 Industrikemikalier .................................................................................................................................. 36
5.10 Sammenskrivning af forbrug og eksponering...................................................................................... 36
6.0 Sammenhæng mellem azolresistens og brug af azolmidler i miljøet ........................................................ 39
6.1 Behov for mere viden ............................................................................................................................ 40
2
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
7.0 Referencer ................................................................................................................................................. 42
Bilag 1 Kommissorium for arbejdsgruppen ..................................................................................................... 47
Bilag 2. Oversigt over humane resistent mutationer ...................................................................................... 49
Bilag 3. Foreløbig status over den nationale Aspergillus overvågning per 21/12 2018 .................................. 51
Bilag 4. Resumé af abstract indsendt til ECCMID omfattende studie fra SSI og Rigshospitalet for CF patienter
......................................................................................................................................................................... 53
Bilag 5. Notat om landbrugets indsats ift. resistensudvikling og beskrivelse af hvilke alternativer der er til
kemisk bekæmpelse ........................................................................................................................................ 54
3
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0004.png
Ordliste
ADI:
Acceptabelt dagligt indtag.
Azoler:
Er en gruppe svampemidler, kendetegnet ved at deres molekyle indeholder en azolring (6 kantet
ring af kulstof og kvælstof). De virker svampehæmmende ved at hæmme dannelsen af en vigtig komponent
(ergosterol) i svampens cellemembran. Azoler anvendes i humanmedicin, veterinært, landbrug og til
materiale beskyttelse/imprægnering og omtales per tradition henholdsvis azoler, azol fungicider og azol
biocider i hver af disse tre sektorer.
Biocid:
Biocider er en betegnelse for stoffer, der giver en kemisk beskyttelse af mennesker, dyr, vand,
overflader, materialer eller produkter mod skadegørere som fx skadedyr, bakterier, svampe eller andre
uønskede organismer. For mere information se
https://mst.dk/kemi/biocider/.
DMI fungicider:
andet navn for azol-gruppen af fungicider som dækker over demethylation inhibitors, også
kaldet sterol biosynthesis inhibitorer (SBI).
EC50 Værdier:
Koncentrationer, som hæmmer væksten af svampe med 50% i
in vitro
forsøg udført i
laboratorier.
Fungicid:
(svampemiddel) stoffer der kan bruges til at bekæmpe svampe.
Hazard Quotienter:
Hazard Index-metoden (HI) kan bruges til at risikovurdere det kumulative kroniske
indtag for stoffer med samme type effekt. Ved HI metoden beregnes en hazard kvotient (HQ) for hvert stof,
dvs. forholdet mellem eksponering og stoffets ADI. Ved at summere HQ for hvert stof fås HI. En HI < 1 (eller
100 %) indikerer, at der ikke er en sundhedsmæssig risiko ved indtag af de fundne stoffer samtidigt.
MIC:
Minimum inhibition concentration = koncentration der som minimum skal til for at hæmme en
mikroorganisme i laboratorieforsøg.
Pesticid:
Er betegnelsen for stoffer, der er beregnet til at bekæmpe for eksempel planter, insekter, svampe,
gnavere og andre organismer, der opfattes som skadelige for planter. For mere information se
https://mst.dk/kemi/pesticider/.
Polymeriserede materialer:
En polymer (polymeriseseret material) er en naturlig (fx gummi) eller syntetisk
(fx plastik) forbindelse, som er dannet ved at mange identiske enheder er sammenføjet.
TR
34
/L98H:
Miljøresistent
A. fumigatus
variant. Dette er den hyppigst forekommende azol-resistente
miljøvariant. Betegnelsen afspejler resistensmekanismen i svampen (TR
34
står for Tandem Repeat, dvs. en
duplikering i
CYP51A
genet af 34 basepar, og L98H for en udskiftning af aminosyren Leucin med Histidin på
position nr. 98).
TR
46
/Y121F/T289A:
Miljøresistent
A. fumigatus
variant. Dette er den næst hyppigst forekommende azol-
resistente miljøvariant. Betegnelsen afspejler resistensmekanismen i svampen (TR
46
står for Tandem
Repeat, dvs. en duplikering i
CYP51A
genet af 46 basepar, og Y121F/T289A for aminosyrer udskiftninger på
to positioner nr. 121 og 289).
4
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
1.0
Resume
Generelt om Aspergillus og A. fumigatus
Aspergillus fumigatus
(A.
fumigatus)
er kendt som en almindelig og udbredt svamp i naturen. Den findes
typisk i jord og på organiske materiale, som f.eks. kompost, hvor den spiller en vigtig rolle for nedbrydning
af organisk materiale. Svampen er normalt harmløs for mennesker, men kan hos patienter med lavt
immunforsvar og visse kroniske lungesygdomme give anledning til sygdomme i lunger og andre organer
(aspergillose).
Aspergillose er ikke en smitsom sygdom, der spreder sig fra patient til patient, men en sygdom man kan få
ved at indånde svampesporerne. Tal fra 2011 viser, at den alvorligste form, invasiv aspergillose, rammer ca.
50-60 personer om året i Danmark.
Azoler og azolresistens
Ved forebyggelse og behandling af aspergillusinfektioner inden for humanmedicin anvendes først og
fremmest azollægemidler, da de er mest effektive. Således er overlevelsesraten ved behandling af invasiv
aspergillose omkring 70% ved azolbehandling, mens den kun er 50-65% ved behandling med andre
svampemidler.
Azoler anvendes herudover til behandling af en række andre svampeinfektioner hos mennesker samt til
bekæmpelse af svampeinfektioner inden for andre sektorer. Det drejer sig om landbruget, hvor de benyttes
som fungicider til bekæmpelse af plantesygdomme og i industrien som biocider i forbindelse med materiale
præservering (fx træbeskyttelse). Derudover anvendes azoler bl.a. i veterinærlægemidler,
industrikemikalier og i kosmetik.
A. fumigatus
kan således komme i kontakt med azoler på flere måder.
Hyppig eller længerevarende brug af azoler kan føre til udvikling af azolresistens, hvorved de ikke længere
kan bruges til behandling af infektioner forårsaget af azolresistente
A. fumigatus.
Azolresistens i
A.
fumigatus
forekommer hos patienter efter langvarig behandling med azollægemidler, hvor det oftest
kommer til udtryk via forskellige mutationer i genet for azolernes angrebspunkt (CYP51A), men andre
mekanismer findes også. Baseret på mutationer i Cyp51A genet hos
A.fumgigatus
kan gensekventering vise,
hvilken slags resistens der er tale om, herunder om resistensen omfatter et, flere eller alle medicinske
azoler. Udvikling af azolresistens er også kendt fra landbruget, hvor flere plantepatogene svampe har vist
forskellig grad af resistens efter år med sprøjtning med azol-fungicider.
Azolresistens hos ikke tidligere behandlede patienter
Der er inden for de seneste 10-15 år i flere tilfælde også fundet azolresistens hos patienter uden
forudgående anvendelse af medicinske azoler (azolnaive patienter). Samtidigt har man fundet en række
karakteristiske resistenskendetegn, de såkaldte miljømutationer (TR
34
/L98H - den hyppigste og
TR
46
/Y121F/T289A - den næsthyppigste), både i resistente
A. fumigatus
fra azolnaive patienter og i
resistente
A. fumigatus
fra miljøet. Dette indikerer, at patienterne har inhaleret
A. fumigatus
sporer, som
5
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
har udviklet azolresistens i miljøet. Desuden er det vist, at miljøresistente
A. fumigatus
isolater er stabile i
miljøet og ikke umiddelbart forsvinder, når de ikke længere udsættes for azoler. Der kan således ske en
løbende akkumulering i miljøet af resistent
A. fumigatus.
Dette harmonerer med resistensundersøgelser
inden for plantepatogene svampe. Selektionen for specifikke azol-mutationer varierer for de forskellige
azoler-fungicider, men azolresistens har generelt vist sig stabil hos forskellige plantepatogene svampe.
I Danmark har problemstillingen med azolresistens hos
A. fumigatus
ikke været undersøgt systematisk. I
2018 blev det besluttet at indføre national overvågning for azolresistens, og foreløbige tal fra denne
overvågning (sep.
–
nov. 2018) viser, at der blev påvist azolresistens hos 10/135 patienter (7,4%). Tidligere
–
ikke systematisk indsamlede - data viste resistens hos 2,9% af patienterne i perioden 2010-2013 og 4,7% i
perioden 2014-2017. Selvom tallene ikke er direkte sammenlignelige, synes der at være en opadgående
tendens.
Dette bekræftes også af en endnu upubliceret undersøgelse omfattende patienter med den kroniske
lungesygdom Cystisk Fibrose (CF) fulgt på Rigshospitalet første halvår af 2018. Her blev der fundet
azolresistens i
A. fumigatus
hos 10 ud af 109 patienter svarende til 9,2%. Det er forventeligt, at der påvises
mere resistens i denne gruppe, da de behandles med azollægemidler.
Studiet er det første med sammenlignelige danske tal, da samme patientgruppe blev undersøgt i 2007-
2009. Andelen af patienter med resistent
A. fumigatus
bestemt ved påvisning af mutationer i CYP51A
genet, var 4,6 % i 2018 mod 3,8 % i 2007-2009.
Miljøresistens i A. fumigatus
–
forekomst og mulig fremkomst
I forhold til den såkaldte miljøresistens kunne tallene fra den danske nationale overvågning i 2018 påvise
miljøresistensmekanismen i 5/10 af de azol resistente
A. fumigatus
isolater.
I det upublicerede studie fra Rigshospitalet sås miljøresistens hos 4 ud af 109 patienter (3,7%) i 2018 mod 2
ud af 133 patienter (1,5%) i 2007-2009. I studiet fandt man også en ny miljøresistens type (TR
343
/L98H), der
ikke tidligere er påvist i Danmark.
I Holland
–
som er det eneste andet land med national overvågning
–
ses i dag miljøresistens
i op til 30% af
patientprøverne. Dette har medført, at behandlingsanbefalingerne for en Aspergillusinfektion er ændret. I
stedet for at have voriconazole som førstevalgsbehandling, anbefales nu indledende behandling med både
voriconazole og caspofungin, indtil analyser har vist, om infektionen skyldes en
A. fumigatus,
der kan
behandles med azoler.
I forhold til fremkomsten af de miljøresistentetyper af
A. fumigatus,
er der en undersøgelse der viser, at der
er store ligheder mellem nogle af de medicinske azoler og de azoler, der anvendes i fx landbruget.
Laboratorieforsøg har vist, at i hvert fald 5 fungicid-azoler har effekt på
A. fumigatus
i en grad, som er
sammenlignelig med de medicinske azoler. Disse stoffer har samtidigt ingen virkning på den hyppigst
forekommende (og mest velundersøgte) azol-resistente miljø-variant af
A. fumigatus
(TR
34
/L98H).
Yderligere er det vist, at disse 5 azol-fungicider passer godt i det aktive virkningssted for azoler i
A.
fumigatus
svampen. Konkret drejer det sig om stofferne:
6
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
propiconazol
tebuconazol,
difenonazol,
epoxiconazol
bromuconazol (ikke godkendt i Danmark)
Dette viser, at de 5 fungicider kan være årsag til fremkomsten af den første miljøresistente
A. fumigatus
type (TR
34
/L98H). Der er større usikkerhed om flere af de andre azolers effekter og selektionsmønstre for
resistens, da detaljerede studier kun er udført i begrænset omfang for disse. Stoffet propiconazol forbydes
som pesticid i EU efter 2019 sæsonen, men anvendelsen af stoffet som biocid vil fortsat være tilladt.
Forbrug og forekomst af azolforbindelser i miljøet
I dansk
landbrug
anvendes aktivstofferne tebuconazol, propiconazol, epoxiconazol, difenoconazol,
prothioconazol og metconanzol samt imazalil og paclobutrazol. Azolerne har været anvendt siden
slut i ge af
’er e og har i a. år æret de
est a e dte
gruppe af fungicider til bekæmpelse af
forskellige tabsgivende svampesygdomme. Siden 2013 har prothioconazol været mest anvendt. Dette azol
er ikke associeret med mulig selektion for resistent
A. fumigatus
af typen TR
34
/L98H, mens det ikke vides,
hvilken effekt dette aktivstof har i forhold til de andre miljømutationer.
Der har over en 10-årig periode været en fordobling af forbruget af azol-fungicider i landbruget. I de
seneste par år har forbruget ligget på omkring 200 tons/år. De seneste års stigning skal ses i sammenhæng
med resistensudvikling hos en række af de vigtigste plantesygdomme over for et af de kemiske alternativer
–
strobilurinerne. Nye fungicidgrupper er under udvikling, men disse anvendes overvejende i kombination
med azoler for at mindske resistensudvikling over for de nye midler. Der arbejdes generelt meget med at
reducere pesticidforbruget og finde alternativer til anvendelsen af fungicider. Der findes dog ikke
fuldgyldige alternativer, og med den nuværende viden anslås det, at der vil være et årligt gennemsnitlig tab
på ca. 680 millioner DKK, såfremt man ikke har azoler til rådighed i landbruget. Afhængigt af afgrøden er
der typisk tale om et tab på mellem 100-500 kr./ha.
Anvendelsen af azoler i
gartnerierhvervet
er forholdsvis begrænset, og her anvendes hovedsageligt
difenoconazol. Paclobutrazol er et vækstreguleringsmiddel, og må kun anvendes til vækstregulering af
prydplanter i væksthus. Det er vist, at paclobutrazol ikke er særligt aktivt over for
A. fumigatus
i de
anvendte koncentrationer.
Inden for
materialepræservering
anvendes azolerne propiconazol og tebuconazol som biocider til
træbeskyttelse imod råd og svampeangreb. På dette område vurderes det, at der ikke umiddelbart er
alternativer til denne anvendelse. Generelt er der sket en mindre stigning i forbruget af produkter med
propiconazol, mens produkter med tebuconazol har været mere stabilt med et mindre fald. Azolerne må
også anvendes som konserveringsmiddel til overfladefilm, dvs. produkttype 7 (jf. Biocidforordningen (EU)
528/2012). Der udover er propiconazol godkendt til beskyttelse af fibermaterialer eller polymeriserede
materialer, og tebuconazol er godkendt til beskyttelse af murværk, kompositmaterialer og andre
byggematerialer. For disse materialer er der dog ingen tilgængelig statistik.
7
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
På det
veterinærmedicinske område
anvendes 5 azoler, der er identiske med humane azollægemidler,
hvor kun stoffet itraconazol også er vigtigt til at behandle humane
A. fumigatus
infektioner. Generelt er der
tale om et stigende forbrug, dog er den veterinære anvendelse af itraconazol meget begrænset. Til
gengæld anvendes de azolholdige lægemidler primært til hobbydyr, hvor der er tæt kontakt med
mennesker (hund, kat og hest), men der er ikke nogen viden om, til hvilke behandlinger produkterne
anvendes (herunder om det er sandsynligt, at de kommer i kontakt med
A. fumigatus),
da dyrlæger ikke er
forpligtet til at indberette oplysninger om anvendelse eller udlevering af medicin til ikke-produktionsdyr.
A.
fumigatus
er dog ikke en del af hverken menneskers eller dyrs normale mikroflora, men der er fra udlandet
flere eksempler på, at
A. fumigatus
kan angribe lungerne hos husdyr
–
bl.a. hos høns og kalkuner.
Azolerne anvendes også inden for andre områder bl.a. i
kosmetik
og i
industrikemikalier
(som kemisk stof).
I kosmetiske produkter er det kun tilladt at anvende ét enkelt azolprodukt, Climbazole. Det vides ikke, om
Climbazole har nogen selektiv effekt over for
A. fumigatus.
Anvendelser som industrikemikalier er ikke omfattet af godkendelses- og registreringspligt, hvorfor der ikke
her findes opgørelser over, hvilke azolforbindelser, der anvendes eller i hvor store mængder. Bl.a. er 1,2,4-
triazol et udbredt industrikemikalie, og det kan ikke udelukkes, at anvendelsen kan føre til eksponering i
miljøet. Det er ikke kendt, om 1,2,4-triazol potentielt er aktivt over for
A. fumigatus,
og på den vis kan ses,
som en kilde til selektion for resistens.
Som følge af den alsidige anvendelse af azoler kan restkoncentrationer forventeligt findes i miljøet og i lave
restkoncentrationer på
fødevarer.
En lang række forskellige azolforbindelser er fundet som
restkoncentrationer i fødevarer på det danske marked, hvor tebuconazol og difenoconazol står for hhv. ca.
43 % og 46 % af den samlede fødevareeksponering af børn (4-6 år) og voksne (15-75 år) for triazoler i
perioden 2012-17.
Udenlandske undersøgelser viser fund af azoler, herunder tebuconazol, i rensningsanlæg. Der kan derfor
ikke udelukkes, at stofferne også er til stede i
spildevandsslam,
der i Danmark bl.a. spredes på marker. Der
er ikke foretaget danske undersøgelser af azol-restindhold i danske rensningsanlæg og/eller
spildevandsslam.
Der er manglende viden om,
hvilke erhvervsmæssige anvendelser, der er mest kritiske i forhold til udvikling
af de såkaldte miljømutationer. I Danmark er der foreløbig kun udført 3 miljøundersøgelser, hvor man i
2011 fandt azolresistent TR
34
/L98H
A. fumigatus
isolater i 8% af de undersøgte jordprøver (fra Tivoli og
jorde omkring Rigshospitalet), men ikke i indkøbt kompost og pottemuldssække. Man har desuden gjort
enkelte fund af resistente
A. fumigatus
i luftprøver. Fra udlandet findes der flere eksempler på fund af
resistente
A. fumigatus
fra indsamlede jord og luftprøver
–
fortrinsvist udtaget i sommerhalvåret.
Et hollandsk
forskertea har ide tifi eret e række ”Hot spots”,
hvor risikoen for resistensudvikling er
særlig høj. Undersøgelsen konkluderer, at den største risiko for udvikling af resistens i Holland findes i
kompost miljøer, hvor kompost fra blomsterløg og blomsterblade, træfliskompost og grønne
kompostbunker har vist høje forekomster af
A. fumigatus,
fund af miljømutationer hos svampen, og af
restkoncentrationer af azoler i plantematerialet. I Holland dyppes og sprøjtes blomsterløg med azoler
under dyrkning for at bekæmpe forskellige sygdomme.
En undersøgelse har
testet effekten af at varmebehandle komposten for at nedbringe
A. fumigatus
risikoen. Dette viste, at andelen af resistente isolater kunne nedsættes betydeligt.
8
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Den store globale handel med blomsterløg og planter kan være medvirkende til spredning af resistente
A.
fumigatus.
Undersøgelser fra Irland har vist, at hollandske blomsterløg på planteskoler indeholdt sådanne
A. fumigatus
miljømutanter.
Danmark importerede i 2017 2.670 tons blomsterløg fra Holland svarende til 84% af den samlede import.
Der findes ingen danske undersøgelser, der viser om hollandske løg indeholder miljøresistente
A. fumigatus
svampe.
I forhold til markbrug af azoler er der en artikel, der argumenterer for, at de koncentrationer af azolmidler,
der anvendes i de åbne landbrugsarealer er for lave til at bidrage til en væsentlig selektion af mutationer.
Også her er der ingen danske studier, som kan afkræfte eller bekræfte rigtigheden af dette.
Arbejdsgruppens vurdering af nuværende viden og behovet for mere viden
På baggrund af den nuværende viden er det arbejdsgruppens opfattelse, at der er dokumenteret en
sammenhæng mellem anvendelsen af azolmidler i miljøet og den udvikling af azolresistens, på baggrund af
miljømutationer, der er konstateret hos
A. fumigatus
hos patienter. Samtidig ser der ud til at være en
stigende forekomst af azolresistens
–
både som følge af behandling med azollægemidler og miljøresistens.
De to former for resistens er imidlertid meget forskellige problemstillinger. Resistens opstået som følge af
intensiv medicinsk behandling er en forudsigelig konsekvens ved relevant behandling af den meget syge,
men afgrænsede gruppe af patienter, det vedrører.
Det kan også konstateres, at resistensen ikke ser ud til at forsvinde (de resistente isolater er stabile i
miljøet), selvom brugen af azoler begrænses.
Arbejdsgruppen konstaterer samtidig, at azolresistens er et begrænset folkesundhedsmæssigt problem i
Danmark. Infektioner med Aspergillus er relativt sjældne, de fleste kan fortsat behandles med de
anbefalede lægemidler, og infektionerne spreder sig ikke som smitte fra person til person.
For de enkelte patienter, der erhverver en resistent
A. fumigatus,
kan konsekvensen dog være meget
alvorlig. Infektioner med Aspergillus rammer patienter, der i forvejen har dårligt immunforsvar. De
alternativer til azolmidler, der findes, giver mange bivirkninger og er ikke lige så effektive. Udenlandske
studier viser, at dødeligheden ved infektion med en resistent
A. fumigatus
kan stige til omkring 80-100%,
svarende til niveauet før azollægemidlerne blev introduceret med mindre man som i Holland ændrer i
behandlingsvejledningerne. I Holland indgår i dag således både voriconazol
og
de mindre effektive stoffer i
en indledende kombinationsbehandling.
Problemstillingen omkring azolresistente
A. fumigatus,
herunder den særlige miljøtype, har indtil videre
primært været behandlet i Holland og på videnskabeligt plan. Arbejdsgruppen konstaterer dog, at fire ud af
de fem fungicider, der udpeges som kritiske i forhold til udvikling af miljømutationer, også anvendes i
Danmark, herunder i betydelig udstrækning inden for forskellige anvendelser i landbrug og gartneri. Siden
2013 har en stor andel af azol- fungiciderne indeholdt prothioconazol, der ikke p.t. er associeret med nogen
kendt selektion for miljømutationer, ligesom arbejdsgruppen konstaterer, at nogle af de øvrige stoffer
enten står over for et forbud (propiconazol) eller snarlig revurdering under skærpede sundhedsmæssige
afskæringskriterier.
9
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Generelt er der meget lidt viden og beskrivelser af forholdsregler eller tiltag, der håndterer udfordringen.
Der efterlyses mere viden på området, herunder om hvilke anvendelser og stofgrupper, der bidrager mest
til problemet, og om der er andre forhold, fx omkring sæson, intensivitet, koncentrationer mv. der
forstærker eller mindsker udviklingen af resistensmekanismerne. Særligt peges på behovet for overvågning
på området, herunder også flere miljøundersøgelser, både i landbruget og andre områder med intensivt
brug.
Arbejdsgruppen er enig i behovet for mere viden og overvågning, og har udpeget en række konkrete
områder, der med fordel kunne undersøges nærmere (se afsnit 6.1). Arbejdsgruppen har noteret, at der i
2018 er blevet etableret national human overvågning af resistens i Aspergillus, der kan bidrage til mere
viden på området.
Arbejdsgruppen bemærker endvidere, at håndtering af azol-resistens skal betragtes som en
global/grænseoverskridende problemstilling, da resistente
A. fumigatus
kan spredes med vinden eller
importeres fx via blomsterløg eller fødevarer, ligesom resistent
A. fumigatus
potentielt kan erhverves i
udlandet.
10
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0011.png
2.0
2.1
Kommissorium samt arbejdsgruppens nedsættelse
Baggrund
Statens Serum Institut (SSI) har siden 2007 påvist flere tilfælde af danske patienter, der har været i
behandling for en svampeinfektion forårsaget af
Aspergillus fumigatus,
hvor behandling har været
vanskelig eller umulig som følge af resistensudvikling over for stoffer tilhørerende gruppen af azoler, der er
førstevalg og det mest effektive stof til at behandle sådanne infektioner.
Da azoler samtidig anvendes i bl.a. landbruget til plantebeskyttelse, har der været rejst en bekymring for, at
den landbrugsmæssige anvendelse kan lede til resistensopbygning hos
A. fumigatus,
der efterfølgende kan
sprede sig til mennesker via luften, da
A. fumigatus
findes naturligt i miljøet/luften.
Bekymringen er beskrevet videnskabeligt flere steder, og i 2012 blev den første danske tværfaglige
pu likatio på o rådet udgi et: ”Azole Resista t I asi e Aspergillus Relatio ship to Agri ulture”
(Stensvold
et al.,
2012).
I 2013 har ECDC (European Center for Disease Control) behandlet emnet i en rapport:
https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/risk-assessment-impact-
environmental-usage-of-triazoles-on-Aspergillus-spp-resistance-to-medical-triazoles.pdf
Her var en af anbefalingerne, at der var behov for at afdække årsagerne til stigende azolresistens, herunder
i miljøet, og hvad det evt. medfører af klinisk betydning.
Problemstillingen omkring azolresistens har også været behandlet politisk i 2018, hvor de to ministre på
området, hhv. Sundhedsministeren og Miljø- og Fødevareministeren, har tilkendegivet, at der er behov for
mere viden på området, herunder tværfagligt samarbejde. Dette blev også konklusionen på et møde
mellem sundhedsmyndighederne (Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut) samt miljømyndighederne
den 2. marts 2018, hvor der var enighed om at nedsætte en tværfaglig/ministeriel arbejdsgruppe på
området.
2.2 Etablering af tværfaglig arbejdsgruppe
Der blev i sommeren 2018 således nedsat en hurtigarbejdende arbejdsgruppe på baggrund af mistanken
om, at de azolresistente
A. fumigatus
svampe, man finder i et stigende antal immunsvækkede patienter,
oprindeligt kan stamme fra miljøet. Arbejdsgruppens opdrag var:
Foretage en gennemgang af eksisterende viden og anbefalinger (litteratur- og praksisgennemgang).
Identificere områder, hvor der er behov for mere viden på området.
Af kommissoriet fremgår det endvidere, at azolresistens i miljøet er en kompleks problemstilling, hvor der
er behov for at udpege kilder, hvor selektionspresset i miljøet er særligt højt. Hermed kan man forhindre
opformering af azolresistente svampe for at bevare effektive lægemidler samtidig med, at der tages højde
for azolmidlernes samfundsnyttige egenskaber og brug i forskellige øvrige sammenhænge.
Kommissoriet fremgår af bilag 1.
11
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2.3 Arbejdsgruppens medlemmer og arbejdsproces
Følgende har været medlem af arbejdsgruppen:
Lars Villiam Pallesen, Ph.d., Civilingeniør, Afdelingschef (formand for arbejdsgruppen), SSI
Maiken Cavling Arendrup, Prof. overlæge dr.med., Ph.d., fagchef for mykologi, SSI
Heidi Søltoft, Chefkonsulent, SSI, sekretær/referent
Birte Fonnesbech Vogel, Ph.d. Civilingeniør, Miljøstyrelsen
Vibeke Møller, Funktionsleder, Miljøstyrelsen
Lise Nistrup Jørgensen, Seniorforsker, Institut for Agroøkologi, Aarhus Universitet (AGRO)
Gideon Ertner, Læge, Sundhedsstyrelsen
Det fremgår desuden af kommissoriet, at arbejdsgruppen løbende holder Sundheds- og Ældreministeriet og
Miljø- og Fødevareministeriet orienteret om gruppens arbejde, og at gruppen senest ved udgangen af 2018
vil afrapportere til de to departementer. Derefter skal der tages stilling til evt. fortsættelse af
arbejdsgruppen mv.
Der har været afholdt to møder i arbejdsgruppen, hvor første møde primært har været anvendt til at drøfte
fælles viden, herunder hvad der skulle med i rapporten samt fordeling af arbejdsopgaver. På andet møde
drøftedes de første rapportbidrag. Rapportdisposition og senere rapportudkast er drøftet på mail blandt
arbejdsgruppens medlemmer. Fødevarestyrelsen/DTU Fødevareinstituttet har bidraget til afsnittene
omkring veterinært brug og eksponering via fødevarer. Fødevarestyrelsen har ligeledes haft et
rapportudkast i høring. SSI har via sekretariatsfunktionen forestået den primære gennemskrivning af
bidragene.
B
plantebeskyttelses området.
12
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
RIEFREPOR
3.0 Generelt om til
Aspergillus fumigatus
og aspergillose
Aspergillus
er en omfattende slægt af skimmelsvampe, hvor arten
A. fumigatus
er den mest udbredte
underart. Den findes udbredt
i naturen og vokser bedst i varme og fugtige omgivelser. Den findes typisk i
jord og på organisk materiale, som f.eks. kompost, hvor den spiller en vigtig rolle for nedbrydning af
organisk materiale.
S a pe er således ” yttig”
i naturen og ikke kendt som en skadelig svamp for planter.
A. fumigatus
kræver ilt for at kunne vokse og vokser derfor bedst på overflader af f.eks. kompostbunker,
hvor fra der frigøres myriader af små svampesporer. Mennesker inhalerer dagligt et stort antal
svampesporer fra
A. fumigatus
gennem luft, støv, vand, te, krydderier mv. Dette er harmløst for raske
mennesker.
Hos patienter med lavt immunforsvar eller visse kroniske lungesygdomme kan den dog give
anledning til alvorlig sygdom:
Invasiv aspergillose med infektion i indre organer, oftest lunger, men ethvert organ kan angribes.
Invasiv aspergillose kan være akut (<1 måneds forløb), subakut (1-3 måneder forløb) eller kronisk
aspergillose (> 3 måneder).
Allergiske sygdomme, så som allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) med nedsat
lungefunktion, astmasymptomer, opspyt og feberanfald hos patienter eksempelvis med astma eller
cystisk fibrose.
Patienter efter knoglemarvstransplantation er særligt udsat for invasiv aspergillose, hvor hyppigheden er
0,5-15 % (blandt andet afhængig af typen af knoglemarvstransplantation), mens lungetransplanterede
patienter har en hyppighed på 3-16 %. Også patienter med visse lungesygdomme (kronisk obstruktiv
lungesygdom, tidligere tuberkulose, medfødte lungesygdomme og andre immunsygdomme) er i risiko for
aspergillose. Her vokser svampen langsomt og mere begrænset
–
man kan tale om kronisk lokaliserede
infektioner i lungen. Kortikosteroid-behandling (behandling med medicin indeholdende kortisol lignende
hormoner) er en kendt risikofaktor, dels betinget af den immunsupprimerende virkning, men også på grund
af en direkte vækststimulation af
A. fumigatus
svampen.
A. fumigatus
smitter ikke mellem mennesker, og infektionen opstår således, fordi en modtagelig person
indånder
A. fumigatus
sporer.
3.1 Diagnostik, behandling og overvågning
Ved klinisk mistanke om aspergillose kan sygdommen påvises på tre måder:
1) Dyrkning af
A. fumigatus
fra ophostet materiale eller lungevæske, hvilket giver mulighed for
efterfølgende resistensbestemmelse (udføres på SSI og Skejby). Det er imidlertid kun halvdelen af
prøverne, der er dyrkningspositive, og dyrkningen tager flere dage.
2) Blodprøve hvor der påvises
A. fumigatus
antigen (små bestanddele fra svampens cellevæg). Denne
analyse giver ikke mulighed for at påvise resistens.
13
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
3) Molekylærbiologisk test (kun SSI). Hurtig-test til påvisning og skelnen mellem de forskellige
Aspergillus
arter. Metoden er sensitiv og kan fortælle, om patienten er inficeret med en af de to
kendte miljøresistente
A. fumigatus
typer påvist i Danmark.
Svampeinfektioner hos mennesker med
A. fumigatus
kan først og fremmest behandles med en gruppe
lægemidler, der hedder azoler. Særligt invasiv aspergillose er en alvorlig sygdom, der ubehandlet medfører
død.
Azolerne er hovedhjørnesten i
Aspergillus
behandling, fordi de er den mest effektive behandling og
samtidig den eneste lægemiddelgruppe, patienten kan tage som tabletbehandling, hvilket tillader tidligere
udskrivelse og mindre risiko for sygehuserhvervede infektioner. Til behandling af akut alvorlig
A. fumigatus
infektion er voriconazol det primære valg, men der findes to (ikke azol) alternativer: Ambisome og
echinocandin. Begge er mindre effektive, og ambisome er yderligere behæftet med betydelige bivirkninger
i form af bl.a. nyrepåvirkning. Effekten af behandlingerne er ca. 70% for voriconazol, 60-65% for ambisome,
og ca. 50% for echinocandin. Echinocandin er således signifikant mindre effektivt, men har færre
bivirkninger. Begge alternativer kan kun gives i en blodåre, og prisen er markant højere. På Rigshospitalet
koster et døgns behandling med voriconazol ca. 80 kroner mod flere tusind for ambisome.
Det er velkendt, at hyppig eller længevarende brug af et stof kan lede til resistens, dvs. stoffet bliver
uvirksomt over for den infektion, det var udset til at bekæmpe. Den humane anvendelse af azolholdige
lægemidler skaber således også resistens, hvor erhvervet azolresistens i
A. fumigatus
første gang blev
rapporteret i tre isolater fra to amerikanske patienter i 1997 (Denning, 1997 og Denning, D. W. et al, 1997).
Siden årtusind skiftet er resistens påvist med stigende hyppighed og første gang i Danmark i 2007.
Azolresistent
A. fumigatus
infektion kan opstå på to måder:
1. Ved at patienten er under langvarig (måneder til år) azolbehandling som fx patienter med kronisk
aspergillose, hvor den oprindeligt følsomme
A. fumigatus
bliver resistent eller
2. Ved at patienten inhalerer en
A. fumigatus,
der er resistent fra miljøet (Mortensen, K.L et al, 2011).
Resistens i
A. fumigatus
opstået under human behandling er knyttet til en lang række forskellige
mutationer (ændringer) i genet for azolernes angrebspunkt (CYP51A). Den specifikke ændring, dvs. hvilken
aminosyre erstattes af hvilken, og den præcise position i genet, dvs. hvor i genet ændringen optræder,
betinger om resistensen kun omfatter et, flere eller alle medicinske azoler. Af bilag 2 fremgår de mest
almindelige mutationer i humane isolater (Stensvold et al, 2012).
Der er først indført national og systematisk overvågning af resistens over for
A. fumigatus
i 2018, hvorfor
der er begrænset viden om udviklingen af denne resistensform i Danmark. En undersøgelse udført på de
prøver (fra 125-250 patienter årligt), som SSI modtog i perioden 2010-17 viser, at der blev fundet resistens i
A. fumigatus
hos 2.9% af de undersøgte patienter i perioden 2010-2013, mens tallet var 4.7% i 2014-17.
Generelt er prøvetallet på SSI gået ned i perioden, som følge af regionernes hjemtagelser af diagnostik,
hvorfor tallene ikke er direkte sammenlignelige.
14
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Foreløbige tal fra den nationale overvågning viser, at der nu findes resistens mekanismer hos 10/135
patienter (7,4%)
–
se også bilag 3,
”Foreløbig
status over den nationale
Aspergillus
overvågning pr. 21/12
”.
Samtidig viser en endnu upubliceret undersøgelse omfattende patienter med den kroniske lungesygdom
Cystisk Fibrose (CF) fulgt på Rigshospitalet første halvår af 2018, at der blev fundet azol resistens hos 10 ud
af 109 patienter svarende til 9,2%. Det er forventeligt, at der påvises mere resistens i denne gruppe, da de
behandles med azollægemidler.
Studiet er det første med sammenlignelige danske tal, da samme patient gruppe blev undersøgt i 2007-
2009. Andelen af patienter med resistent
A. fumigatus
bestemt ved påvisning af mutationer i CYP51A
genet, var 4,6 % (5/9 patienter) i 2018 mod 3,8 % (5/133 patienter) i 2007-2009. Se også bilag 4.
Sammenfattende viser de forskellige studier en stigende tendens til resistensudvikling i Danmark. Langt de
fleste patienter kan dog fortsat behandles med azollægemidler. For et relativt begrænset antal patienter er
konsekvensen meget alvorlig. Hvor mortaliteten i internationale studier viser, at dødeligheden er 40-60%
for infektioner med følsomme isolater, er den 90-100% for azolresistente isolater, hvilket bringer
dødeligheden tilbage til niveauet før azollægemidlerne blev introduceret. Den højere dødelighed skyldes
primært forsinkelse i opstart af behandlingen med et aktivt stof, hvorfor infektionen har nået et stadie,
hvor effekten af de alternative behandlinger (der samtidig er mindre effektive og behæftiget med flere
bivirkninger) er meget ringe.
Der findes ikke danske tal for overlevelse efter resistent
A. fumigatus
infektion.
15
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
4. Miljø resistens hos
Aspergillus
fra patienter og fra miljøet
I løbet af de seneste 10-15 år er der i flere tilfælde også fundet azolresistent
A. fumigatus
hos patienter
uden forudgående anvendelse af azollægemidler (azol naive patienter). Da patienter udsættes for
A.
fumigatus
gennem inhalation af
A. fumigatus
sporer, tyder dette på, at resistente svampesporer findes i
luften. Samtidigt har man fundet en række karakteristiske kendetegn, de såkaldte miljømutationer, både i
resistente
A. fumigatus
fra azol naive patienter og i resistente
A. fumigatus
fra miljøet. Disse fund
gennemgås i de to næste afsnit.
4.1 Azolresistensmekanismer i
A. fumigatus
fra patienter, der ikke er behandlet med
azoler
De første fund af azolnaive patienter med resistent
A. fumigatus,
blev observeret af læger i Holland i
slut i ge af
’er e.
Studier af disse patienter viser, at langt hovedparten (>99%) af de resistente
A. fumigatus
fra azolnaive
patienter har én af to specifikke miljømutationer i
CYP51A
genet (Verweij, P. E., 2016; Astvad, K. M. T.
et al,
2014; Pelaez, T.
et al,
2015 og Wu, C.J.
et al,
2015):
1) TR
34
/L98H eller
2) TR
46
/Y121F/T289A.
Miljøresistente isolater er også fundet hos patienter, der har været i azol-behandling. Forskellige
A.
fumigatus
isolater ka ”flytte i d” i lu ger e sa tidigt, og det er derfor ikke ual i deligt, at der ka
påvises mere end én
A. fumigatus
type hos den enkelte patient, hvis man undersøger grundigt herfor
(Astvad, K.M T
et al,
2014 og Warris, A m.fl. 2002). Det skyldes, at lungerne hos en risikopatient skal
opfattes som et attraktivt boligkompleks for
A. fumigatus
svampe. Ved azolbehandling af en patient med
både følsomme og resistente
A. fumigatus
isolater i lungen, vil den resistente svamp favoriseres og derfor
efterfølgende dominere (selektion), uanset om den resistente
A. fumigatus
er opstået under behandling
eller inhaleret udefra. Med andre ord har medicinsk azolbehandling hos en patient ikke noget at gøre med
udvikling af miljøresistens i et isolat, men den understøtter, at en miljøresistent
A. fumigatus
kan etablere
sig (selektion) og give anledning til en resistent infektion.
Det første TR
34
/L98H isolat i Danmark blev påvist i 2007 hos en patient med Cystisk Fibrose (CF)
(Mortensen, K. L.
et al,
2011). Siden da er flere påvist både hos CF patienter, men også hos patienter med
anden underliggende sygdom i såvel azol behandlede som azol naive patienter (Jensen, R. H.
et al,
2016;
Mortensen, K. L.
et al,
2011 og Astvad, K. M. T.
et al,
2014). Det første isolat af TR
46
/Y121F/T289A udenfor
CF patient population blev fundet i 2014.
I 2018 blev det besluttet at iværksætte national human overvågning af azolresistens, og her påviste de
systematisk indsamlede tal miljøresistens mekanismen i 5/10 af de azol resistente
A. fumigatus
isolater i de
første 3 måneder. Dvs. at man finder de miljøresistente typer i halvdelen af de resistente isolater. Se også
bilag 3.
Tallene er (forventeligt) lidt anderledes, hvis man ser på patienter, der har været behandlet med
azollægemidler i længere tid, og hvor andre resistensmekanismer derfor optræder. Her viser det endnu
16
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
upublicerede studie, omfattende patienter med cystisk fibrose på Rigshospitalets primo 2018 en generel
stigende forekomst af azol resistens, jf. afsnit 3.1. Andelen der skyldes miljøresistens er samtidig steget fra
1,5% (2 patienter) til 3.7% (4 patienter) miljøresistens i CF patienter for de henholdsvis 133 undersøgte
patienter i 2007-2009 og de 109 undersøgte patienter i 2018. I studiet fandt man også en ny
miljøresistenstype (TR
343
/L98H) i 2018, der ikke tidligere er påvist i Danmark. Studiet er det første med
sammenlignelige tal i Danmark, og selvom der er tale om et meget begrænset antal patienter, kan det
konstateres, at flere CF patienter har resistenstyper, der stammer fra miljøet hos
A. fumigatus.
Se også
bilag 4.
Varierende resistensrater er påvist andre steder i verden, lavest i Canada og USA (ingen eller enkelte
tilfælde), og højest i Holland, hvor miljøresistens nu ses i op til 30% af patient prøverne på visse hospitaler. I
Holland har det medført, at behandlingsrekommandationerne er ændret til indledende
kombinationsbehandling med både voriconazol og caspofungin, da man ikke længere kan behandle med
voriconazol alene før følsomhed er dokumenteret. De store variationer afspejler formentligt dels reelle
forskelle i forekomst af resistens i miljøet, men også forskelle betinget af forskellige patientpopulationer, og
forskellig ihærdighed, hvormed dette er belyst. Bl.a. resistensundersøger flertallet af mikrobiologiske
afdelinger i verden ikke
Aspergillus.
4.2 Azol resistens i
A. fumigatus
fra miljøet i DK og globalt
Som nævnt i det foregående afsnit er det nogle helt specielle resistenstyper, som findes i azolnaive
patienter, hvorfor man må formode, at azolresistens er opstået ved, at patienten har indåndet
azolresistente
A. fumigatus
typer. Dette afsnit omhandler fund af de samme resistensmekanismer i miljøet.
I Danmark er der gennemført 3 miljøstudier med indsamling af jord og luftprøver. Det første studie blev
udført i juni - august i 2009 med jordprøver omkring Rigshospitalet og fra bede i Tivoli. Her fandtes
azolresistens TR
34
/L98H
A. fumigatus
isolater i 8% af de undersøgte jordprøver. Der blev også indkøbt
kompost/pottemuldsække, men her fandt man ingen resistente isolater. To efterfølgende studier blev
udført i det tidlige forår 2010 og senere efterår 2013 uden fund af resistente isolater. Til sammenligning er
der fundet resistent
A. fumigatus
typer i prøver indsamlet i sommersæsonen i Holland, UK og Belgien, og
uden for sommermånederne i Holland, Italien og Indien, hvilket kunne tyde på at optimal
indsamlingsperiode i Danmark er i de varme måneder
Internationalt er disse resistensmekanismer påvist i mange sammenhænge, jf. også tabel 1. Således er
TR
34
/L98H i dag påvist i kliniske prøver i mindst 26 lande og i miljøprøver i mindst 20 lande. Mange lande
har stadig ikke undersøgt for specifikke miljømutationer, så de præsenterede data reflekterer resultater fra
de lande, som har foretaget undersøgelser. Som det fremgår, er miljømutationer fundet på alle kontinenter
og må betragtes som et globalt fænomen (se figur 1).
17
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0018.png
Tabel 1.
Oversigt over første detektions-/publikationsår for fund af azolresistent
A. fumigatus
betinget af de
to dominerende mekanismer TR
34
/L98H og TR
46
/Y121F/T289A i henholdsvis patient- og miljøprøver*
Meka is e
Fu d i patie tprø er
Fu d i iljøprø er
TR /L
H
: Holla d, Italie
: Tyrkiet
: Spa ie
: Australie
: Ira
: Belgie , UK
: Da
ark
: Norge
: Holla d, Italie
: Ira
: Belgie
: Da
: I die
- : UK
ark
,
,
: I die , Ki a
- : UK
: Fra krig, USA
: Tai a
: Tyskla d
: Ku ait
- : Pole
,
: Fra krig
: Tyskla d
: Ku ait
- : Thaila d
: Colo
: Japa
: Ki a , Irla d, Pakista , Ro æ ie
artikler fra
, Japa
, S h eiz
ia
,
, S h eiz
- : Ta za ia
: Colo
ia
,
N/A: Irla d, Pakista , Ro æ ie
Østrig artikler fra
-
: Tjekkiet upu li eret **
TR /Y
A
F/T
: USA
: Holla d
: Belgie , Tyskla d
: Fra krig
: Holla d
: Belgie , Tyskla d, I die
: Fra krig, Ta za ia
: Colo
ia
,
18
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0019.png
: Da
ark, Spa ie
: Arge ti a
N/A: Ki a
*Det skal bemærkes, at årstal for nogle fund repræsenterer de eksakte år den resistente
A. fumigatus
blev
fundet i det pågældende land, mens det for andre er det år den videnskabelige artikel blev udgivet (når
årstallet for
A. fumigatus
isolatet ikke fremgår at artiklen).
**TR
34
/L98H er netop påvist i et isolat fra Tjekkiet som led i et samarbejdsprojekt mellem SSI og kollega
(Petr Hamal) i Tjekkiet.
Figur 1:
Verdenskort over hvilke lande man frem til 2016 har fundet og rapporteret fund af miljømutationer
af
A. fumigatus
(Kilde: Meis et al, 2016).
Udover TR
34
/L98H og TR
46
/Y121F/T289A er enkelte andre resistensmekanismer fundet i enten miljø eller
azolnaive patienter. Det upublicerede danske studie fra 2018 (cystisk fibrose patienter fra Rigshospitalet)
fandt også en miljøresistenstype, der ikke tidligere er fundet I Danmark. Det drejer sig om TR
343
/L98H, der
har tre 34bp repeats mod to i den dominerende azolresistente miljøvariant.
4.3 Identificerede miljøer som selekterer for resistens
En række artikler har beskæftiget sig specifikt med emnet set fra landbruget side (Gisi, 2015, Holloman,
2017). En artikel argumenterer for, at de koncentrationer, der anvendes i de åbne landbrugsarealer, er for
lave til at bidrage til en væsentlig selektion af mutationer. Samme artikel beskriver dog enkelte områder
so ”hotspots”,
bl.a. bejdsning af løg, overfladebehandling af frugt og ikke mindst kompost og
affaldsbunker, hvor azolbehandlet plantematerialer indgår (Gisi, 2015).
Et hollandsk forskerteam med eksperter fra forskellige discipliner har undersøgt, hvilke forhold der er af
største betydning for miljøresistens (Anon. 2017).
De har spe ifikt u dersøgt ”Hot spots” for spred i g af
azolresistent hos
A. fumigatus.
I rapporten fremhæves det, at
A. fumigatus
trives godt i forskellige
19
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
kompostsystemer, hvor den kan udvikle både de kønnede og ukønnede stadier, som skønnes nødvendigt
for at få de dobbeltmutationer, der kendetegner miljøvarianterne. Rapporten konkluderer, at den største
risiko for resistens i Holland findes fra kompost fra blomsterløg og blomsterblade, træfliskompost og
grønne kompostbunker. Kompost er et godt medium for vækst af
A. fumigatus,
og hvis der samtidig er
rester af azoler på de planterester, som indgår i komposten, vurderes der at være en øget risiko for
selektion af mutationer og opbygning af resistens. For at nedbringe
A. fumigatus
risikoen, under disse
forhold, har man testet effekten af at varmebehandle komposten. Dette viste, at andelen af resistente
isolater kunne nedsættes betydeligt.
Undersøgelser af jord fra blomsterbede og marker i Columbia har vist resistens i 19 ud af 60 undersøgte
prøver (Le Pape
et al.
2016). Næst efter Holland er Columbia den største blomstereksportør i verden.
Tilsvarende blev resistens målt i 15 ud af 108
A. fumigatus
isolater fra Tanzania, som også er en stor
blomstereksportør (Chowdhary
et al,
2014)
Tulipanløgsproduktion har således været sat i fokus som et højrisikoområde, og på hollandske tulipaner
solgt i Irland, har man bl.a. fundet udbredt forekomst af resistent
Aspergillus
(Dunne et al, 2017). I
undersøgelsen fandt man
Aspergillus
resistens i 5 ud af 6 prøver fra blomsterløg indkøbt i et havecenter i
Irland. Blomsterløgene var importeret fra forskellige områder i Holland.
A. fumigatus
resistens blev også
fundet i en indkøbt prøve med kompost fra samme havecenter, ligesom der blev fundet resistens i en
luftprøve og en jordprøve indsamlet uden for et hospital i Irland. På den baggrund anbefaler
undersøgelsens forfattere, at der ikke sættes blomsterløg i haver og parker i nærheden af hospitaler og
sundhedscentre.
En fransk undersøgelse beskriver en undersøgelse for resistent
A. fumigatus
i og omkring en ældre mands
bopæl. Undersøgelsen blev foretaget flere måneder efter den ældre, svækkede landmands død, som følge
af en infektion med miljøresistent
Aspergillus
(Lavergne
et al,
2017). I tre af 10 prøver udtaget inde i huset
blev der konstateret en miljøresistent
A. fumigatus,
mens der i 2 af 11 prøver fra haven blev fundet
miljøresistent
A. fumigatus.
Der blev også udtaget jordprøver fra 13 nærliggende marker med byg, majs
eller hvede. Alle disse prøver viste forekomst af
A. fumigatus,
men kun i en enkelt jordprøve fra en bygmark
var der azolresistens. Genotypiske undersøgelser dokumenterede, at isolaterne i huset og haven var
identiske med den svamp, som gav anledning til sygdomsforløbet. Derimod var de resistente isolater fra
bygmarken genotypisk forskellige fra patientens. Undersøgelsen viser, at miljøresistente
A. fumigatus
isolater er stabile i miljøet og ikke umiddelbart forsvinder, når de ikke længere udsættes for azol-selektion.
Dette harmonerer med resistensundersøgelser inden for plantepatogene svampe, som ligeledes generelt
viser høj stabilitet af resistens i miljøet.
En kinesisk undersøgelse fra 2017 viste miljøresistens (Tr 46/Y121F/T289A) fra 6% af 144 jordprøver
udtaget i væksthuse med produktion af frugt og grønsager (Ren
et al,
2017). Denne undersøgelse peger på,
at risikoen for overførelse af resistente
A. fumigatus
via fødekæden bør undersøges nærmere.
20
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0021.png
4.4 Forskellige azolers aktivitet over for
A. fumigatus
En undersøgelse peger på, at selvom azolerne ikke er identiske, er der en række azol-fungicider, der kan
binde sig effektivt til det samme aktive site i
A. fumigatus,
som de medicinske azoler også binder sig til og
udøver deres virkning gennem (Snelders et al, 2012).
Laboratorieforsøg har således vist, at flere fungicid-azoler har effekt på
A. fumigatus
i en grad, som er
sammenlignelig med de medicinske azoler (Snelders et al 2012). Samtidigt er det i et laboratorieforsøg vist,
at flere fungicid-azoler har kunnet udvikle resistente
A. fumigatus
isolater, herunder resistens over for
medicinske azoler. Som det fremgår af tabel 2 har både de medicinske azoler og fungicid azolerne (DMI)
forhøjede EC
50
værdier, når der er tale om resistente isolater, hvilket indikerer en potentiel krydsresistens
(Snelder et al, 2012).
Tabel 2.Følsomhed
af medicinske azoler og fungicid azoler (DMI) over for
A. fumigatus.
(Uddrag fra
Snelders et al, 2012)
Azol
Itroconazol
Voriconazol
Posaconazol
Propiconazol
Tebuconazol
Difenoconazol
Epoxiconazol
Bromuconazol
Anvendelse
Medicinsk
Medicinsk
Medicinsk
Fungicid
Fungicid
Fungicid
Fungicid
Fungicid
MIC50
Vild type fra miljøet
0,25
0,5
0,063
2
2
1
2
1
TR
34
/L98H
32
4
0,5
32
16
16
32
16
En række af fungicid
azoler e ”fitter”
samtidig godt i det aktive virkningssted hos
A. fumigatus,
men præcist
hvilke fungicid azoler, der er aktive over for
A. fumigatus,
og som er tilstede i koncentrationer, som vil
kunne selektere for resistens, er uklart og kræver yderligere afdækning.
Specifikt har der været fokus på 5 azoler: propiconazol, tebuconazol, difenonazol, epoxiconazol og
bromuconazol, fordi disse har vist god effekt på
A. fumigatus,
men omvendt ingen virkning på den
dominerende miljøresistente variant (TR
34
/L98H). Dette sandsynliggør, at disse 5 har været involveret i
opståen af netop denne miljø-variant.
Imidlertid er der en række andre fungicid azoler, der har effekt over for
A. fumigatus,
og hvor effekten
omfatter både
A. fumigatus,
der er følsomme for medicinske azoler og den dominerende miljøvariant
TR
34
/L98H. Disse fungicidazoler er ikke undersøgt over for de øvrige miljøresistente varianter som f.eks.
TR
46
/Y121F/T289A og TR
343
/L98H, og derfor er det uvist, om disse azoler har haft en rolle i udvikling af disse
resistensmekanismer. Det gælder eksempelvis metconazol, prochloraz og imazilil, der har vist stor aktivitet
over for
A. fumigatus,
men lav krydsresistens over for nogen af miljømutationerne. Specifikt for prochloraz
har laboratoriestudier vist, at dette middel kan fremkalde resistens i
A. fumigatus
ved langtidseksponering;
en resistens som er stabil og også omfatter de medicinske azoler (Faria-Ramos et al, 2014).
21
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0022.png
Der findes ikke klare undersøgelser, som dokumenterer, hvilken effekt og resistensrisiko, som kan forventes
i forbindelse med brugen af prothioconazole (eller destio- prothiconazol, som er den aktive del), som er en
meget anvendt fungicid-azol, som tilhører sin egen undergruppe.
Det skal endeligt bemærkes, at det er kendt fra andre resistenssammenhænge, at der skal mere til at
udvikle resistens i en følsom mikroorganisme, end til at selektere en resistent mikroorganisme frem, når
den først er opstået. Det er derfor uvist i hvilken grad, der i Danmark er forhold, der henholdsvis tillader
opståen af resistent
A. fumigatus
henholdsvis fremelsker de resistente
A. fumigatus,
vi allerede har i
miljøet. Den første udvikling af resistens sker ofte ved tilfældig dannelse af mutationer i populationen
–
disse dannes typisk i uhyre små koncentration på 1x10
-10
(Camps, S. M. T
et al,
2012 og Mortensen, K. L.
et
al,
2011). Hvorvidt disse få mutationer udvikler sig, afhænger af det efterfølgende selektionstryk, og
hvorvidt den muterede organisme er konkurrencedygtig (har god fitness), også når azoler ikke er tilstede i
miljøet (Van den Bosch et al, 2011). Se også figur 3.
Figur 2:
Illustration af udviklingen af resistens hos en mikroorganisme inddelt i 3 faser (efter van den Bosch
et al. 2011)
22
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0023.png
5.0 Azoler
–
forbrug og forekomst
Ligesom det er relevant at undersøge hvor i miljøet, man finder disse resistensformer, er det også relevant
at undersøge forbrug og forekomst af de azoler, der fører til resistens.
I de følgende afsnit gives en sammenstilling af, hvilken anvendelse af azoler, der finder sted inden for
forskellige discipliner i Danmark med fokus på de azoler, der har lighed med de medicinske azoler. I tabel 3
findes en samlet oversigt.
Tabel 3.
Oversigt over azolforbindelser, hvor der i Danmark er registreret anvendelse og/eller forekomst*.
Stofferne markeret med gult anvendes til
Aspergillus
infektionsbehandling i mennesker. Stoffer markeret med blåt
anvendes til svampeinfektioner inden for human- og veterinærmedicin, men hvor det vides, at den humane brug
ikke gælder
Aspergillus
infektionsbehandling. Stofferne markeret med grønt anvendes i landbruget (og delvist til
materialepræservation) og har vist krydsresistens med de medicinske azoler over for den hyppigste azolresistente
miljøvariant (TR
34
/L98H).
Slam
(rensningsanlæg)
**
Anvendelse/forekomst
Human medicin
Træbeskyttelse
(biocider)
Landbrug
(pesticider)
Gartneri
(pesticider)
Veterinært
Fødevarer
+
+
+
+
+
Azolforbindelse
Fluconazol***
Voriconazol
Itraconazol
Posaconazol
Isavuconazol****
Clotrimazol***
Econazol***
Ketonazol***
Enilconazol=imazalil
Miconazol***
Ronidazol
Thiamazol
Tebuconazol
Epoxicanazol
Difenconazol
Propiconazol
Imazalil
Prothioconazol
Metconazol
Paclobutrazol
Climbazole
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
+
Kosmetik
23
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0024.png
*Bemærk at der også kan være anvendelser, hvor der ikke kræves forudgående godkendelse og/eller krav om
forbrugsangivelser. Det gælder områder, hvor brug af azoler fx ikke er omfattet af lægemiddellovgivningen eller regler
om pesticider/biocider. Det gælder fx industrikemikalier, hvor azoler kan tilsættes som kemisk stof. Brug af stofferne
skal registreres, men ikke godkendes og der findes ingen forbrugsstatistikker.
** Der er ikke foretaget danske undersøgelser i slam. De angivne stoffer er baseret på studier fra hhv. Kina og
Schweiz.
*** Clo-, eco-, mico- og ketoconazol anvendes i humanmedicin som cremer, shampoo mv til lokal behandling af hud
og slimhindeinfektioner (fx skedesvamp hos kvinder, hudinfektion mm) og er ikke associeret med udvikling af resistens
i
A. fumigatus.
Fluconazol virker på gærinfektioner, og er således heller ikke aktiv over for
A. fumigatus.
****Isavuconazol blev introduceret i 2017 og forbruget er stadig meget beskedent.
5.1 Humant
Forbruget af medicinske svampemidler i Danmark i 2016 er angivet nedenfor i figur 3. Fluconazol, der virker
på gærinfektioner, men ikke på
Aspergillus
eller andre skimmelsvampe, udgør 75%. De
Aspergillus
aktive
azoler itraconazol, voriconazol, og posaconazol udgør tilsammen 23% (51,5 DDD/1000 indbyggere), og kom
på arkedet i
’er e. Gruppen
af echinocandin og amphotericin B (inkl. Ambisome) udgør en
forsvindende lille del af det samlede forbrug.
Omregnet til kg er den forbrugte mængde af de tre
Aspergillus
aktive azoler i human medicin (itraconazol,
voriconazol og posaconazol) således 66,7 kg per år. Isavuconazol blev godkendt i 2015, men først
introduceret i Danmark i 2017, og er ikke med i denne opgørelse, da forbruget er meget beskedent. Den
største del af itraconazolforbruget bruges formentligt til behandling af hudsvampeinfektioner (som
alternativ til terbinafin) og til komplicerede skedeinfektioner hos kvinder. Det vurderes derfor, at det er en
betydeligt mindre del, der anvendes til
Aspergillus
infektioner og dermed udgør et selektionspres for azol-
resistens i
A. fumigatus.
Figur 3.
National forbrug af svampemidler i 2016 i Danmark opgjort som DDD/1000 indbyggere og
proportionelt i lagkage diagrammet.
DDD/1000
2%
4%
1%
1%
Fluconazole
indbyggere
Itraconazole
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Echinocandin
Amphotericin B
171.77
39.36
3.85
8.31
2.80
3.50
17%
Voriconazole
Posaconazole
75%
Echinocandin
Amphotericin B
Set over en årrække lå forbruget af itraconazole på ca. 60 DDD/1000 indbyggere i perioden 2004-10, men
faldt derefter gradvist til ovennævnte niveau i 2016 (omkring 40 DDD/1000 indbyggere). Forbruget af
24
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
voriconazole (indført i 2002) steg frem til 2013 (8 DDD/1000 indbyggere) og faldt derefter. Posaconazole
forbruget (indført i 2005) steg frem til 2015 (50 DDD/1000 indbyggere og faldt derefter.
Clotrimazol, econazol, miconazol og ketoconazol anvendes også i humanmedicin som cremer, vaginal
tabletter og shampoo og fås som håndkøbspræparater uden recept. Præparaterne anvendes til
lokalbehandling af hud, slimhindeinfektioner og hovedbundsinfektioner, der forårsages af gærsvampe og
hudsvampe.
A. fumigatus
er ikke en del af den normale hud- eller slimhindeflora, og der er ikke eksempler i
den medicinske litteratur på, at brugen af disse midler har givet anledning til udvikling af azolresistens i
A.
fumigatus.
Brugen af de fire præparater vurderes derfor uden betydning for den aktuelle problemstilling
omkring azolresistens i
A. fumigatus.
5.2 Azolanvendelse i landbruget
Generelt har azol-fungicider været anvendt som plantebeskyttelsesmiddel i mere end 35 år, og de er i dag
den mest anvendte fungicidgruppe i Danmark, ligesom de udgør mere end 50% af fungicidmarkedet til
kornafgrøder i Europa. I Danmark og EU reguleres godkendelse af pesticider (inkl. fungicider) ifølge
Pesticidforordningen (EU) 1107/2009, og Miljøstyrelsen har et præcist kendskab til, hvilke pesticider der er
godkendt i Danmark, samt anvendelse og mængder af solgte midler. Azol-fungicider anvendes til
bekæmpelse af plantepatogene svampe på afgrøder, herunder plantesygdomme som septoria, rust og
meldug. Derimod bruges azolerne
ikke
til at bekæmpe
A. fumigatus,
som er harmløs over for planter. I
tabel 4 er angivet, hvornår de specifikke azol-fungicider er godkendt, og hvor de hovedsageligt har været
anvendt.
Når fungicider godkendes, angives det på brugsanvisningen, hvilken virkningsgruppe midlet tilhører,
ligesom der for hvert produkt er sat en øvre grænse for, hvor høj en dosis og hvor mange gange det enkelte
middel må anvendes per sæson. Disse begrænsninger fastsættes hovedsageligt ud fra en sundheds- og
miljømæssig vurdering. Resistenshåndtering i plantepatogene svampe indgår dog også i denne vurdering,
og for midler, som har høj til moderate risiko for resistensudvikling, skal der udarbejdes en anti-
resistensstrategi (EPPO-Guideline) for midlets anvendelse for at mindske risikoen for resistensudvikling. I
den nuværende godkendelsesordning tages ikke hensyn til risikoen for krydsresistens med ikke
plantepatogene svampe.
I figur 4 vises den solgte mængde azol-fungicider fra Danmark fra 1977 til 2016 fordelt på de enkelte
aktivstoffer. I en lang periode var propiconazol og triadimenol de to dominerende azoler på det danske
marked
– fre til slut i ge af
’er e. Først i egy delse af ’er e ko der flere azoler på arkedet,
hvor især tebuconazol, epoxiconazol og siden 2013 prothioconazol er de mest udbredte azoler.
Prothioconazol er ikke associeret med mulig selektion for resistent
A. fumigatus
af typen TR
34
/L98H, men
det vides ikke, hvilken effekt dette aktivstof har i forhold til de andre miljømutationer (Snelders
et al,
2012).
Propiconazol forbydes i EU og Danmark efter 2019 sæsonen. Desuden står både epoxiconazole,
tebuconazol og difenoconazol overfor revurdering i nærmeste år (EU 1107/2009), hvor de skal leve op til de
skærpede sundhedsmæssige kriterier.
25
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0026.png
Tabel 4:
Liste med azol fungicider som er eller har været godkendt og anvendt til landbrugsafgrøder.
Godkendelsesperiode kommentar
Triadimefon
1977-1994
Første azol til bekæmpelse af kornssygdomme
–focus
på meldug og rust
Imazalil
1980-2018
Hovedsageligt anvendt til bejdsning
Procloraz
1981-2011
Brugt hovedsageligt i korn
Propiconazol
1982-2019
Stor udbredelse som kornfungicid fra 1982-99; Midlet
er forbudt fra 2019
Triadimenol
1988-1995
Ny formulering af triademefon.
Bitertanol
1998- 2011
Anvendt til bejdsning og frugtavl
Tebuconazol
1999-
Anvendt i korn, raps og frø
Metconazol
2003-
Hovedsageligt anvendt til rapssygdomme
Epoxiconazol
2003-
Anvendt i korn, roer, majs og frø
Difenoconazol
2005-
Hovedsageligt til kartofler og grønsager
Prothioconazol
2006-
Hovedsageligt anvendt i korn
O erorde t set ar der e edga g i a e delse af azoler fra slut i ge af
’er e til o kri g
,
hvor strobilurinerne kom på markedet og i løbet af kort tid kom til at dominere markedet. Siden steg
brugen af azoler igen i takt med, at der udvikledes resistens overfor strobilurinerne over for de vigtigste
plantesygdomme (bl.a. septoria og meldug). Den markante stigning i forbruget i de senere år i korn og raps
skyldes udbredte angreb af septoria - den mest tabsvoldende sygdom i korndyrkningen - og aftagende
effekter af azolerne på grund af stignede grad af resistensdannelse, som har påvirket doseringerne i
opadgående retning. Stigningen af forbruget i raps hænger sammen med mere udbredte angreb af især
knoldbægersvamp i de senere år. Variationer i det årlige forbrug er desuden påvirket af klimaet og det
aktuelle sygdomsniveau i sæsonen (f.eks. udbredt angreb af gulrust i 1989-91). Generelt har der over en 10-
årig periode været en fordobling af forbruget af fungicider, hvor det i de seneste år har ligget på omkring
200 tons/år.
26
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0027.png
Mængde aktivstof (kg) anvendt i landbruget
300000
250000
200000
kg aktivstof
150000
100000
50000
0
propiconazol
tebuconazol
Figur 4:
Salget af azoler (minus imidazoler) anvendt som sprøjtemiddel fra 1979 til 2016 opdelt på de
enkelte aktivstoffer samt den samlede sum.
Udfra ”Bekæ pelses iddel-statistikke ”
er de solgte mængder aktivstof fordelt på de store
afgrødegrupper jvf opgørelserne i statistikken (figur 5). Opdelingen af azol-forbruget på specifikke
afgrødetyper i de sidste 10 år har vist en betydelig forskel imellem behandlingsintensiteten i
afgrødegrupperne. Opdeling på afgrødetyper bygger siden 2011 på data fra de indsamlede
sprøjtejournaler. Forbruget af azoler er størst i vintersæd, ca. 100 g/ha/år; mens det i vårsæd og
raps/frøafgrøder i gennemsnit har ligget på henholdsvis 57 og 41 g/ha/år. Anvendelsen i sukkerroer ligger
på ca 35 g/ha/sæson, mens forbruget i kartofler og majs er yderst begrænset, dog er der i 2016 sket en
markant stigning af difenoconazol i kartofler, som har haft stigende problemer med bekæmpelse af
Alternaria
bladplet.
Imazalil er et bejdsemiddel der bruges til beskyttelse imod udsædsbårne sygdomme på kernerne.
Anvendelsen er hovedsageligt sket i byg.
1977
1987
1989
1979
1991
1981
1993
1983
1995
1985
1997
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
2013
2015
triadimenol
difenoconazol
tradimefon
epoxiconazol
prothioconazol
sum
metconazol
27
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0028.png
Fordeling af triazoler på afgrødetyper
0,250
0,200
kg aktivstof/ha
0,150
0,100
0,050
0,000
2006
vintersæd
2007
2008
vårsæd
2009
2010
2011
2012
roer
2013
2014
2015
2016
raps og frø
majs
kartofler
Figur 5:
Fordeling af anvendte azoler (kg aktivstof/ha) på afgrøder i en 10 årige periode 2006-2015.
Det skal bemærkes, at der i Danmark generelt er stort fokus på problemer omkring resistensudvikling, da
man ønsker at bevare effektive plantebeskyttelsesmidler, ligesom det af økonomiske årsager er bedst at
sprøjte så effektivt/mindst som muligt. Der henvises til bilag 6 for en gennemgang af danske anbefalinger
omkring sprøjteadministration og alternativer til azolerne.
Sammenfattende for landbrugets anvendelse af azol-fungicider kan det konkluderes, at midlerne har stor
betydning, når man tilstræber at mindske risikoen for udbyttetab som følge af plantesygdomme i de store
landbrugsafgrøder. Muligheden for alternative midler er yderst begrænset og stiller ofte krav til brug af
blandinger med azoler for at mindske udviklingen af resistens i plantepatogene svampe.
Det anbefales generelt, at man tilstræber dyrkning af resistente sorter og anvendelse af en bred vifte af
tiltag
–
herunder monitering og behovsbaseret sprøjtning. Til trods for disse tiltag er nettotabet ved
undladelse af sprøjtninger med azoler estimeret til mellem 100 -4.000 kr/ha afhængigt af afgrøden.
5.3 Frugtavl, gartnerier og planteskoler
5.3.1 Brug af azoler i gartneri-erhvervet
Gartnerierhvervet dækker væksthusafgrøder (grønsager og potteplanter), planteskoler, frugt og bæravl
samt frilandsgrønsager. Afhængig af hvilken afgrøde, der er tale om, dækker anvendelsen over en
bekæmpelse af et vidt spænd af sygdomme (rust, meldug, bladpletsygdomme).
Tabel 5 viser hvilke sygdomme og azoler, der bruges i forskellige afgrøder. Tal fra sprøjtejournalerne i 2017
har vist, at ca. 8.000 ha behandles med azoler inden for disse havebrugskulturer (tabel 5 og 6) (Ørum, pers.
Comm). Propiconazol anvendes i mindre grad, og har haft anvendelser på friland til prydplanter, i
28
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0029.png
planteskoler og frugt og bær. Dette produkt er under generel udfasning. Tebuconazol bliver anvendt til
bekæmpelse af sygdomme i frugt og bær, mens difenoconazol bruges bredt især i frilandsgrønsager og
kernefrugt.
Tabel 5:
Tabel med anvendelser af azoler til gartnerierhvervet (kilde: Kemikaliestatistikken). Stoffer angivet
med fed skrift er stoffer, der er vist at være involveret i den hyppigst forekommende krydsresistens i
A.
fumigatus.
Område
Frilandsgrønsager
Jordbær plus
diverse bær
Æbler og pærer
Planteskoler
Væksthus
grønsager
Potteplanter
Mange arter
Potteplanter
Bekæmpelsesformål
Diverse sygdomme i
Gulerødder, kål, løg, mm
Meldug, rust
Diverse sygdomme, skurv,
gråskimmel, mm
Diverse sygdomme,
Diverse sygdomme,
Vækstregulering
Vækstregulering
Aktivstoffer
Difenoconazol
+ azoxystrobin
Tebuconazol
(porre og purløg)
Propiconazol, Tebuconazol
Difenoconazol,
Propiconazol
Difenoconazol
+ azoxystrobin
Paclobutrazol
Metconazol (i blanding med mepiquat- chlorid)
Tabel 6:
Behandlingshyppighed med azoler i havebrugskulturer (sprøjtejournaler 2017)
Solbær, stikkelsbær,
ribs og blåbær
Øvrig frugt og bær
Øvrige træfrugter
I alt ha
Tebuconazol
Difenoconazol
Metconazol
Epoxiconazol
Propiconazol
Prothioconazol
1340
254
BH (BI pr. ha)
0,38
0,70
1096
597
0,82
442
0,00
3,30
1,45
0,00
5.3.2 Brug af paclobutrazol til vækstregulering af potteplanter.
Paclobutrazole er ligeledes en azol og godkendt til vækstregulering af en lang række potteplantekulture.
Disse dækker kulturer som roser, azalea, pelagonier, julestjerner, kalanchoe, chrysanthemums, m.fl.
Planteskole mv.,
friland
1715
0,14
0,51
0,01
0,49
0,00
Æbler og pærer
Jordbær
29
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0030.png
Koncentrationer ved behandling varierer mellem 0,02 og 1% afhængigt af de enkelte arters og sorts
respons og avlernes ønske om regulering. Der behandles fra få gange til ugentlig behandlinger afhængigt af
kulturen, udviklingstrinet, tiden på året og sorten. Paclobutrazol optages af planterne og reducerer
plantehøjden, således at potteplanterne fremstår mere kompakte og robuste med mørkere grønne blade.
Produktet har en koncentration på 4 g/l. Jævnfør bekæmpelsesmiddelstatistikken er der i de senere år solgt
mellem 4-36 kg. Et gennemsnit på ca. 25 kg per år svarer til 6250 l produkt. En mængde der svarer til
behandling af et areal svarende til omkring 20-30 ha. Afhængigt af arten findes der i visse kulturer få
alternativer bl.a. Cycocel (Chlormequat
–chlorid
), ethepon og mepiquat-chlorid, samt et blandingsprodukt
af metconazole + mepiquat-chlorid.
Studier har vist, at paclobutrazol kun har meget begrænset aktivitet over for
A. fumigatus.
Da midlet
samtidig bruges i meget lave og fortyndede koncentrationer (4 mg/L), vurderes det højst usandsynligt, at
det har effekt på svampen og dens resistensudvikling. Dette understøttes af, at følsomme og
miljøresistente
A. fumigatus
med TR
34
/L98H mekanismen har vist samme lave sensitivitet over for dette
middel, hvilket indikerer, at midlet er neutralt i forhold til at selektere for (i hvert fald denne) resistens
(Snelder et al 2012).
5.3.3 Blomsterløg fra Holland
På baggrund af erfaringerne fra Holland vides det, at der er betydelige rest-koncentrationer af især
prothioconazole, men også af små mængder af tebuconazole og prochloraz, epoxoconazole og
propiconazole i Hollandsk løg-kompost. Dette hænger sammen med, at en række azoler er godkendt til
behandling af blomsterløg med dypning i Holland, inkl. bl.a. tebuconazol, prothioconazole, prochloraz.
Azolbehandlingen anvendes med henblik på at bekæmpe især
Fusarium
svampe, der kan være hæmmende
for god opbevaring og spiring.
Holland står for 75% af den globale produktion af blomsterløg, herunder med en betydelige eksport til
Danmark. Baseret på udtræk fra Danmarks Statistiks database over udenrigshandel ses der fx, at den
danske import af blomsterløg fra Nederlandene i 2017 udgjorde 2.670 tons, svarende til 84 % af den
samlede import
1
. Der findes ingen danske undersøgelser, der viser om hollandske løg indeholder
miljøresistente
A. fumigatus
svampe, men undersøgelser fra Irland har vist, at hollandske blomsterløg på
irske planteskoler indeholdt sådanne miljømutationer (Dunne et al, 2017)
5.4 Træbeskyttelse og anden materialepræservering (biocider)
I Danmark og EU reguleres godkendelse af biocider ifølge Biocidforordningen (EU) 528/2012.
Af azolerne er aktivstoffet propiconazol godkendt til anvendelse i produkttyperne (PT) 7
(konserveringsmidler til overfladefilm), 8 (træbeskyttelsesmidler) og 9 (beskyttelsesmidler til
fibermaterialer, læder, gummi og polymeriserede materialer). Aktivstoffet tebuconazol godkendt til
anvendelse i PT 7, PT 8 og PT 10 (midler til beskyttelse af byggematerialer).
1
Opgørelsen er baseret på udtræk fra Danmarks Statistik over import fra Nederlandene i 2017 af følgende: Hyacintløg,
narcisseløg, tulipanløg, gladiolusløg samt løg, rod-og stængelknolde, rodstokke og jordstængler (både i og ikke i vækst
eller blomst). Ikke spiselige løg mv.
30
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0031.png
Desuden er cyproconazol og thiabendazol godkendt i PT 8, mens thiabendazol stadig er under vurdering i
PT 7, PT 9 og PT 10.
Der findes i Danmark godkendte træbeskyttelsesmidler med propiconazol og tebuconazol, og tabel 7 viser
de solgte mængder for årene 2010-2016. For cyproconazol og thiabendazol er der ikke
træbeskyttelsesmidler godkendt i Danmark. Herudover kan der være produkter, som ikke er
godkendelsespligtige endnu samt behandlede artikler (for eksempel maling), som ikke er
godkendelsespligtige, og hvor salget derfor ikke opgøres.
Af tabellen ses at salget af træbeskyttelsesmidler med propiconazol har været stigende i årrækken, mens
salget af produkter med tebuconazol har været mere stabilt med et mindre fald nogle år.
Tabel 7:
Samlet salg fra bekæmpelsesmiddelstatistik, uddrag fra 2016 (solgte mængder aktivstof i kg)
Aktivstofnavn Anvendelse
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
Propiconazol
Træbeskyttelse
4.525
3.324
5.070
3.836
4.902
5.842
6.285
Tebuconazol
Træbeskyttelse
2.032
1.669
1.311
1.205
1.649
1.271
1.574
Azolerne propiconazol og tebuconazol bruges i vid udstrækning til træbeskyttelse både til
trykimprægnering og til overfladebehandling for at bekæmpe svampe og råd. Til trykimprægnering bruges
azoler - i nogle tilfælde i kombination med kobberforbindelser eller insekticider - og kan ikke umiddelbart
erstattes af andre godkendte organiske biocidaktivstoffer. Azoler indgår også i overfladebehandling til
træbeskyttelse både i grunder, og maling og kan ikke på nuværende tidspunkt umiddelbart erstattes af
alternativer. De to aktivstoffer er blevet søgt om fornyelse i EU i PT 8 (iht. EU forordning 528/2012), mens
optaget i de resterende produkttyper først skal fornyes i 2025 eller 2026. Ved fornyelsen af aktivstofferne
kan der komme skærpede kriterier på baggrund af risikovurderingen.
5.5 Veterinært
Fødevarestyrelsen har
–
med hjælp fra Lægemiddelstyrelsen - opgjort forbruget af azoler anvendt til
veterinært brug i perioden 2005-2017. Fødevarestyrelsen har udtrukket data fra den danske veterinære
medicindatabase VetStat, som indeholder oplysninger om salg af receptpligtige veterinære lægemidler i
Danmark. Det bemærkes, at datagrundlaget er dynamisk, hvorfor de nedenfor nævnte tal kan ændre sig
over tid, idet der efterfølgende kan foretages rettelser i datagrundlaget på grund af indtastningsfejl,
forsinkede opdateringer, nye afgørelser m.v.
Af figur 6 fremgår det, at der overordnet har været en stigning i forbruget af azoler siden 2005. I 2005 blev
anvendt ca. 13 kg aktivt stof, hvor der i 2017 blev anvendt ca. 60 kg aktivt stof. Det samlede veterinære
forbrug af azoler har indtil 2017 holdt sig under 74 kg aktivt stof om året. Det er primært Miconazol der har
været anvendt i perioden 2005 til 2013. I perioden 2014 til 2017 har Miconazol og Enilconazol været de
primært anvendte azoler i den veterinære sektor. Enilconazol er identisk med imazalil, der bruges som et
azol-fungicid primært til bejdsning af byg.
31
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0032.png
80
70
60
Clotrimazol
Enilconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol
Ronidazol
Thiamazol
Total
-
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Årstal
Kg aktivt stof
50
40
30
20
10
Figur 6:
Salget af azoler anvendt til veterinært brug i perioden 2005-2017 opgjort i kg aktivt stof.
Figur 7 viser forbruget af azoler fordelt på dyrearter i perioden 2005-2017. Af figuren fremgår det, at
størstedelen af
for ruget af azoler til eteri ær a e delse er rugt til gruppe ”a dre”. Gruppe ”a dre”
er det totale forbrug fratrukket kvæg, får/geder, svin, mink, fjerkræ og akvakultur og udgøres derfor
væsentligst af arterne hund, kat og hest, dvs. dyrearter, hvor der er tæt kontakt med mennesker. Der er
imidlertid ikke nogen viden om, til hvilke behandlinger produkterne anvendes, da dyrlæger ikke er
forpligtet til at indberette oplysninger om anvendelse eller udlevering af medicin til ikke- produktionsdyr.
På den baggrund kan arbejdsgruppen heller ikke vurdere, hvor sandsynligt det er, at azolerne kommer i
kontakt med
A. fumigatus. A. fumigatus
er dog ikke en del af hverken menneskers eller dyrs normale
mikroflora, men lungeinfektioner med Aspergillus er kendt fra bl.a. kalkuner, hvor man fra udlandet
rapporterer om behandlinger med enilconazol i besætninger. Der er kun få kendte resistensproblemer med
A. fumigatus
inden for husdyr, men enkelte eksempler er beskrevet hos papegøjer, jagtfalke og gæs
(Jacgues Guilot per.com).
32
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0033.png
70
60
50
Kvæg
Får, geder
Svin
Kg aktivt stof
40
30
20
10
-
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Årstal
Pelsdyr
Fjerkræ
Akvakultur
Andre
Figur 7:
Forbruget af azoler til veterinært brug i perioden 2005-2017 fordelt på dyreart opgjort i kg aktivt
stof.
5.6 Kosmetikindustri
Kosmetikreglerne fastsætter krav til visse typer af ingredienser. Eksempelvis må man kun anvende de
farvestoffer, konserveringsmidler og UV-filtre, der fremgår af Kosmetikforordningens ((EF) Nr. 1223/2009)
positivlister. Omvendt findes der en negativliste med alle de stoffer, der er forbudt at anvende og en
begrænsningsliste med stoffer, der kun må anvendes til særlige formål og i bestemte koncentrationer.
Stofferne er ordnet i forskellige bilag. Den eneste azol forbindelse der er tilladt at anvende i kosmetiske
produkter er Climbazole (CAS 38083-17-9). Climbazole er anført i bilag 5, som er positivlisten over
konserveringsmidler og må for nærværende anvendes i op til 0,5 % i alle kosmetiske produkter. I efteråret
2019 finder en skærpelse af kravene til climbazole anvendelse. Herefter må climabazole kun anvendes som
konserveringsmiddel i hårlotion, ansigtscreme og fodplejeprodukter i op til 0,2 % og i shampoo op til 0,5 %.
Udover skærpelsen af kravet til climbazole som konserveringsmiddel, skærpes kravet til anvendelse af
climbazole til andre anvendelser, da det fremover kun tillades i skælshampoo i op til 2 % som
skælbekæmpende middel.
5.7 Slam (rensningsanlæg)
Miljøstyrelsen er ikke bekendt med undersøgelser af forekomsten af azoler i danske rensningsanlæg.
Studier fra Kina og Schweiz har analyseret for forskellige azoler i rensningsanlæg. I begge studier blev der
fundet azoler fra lægemidler, og i studiet fra Schweiz også azoler fra biocider i spildevandet. Studierne
viser, at stofferne fluconazol, der benyttes i medicin (men ikke har nogen effekt over for
A. fumigatus),
og
propiconazol og tebuconazol, der benyttes som azol-fungicider og biocider, ikke nedbrydes i
rensningsanlægget, og dermed kan stofferne være til stede i spildevandsslam.
33
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Ifølge rapporte ”Li s yklus urderi g og sa fu dsøko o isk a alyse for a e delse af spilde a dssla ”
(Miljøprojekt nr. 1459, 2013) blev der i Danmark i 2009 produceret ca. 144.000 tons tørstof slam fra de
kommunale og private rensningsanlæg. Heraf blev ca. 75.000 tons tørstof (52%) udspredt på landbrugsjord,
ca. 34.000 tons tørstof (24%) til forbrænding, ca. 17.000 tons tørstof (12%) til slam-mineraliseringsanlæg,
ca. 835 tons tørstof (1%) til deponi, ca. 9.900 tons tørstof (7%) til eksport og ca. 5.600 tons tørstof (4%) til
andet. Baseret på udenlandske undersøgelser kan det ikke afvises, at azoler ender i spildevandsslam, som
kan ende på landbrugsjord, men der foreligger ingen danske undersøgelser eller informationer om sådanne
forekomster.
34
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0035.png
5.8 Fødevarer, herunder importerede
Fødevarestyrelsen har med bidrag fra DTU Fødevareinstituttet oplyst, at der er beregnet følgende
eksponering med triazoler fra fødevarer på det danske marked:
Tabel 8. Eksponering fra fødevarer på det danske marked og Hazard Quotienter for triazoler for børn 4-6
år og voksne 15-75 år
Børn 4-6 år
Eksponering
Pesticide
µg/kg bw/day
Bitertanol
Cyproconazole
Difenoconazole
Diniconazole
Epoxiconazole
Fenbuconazole
Flusilazole
Flutriafol
Hexaconazole
Myclobutanil
Penconazole
Propiconazole
Prothioconazole
Tebuconazole
Tetraconazole
Triadimefon (sum)
Total
HQ, max
HQ, min
0,024
0,00071
0,041
0,00069
0,0059
0,0026
0,0042
0,022
0,0012
0,026
0,012
0,012
0,0047
0,072
0,0012
0,034
0,26
0,072
0,00069
Hazard Quotient
%
0,79
0,0035
0,41
0,0014
0,074
0,043
0,21
0,22
0,024
0,10
0,04
0,03
0,047
0,24
0,03
0,068
2,33
0,79
0,0014
Voksne 15-75 år
Eksponering
µg/kg bw/day
0,0075
0,00037
0,016
0,00019
0,0015
0,0011
0,0011
0,0071
0,00055
0,0064
0,0028
0,0045
0,0013
0,024
0,00033
0,012
0,087
0,024
0,00019
Hazard
Quotient %
0,25
0,0019
0,16
0,00038
0,018
0,018
0,057
0,071
0,011
0,026
0,0094
0,011
0,013
0,081
0,0083
0,023
0,76
0,25
0,00038
Opgørelsen er baseret på overvågningsrapporten for perioden 2012-2017 (Jensen, B.H.
et al.
Pesticide
Residues. Results from the period 2012 - 2017. DTU Fødevareinstituttet (in
prep.)),
hvor der i alt er fundet
67 forskellige fungicider, herunder 16 azoler. Kun 5 af de 16 undersøgte triazoler er godkendt i Danmark, de
35
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
øvrige på listen må tilskrives fund i udenlandske fødevarer. Det konstateres dog, at de stoffer, som er
associeret med resistensudvikling af TR
34
/L98H i
A. fumigatus
(fremhævet med fed), også er der, hvor der er
den største eksponering. Det gælder navnlig for difenoconazol og tebuconazol, der står for hhv. ca. 43 % og
46 % af den samlede fødevareeksponering af børn (4-6 år) og voksne (15-75 år) for azoler i perioden 2012-
17.
Som det fremgår er indtaget triazoler via kosten for børn (4-6 år) gennemsnitligt 0,3 ug (mikrogram) per
kilo kropsvægt per dag, mens det tilsvarende tal for voksne er 0,1 ug. Det svarer til 6 ug per barn/dag og 8
ug per voksen/dag.
Fødevarestyrelsen har oplyst, at en risikovurdering (ved Hazard Index-metoden) af de estimerede indtag
indikerer, at der ikke er en sundhedsmæssig risiko for indtag af fungicider fundet i den danske overvågning i
perioden 2012-2017, alene såvel som i kombination, for både børn og voksne. Vurderingen relaterer sig
ikke til spørgsmålet om resistens.
5.9 Industrikemikalier
Producenter og importører har pligt til at registrere kemiske stoffer, der produceres eller importeres i
mængder over 1 ton pr. år hos EU’s kemikalieagentur (ECHA). Det gælder også kemiske stoffer i blandinger
og visse artikler. I forbindelse med registreringen skal der leveres data om stoffernes miljø- og
sundhedsskadelige egenskaber. Industrikemikalier kan også indeholde azolforbindelser, men da de ikke er
omfattet af en godkendelsespligt, findes der ingen opgørelse over, hvilke azolforbindelser, der anvendes
eller i hvor store mængder.
Bl.a. er 1,2,4-triazol et udbrudt industrikemikalie, og det kan ikke udelukkes, at anvendelsen kan føre til
eksponering i miljøet. Det er ikke kendt, om 1,2,4-triazol potentielt er aktivt over for
A. fumigatus,
og
hvorvidt stoffet kan være en kilde til selektion for resistens.
1,2,4-triazol kan desuden anvendes som nitrifikationshæmmer (mindske udvaskning af kvælstof) i
landbruget. Anvendelsen i Danmark vurderes umiddelbart at være relativt begrænset. Nogle studier
indikerer, at der kan ske en naturlig dannelse af 1,2,4-triazol i jorden. For flere detaljer henvises til notat om
mulige kilder til 1,2,4-triazol, der er oversendt til folketinget i forbindelse med oversendelse af sammendrag
af rapporte ”Varsli gssyste et for ud ask i g af pesti ider til gru d a d –
moniteringsresultater med
fokus på juli 2013–ju
i
” i de e er
.
Miljøstyrelsen er i gang med en nærmere undersøgelse af
kilder til 1,2,4-triazol i miljøet.
5.10 Sammenskrivning af forbrug og eksponering
Gennemgangen af forbrug og anvendelse af azolmidler viser, at der er forskel på de midler, der anvendes i
human medicin, primært, fluconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol, og de midler, der anvendes
til andre formål, primært som fungicider i landbrug og gartneri, samt i træbeskyttelsesmidler. Der er en
større grad af sammenfald mellem det humane og veterinære forbrug. I forhold til de anvendte mængder
er det ikke hensigtsmæssigt at sammenstille på tværs af sektorerne, da anvendelsen sker i forskellig form,
koncentrationer og under forskellige betingelser.
36
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
I dansk landbrug anvendes aktivstofferne tebuconazol, propiconazol, epoxiconazol, difenoconazol,
prothioconazol og metconanzol samt imazalil og paclobutrazol. Bromuconazol, et af de 5 stoffer, der er
identificeret som relateret til udviklingen af den hyppigst forekommende miljøresistenstype, anvendes ikke
i Danmark.
Der har over en 10 årig periode været en fordobling af forbruget af azol-fungicider, hvor det i de seneste
par år har ligget på omkring 200 tons/år. Stigningen skal ses i sammenhæng med en nedgang af et af de
kemiske alternativer
–
strobilurinerne
–
der har vist sig hurtigt at udvikle resistens over for de vigtigste
plantesygdomme. Siden 2013 har prothioconazol
–
været mest anvendt. Dette azol er ikke associeret med
mulig selektion for resistent
A. fumigatus
af typen TR
34
/L98H, hvor data har vist, at prothioconazol har lav
effekt og selektion i forhold til TR
34
/L98H. Det vides ikke, hvilken effekt dette aktivstof har i forhold til de
andre miljømutationer.
Som pesticid forbydes propiconazol i EU og Danmark efter 2019 sæson. Desuden står både epoxiconazole,
tebuconazol og difenoconazol over for revurdering i nærmeste år (EU 1107/2009). Forventningerne er, at
azolerne epoxiconazol, tebuconazol og difenoconazol vil være under pres, når de skal leve op til de
skærpede sundhedsmæssige kriterier, men først i løbet af 2020-21 vil der komme klarhed om disse midlers
fremtidige registreringsmæssige situation.
Difenoconazol anvendes mest inden for gartnerierhvervet og paclobutrazol må kun anvendes i væksthuse i
prydplanter. Man har vist, at sidstnævnte stof ikke er særligt aktivt over for
A. fumigatus
i de anvendte
koncentrationer. I 2017 blev 8.000 ha behandlet med azoler inden for havebrugskulturer.
I forhold til brug inden for materialepræservering anvendes azolerne propiconazol og tebuconazol også
som biocider i produkter til træbeskyttelse. Generelt er der sket en stigning i forbruget af
træbeskyttelsesmidler med propiconazol, mens forbruget af træbeskyttelsesmidler med tebuconazol har
været mere stabilt med et mindre fald.
Propiconazol er endvidere godkendt til anvendelse i produkttyperne (PT) 7 (konserveringsmidler til
overfladefilm) og 9 (beskyttelsesmidler til fibermaterialer, læder, gummi og polymeriserede materialer),
mens tebuconazol yderligere er godkendt til anvendelse i PT 7 og PT 10 (midler til beskyttelse af
byggematerialer). Desuden er cyproconazol og thiabendazol godkendt i PT 8, mens thiabendazol stadig er
under vurdering i PT 7, PT 9 og PT 10. Propiconazol og tebuconazol er søgt fornyet som aktivstof i PT 8, hvor
kravene til anvendelsen kan skærpes på baggrund af risikovurderingen.
Inden for veterinærmedicin anvendes fem azoler, der er identiske med humane azollægemidler, hvor det
dog kun er stoffet itraconazol, der også er et vigtigt stof til at behandle humane
A. fumigatus
infektioner.
Generelt er der tale om et stigende forbrug, dog er den veterinære anvendelse af itraconazol meget
begrænset. Til gengæld anvendes de azolholdige lægemidler primært til hobbydyr, hvor der er tæt kontakt
med mennesker (hund, kat og hest), men der er ikke nogen viden om, til hvilke behandlinger produkterne
anvendes (herunder om det er sandsynligt, at de kommer i kontakt med
A. fumigatus),
da
A. fumigatus
er
dog ikke en del af hverken menneskers eller dyrs normale mikroflora.
Azolerne anvendes også inden for andre områder bl.a. i kosmetik og i industrikemikalier (som kemisk stof). I
forhold til kosmetiske produkter er det kun tilladt at anvende ét enkelt azolprodukt, Climbazole. Det vides
37
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
ikke, om Climbazole har nogen selektiv effekt over for
A. fumigatus.
I efteråret 2019 bliver kravene til
anvendelsen af climbazole skærpet. Herefter må climabazole kun anvendes som konserveringsmiddel i
hårlotion, ansigts- og fodcreme i op til 0,2 % og i shampoo op til 0,5 %. Udover skærpelsen af kravet til
climbazole som konserveringsmiddel skærpes kravet til anvendelse af climbazole til andre anvendelser, da
det fremover kun tillades i skælshampoo i op til 2 % som skælbekæmpende middel.
Anvendelser som industrikemikalier er ikke omfattet af godkendelses- og registreringspligt, hvorfor der ikke
her findes opgørelser over, hvilke azolforbindelser, der anvendes eller i hvor store mængder. Bl.a. er 1,2,4-
triazol et udbrudt industrikemikalie, og det kan ikke udelukkes, at anvendelsen kan føre til eksponering i
miljøet. Det er ikke kendt, om 1,2,4-triazol potentielt er aktivt over for
A. fumigatus,
og på den vis kan ses,
som en kilde til selektion for resistens.
Som følge af den alsidige anvendelse af azoler kan restkoncentrationer forventeligt findes i miljøet og i lave
restkoncentrationer på fødevarer. En lang række forskellige azolforbindelser er fundet som
restkoncentrationer i fødevarer på det danske marked, hvor tebuconazol og difenoconazol står for hhv. ca.
43 % og 46 % af den samlede fødevareeksponering af børn (4-6 år) og voksne (15-75 år) for triazoler i
perioden 2012-17.
Udenlandske undersøgelser viser fund af azoler, herunder tebuconazol, i rensningsanlæg, og dermed kan
det ikke udelukkes at stofferne også er til stede i spildevandsslam. Der er ikke foretaget danske
undersøgelser af azol-restindhold i danske rensningsanlæg og/eller spildevandsslam.
38
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
6.0 Sammenhæng mellem azolresistens og brug af azolmidler i miljøet
Det er arbejdsgruppens opfattelse, at den nuværende, overvejende udenlandske, litteratur har
dokumenteret, at der er en sammenhæng mellem anvendelsen af azolmidler i miljøet og den udvikling af
miljøresistens, der er konstateret hos
A. fumigatus
hos patienter. Disse miljømutationer kan lede til
behandlingssvigt hos ofte kritisk syge patienter, fordi de azolholdige lægemidler bliver virkningsløse.
Følgende argumenter understøtter dette synspunkt:
1) Azolresistens er påvist hos patienter, der ikke tidligere har været i behandling med azollægemidler
(azolnaive patienter). Da patienter udsættes for
A. fumigatus
primært gennem inhalation af
A.
fumigatus
sporer, tyder dette på, at der findes resistente sporer i luften. Samtidig er
A. fumigatus
infektion ikke en smitsom sygdom, hvorfor det er usandsynligt, at der er sket patient-til-patient
smitte med
A. fumigatus
isolater (og dermed resistens mekanismer).
2) I nogle patienter med resistens opstået under medicinsk behandling, har man ved sammenligning
påvist, at de tidligere følsomme isolater har samme genetiske baggrund som efterfølgende resistente
isolater. Dette tyder på, at resistensen er opstået på grund af påvirkning af det medicinske azol. I
modsætning hertil har man aldrig påvist en identisk eller nært beslægtet følsom
A. fumigatus
fra en
patient, der har en af de miljøresistente typer, hvilket understøtter, at der er tale om en udefra
kommende kilde.
3) To specifikke dominante resistensmekanismer (TR
34
/L98H og TR
46
/Y121F/T289A) er påvist hos
azolnaive patienter
og
samtidig i miljøet. Sådanne isolater er fundet i jord, blomsterløg og bede,
luftprøver og kompost fra alle 5 kontinenter, herunder i begrænset, men stigende omfang i Danmark.
Miljømutationer er hovedsageligt isoleret fra intensivt azol-behandlede kulturer eller jorde.
4) De to resistensmekanismer er væsentligt forskellige fra den brede vifte af forskellige
resistensmekanismer, der er fundet hos patienter, hvor resistens er opstår under medicinsk
azolbehandling. Forskelligheden består dels i, at de indeholder en TR region (tandem repeat), som
man ikke ser hos patienter, hvor resistens opstår under behandling, og dels viser genotypning, at de
er forskellige.
5) Undersøgelser har vist, at særligt 5 azol-fungicider/biocider er molekylært opbygget på samme måde
som medicinske azoler. Samtidig hæmmer de følsom
A. fumigatus,
men ikke den hyppigste
miljøresistente variant TR
34
/L98H og passer godt ind i angrebspunktet i
A. fumigatus
sammenlignet
med de medicinske azoler. Det drejer sig om propiconazol, tebuconazol, epoxiconazol, difenoconazol
og bromuconazol. Hvorvidt andre azoler kan selekterer for andre miljømutationer, er endnu ikke
undersøgt.
6) De 5 nævnte azolfungicider blev introduceret i Holland mellem 1990 and 1996, og dermed før det
første TR
34
/ L98H isolat blev påvist i en klinisk prøve i Holland i 1998. I Danmark har propiconazol
været meget udbredt siden begyndelsen af 198
’er e, e s de ø rige le i trodu eret fra
ca. 2000.
Arbejdsgruppen har samtidig noteret, at der er meget begrænset viden om, hvilke erhvervsmæssige
anvendelser, der er mest kritiske i forhold til udvikling af disse miljømutationer. Der er som nævnt
konstateret en sammenhæng mellem særligt den dominerende resistente miljøvariant TR
34
/L98H og
anvendelse af 5 specifikke azolmidler, men der er ikke meget viden om, hvilke mængder og evt. under
hvilke forhold, der udvikles resistens. Der er heller ikke viden om, hvorvidt disse 5 også er hovedansvarlige
for udbredelsen af de øvrige miljøresistente
A. fumigatus
typer.
39
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0040.png
Det er forventeligt, at der generelt er en sammenhæng mellem forbrug og udvikling af resistens under
forudsætning af, at den specifikke azol er aktivt over for
A. fumigatus
og koncentrationen i miljøet er høj
nok til at generere et selektionspres. De hollandske undersøgelser peger på, at risikoen er høj i nogle
miljøer (fx løgkompost), men ikke i andre. Det er vurderingen, at de hollandske erfaringer ikke kan
overføres til danske forhold, bl.a. fordi planteproduktion og fungicid/pesticidanvendelsen i Holland er
meget forskellig fra Danmark. Det kan dog konstateres, at 4 ud af de 5 fungicider, der udpeges som kritiske
i forhold til udvikling af miljømutationer også anvendes i Danmark, herunder i et betydeligt omfang inden
for forskellige anvendelser i landbrug og gartneri.
Selvom problemstillingen omkring azolresistente
A. fumigatus,
herunder den særlige miljøtype, har været
offentligt kendt siden 2007, har problemstillingen indtil videre primært været behandlet i Holland og på
videnskabeligt plan. Der er således også meget lidt viden og beskrivelser af tiltag, der håndterer
udfordringen. Generelt er det vurderingen, at der er behov for mere viden på området, herunder om
hvilken anvendelse og stofgrupper, der bidrager mest til problemet, og om der er andre forhold, fx omkring
sæson, intensivitet, koncentrationer mv. der forstærker eller mindsker udviklingen af
resistensmekanismerne.
I ECDC rapporten fra 2013
https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/risk-assessment-impact-
environmental-usage-of-triazoles-on-Aspergillus-spp-resistance-to-medical-triazoles.pdf
konkluderes det også, at der er behov for mere viden
–
særligt overvågning på området, herunder også flere
miljøundersøgelser, både i landbruget men også inden for andre områder med intensivt brug. I næste afsnit
gennemgås arbejdsgruppens forslag til identifikation af områder, hvor der er behov for mere viden.
6.1 Behov for mere viden
Arbejdsgruppen vurderer, at nedenstående punkter kan have betydning for udvikling og selektion af
azolresistens i
A. fumigatus
og med fordel kan undersøges nærmere:
1. I plantepatogene svampe har man data for, at meget høje koncentrationer af pesticider øger
risikoen for resistensudvikling (Van den Boss et al 2014), mens det omvendte generelt er erfaringen
i humanmedicin (data primært fra
Candida).
Derimod er der ikke meget viden om, hvilken effekt
høj versus lav azol fungicid påvirkning i miljøet (påvirknings koncentration, længde og hyppighed)
har for udviklingen af resistens i
A. fumigatus
overfor humane azoler. Data på dette område kan
være vigtige for at kunne prioritere yderligere undersøgelser og eventuelle indsatsområder.
2. Fem fungicid azoler er identificeret som formodede drivere af forekomst af TR
34
/L98H
miljøresistensvarianten. Det er uvist, om samme eller andre azolfungicider er væsentlige for
udbredelse af de øvrige miljøresistente varianter, hvoraf TR
46
/Y121F/T289A og TR
343
/L98H er påvist
i Danmark. Undersøgelse af fungicidaktivitet over for disse mutanter kan bidrage til at afdække,
hvilke azolstoffer, der er betydningsfulde for disse varianter. Det vil også være relevant at udføre
eksponeringsforsøg, der viser forskellige azolers potentiale for at udvikle miljøresistens varianter.
3. Det er muligt, at der eksisterer andre former for hotspot end de kompostmiljøer, som er
identificeret i Holland, men dette er ikke undersøgt i Danmark. En kortlægning af eventuelle
hotspot i Danmark, hvor der tages højde for både danske produktionsmetoder kunne generere
vigtig viden. I en sådan evt. kortlægning vil det også være relevant at undersøge, om der sker en
introduktion af resistente
A. fumigatus
via importeret frugt og grønt, blomster, mm.
40
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
4. Hvilke landbrugs- og væksthusproduktionsformer der har betydning for resistensudviklingen hos
A.
fumigatus
er ikke kortlagt. Det vurderes relevant at undersøge for udvikling og selektion af
resistens afhængigt af sprøjteintensitet/dosering af azoler, halmhåndtering samt ved anvendelse
på hhv. mark flader, i havebrug og i væksthuse samt brug som træbeskyttelse.
5. Fortsat løbende monitorering af azolresistente
A. fumigatus
i patientprøver er vigtigt for at kunne
afdække, om der er variation i forekomsten af resistens ift. årstid, klimatiske forhold,
azoleksponering, planterest håndtering, mm.
6. I udenlandske studier er der fundet azol pesticidrester i slam fra rensningsanlæg. Om det samme
gør sig gældende i spildevandsslam fra danske rensningsanlæg, som bliver recirkuleret som gødning
på danske landbrugsarealer, er ikke kendt. Ved en kortlægning af niveauet af azoler i slam vil der
kunne genereres data, som gør det muligt at vurdere potentialet for udvikling og selektion af
azolresistens i slam.
7. For visse humane azoler og fungicid azoler findes der aktive nedbrydningsprodukter. Det er uvist, i
hvilken udstrækning disse nedbrydningsprodukter fra azoler bidrager til udvikling og/eller selektion
af resistens
–
fx 1,2,4-triazol.
8. Ikke alle relevante azoler, f.eks. climbazole som kan findes i visse kosmetikprodukter, der bruges i
Danmark er undersøgt for aktivitet over for de forskellige miljømutationer af
A. fumigatus.
Disse
kunne undersøges nærmere i forhold til, om de har et ukendt potentiale for selektion af resistens (i
hvilke koncentrationer og under hvilke forhold), herunder effekten af nye azoler, som forventes
introduceret. Desuden kunne effekten af andre non-azol fungiciders hæmning på
A. fumigatus
undersøges for at vurdere, om disse anvendt i blanding med azoler potentielt kan reducere risikoen
for selektion af azolresistens i
A. fumigatus
i forhold til brugen af azol-fungicider alene.
9. Betydningen af brugen af industrikemikalier som f.eks. 1,2,4-triazol for udvikling af azol resistens er
ukendt. Når resultaterne af Miljøstyrelsens undersøgelse af kilder til 1,2,4-triazol i miljøet
foreligger, kunne relevansen af disse for udvikling af azolresistens
i A. fumigatus
vurderes.
41
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
7.0 Referencer
1. Denning, D. & Venkateswarlu, K. Itraconazole resistance in Aspergillus fumigatus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
41,
1364–1368 (1997).
2. Denning, D. W.
et al.
Correlation between in-vitro susceptibility testing to itraconazole and in-vivo
outcome of Aspergillus fumigatus infection.
J. Antimicrob. Chemother.
40,
401–14 (1997).
3. Buied, a., Moore, C. B., Denning, D. W. & Bowyer, P. High-level expression of cyp51B in azole-
resistant clinical Aspergillus fumigatus isolates.
J. Antimicrob. Chemother.
68,
512–4 (2013).
4. Stensvold, C. R., Jørgensen, L. N. & Arendrup, M. C. Azole-Resistant Invasive Aspergillosis:
Relationship to Agriculture.
Curr. Fungal Infect. Rep.
6,
178–191 (2012).
5. Bueid, A.
et al.
Azole antifungal resistance in Aspergillus fumigatus: 2008 and 2009.
J. Antimicrob.
Chemother.
65,
2116–8 (2010).
6. Camps, S. M. T.
et al.
Discovery of a hapE Mutation That Causes Azole Resistance in Aspergillus
fumigatus through Whole Genome Sequencing and Sexual Crossing.
PLoS One
7,
e50034 (2012).
7. Jensen, R. H.
et al.
Azole resistant Aspergillus fumigatus in Denmark: a laboratory based study on
resistance mechanisms and genotypes.
Clin. Microbiol. Infect.
22,
570.e1-570.e9 (2016).
8. Mortensen, K. L.
et al.
Aspergillus species and other molds in respiratory samples from patients
with cystic fibrosis: a laboratory-based study with focus on Aspergillus fumigatus azole resistance.
J.
Clin. Microbiol.
49,
2243–51 (2011).
9. Verweij, P. E., Chowdhary, A., Melchers, W. J. G. & Meis, J. F. Azole Resistance in Aspergillus
fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles?
Clin. Infect. Dis.
62,
362–8 (2016).
10. Astvad, K. M. T.
et al.
First detection of TR46/Y121F/T289A and TR34/L98H alterations in Aspergillus
fumigatus isolates from azole-naive patients in Denmark despite negative findings in the
environment.
Antimicrob. Agents Chemother.
58,
5096–101 (2014).
11. Pelaez, T.
et al.
First detection of Aspergillus fumigatus azole-resistant strain due to Cyp51A
TR46/Y121F/T289A in an azole-naive patient in Spain.
New microbes new Infect.
6,
33–4 (2015).
12. Wu, C.-J.
et al.
Azole-resistant Aspergillus fumigatus isolates carrying TR34 /L98H mutations in
Taiwan.
Mycoses
58,
544–9 (2015).
13. Nawrot, U.
et al.
Detection of Polish clinical Aspergillus fumigatus isolates resistant to triazoles.
Med. Mycol.
56,
121–124 (2018).
14. Mushi, M. F., Buname, G., Bader, O., Groß, U. & Mshana, S. E. Aspergillus fumigatus carrying
42
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
TR34/L98H resistance allele causing complicated suppurative otitis media in Tanzania: Call for
improved diagnosis of fungi in sub-Saharan Africa.
BMC Infect. Dis.
16,
16–21 (2016).
15. Alvarez-Moreno, C.
et al.
Azole-resistant Aspergillus fumigatus harboring TR34/L98H,
TR46/Y121F/T289A and TR53 mutations related to flower fields in Colombia.
Sci. Rep.
7,
45631
(2017).
16. Toyotome, T.
et al.
First clinical isolation report of azole-resistant Aspergillus fumigatus with
TR34/L98H-type mutation in Japan.
J. Infect. Chemother.
50–52 (2017).
doi:10.1016/j.jiac.2016.12.004
17. Riat, A., Plojoux, J., Gindro, K., Schrenzel, J. & Sanglard, D. Azole Resistance of Environmental and
Clinical Aspergillus fumigatus Isolates from Switzerland.
Antimicrob. Agents Chemother.
62,
e02088-17 (2018).
18. Meis, J. F., Chowdhary, A., Rhodes, J. L., Fisher, M. C. & Verweij, P. E. Clinical implications of globally
emerging azole resistance in Aspergillus fumigatus.
Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci.
371,
20150460
(2016).
19. Van der Linden, J. W. M.
et al.
Prospective multicenter international surveillance of azole resistance
in Aspergillus fumigatus.
Emerg. Infect. Dis.
21,
1041–4 (2015).
20. Snelders, E.
et al.
Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single
resistance mechanism.
PLoS Med.
5,
1629–1637 (2008).
21. Chowdhary, A., Kathuria, S., Xu, J. & Meis, J. F. Emergence of Azole-Resistant Aspergillus fumigatus
Strains due to Agricultural Azole Use Creates an Increasing Threat to Human Health.
PLoS Pathog.
9,
(2013).
22. Bromley, M. J.
et al.
Occurrence of azole-resistant species of Aspergillus in the UK environment.
J.
Glob. Antimicrob. Resist.
2,
276–279 (2014).
23. Tangwattanachuleeporn, M.
et al.
Prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in the
environment of Thailand.
Med. Mycol.
1–7 (2016). doi:10.1093/mmy/myw090
24. Onishi, K.
et al.
Azole-resistant Aspergillus fumigatus Containing a 34-bp Tandem Repeat in cyp51A
Promoter is Isolated from the Environment in Japan.
Med. Mycol. J.
58,
67–70 (2017).
25. Chen, Y.
et al.
Epidemiology and Molecular Characterizations of Azole Resistance in Clinical and
Environmental
Aspergillus fumigatus
from China.
Antimicrob. Agents Chemother.
60,
AAC.01005-16
(2016).
26. Isla, G.
et al.
First Clinical Isolation of an Azole-Resistant Aspergillus fumigatus Isolate Harboring a
TR46 Y121F T289A Mutation in South America.
Antimicrob. Agents Chemother.
62,
1–5 (2018).
27. Zhang, J.
et al.
A Novel Environmental Azole Resistance Mutation in Aspergillus fumigatus and a
Possible Role of Sexual Reproduction in Its Emergence.
MBio
8,
e00791-17 (2017).
28. Bader, O.
et al.
Environmental isolates of azole-resistant Aspergillus fumigatus in Germany.
43
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Antimicrob. Agents Chemother.
59,
4356–4359 (2015).
29. Alanio, A.
et al.
Low prevalence of resistance to azoles in Aspergillus fumigatus in a French cohort of
patients treated for haematological malignancies.
J. Antimicrob. Chemother.
66,
371–4 (2011).
30. Jeanvoine, A.
et al.
Azole-resistant Aspergillus fumigatus in sawmills of Eastern France.
J. Appl.
Microbiol.
123,
172–184 (2017).
31. Warris, A., Weemaes, C. M. & Verweij, P. E. Multidrug resistance in Aspergillus fumigatus.
N. Engl. J.
Med.
347,
2173–4 (2002).
32. van der Linden, J. W. M.
et al.
Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, The
Netherlands, 2007-2009.
Emerg. Infect. Dis.
17,
1846–1854 (2011).
33. Steinmann, J.
et al.
Emergence of azole-resistant invasive aspergillosis in HSCT recipients in
Germany. 1522–1526 (2015). doi:10.1093/jac/dku566
34. Mortensen, K. L.
et al.
Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other
aspergilli in Austria, Denmark, and Spain.
Antimicrob. Agents Chemother.
54,
4545–4549 (2010).
35. Snelders, E.
et al.
Possible environmental origin of resistance of Aspergillus fumigatus to medical
triazoles.
Appl. Environ. Microbiol.
75,
4053–7 (2009).
36. Van Der Linden, J. W. M.
et al.
Aspergillosis due to voriconazole highly resistant Aspergillus
fumigatus and recovery of genetically related resistant isolates from domiciles.
Clin. Infect. Dis.
57,
513–520 (2013).
37. Prigitano, A.
et al.
Azole-resistant Aspergillus fumigatus in the environment of northern Italy, May
2011 to June 2012.
Euro Surveill.
19,
20747 (2014).
38. Chowdhary, A.
et al.
Clonal expansion and emergence of environmental multiple-triazole-resistant
Aspergillus fu igatus strai s arryi g the TR /L H utatio s i the yp A ge e i I dia.
PLoS
One
7,
e52871 (2012).
39. Vermeulen, E., Maertens, J., Schoemans, H. & Lagrou, K. Azole-resistant Aspergillus fumigatus due
to TR46/Y121F/T289A mutation emerging in Belgium, July 2012.
Euro Surveill.
17,
pii=20326 (2012).
40. Chowdhary, A., Sharma, C., Kathuria, S., Hagen, F. & Meis, J. F. Azole-resistant Aspergillus fumigatus
with the environmental TR46/Y121F/T289A mutation in India.
J. Antimicrob. Chemother.
69,
555–
71 (2014).
41. Hollomon, D. (2017). Does agricultural use of azole fungicides contribute to resistance in the human
pathogen Aspergillus fumigatus? Pest management science.
https://pdfs.semanticscholar.org/94b4/9cd00eda484e1871ccd833892c54f9b97879.pdf
42. Dunne, K., Hagen, F., Pomeroy, N, Meis, JF and Rogers, TR (2017) Intercountry Transfer of Triazole-
Resistant Aspergillus fumigatus on Plant Bulbs. Clinical Infectious Diseases® 2017;65 (1):147–9.
44
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
43. Gisi U, Assessment of selection and resistance risk for demethylation inhibitor fungicides in
Aspergillus fumigatus in agriculture and medicine: a critical review. PestManag Sci 70:352–364
(2014).
44. Anon 2015-2017 Azole resistance selection in Aspergillus fumigatus
–
Final report CLM, WU,
Raboudumc.
45.
Meneau I and Sanglard D, Azole and fungicide resistance in clinical and environmental
Aspergillus fumigatus
isolates.
Med Mycol
43(Suppl
1):S307
–
S311 (2005).
46.
Ren J, Jin X, Zhang Q, Zheng Y, Lin D and Yu Y, Fungicides induced triazole-resistance in
Aspergillus fumigatus
associated with mutations of TR46/Y121F/T289A and its appearance in
agricultural
fields.
J Hazard Mater
326:54
–
60 (2017).
47.
Faria-Ramos I, Farinah S, Neves-Maia J, Tavares PR, Miranda IM, Estev- inho LM
et al.,
Development of cross-
resistance by
Aspergillus fumigatus
to clinical azoles following exposure to prochloraz, an agricultural
azole.
BMC Microbiol
14:155
(2014).
48. VAN DEN BOSCH, F., OLIVER, R. P., VAN DEN BERG, F. & PAVELEY, N. 2014a. Governing principles can
guide fungicide-resistance management tactics.
Annual Review Of Phytopathology,
52, 175-195.
49. VAN DEN BOSCH, F., PAVELEY, N., SHAW, M., HOBBELEN, P. & OLIVER, R. 2011. The dose rate
debate: Does the risk of fungicide resistance increase or decrease with dose?
Plant Pathology,
60,
597-606.
50. Reiss, A & Jørgensen, LN (2016) Biological control of yellow rust (Puccinia striiformis) on wheat by
Bacillus subtilis strain QST713. Crop Protection. 10.1016/j.cropro.2016.11.009)
51. Singh, RP; Singh, PK; Rutkoski, J, Hodson, DP, He,X; Jørgensen,LN; Hovmøller, MS, and Huerta-
Espino, J. (2
Disease i pa t o heat yield pote tial a d prospe ts of ge eti o trol”, A u.
Rev. Phytopathol. 2016. 54:303–22
52. Gigot, C. Saint-Jeanba, S., Huber,C. Maumene, C, Leconte, M. Kerornou, B. and Vallery de lle-Pope
(2013)Protective effect of a cultivar wheat mixture against splash-dispersed septoria tritici blotch
epidemics. Plant Pathology 62, 1011–1019
53. Heick TM. Justersen, A.F.; Jørgensen LN. (2017) Fungicide Spray Strategies Avoiding Resistance
Development in Winter Wheat Pathogen Zymoseptoria tritici. Crop Protection. 99, 108-117
54. Jørgensen, LN, Oliver, R. Van den Bosch, F. Paveley, N.P. (2017) Targeting fungicides inputs
according to need. Annu. Rev. Phytopathol. 55 :181–203.
45
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
55. Jørgensen, L.N.; Hovmøller, M.S.; Hansen, J.G.; Lassen, P.; Clark, B.; Bayles, R.; Rodemann, B.; Jahn,
M.; Flath, K.; Goral, T.; Czembor, J.; Cheyron, P.; Maumene, C.; Pope, C.; Nielsen, G.C. Berg, G (2014)
IPM strategies and their dilemmas including an introduction to www.Eurowheat.org . Journal of
Integrative Agriculture, Vol. 13, Nr. 2, 2014, s. 265-281. Doi. 10.1016/S2095-3119(13)60646-2.
56. Jensen, B.H.
et al.
Pesticide Residues. Results from the period 2012 - 2017. DTU Fødevareinstituttet
(in
prep.).
57. Snelders et al. (2012) Triazole fungicides can induce cross-resistance to medical triazoles in
Aspergillus fumigatus. Plos One, 7, e31801.
46
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0047.png
Bilag 1 Kommissorium for arbejdsgruppen
Den 3. juli 2018
Kommissorium for tværfaglig arbejdsgruppe vedr. azolresistens
Baggrund
Statens Serum Institut (SSI) har siden 2007 påvist flere tilfælde af danske patienter, der har været i
behandling for en svampeinfektion (Aspergillus
fumigatus),
hvor behandling har været vanskelig eller
umulig som følge af resistensudvikling overfor stoffer tilhørerende gruppen af azoler, der er førstevalg og
det mest effektive stof til at behandle sådanne infektioner. En opgørelse fra 2014 viste, at 4 % af
patienterne med svækket immunforsvar er resistente overfor
Aspergillus fumigatus,
mens data fra
Nederlandene dokumenterer en forekomst af azol-resistens hos 80-90% af patienterne.
Da azoler samtidig anvendes i bl.a. landbruget til plantebeskyttelse, har der været rejst en bekymring for, at
den udvikling af resistens, som også kendes her, kan sprede sig til mennesker via luften, da
Aspergillis
fumigatus
findes naturligt i miljøet/luften. Bekymringen er beskrevet videnskabeligt flere steder, og i 2012
le de første da ske t ærfaglige pu likatio på o rådet udgi et: ”Azole Resista t I asi e Aspergillus
Relatio ship to Agri ulture”.
I 2013 har ECDC (European Center for Disease Control) behandlet emnet i en rapport:
https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/risk-assessment-impact-
environmental-usage-of-triazoles-on-Aspergillus-spp-resistance-to-medical-triazoles.pdf
Her er en af anbefalingerne, at der er behov for at afdække årsagerne til stigende azol resistens, herunder i
miljøet og hvad det evt. medfører af klinisk betydning.
Problemstillingen omkring azol resistens har også været behandlet politisk i 2018, hvor de to ministre på
området, hhv. Sundhedsministeren og Miljø- og Fødevareministeren, har tilkendegivet, at der er behov for
mere viden på området, herunder tværfagligt samarbejde. Dette blev også konklusionen på et møde
mellem sundhedsmyndighederne (Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut) samt miljømyndighederne
den 2. marts 2018, hvor der var enighed om at nedsætte en tværfaglig/ministeriel arbejdsgruppe på
området.
Etablering af tværfaglig arbejdsgruppe
Arbejdsgruppen etableres på baggrund af mistanken om, at de azol-resistente
Aspergillus fumigatus
svampe, man finder i et stigende antal immunsvækkede patienter, oprindeligt kan stamme fra miljøet.
Svampen
Aspergillus fumigatus
findes naturligt i miljøet (jorden), og der er en potentiel risiko for at fremme
forekomsten af azol-resistente varianter, når man anvender azol-baserede sprøjtemidler i marken, der skal
bekæmpe skadegørende svampe i afgrøden.
Inden for jordbrugsproduktionen udgør plantebeskyttelsesmidler indeholdende azoler den mest udbredte
gruppe af svampemidler til bekæmpelse af plantepatogene sygdomme, og til mange områder findes ikke
alternative midler eller metoder, som kan erstatte azolerne. Dertil kommer, at azoler forekommer i 80 % af
alle træbeskyttelsesmidler, hvorfor disse midler også er væsentlige inden for denne branche, ligesom
47
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
øvrige kilder
–
herunder import af behandlet plantemateriale, industrikemikalier, veterinære og humane
lægemidler
–
kan bidrage til azolforbindelser i miljøet.
Azolresistens i miljøet er således en kompleks problemstilling, hvor der er behov for at udpege kilder, hvor
selektionspresset i miljøet er særligt højt med henblik på at forhindre opformering af azol-resistente
svampe for at bevare effektive lægemidler samtidig med, at der tages højde for azolmidlernes
samfundsnyttige egenskaber og brug i forskellige øvrige sammenhænge.
Problemstillingen har været behandlet sektorvis både nationalt og i EU regi
–
men der har ikke været en
konsekvent samlet tilgang (One health) til området, herunder deling af viden.
Der nedsættes derfor en hurtigarbejdende arbejdsgruppe med følgende opgaver:
Gennemgang af eksisterende viden og anbefalinger (litteratur- og praksisgennemgang).
Identificere områder, hvor der er behov for mere viden på området.
Sammensætning af arbejdsgruppen
En formand og to øvrige repræsentanter fra Statens Serum Institut.
En repræsentant fra Sundhedsstyrelsen.
To repræsentanter fra Miljøstyrelsen
En repræsentant fra Institut for Agroøkologi, Århus Universitet
Mødekadence og sekretariat:
SSI indkalder hurtigst muligt til et indledende møde, hvor arbejds- og tidsplan fastlægges, herunder
mødekadance.
SSI varetager formands- og sekretariatsfunktionen, herunder indkalder til møder, udarbejder (i samarbejde
med øvrige deltagere) mødedagsordener og udsender mødereferater. Referatet sendes til kommentering
senest to uger efter mødets afholdelse med henblik på gruppens bemærkninger og skriftlige godkendelse
inden for en fastsat tidsfrist.
Arbejdsgruppen holder løbende Sundheds- og Ældreministeriet og Miljø- og Fødevareministeriet orienteret
om gruppens arbejde, og gruppen vil senest ved udgangen af 2018 afrapportere til de to departementer.
Derefter skal der tages stilling til evt. fortsættelse af arbejdsgruppen mv.
48
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0049.png
Bilag 2. Oversigt over humane resistent mutationer
Cyp51A
gen mutationer fundet i kliniske
A. fumigatus
isolater med eller uden azolresistens (R) eller nedsat
følsomhed (I). For fuld reference liste til original publikationer for hver enkelt mutation se Stensvold et al
4
.
Position Aminosyre
Azol følsomheds-fænotype
i
CYP51A
substitution
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazole- og
isavuconazol
Hotspot mutations
(mutationer der
ofte findes I
resistente isolater
og som er eftervist
at give resistens)
G54
E
K
R
R
S/I/R
Ej undersøgt
S
Ej undersøgt
R
V
R
R
R
I/R
S
S
W
L98
H
a
I
b
Q
b
R
b
Y
b
M220
I
K
R
R
R
R
R
R
R
R
R
S/I/R
I
I
I
I
S/I/R
I/R
S
I/R
S
I
I
S
S
S/I/R
R
T
V
W
G138
C
R
Y431
G448
C
S
R
R
R
R
R
S
I/R
R
I/R
S/I/R
I/R
R
R
S
S/R
I/R
S/I
S/I/R
S
NA
R
R
S/I/R
R
49
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0050.png
Mutationer fundet i
isolater der ikke er
fuldt følsomme,
men som endnu
ikke er eftervist at
være årsag til
resistens.
N22
D
R
NA
NA
Y121
H147
P216
F219
M236
I266
A284
F
c
Y
L
I
V, K, T
N
T
d
I
R
R
R
R
R
I
I
I
I/R
S/I/R
NA
I
I
R
R
S/I
S/I/R
NA
S
I
T289
A
c
I/S
I/S
R
F332
K
R
I
S
S400
E427
G432
T440
Y491
G434
I
G
S
A
H
C
S
R
R
R
R
R
S
S/I
S
NA
NA
R
I
I/R
S
NA
NA
R
50
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0051.png
Bilag 3. Foreløbig status over den nationale Aspergillus overvågning
per 21/12 2018
Landets mikrobiologiske afdelinger blev før sommerferien inviteret til at deltage i en national overvågning
af
Aspergillus
i Danmark. Tre prøvekategorier indgik i overvågningen:
1. Klinisk relevante
Aspergillus
fund i dyrkede prøver.
2. Bronkoalveolær-lavage (BAL) væske fra lungerne taget under bronkoskopi på indikation om
Aspergillus
infektion.
3. Baggrundsprævalensprøver dvs. prøver hvorfra der dyrkes
Aspergillus
uanset klinisk betydning. Til
denne del er prøver med vækst om mandagen udvalgt som et repræsentativt udsnit.
Forbehold:
Det er vigtigt at gøre opmærksom på, at den frivillige indsendelse af prøver til overvågningen er
etableret på de klinisk mikrobiologiske afdelinger i løbet af efteråret og der stadig er noget transportlogistik
og mærkning af prøverne der kan optimeres. Dette arbejdes der med i en løbende dialog med de enkelte
afdelinger.
Indsendte prøver.
Samlet er der på nuværende tidspunkt modtaget 282 isolater, hvoraf 264 er
Aspergillus
arter, og 200 er
A. fumigatus.
Da der er indsendt gentagne prøver på nogle patienter (hvilket giver god
mening da én patient kan have flere forskellige
A. fumigatus
isolater i lungerne samtidigt) stammer disse
isolater fra i alt 135 patienter.
Resultater.
I tabel 2 er angivet hyppigheden af fuld resistens som svinger mellem 2,5% og 6,5% for de
forskellige azoler.
Tabel 2.
Oversigt over antal resistente
Aspergillus fumigatus
isolater fra september-november 2018. I
denne opgørelse er alle isolater medtaget.
Resistente isolater
n/total
(%)
12/200
6,00%
13/200
6,50%
5/200
2,50%
12/200
6,00%
0/200
0,00%
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Isavuconazol
Amfotericin
Resistente
A. fumigatus
isolater undersøges efterfølgende med en gen-sekventeringsteknik for
tilstedeværelsen af velkendte underliggende resistensmekanismer. Resultatet af de isolater, der er
undersøgt hidtil, er vist i tabel 3. I denne tabel er gentagne isolater fra samme patient udeladt - dvs. her er
det antal patienter med resistens ud af de 135 patienter hvorfra der var fundet
A. fumigatus.
Samlet er der
således påvist resistensmekanismer hos 10/135 patienter (7,4%) hvoraf miljøresistensmekanismen påvistes
i 5/10 (50%) af de azol resistente
A. fumigatus
isolater.
51
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0052.png
Tabel 3.
Resistensfordeling iblandt 135 patienter med 200 isolater med
A. fumigatus.
I alt 10/135 patienter
med et resistent isolat.
Resistensmekanisme
Antal patienter
med resistente
isolater
5
1
1
1
1
1
TR
34
/L98H
–
miljøresistens mekanisme
M220R - human-medicin resistensmekanisme
M220K - human-medicin resistensmekanisme
G432S - human-medicin resistensmekanisme
WT
Ikke påvist miljøresistens, pt ikke undersøgt for human-medicin resistensmekanismer
52
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Bilag 4. Resumé af abstract indsendt til ECCMID omfattende studie fra
SSI og Rigshospitalet for CF patienter
I 2007 og 2009 undersøgte vi i to 6-måneders perioder forekomsten af
Aspergillus
hos patienter
med cystisk fibrose (CF) på Rigshospitalet, hvilket blev publiceret i 2011*. I 2018 gentog vi denne
undersøgelse i en 6 måneders periode (første halvår).
Azol-resistent
A. fumigatus
blev påvist hos 10 ud af 109 patienter svarende til 9,2%.
Resistensmekanismerne omfattede både resistenstyper opstået ifm. humant azol forbrug ved
behandling af infektioner med
Aspergillus
og resistenstyper, der stammer fra miljøet.
Resistens kan skyldes forskellige resistensmekanismer i svampen, hvoraf nogle mekanismer
(mutationer i genet
CYP51A)
er lette at påvise med enkle metoder. Sammenlignes med de tidligere
data fandt vi i 2018
A. fumigatus
med sådanne resistensmekanismer** hos 5/109 patienter (4,6%
af de undersøgte patienter) sammenlignet med 5/133 (3,8%) i den samme population i 2007-9,
svarende til en stigning på 20%.
Hvis man ser på forekomsten af de resistenstyper, der stammer fra miljøet, så vi miljøresistens hos
4 ud af 109 patienter (3,7%) i 2018 mod 2 ud af 133 patienter (1,5%) i 2007-9.
Endelig fandt vi en ny miljøresistens type***, der ikke tidligere er påvist i Danmark.
*
Mortensen et al, Journal of Clinical Microbiology, June 2011, p. 2243–2251
** mutationer i target genet (CYP51A)
*** TR
343
/L98H der har tre 34bp repeats mod normalt to
53
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Bilag 5. Notat om landbrugets indsats ift. resistensudvikling og
beskrivelse af hvilke alternativer der er til kemisk bekæmpelse
Generelt er der i Danmark stor fokus på problemer forårsaget af resistensudvikling hos skadegører i
landbrugs og havebrugsafgrøder. Da man kun har få kemiske midler til rådighed, er der et stort ønske om
at bevare effektiviteten og levetiden for plantebeskyttelsesmidlerne længst muligt.
For at mindske risikoen for fungicidresistens anbefales følgende generelle elementer:
Vælg sorter med god resistens, når det er muligt, da det giver mulighed for at mindske risikoen for
angreb.
Begræns antallet af fungicid-sprøjtninger i vækstsæsonen og sprøjt kun, når der vurderes at være
behov.
Varier valget af effektive fungicider i bekæmpelsesstrategierne. Brug altid fungicider med forskellige
virkemekanismer
–
og som ikke har krydsresistens - i blandinger eller ved alternering
Sprøjt med tilpassede doseringer justeret efter sygdomstryk. Sprøjt fortrinsvis ved lave angrebsgrader
frem for på etablerede angreb, da dette giver bedre muligheder for at reducere doseringen.
Blanding af fungicider
Anvendelsen af fungicidblandinger er almindeligt udbredt. Ved blanding af fungicider med forskellige
virkemåder kan udviklingen af resistens forsinkes, som f.eks. resistens over for azol
idler og SDHI’er.
Mange fungicider markedsføres allerede kun i blandinger for at sikre, at der anvendes en form for anti-
resistens-strategi. Det er vigtigt, at de fungicider, der indgår i blandinger virker mod de samme sygdomme i
samme tidsinterval. Et sådant optimalt sammenfald er ofte ikke tilfældet. Men blandinger med de bedste
muligheder anvendes. Blandinger understøtter anvendelsen af reducerede doseringer; et forhold der for
fungicider har været udbredt i mange år og som har vist sig at selektere mindre end høje doseringer for
resistens (Van den Bosch 2014).
Monitering for sygdomme
Jævnlig inspektion i marken og ikke mindst forud for en sprøjtning er vigtig for at vurdere behovet for
bekæmpelse. Efterfølgende vurderinger er tilsvarende nødvendig for at fastlægge, hvad effekten har været
af den første sprøjtning og om der er behov for yderligere behandlinger. En korrekt vurdering af behovet
for sygdomsbekæmpelse og dermed om det er nødvendigt at sprøjte er i sig selv vældig vigtig, da
unødvendige sprøjtninger øger risikoen for resistensudvikling.
Hvis man ser svigtende effekt i marker, kan det skyldes, at plantepatogenet i marken har udviklet en
ændret population med nedsat følsomhed. Det økonomiske tab kan være betydeligt, hvis bekæmpelsen i
marken slår fejl og der ikke har været muligheder for at lave en alternativ indsats. Marker hvor man
54
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
opdager svigtende effekt bør efterforskes nærmere, for at klarlægge om der reelt er tale om resistens, eller
den nedsatte effekt skyldes for sen sprøjtning, dårlige sprøjteforhold e.l.
Vurdering af effekten og monitering foretages nationalt for visse af de mest betydningsfulde
plantepatogene svampe og videreformidles rutinemæssigt til rådgivere og landmænd. Hvis anbefalingerne
ændres som følge af resistens, ser man normalt hurtigt et ændret forbrugsmønster, som indikerer at
jordbrugerne ændre praksis for at mindske risikoen for tab. Monitering assisteres ofte af lokale konsulenter
og prøver fremsendes til verificering af resistens hos bl.a. AU. De agrokemiske firmaer, som sælger
pesticider er desuden forpligtiget til at lave eller støtte monitoring af resistens hos betydningsfulde
plantepatogene svampe.
Formidling af viden om resistens
Der har i flere år været meget fokus på resistensproblemer i rådgivningssystemet bl.a. som led i de senere
års fokus på implementering af integrerede plantebeskyttelses strategier (IPM). En løbende formidling om
forebyggelse af resistens er afgørende for at holde fokus på problematikken. Foruden baggrundsmateriale
og informationer af mere generel karakter og specifikke anbefalinger af, hvad der skal gøres i tilfælde af
resistens, er det også vigtigt med en kortlægning af, hvor resistens optræder, da det kan yderligere skærpe
opmærksomheden i de områder, hvor problemet forekommer.
Vejledninger på etiketten om resistens
Fungicider med moderat til høj risiko for resistensudvikling skal indbygge en anti-resistensstrategi på
etiketten. For at tilskynde til opmærksomhed omkring forskellige virkemekanismer angives midlets
virkningsgruppe(R) på brugsanvisningen. Det pointeres desuden, hvis det er vigtigt at midlet blandes med
andre midler med anden virkemekanisme, eller, hvis man bør veksle imellem midler. For alle midler er
angivet max antal behandlinger pr sæson. Max antal behandlinger pr sæson kan udover resistensforhold
være styret af rest-koncentrationer, udvaskningsrisiko, eller human og økotoksikologiske undersøgelser.
Udvikling af alternativer og alternative bekæmpelsesmetoder
Kemiske alternativer til Azolerne
En liste med kemiske alternativer til azolerne er vist i tabel 1. Som det fremgår er strobilurinerne en af de
vigtigste alternative kemi-grupper til azolerne
–
især når det gælder bekæmpelse af rust-sygdomme. Da
der er udbredte problemer med resistens hos strobilurinerne
–
er denne gruppe midler dog ikke et reelt
alternativ til mange sygdomme og ensidig anvendelse vil formodentlig fremprovokere flere
resistensproblemer. For at opnå effekter på niveau med azolerne på f.eks. rust vil det betyde, at der skal
sprøjtes flere gange pr sæson
–
da langtidsvirkningen af strobilurinerne er kortere end for azolerne. En
generel lavere effekt i marken gælder også for folpet og mancozeb til bekæmpelse af septoriabekæmpelse i
hvede.
55
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0056.png
Tabel 1:
Liste med kemiske alternativer til azolerne i de store afgrøder.
Afgrøde
skadegørere
Alternative midler
hvor azoler ikke
indgår
Folpet
Mancozeb
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
proquinazid
Metrafenon
pyriofenon
Ingen
Ingen
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
Pyraclostrobin
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
proquinazid
Metrafenon
Ingen
proquinazid
Metrafenon
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
pyraclostrobin
Folpet
Pyraclostrobin
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
Boscalid
Azoxystrobin
Boscalid
Boscalid
Ingen
Svovl
Azoxystrobin
Ingen
Proquinazid
Azoxystrobin
Pyraclostrobin
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
Boscalid
pyraclostrobin
Pyraclostrobin
Azoxystrobin
Boscalid
Pyraclostrobin
Dithianon
Svovl
Pyrimethanil
Resistens problemer med både strobiluriner og
boscalid
Resistensudvikling til SDHI konstateret
Nogen grad af resistensproblemer med strobiluriner
kommentar
Hvede
Septoria
Rust sygdomme
Meldug
Multi-site produkter med moderat effekt.
Godke dte SDHI’er i dgår ku i la di ger
azoler
Har kortere virkningstid en azolerne
ed
Metrafenon virker meget svagt pga resistens.
Hvedebladplet
aksfusarium
Byg
Bygbladplet
Skoldplet
bygrust
Meldug
Ramularia
Rug/Triticale/havre
Meldug
Rust
Hvedebrunplet
Skoldplet
Havrebladplet
Raps
Knoldbægersvamp
skulpesvamp
phoma
Lysbladplet
Roer
Meldug
Rust
ramularia
frøgræs
Meldug
Rust
Bladplet
Kartofler
Alternaria
Resistensproblemer med strobiluriner og lave til
moderate effekter fra folpet
Majs
Hestebønner
Øjeplet
Majsbladplet
Rust, chokoladeplet,
hestebønnebladplet
æbleskurv
Æbler, pærer
56
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
Mikrobiologiske løsninger
I de seneste år har der været afprøvet en række forskellige
ikro iologiske løs i ger BCA’er til
bekæmpelse af bl.a. sygdomme i korn og kartofler. Midlerne består bl.a. af Bacillus subtilis (Serenade) og
Clonostachys rosea (Reiss & Jørgensen 2016, Jensen et al 2016). Selvom der er stigende interesse for disse
midler ikke mindste fra den kemiske industri mangler der stadig et væsentligt udviklingsforløb, før disse
midler kan ses, som erstatning til de kemiske løsninger i de store landbrugsafgrøder. De nuværende
løsninger peger i retning af at disse midler i bedste fald kan ses, som et supplement til de kemiske
løsninger. BCA midler er mere følsomme over for vejr og timing og giver store variationer i opnåede
effekter. En mere optimal anvendelse kræver bedre viden om, hvilke forhold der er gunstige for deres
effekter og de nuværende studier peger på, der vil være behov for flere sprøjtninger pr sæson målt i
forhold til det, vi kender til i dag.
Påvirkning af sædskiftet
En række svampesygdomme er luftbårne (bl.a. meldug, rust, Septoria) og ikke knyttet specifikt til
sædskiftet. Andre plantepatogene svampe er knyttet til forfrugten og overlever typisk på stubrester eller i
jorden. For sidstnævnte gruppe er sædskiftet af væsentlig betydning for epidemiudviklingen og dermed
behovet for sprøjtning. Det gælder f.eks. knoldbægersvamp i raps, hvedebladplet og fusarium i hvede,
bygbladplet og skoldplet i byg, kartoffelskimmel og alternaria i kartofler.
Som følge af det store hvedeareal gælder specifikt for septoria, at mængden af ascosporer, der spredes i
efteråret er så stor og omfattende, at det aktuelle sædskifte ikke har betydning for smitterisikoen. En
reduktion i den høje mængde ascosporer vil formodentlig kræve en meget stor nedgang i
vinterhvedearealet.
Et varieret sædskifte, hvor der indgår forskellige kornafgrøder og bredbladede afgrøder vil resultere i
mindre sygdomstryk og et mindre behov for fungicidanvendelse. Jordbehandling spiller en væsentlig rolle
for, hvor stort et problem et begrænset sædskifte er. Kombinationen af reduceret jordbehandling og
ensidigt sædskifte øger specifikt risikoen for flere sygdomme.
Påvirkning af sortsvalg og andre kulturtekniske elementer
For at mindske problemerne med sygdomme er det i nogle afgrøder muligt at vælge sorter med god eller
nogen grad af resistens over for de vigtigste sygdomme. Dyrkning af sygdomsresistente sorter i korn kan
medvirke til at reducere fungicidbehovet med 25-50% afhængig af sygdom og afgrøde (Jørgensen et al
2017). Landmænd vælger som udgangspunkt at dyrke de højtydende sorter, disse sorter er ikke altid de
mest resistente.
De vigtigste kornafgrøder karakteriseres årligt for sygdomsmodtagelighed baseret på
observationsparcellerne placeret på tværs af landet (Tystoftefonden, www.sortinfo). En god og
langtidsholdbar sortsresistens kender vi fra Mlo resistens hos byg. Denne resistens har stort set elimineret
behovet for meldugbekæmpelse i danske vårbygsorter. Der er dog mange andre eksempler på, at svampe
med tiden kan tilpasse sig til resistente sorter, hvor resistensen således mister deres effekt. Det kender
man f.eks. fra meldug, gulrust og hvedegråplet (septoria) i hvede (Singh et al. 2017). Det er derfor vigtigt, at
der lø e de ar ejdes i te si t ed forædli g af ye sorter, so ka erstatte ga le ”slidte” sorter. I de
57
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0058.png
for en række af vores vigtige sygdomme er der ikke kendskab til god sygdomsresistens i sorterne. Det
gælder f.eks. knoldbægersvamp i raps.
Sortsblandinger er et andet tiltag, som der arbejdes med som mulighed for at mindske sygdomsudviklingen
og som man forventer også kan medvirke til at stabiliserer sorternes resistens (Gigot et al 2013). Foreløbige
undersøgelser peger på, at dyrkning af sortsblandinger kan være med til at mindske behovet, men det er
stadig for tidligt at sige, hvor store sygdomsreduktionerne vil være. Med vores nuværende viden om
sortsblandinger forventes i bedste fald en reduktion i antallet af sprøjtninger i hvede fra 2-3 til 0-2
behandlinger.
En række andre kulturtiltag, som sen såning af vintersæd, en forøgelse af udsædsmængden samt justering
af gødningsmængden kan være af betydning for angrebsgraden af visse sygdomme. Kulturtekniske tiltag er
især relevante med henblik på at forebygge opformering af kraftige angreb. Forskellige tiltag virker dog
forskelligt på forskellige sygdomme, så et tiltag kan reducere angrebet for en specifik sygdom, men
samtidig øge den for en anden (Jørgensen et al 2014). Meget høje mængder af kvælstof (N) tildelt på en
gang vil ofte øge risikoen for angreb af bl.a. meldug. Hvis tildeling sker af flere gange og inden for de
normale danske N-normer ses sjældent et øget behov for fungicidindsats. Kulturtekniske tiltag vil ofte
skulle kombineres med andre tiltag for at have en tilfredsstillende effekt.
Økonomiske tab som følge af sygdomme i landbrugsafgrøder
Baseret på forsøgsdata over en årrække er det opgjort, hvilket udbyttetab svampesygdomme i vores større
landbrugsafgrøder med nuværende dyrkede sorter kan forårsage (SEGES, 2017). Ud fra disse tab er det
skønnet, hvilket tab der kan forventes, hvis azolerne ikke er til rådighed. Tabene i tabel 2 angivet for
specifikke afgrøder vil svinge mellem 0 og 4000 kr./ha. Ganget op på de samlede arealer giver det tab af
størrelsesordenen 680 millioner kr. per år.
En væsentlig årsag til jordbrugerens anvendelse af fungicider skal ses som en sikring imod store
udbytteudsving. Ud over de beregnede tab bidrager svampebekæmpeles også med forbedring af kvaliteten
af produkterne, f.eks. forbedret sortering i maltbyg, foderværdi af hvede og byg, mm.
Dårlig sygdomsbekæmpelse kan desuden give større udvaskning af næringsstoffer. Landmænd gøder og
behandler en afgrøde med henblik på at producere et forventet udbytte på f.eks. 10 tons/ha. Hvis man så
på grund af sygdomme kun høster 8 tons/ha
–
vil dette tab øge risikoen for udvaskning af kvælstof.
Tabel 2: Tab som følge af sygdomsangreb i konventionelle afgrøder opdelt på afgrøder.
Afgrøde
Dyrket
areal i
2017
Afgrødepris
Kr per
enhed
Gns. netto-merudbytte i kr
med sorter som vi kender dem
i dag.
Fratrukket sprøjte-
omkostninger. Tallet i
parentes angiver max tab i
visse afgrøder.
10.000-12.000
1200-1400 (3800)
1200-1400 (3500)
% tab uden
azoler skønnet i
runde tal
Stivelseskartofler
Alm rajgræs
Sukkerroer
28.000
35.000
34.000
3,20 kg
7,5 kg
prisaftale
33% (=4000 kr
/ha)
50% (700 kr/ha)
66% (925 kr/ha)
58
 SUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 232: Orientering om afrapportering fra arbejdsgruppen vedr. azolresistens, fra sundhedsministeren
2016372_0059.png
Vinterhvede
Vinterraps
Maltbyg
Foderbyg
Vinterbyg
Hestebønne
Rug
Triticale
Strandsvingel/engrapgræs
Havre
572.000
176.000
100.000
450.000
125.000
20.000
111.000
8.000
25.000?
64.000
105 /hkg
270/hkg
135/hkg
100/hkg
100/hkg
120/hkg
95/hkg
95/hkg
9-15 /kg
90 /hkg
500-600 (2000) -septoria
500-600 (3000)
500 (2400)
300-400 (1800)
300 (1400)
300-400 (1400)
200 (1000)
500-1000 (5000)
0-200 (1800)
0 (1000)
75% (450 kr /ha)
33% (300 kr/ha)
66% (330 kr/ha)
66% (264 kr/ha)
66% (264 kr/ha)
25% (100 kr/ha)
50% (100 kr/ha)
50% (500 kr/ha)
25% (50 kr)
0
59