SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Sundheds- og Ældreudvalget 2017-18
SUU Alm.del
Offentligt

Baggrund for Medicinrådets anbefaling

vedrørende nusinersen til patienter med 5q

spinal muskelatrofi

Handelsnavn

Spinraza

Generisk navn

Nusinersen

Firma

Biogen

ATC-kode

M09AX07

Virkningsmekanisme

Survival motor-neuron-2 (SMN2)-dirigeret antisense

oligonukleotid

Administration/dosis

Intratekal injektion 12 mg/5 ml

EMA-indikation

5q spinal muskelatrofi

Vurderet population ved

Medicinrådet

Patienter med

5q spinal muskelatrofi (SMA)

Godkendelsesdato

Offentliggørelsesdato

Dokumentnummer

Versionsnummer

30. januar 2018

14326

2.0

For fagudvalgets sammensætning og sekretariatets arbejdsgruppe se afsnit 8.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Ændringslog

1.0

2.0

12. oktober 2017

30. januar 2018

Medicinrådets 1. anbefaling for nusinersen

Medicinrådet har revurderet anbefalingen på baggrund af

en genforhandlet pris. Anbefalingen er uændret, da prisen

fortsat er urimelig høj. Det er præciseret, at anbefalingen til

SMA type I omfatter børn med 2-3 SMN2-kopier.

Om Medicinrådet:

Medicinrådet er et uafhængigt råd, som udarbejder anbefalinger og vejledninger om lægemidler til de fem regioner.

Medicinrådet vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som standardbehandling, og

udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger.

Nye lægemidler vurderes i forhold til effekt, eksisterende behandling og pris. Det skal give lavere priser og

lægemidler, der er til størst mulig gavn for patienterne.

De fælles regionale behandlingsvejledninger er vurderinger af hvilke lægemidler, der er mest hensigtsmæssige til

behandling af patienter inden for et terapiområde og dermed grundlag for ensartet høj kvalitet for patienterne på

tværs af sygehuse og regioner.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Indhold

2.1

2.2

Medicinrådets anbefaling .......................................................................................................................... 4

Introduktion............................................................................................................................................... 4

Om indikationen (spinal muskelatrofi) .................................................................................................. 4

Sagsbehandlingstid og proces for Medicinrådets vurdering ................................................................. 4

Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi ................................................................................ 5

Høring ........................................................................................................................................................ 5

Resume af økonomisk beslutningsgrundlag .............................................................................................. 5

Overvejelser omkring alvorlighed/forsigtighed......................................................................................... 6

Tilslutning til anbefaling ............................................................................................................................ 6

Sammensætning af fagudvalg ................................................................................................................... 7

Bilag ........................................................................................................................................................... 8

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1 Medicinrådets anbefaling

Medicinrådet

anbefaler ikke

nusinersen som standardbehandling til patienter med 5q spinal muskelatrofi.

I lyset af fagudvalgets vurdering og ved anvendelse af alvorlighedsprincippet anbefaler Medicinrådet

imidlertid, at der kan iværksættes protokolleret ibrugtagning af nusinersen til præsymptomatiske

spædbørn samt til patienter med SMA type I med 2-3 SMN2-kopier og symptomdebut før

seksmånedersalderen, som ikke er i permanent respirationsbehandling.

Det samlede Medicinråd opfordrer ansøger til at gennemføre yderligere studier af patienter med SMA type

II og III - herunder børn under to år, som i øjeblikket ikke er omfattet af de randomiserede studier.

Ansøger har fortsat valgt at sætte prisen for nusinersen urimeligt højt, og Rådet finder ikke, at der er

proportionalitet mellem ansøgers prisforlangende og effekten af at tage nusinersen i brug som

standardbehandling til SMA.

2 Introduktion

2.1 Om indikationen (spinal muskelatrofi)

5q Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjælden genetisk neurodegenerativ sygdom, der manifesterer sig ved

progressiv kraftnedsættelse og muskelatrofi.

Yderligere baggrundsinformation findes i ”Medicinrådets

vurdering af klinisk merværdi af nusinersen til

spinal muskelatrofi”,

bilag 4.

2.2 Sagsbehandlingstid og proces for Medicinrådets vurdering

Medicinrådet besluttede den 12. oktober 2017 ikke at anbefale nusinersen som standardbehandling til

patienter med 5q spinal muskelatrofi. Ansøger har efter 12 uger ansøgt Medicinrådet om at revurdere

anbefalingen. Ansøger har ikke fremsendt nye kliniske eller sundhedsøkonomiske data, hvorfor

Medicinrådets revurdering af anbefalingen alene er baseret på en genforhandling om prisen for nusinersen.

Tidligere sagsbehandling:

Medicinrådet modtog den endelige ansøgning om nusinersen fra ansøger den 20. juni 2017.

Medicinrådet har gennemført vurderingen af nusinersen på 16 uger.

Jf. Medicinrådets metodehåndbog skal vurdering af nye lægemidler foretages på 12 uger. Den længere

behandlingstid på fire uger skyldes, at ansøger har valgt først at starte forhandling med Amgros efter

modtagelse af Medicinrådets svar på deres høringssvar.

Der har undtagelsesvist ikke deltaget patienter/patientrepræsentanter i fagudvalget vedrørende spinal

muskelatrofi. Det skyldes, at modellen for patientinddragelse ikke var på plads, forud for fagudvalgets

arbejde med vurdering af nusinersen. Det fremgår af modellen for patientinddragelse, som er udarbejdet i

samarbejde med Danske Patienter, at patienter/patientrepræsentanter, som deltager i fagudvalgsarbejdet,

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

skal deltage i et introduktionskursus. Dette skal sikre, at patienter/patientrepræsentanter er klædt på til

rollen og muliggøre sparring med andre repræsentanter. Derfor har der efterfølgende været afholdt et

møde mellem Medicinrådets direktør og Muskelsvindfondens formand og et bestyrelsesmedlem i

Rehabiliteringscenter for Muskelsvind. På mødet blev deltagerne endvidere inviteret til at bidrage skriftligt

med deres synspunkter (se vedlagte bilag). Der er efterfølgende den 24. oktober 2017 udpeget 2

patienter/patientrepræsentanter.

3 Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) giver en:

•

Vigtig klinisk merværdi hos

præsymptomatiske børn

med dokumenteret 5q SMA gendefekt og 2-3

SMN2-kopier

(meget lav evidenskvalitet)

Vigtig klinisk merværdi for patienter med

SMA type I

(lav evidenskvalitet)

Lille klinisk merværdi for patienter med

SMA type II

(meget lav evidenskvalitet)

•

Ikkedokumenterbar klinisk merværdi for patienter med

SMA type III

(ingen evidens).

På ansøgningstidspunktet findes ingen studier på patienter med SMA type 0 og SMA type IV, hvorfor

effekten af nusinersen til disse patientgrupper ikke kan vurderes.

Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi og evidensniveau findes i

”Medicinrådets vurdering af klinisk

merværdi af nusinersen til spinal muskelatrofi inkl. bilag”,

bilag 10.

4 Høring

Medicinrådet har modtaget høringssvar fra det ansøgende firma den 30. august 2017.

På baggrund af ansøgers høringssvar fandt fagudvalget ikke anledning til at revurdere kategoriseringen af

den kliniske merværdi.

Ansøgers høringssvar findes i bilag 3. Bidrag fra Muskelsvindfonden findes i bilag 1.

Medicinrådet har endvidere modtaget et skriftligt høringsbidrag fra Muskelsvindsfonden. Dette er vedlagt

som bilag 2.

5 Resume af økonomisk beslutningsgrundlag

Amgros indstiller den 30. januar 2018 til Medicinrådet, at nusinersen fortsat ikke anbefales som

standardbehandling til SMA.

Baggrunden for indstillingen er, at Amgros og ansøger har genforhandlet prisen for nusinersen. Selvom

ansøger har reduceret prisen yderligere, konkluderer Amgros, at meromkostningerne for nusinersen fortsat

er langt over, hvad der er rimeligt i forhold til den merværdi lægemidlet tilbyder.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Amgros’ vurdering er baseret på den tidligere sundhedsøkonomiske analyse indsendt af ansøger og den nye

aftalepris for nusinersen.

Behandling med Spinraza er forbundet med meget høje meromkostninger sammenlignet med ”Best

Supportive Care” (BSC) til behandling af SMA type I, SMA type II og SMA type III. Dette skyldes næsten

udelukkende lægemiddelomkostningerne for Spinraza. De øvrige omkostninger, som er forbundet med

standardbehandlingen af SMA, påvirker ikke meromkostningerne per patient i den valgte model.

Overordnet er usikkerheden omkring meromkostningerne for Spinraza relativt lav.

Det økonomiske beslutningsgrundlag og Amgros rapport for de sundhedsøkonomiske omkostninger findes i

hhv. bilag 6 og 7.

6 Overvejelser omkring alvorlighed/forsigtighed

Medicinrådet har fundet alvorlighedsprincippet særdeles relevant i forhold til vurderingen af nusinersen,

men selv en fuld anvendelse af dette perspektiv på problemstillingen har ikke kunnet legitimere den meget

høje pris.

7 Tilslutning til anbefaling

Anbefalingen har tilslutning fra 13 rådsmedlemmer. Danske Patienters to rådsmedlemmer har afgivet

dissens vedrørende type II og III, som vil fremgå af referatet fra mødet.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

8 Sammensætning af fagudvalg

Medicinrådets fagudvalg vedrørende spinal muskelatrofi

Navn:

Kirsten Svenstrup, formand

Overlæge, ph.d.

Lise Lotte Bjerregaard

Overlæge

Charlotte Olesen

Overlæge, ph.d.

Anette

Torvin

Overlæge, ph.d.

Møller

Udpeget af:

LVS og Dansk Neurologisk Selskab

Region Nordjylland

Region Midtjylland

Region Syddanmark

Region Sjælland

Region Hovedstaden

Dansk Selskab for Klinisk

Farmakologi (DSKF)

Dansk Selskab for

Sygehusapoteksledelse (DSS)

Dansk Pædiatrisk Selskab

Niels Illum

Specialeansvarlig overlæge

Helle Thagesen

Overlæge

Peter Born

Overlæge, ph.d.

Helle Holst

Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Søren Bisgård Johansen

Farmaceut

Afventer udpegning

2 patienter *

Danske Patienter

* Der er den 24. oktober 2017 udpeget 2 patienter/patientrepræsentanter.

Medicinrådets sekretariat

Projekt- og metodeansvarlig:

Dorte Glintborg

[email protected]

Fagudvalgskoordinator:

Ilse Linde

[email protected]

Sekretariatets arbejdsgruppe:

Dorte Glintborg, Susanne Thiesen Gren, Thea Christensen, Jan Odgaard-Jensen, Ilse Linde og Kirsten

Holdt Henningsen

Medicinrådet

Dampfærgevej 27-29

2100 København Ø

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

9 Bilag

Bilagsliste:

1) Brev fra Muskelsvindsfonden

2) Høringssvar fra Muskelsvindsfonden

3) Høringssvar fra Muskelsvindsfonden 2

4) Høringssvar fra ansøger vedr. Klinisk merværdi kategori

5) Amgros’ beslutningsgrundlag til Medicinrådet per 30. januar 2018

6) Amgros’ sundhedsøkonomiske analyse: SPINRAZA (NUSINERSEN)

7) Protokol for vurdering af den kliniske merværdi af nusinersen til behandling af spinalmuskelatrofi 8)

Endelig ansøgning tekstfil: Evaluation of Nusinersen (SPINRAZA) in Medicinrådet

9) Endelige ansøgningsskema: Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

10) Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi af nusinersen til spinal muskelatrofi inkl. bilag

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Høringsvar til Medicinrådet vedr. Spinraza/Nusinersen

Århus d.29/9 2017

I Muskelsvindfonden glæder vi os over at have fået lejlighed til at tale nærmere med direktøren for

Medicinrådet, og vi er glade for at få lov til at uddybe hvad vi fremførte under samtalen med Torben Klein.

Vi mener at man, ved at undlade at medtage dels en trivselsvurdering og dels

alvorlighedsprincippet i den samlede vurdering, har placeret de forskellige SMA typer forkert på den

kliniske merværdiskala. Det har afgørende konsekvenser for hvordan Medicinrådet samlet set vurderer

behovet og nytteværdien ved behandlingen med Spinraza/Nusinersen.

Vi vil derfor i dette brev gerne uddybe hvilken indflydelse behandlingen vil give på trivslen for den enkelte

samt perspektivere dette til alvorlighedsprincippet.

Fakta om behandlingen med Spinraza/Nusinersen:



Medicinen er i sin virkemåde effektiv på alle typer af 5q SMA, idet den virker på SMN2 genet som

bæres af alle med 5q SMA og på både børn og voksne (Jf Kliniske studier i USA samt igangværende

behandlinger af voksne).

Medicinen bevirker, at man bremser og stopper udviklingen af muskelsvind.

Medicinen har i flere tilfælde reverseret sygdomsudviklingen og givet modtageren en markant øget

muskelkraft.

Kontrolgrupperne (sham procedure) i de kliniske forsøg havde flere bivirkninger, end de der

modtog medicinen. Man risikerer derved intet ved at give behandlingen.

I flere andre lande har man allerede besluttet at medicinen selvfølgelig skal tilbydes alle som et

naturligt led i standardbehandlingen, jf. Tyskland, Finland, Østrig, Luxembourg, Tyrkiet, Japan, USA

Uden medicinen vil muskelsvindet forsætte progredierende med adskillige følgebivirkninger, som

også er omkostningstunge.

En (øget) svækkelse af musklerne fører til mange former for sygdomme:



Dårligt kredsløb – > hjerte-kar-sygdomme

Diabetes

Forstoppelse

Problemer med næringsindtag, der medfører behov for sonde

Rygoperationer

Respiratorisk svækkelse, der medfører ventilations intervention

Lungebetændelser og andre luftvejssygdomme

Demens, som følge af mindre motion gennem et helt liv

Generelt er mennesker med SMA hospitalsindlagt i langt højere grad end den øvrige

befolkning.

Hyppige dødsårsager blandt mennesker med muskelsvind er netop komplikationer i forbindelse med

forstoppelse samt respiration og luftvejssygdomme. Ofte kræver det indlæggelse, hvis en med muskelsvind

får lungebetændelse. Desuden er de operative indgreb såsom rygoperationer og trakeostomi i sig selv

farlige for patientens helbred. Foruden SMA1 liv, kan der reddes mange andre liv, ved at give behandlingen.

Med Spinraza/Nusinersen kan vi modvirke disse ubehagelige bivirkninger ved muskelsvind. Mange af dem

er også på udgiftsposterne i sundhedsvæsenet. Vi forstår det derfor ikke, hvis man afviser behandlingen ud

fra et økonomisk argument. Der er rigtig mange penge at spare ved at undgå f.eks. respirator, sondemad og

hospitalsindlæggelser.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Desuden er der den enkeltes trivsel:

For en med SMA2 vil det have stor personlig værdi at kunne bevare evnen til selv at spise sin mad – dels

holde bestikket, men også bevare synkefunktionen.

Med denne medicin er der stor grund til at tro, at man vil kunne afværge eller udskyde

behovet for respirator til mennesker med SMA.

For de lidt stærkere med SMA, vil det for den enkelte betyde at man kan udsætte

tidspunktet for at blive permanent kørestolsbruger, for andre betyder det at man kan blive ved med at køre

sin egen bil. For den der kører sin kørestol selv, har det en helt afgørende betydning, at kunne styre sit

joystik.

For alle er det afgørende med så meget fingermobilitet og kraft som muligt, fordi det er

hænderne vi med SMA bruger allermest. Både til spisning, personlig pleje, manøvrering af kørestol og til

kontakt med omverdenen gennem mobil, tablet og PC.

Derfor finder vi det uheldigt at man ikke har medtaget alvorlighedsprincippet som et af kriterierne for at

vurdere om medicin kan anbefales som standardbehandling. For det er i det små, det store skal findes,

særligt, når man kun har få kræfter.

Alvorlighedsprincippet:

Alvorlighedsprincippet betyder netop, at man skal se på effekten for den enkelte. De fleste mennesker har

ingen særlig gavn af at få en stærkere pegefinger, men det har lige præcis en person med SMA umådelig

stor gavn af. Bedre balance og lårmuskler gavner heller ikke specifikt de fleste mennesker, men for en med

SMA3 kan det betyde at man undgår en kørestol og alt hvad det ellers kræver af livsomstillinger.

Set i forhold til den enkeltes udgangspunkt, har alle med SMA, uanset alder og type, stor merværdi ud af at

få bremset deres muskelsvind og tilmed blive stærkere. Lidt har også ret, siger et gammelt mundheld. Lidt

har i denne sag en KÆMPE ret. Vi er således helt uforstående over for at Medicinrådets fagudvalg i sin

rapport for SMA2 angiver at ”den mindste kliniske relevante forskel er sat til en 15-point stigning på

HFSME-skalaen i forhold til kontrolgruppen”. Det er et fuldstændig arbitrært valgt tal og heller ikke i tråd

med de mål der ellers er anvendt i den videnskabelige litteratur på området (en stigning på 3 point).

Det vil lette tilværelsen ubeskriveligt meget for enhver med SMA, hvis de kan få tilbudt

medicinen. Det virker som en total mangel på empati, når Medicinrådet i sin rapport angiver, at det vil

være lig med ingen klinisk merværdi for en SMA3 at få behandlingen. Det vil altid have en stor klinisk

merværdi for enhver med muskelsvind, uanset sværhedsgraden, at kunne blive behandlet.

Det er ikke kun behandlingens fysiske konsekvenser, der har betydning. Det er også det

psykiske, der ligger i altid at vide, at livet kun går en vej, og det er ned af bakke. Med denne medicin vil alle

med SMA kunne blive stabiliseret. Derfor er det vigtigt at behandlingen også tilbydes voksne.

Vi er ovenud begejstrede og taknemmelige for at man med Spinraza/Nusinersen kan behandle SMA1

børnene så godt, at de overlever og får et liv. Vi ser store muligheder i dette, og mener det vil være direkte

urimeligt ikke at tilbyde det til alle.

Medicinen rummer potentiale for at kunne holde SMA så meget i skak, at kommende

generationer af børn vil kunne leve helt symptomfri. Men de der allerede er født, os der lever i dag med

SMA, vi skal også have tilbuddet. Vi har også brug for at vide, at vores liv er værdsatte, og at vores liv er

værd at gøre en indsats overfor. Hold os ikke udenfor.

Med venlig hilsen

Lisbeth Koed Doktor

Formand for Muskelsvindfonden

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Att.: Medincinrådet

Følgebrev til Høringssvar 2

Vedr. Spinraza/Nusinersen

Kære Medicinråd

Århus d. 3. oktober

Denne sag er uhyre afgørende for alle med SMA. Muskelsvindfonden er kommet lidt sent ind i

sagen, og vi beklager derfor at vi først nu er ved at være rigtigt på plads med vores indvendinger.

Men vi beder om at I tager jer tiden til at læse det alligevel.

Vi har nu haft et møde med Danske Patienter som jo er vores repræsentanter i Medicinrådet. De

har opfordret os til at udspecificere yderligere, for at I kan få bredden med i vores

betænkeligheder ved den foreløbige rapport.

1) Vi kan forstå at Medicinrådet generelt er bekymret for om der er tilstrækkeligt med evidens.

Medicinrådet vurderer at

nusinersen til patienter med SMA 2 giver en lille klinisk merværdi.

Denne konklusion synes at være taget på baggrund af en fejltolkning af CHERISH-studiets

primære og sekundære endepunkt, som er en ændring i baseline på HMFSE efter 15 måneder

(stigning fra baseline på 3 point).

I tabellen i Medicinrådets vurdering (s. 15) er det forhåndsdefinerede grundlag for den

absolutte forskel blevet til 15 point. Det fremgår ikke, på hvilket grundlag og hvorfor

Medicinrådet har valgt en forskel, der er 5 x så stor, som studiets eget endepunkt. Vi mener, at

vurderingen af ”lille klinisk merværdi for personer med SMA II” derfor beror på en fejl, der får

meget stor betydning for konklusionen; dette understøttes af, at der faktisk opnås en

gennemsnitlig forskel i effekt på 6 point (3 point mere end det sekundære endepunkt)

Behandlingen af SMA 3 vurderes til at ville have ”ingen klinisk værdi”

og der står endda at

der ikke findes dokumenterbar klinisk merværdi for SMA3-gruppen; men der indgik personer

med SMA 3 i CHERISH studiet (dokumentation vedlagt), hvor resultatet viste en signifikant

klinisk og statistisk forskel i forhold til baseline. De to grupper burde derfor vurderes ens, og

eftersom medicinen vil virke lige så godt på dem som på SMA1, bør I kategorisere dem som

vigtig klinisk merværdi. Tilsvarende burde SMA1 have været kategoriseret som stor merværdi,

eftersom man redder liv, når det drejer sig om SMA1.

3) Vi vil desuden gerne understrege, at medicinen grundlæggende virker på alle med 5qSMA, og

man kan måle effekten på SMN protein niveau hver eneste gang man giver medicinen. Når

man tager 5 ml spinalvæske ud af patienten, kan man måle effekten direkte og lave en

protokol på hver enkelt patient. Man kan med andre ord stoppe behandlingen med det samme

det viser sig, at den ingen effekt har. Der vil derfor ikke være nogen patienter som får dyr

medicin uden det virker. For i så fald kan det måles, og man kan stoppe behandlingen.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Vi beder Medicinrådet tage følgende punkter under hensyn i vurderingen.



Der findes ingen anden behandling



Det er en livslang sygdom, som kun forværres, uanset udgangspunktet og typen



Der er intet, der taler for at det ikke virker



Der er ingen nævneværdige bivirkninger



Det er en sjælden sygdom



Behandlingen vil betyder færre indlæggelser også på intensive afsnit



Man kan, som nævnt, altid stoppe behandlingen hvis den skulle vise sig at være

uden effekt

Vi vedlægger udførlig dokumentation til dette brev, med videre uddybning.

Med venlig hilsen

Lisbeth Koed Doktor, Formand for Muskelsvindfonden

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

3.oktober 2017

Att. Medicinrådet

Bilag til de akademiske henvisninger vedr. Muskelsvindfondens høringssvar

Generelt giver fagudvalgets vurderingsrapport os anledning til undring og i nogle tilfælde forundring. Det

undrer os bl.a. at man har valgt et så strengt numerisk fokus på statistik i rapporten, med nogle forudbestemte

grænseværdier der dels er mere eller mindre arbitrære og dels repræsenterer en tilgang til statistik som i den

videnskabelige litteratur frarådes

1,2,3

Generelt:



Det er ikke gjort klart i rapporten at intervallerne for

SMN2

kopi-tal og SMA phenotype er

tommelfingerregler, således findes der patienter i SMA3 populationen med 2

SMN2

kopier

, ligesom

der findes patienter i den danske SMA3 population med 7

SMN2

kopier. Fagudvalget har desuden ikke

tydeliggjort i rapporten at kopi-tallet er et simpelt estimat og ikke nødvendigvis identisk med det

faktiske antal af fungerende

SMN2

kopier. Således er der heller ikke en statistisk signifikant korrelation

mellem estimeret

SMN2

kopital og funktionsniveau i den danske SMA2 population

. En

præsymptomatisk inddeling i SMA undertyper baseret på estimerede

SMN2

kopital er derfor ikke

retvisende.

Fagudvalget beregner effektstørrelser med udgangspunkt i kvalitative, diskret fordelte

gradueringsskalaer der udregnes som en samlet sum på tværs af funktionskategorier. Dette resulterer i

underestimerede konkrete effektstørrelser, da der kan være effekter enten over eller under skalaen i

de enkelte kategorier, samt skalaen som helhed. At dette har relevans illustreres bl.a. af at forfatterne

til et fase 2 studie

selv nævner, at en enkelt patient fra start havde maksimal score på 64 point,

ligesom det er kendt at funktionsskalaerne ikke kan differentiere mellem de svageste patienter



Cohen, J. (1969). Statistical power analysis for the behavioral sciences. New York: Academic Press.

Snyder, P., & Lawson, S. (1993). Evaluating results using corrected and uncorrected effect size estimates. Journal of

Experimental Education, 61, 334 –349

Thompson, B. (2002). “Statistical,” “practical,” and “clinical”: How many kinds of significance do counselors need to

consider? Journal of Counseling and Development, 80, 64 –71

Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B: Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time

lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum

Genet 2002; 70: 358-368.

Werlauff U, Steffensen BF, Bertelsen S, Fløytrup I, Kristensen B, Werge B. Physical characteristics and applicability of

standard assessment methods in a total population of spinal muscular atrophy type II patients. Neuromuscul Disord.

2010 Jan;20(1):34-43.

Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia

S, Bennett CF, Bishop KM. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label,

dose-escalation study. Lancet. 2016 Dec 17;388(10063):3017-3026.

Werlauff U, Steffensen BF, Bertelsen S, Fløytrup I, Kristensen B, Werge B. Physical characteristics and applicability of

standard assessment methods in a total population of spinal muscular atrophy type II patients. Neuromuscul Disord.

2010 Jan;20(1):34-43.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Da skalaen er diskret vil der desuden være målbare og konkrete effekter mellem trinene der ikke

resulterer i en ændret score. En stigning i score på 1 for én patient kan således repræsentere en større

konkret effektstørrelse end en stigning på 1 for en anden patient. Det samme gør sig ligeledes

gældende for tab af funktioner.

I sidste ende fører dette til at effektstørrelserne generelt vil være underestimerede, da graden af både

tab af funktion og øget funktion hver især har en tendens til at blive underestimeret.

Ydermere er en stigning på 1 point ikke normaliseret på tværs af kategorierne, hverken i forhold til den

konkrete stigning i funktionsniveau, muskelstyrke, relevans for patientens funktionsniveau, eller

livskvalitet.



Fagudvalget burde udover mortalitet og permanent ventilation også forholde sig til de øvrige

bivirkninger som er associeret med ikke at behandle SMA, som f.eks. i CHERISH studiet hvor sham

gruppen oplevede flere alvorlige bivirkninger end Nusinersen gruppen, bl.a. lungebetændelse som for

personer med SMA kan være livstruende eller kræve omkostningstunge indlæggelser (ARR = 12 [4; 69]

procentpoint, RR = 0.17 [0.01; 0.23], p=0.0281). Disse data har været offentligt præsenteret på

American Academy of Neurology’s (ANN) møde i Boston 22-28. april 2017.

Punkter til afsnittet om SMA1:



Det fremgår ikke tydeligt hvorfor fagudvalget vælger at beregne ARR for ITT-populationen under

evalueringen af den motoriske funktion i SMA1 populationen, da fagudvalget selv nævner at det fulde

datasæt for ITT-populationen mangler. Så på hvilken baggrund er beregningen lavet, når data mangler?

Det fremgår ikke tydeligt hvorfor grænseværdier for de relative forskelle er forskellige mellem

”Mortalitet (kritisk)” og ”Mortalitet eller permanent ventilationsbehov (kritisk)”. Vi savner en

argumentation for hvorfor netop disse intervaller er forhåndsvalgte.



Punkter til afsnittet om SMA2:



Fagudvalget har på forhånd opstillet et kriterie for klinisk relevans efter behandling som en stigning på

mindst 15 point på HFMSE-skalaen for CHERISH studiet. Dette ligger hverken i tråd med studiets

primære end-point (en ændring i score efter 15 måneder), det sekundære end-point (en stigning på

mindst 3 point efter 15 måneder), eller den generelt accepterede klinisk relevante stigning i den

videnskabelige litteratur (en stigning på 3 point). Studiet er desuden slet ikke designet til at kunne måle

en stigning på mindst 15 point for alle forsøgsdeltagere, idet inklusionskriteriet bl.a. var en baseline

score på mellem 10 og 54 point

. Da skalaen kun går op til 66 point, kan der altså være patienter i

studiet der maksimalt kan stige 12 point i score på HFMSE-skalaen.

Punkter til afsnittet om SMA3:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02292537

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren



Fagudvalget angiver at der ikke findes forsøgsdata for SMA3 populationen, men ignorerer at CHERISH

studiet inkluderede SMA2 og SMA3 patienter i samme gruppe. CHERISH studiet er således lige så

relevant for SMA3 populationen som for SMA2 populationen, og de samme konklusioner for SMA2 kan

således angives for SMA3. Desuden er der tidligere publiceret et fase 1 studie, hvor der indgik både

SMA2 og SMA3 patienter med 3-5

SMN2

kopier

, hvor der var en klar sammenhæng mellem dosis og

stigning i funktionsniveau. Grupperne der modtog lavere dosis (1 mg (n=6), 3 mg (n=6), eller 6 mg

(n=6)) oplevede således ingen signifikant stigning, mens gruppen der modtog en dosis på 9 mg (n=10),

havde en stigning ift. baseline på 3.1 point på HFMSE-skalaen (p=0.016) efter 3 måneder, og 5.8 point

efter 9-14 måneder (p=0.008). Selvom der således ikke er en decideret kontrolgruppe, fungerer

grupperne der modtog lavere dosis således som en god kontrolgruppe, da en lavere dosis der ikke giver

effekt med rimelighed må formodes at være en endnu bedre kontrol for placeboeffekt end en mere

traditionel sham kontrol.

Fagudvalget angiver at ”nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) har ikkedokumenterbar klinisk

merværdi for patienter med SMA type III”, men ”ikkedokumenteret” og ”ikkedokumenterbar” er

forskellige udsagn og det fagudvalget må formodes at mene, er vel ”ikkedokumenteret”? Derudover er

vi uenige i at effekten ikke er klinisk dokumenteret for SMA3 populationen.

Fagudvalget har i sin rapport ikke forholdt sig til de offentlige data fra CHERISH studiet der blev

præsenteret på AAN mødet i Boston i april. Her fremgik det bl.a. at der ikke var statistisk signifikant

forskel på baseline HFMSE score mellem sham og Nusinersen gruppen. Sham gruppen havde en

baseline score på 19.9 med standardafvigelse på 7.2, mens Nusinersen gruppen havde en baseline

score på 22.4 med en standardafvigelse på 8.3. Dette resulterer i en ikkesignifikant forskel på 2.5 [-

1.99; 6.99] point (t-test, p=0.2723).

Det er desuden uklart om fagudvalget har gået ud fra at forskellen fra baseline til 15 måneder er

beregnet som forskellen mellem gennemsnittene, eller som den gennemsnitlige forskel, idet de skriver:

”Fagudvalget bemærker, at der er en forskel i baselineværdi for HFME [sic] på 2,5 point, hvilket skal

sammenholdes med, at der opnås en gennemsnitlig forskel i effekt på 6 point, samt at antal

respondere er opgjort som patienter, der opnår en klinisk betydningsfuld forbedring er 3 point. Det kan

derfor ikke udelukkes, at denne forskel ved baseline kan have medført en overestimering af effekten.”

Dette forhold kunne give anledning til bekymring hvis der var tale om ændringen mellem to

gennemsnit, men ikke i udpræget grad når der som i dette tilfælde er tale om den gennemsnitlige

forskel idet der så er taget højde for forskellen i baseline score mellem sham gruppen og Nusinersen

gruppen.



Chiriboga CA, Swoboda KJ, Darras BT, Iannaccone ST, Montes J, De Vivo DC, Norris DA, Bennett CF, Bishop KM. Results

from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy. Neurology. 2016 Mar

8;86(10):890-7.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Amgros I/S

Dampfærgevej 22

2100 København Ø

Danmark

T +45 88713000

F +45 88713008

[email protected]

www.amgros.dk

Beslutningsgrundlag til Medicinrådet version 2.0

Dette dokument er Amgros’

2. indstilling om anbefaling af Spinraza (nusinersen) som standardbehandling til

5q Spinal muskelatrofi (SMA). Biogen har siden 1. indstilling givet et nyt pristilbud på Spinraza. Indstillingen

er baseret på en vurdering af lægemidlets meromkostninger med den nye lægemiddelpris sammenholdt

med den kliniske merværdi.

Dato for Medicinrådsbeslutning

Firma

Lægemiddel

Indikation

30-01-2018

Biogen

Spinraza (nusinersen)

5q Spinal muskelatrofi

Amgros’

anbefaling af lægemidlet

•

Det indstilles, at Spinraza ikke anbefales som standardbehandling til præsymptomatiske børn samt

SMA type I, type II og type III.

Overordnet konklusion

På trods af, at Biogen i aftalen med Amgros, har reduceret prisen yderligere på Spinraza i forhold til AIP,

betyder det meget lidt for konklusionen, som er at meromkostningerne for Spinraza ligger meget langt over

et niveau, som kan betragtes som rimeligt i forhold til den merværdi lægemidlet tilbyder.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Konklusion per population

Præsymptomatiske børn

Ansøger har ikke indsendt en analyse for denne population, hvorfor Amgros ikke kan vurdere

omkostningerne. Amgros kan derfor ikke anbefale Medicinrådet at anbefale Spinraza som

standardbehandling til præsymptomatiske børn.

SMA I

Den kliniske merværdi bygger på et lavt evidensniveau. Sammenholdt med de meget høje meromkostninger,

der er forbundet med behandling med Spinraza, vurderer Amgros, at der ikke er et rimeligt forhold mellem

meromkostningerne og den vigtige kliniske merværdi som lægemidlet tilbyder. Amgros anbefaler derfor, at

Medicinrådet ikke anbefaler Spinraza som standardbehandling for SMA type I.

SMA type II

Den kliniske merværdi bygger på et meget lavt evidensniveau. Sammenholdt med de meget høje

meromkostninger, der er forbundet med behandling med Spinraza, vurderer Amgros, at der ikke er et

rimeligt forhold mellem meromkostningerne og den lille kliniske merværdi som lægemidlet tilbyder. Amgros

anbefaler derfor, at Medicinrådet ikke anbefaler Spinraza som standardbehandling for SMA type II.

SMA type III

Der er ikke dokumenteret, at Spinraza har en merværdi for SMA type III, hvorfor Amgros ikke kan anbefale

Medicinrådet at anbefale Spinraza som standardbehandling til SMA type III.

2/5

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Tabel 1 Merværdi, meromkostninger og

Amgros’

anbefaling

Population

Merværdi

Usikkerhed for klinisk

merværdi

Amgros’ konklusion

forholdet mellem mer-

omkostninger og

merværdi

Kommentar

Anbefaling som

standard-

behandling

Præsymptomatiske børn*

Vigtig klinisk merværdi

Meget lav

evidenskvalitet

Ingen økonomisk

analyse indsendt

Nej

SMA type I

Vigtig klinisk merværdi

Lav evidenskvalitet

Meget lav

evidenskvalitet

Ingen evidens

Uacceptabelt

Nej

SMA type II

Lille klinisk merværdi

Ikke-dokumenterbar

klinisk merværdi

Uacceptabelt

Nej

SMA type III

Uacceptabelt

Nej

* Med dokumenteret 5q SMA gendefekt og 2-3 SMN2-kopier

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Supplerende informationer (resumé af resultaterne fra afrapporteringen)

Konklusion på omkostnings- og budgetkonsekvensanalyserne

Amgros’ afrapportering af omkostnings-og

budgetkonsekvensanalyser (tabel 2-5) er baseret på AIP for

Spinraza. Foretages analyserne på baggrund af nyeste aftalepris på Spinraza og ikke på baggrund af AIP, er

meromkostningerne for Spinraza mindre end i de analyser, der er præsenteret nedenfor. De vigtigste

resultater fra Amgros’ afrapportering på omkostningsanalyserne er gengivet i det følgende. For uddybende

gennemgang af analyse og resultater henvises til afrapporteringen.

Amgros’ afrapportering

- Inkrementelle omkostninger per patient (AIP)

Spinraza er forbundet med meget høje meromkostninger sammenlignet med best supportive care (BSC) til

behandling af SMA type I, SMA type II og SMA type III. Meromkostningerne skyldes næsten udelukkende

lægemiddelomkostningerne for Spinraza. De øvrige omkostninger, som er forbundet med

standardbehandlingen af SMA, hhv. hospitalsomkostninger, kommunale omkostninger og patient- og

forsørgeromkostninger, påvirker ikke meromkostningerne per patient i den valgte model. Overordnet er

usikkerheden omkring meromkostningerne for behandling med Spinraza relativt lav.

Tabel 2 Estimerede meromkostninger per patient med en tidshorisont på 15 måneder, DKK, AIP

Population

SMA type I

SMA type II

SMA type III

Intervention

Spinraza

Komparator

BSC

Inkrementale omkostninger (DKK) per patient

(AIP)

4.384.558

Amgros’ afrapportering –

Budgetkonsekvenser (AIP)

Amgros vurderer budgetkonsekvenserne som meget usikre, da det er svært at opnå et kvalificeret estimatet

for antallet af patienter, som vil blive igangsat behandling med Spinraza. Budgetkonsekvenserne for Spinraza

er dog potentielt meget høje.

Tabel 3 Budgetkonsekvenser per år for SMA type I, DKK, AIP

År 1

Budgetkonsekvenser

10.762.232

År 2

10.938.448

År 3

13.068.110

År 4

15.197.771

År 5

17.327.432

Tabel 4 Budgetkonsekvenser per år for SMA type II, DKK, AIP

År 1

Budgetkonsekvenser

21.015.644

År 2

39.238.351

År 3

79.106.629

År 4

97.475.923

År 5

108.340.940

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Tabel 5 Budgetkonsekvenser per år for SMA type III, DKK, AIP

År 1

Budgetkonsekvenser

24.770.275

År 2

28.127.330

År 3

73.128.067

År 4

97.500.766

År 5

119.998.642

Kontraktforhold

2-årig rammeaftale. Aftalen indeholder en trinvis rabat. Kontraktstart 20. januar 2018.

5/5

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SPINRAZA (NUSINERSEN)

5Q SPINAL MUSKELATROFI (SMA)

AMGROS 5. september 2017

Udarbejdet af:

Asger Lindvig

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Opsummering

Baggrund

Spinraza er et lægemiddel som har godkendt indikation til behandling af Spinal mu-

skelatrofi (SMA). Ca. 80 patienter kandiderer til behandling af den ansøgte indika-

tion

i Danmark. Amgros’ vurdering tager udgangspunkt i dokumentationen

ind-

sendt af Biogen.

Analyse

I analysen sammenlignes behandling med Spinraza i kombination med best suppor-

tive care (BSC) med BSC over en tidshorisont på 15 måneder.

Inkrementale omkostninger og budgetkonsekvenser

Amgros har vurderet meromkostningerne ved brug af Spinraza. I analysen, som

Amgros mener er mest sandsynlig, er meromkostningerne per patient for Spinraza,

sammenlignet med BSC: 4.384.558 DKK med nuværende listepris for Spinraza.

Amgros vurderer at budgetkonsekvenserne for sygehusene ved at tage Spinraza i

brug til behandling af SMA, vil være ca. 55 millioner DKK per år om 1 år, og ca. 250

millioner per år om 5 år baseret på listeprisen. Budgetkonsekvenserne fordeler sig

således for populationerne:

•

Ca. 10 millioner DKK per år i år 1 og ca. 20 millioner DKK per år i år 5 for

SMA type I

•

Ca. 20 millioner DKK per år i år 1 og ca. 110 millioner DKK per år i år 5 for

SMA type II

•

Ca. 25 millioner DKK per år i år 1 og 120 millioner DKK per år i år 5 for

SMA type III

Konklusion

Spinraza er forbundet med meget høje meromkostninger sammenlignet med Best

supportive care (BSC) til behandling af SMA type I, SMA type II og SMA type III, som

næsten udelukkende skyldes lægemiddelomkostningerne for Spinraza. De øvrige

omkostninger, som er forbundet med standardbehandlingen af SMA, påvirker ikke

meromkostningerne per patient i den valgte model. Overordnet er usikkerheden

omkring meromkostningerne for Spinraza relativt lav.

Amgros vurderer budgetkonsekvenserne som meget usikre, da det er svært at

opnå et kvalificeret estimatet for antallet af patienter, som vil blive igangsat be-

handling med Spinraza. Budgetkonsekvenserne for Spinraza er dog potentielt me-

get høje.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

INDHOLD

1 Baggrund

1.1 Problemstilling

1.2 Spinal muskelatrofi

Patientpopulation

1.3 Behandling af SMA

1.3.1 Behandling med Spinraza

1.3.2 Komparator

1.4 Medicinrådets kliniske spørgsmål

1.5 Tidshorisont

2 Vurdering af indsendt økonomisk analyse

2.1 Model, metode og forudsætninger

2.1.2 Analyseperspektiv

2.1.3 Omkostninger

3 Resultater

3.1 Firmaets hovedanalyse

3.1.1 Antagelser i firmaets grundscenario

3.1.2 Firmaets følsomhedsanalyser

3.2 Amgros’ analyse

3.2.1 Antagelser i Amgros hovedanalyse

3.2.2 Amgros’ følsomhedsanalyser

3.2.3 Meromkostninger ved forskellige rabatniveauer

3.2.4 Usikkerhed af resultaterne

4 Budgetkonsekvenser

4.1 Estimat af antal patienter, som er aktuelle til behandling

4.2 Estimatet af omkostningsudviklingen

5.2.1 Firmaets analyse

5.2.2 Amgros’ estimat

4.3 Budgetkonsekvenser

5 Diskussion

Referencer

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1 BAGGRUND

Spinraza er indiceret til behandling af 5q spinal muskelatrofi (SMA). Biogen er

markedsføringstilladelsesindehaver af Spinraza og

har den 20. juni 2017 indsendt en ansøgning til Medicinrådet om ibrugtagning af Spinraza som standardbehandling af SMA på

danske sygehuse. Som et led i denne ansøgning vurderer Amgros på vegne af Medicinrådet de økonomiske analyser, som Biogen

har indsendt som en del af den samlede ansøgning til Medicinrådet. Denne rapport

er Amgros’ vurdering af de fremsendte

økonomiske analyser (herefter omtalt som analysen).

1.1 Problemstilling

Formålet med analysen er at vurdere de inkrementale omkostninger forbundet med behandling af SMA i form af de gennemsnit-

lige meromkostninger pr. patient og de samlede budgetkonsekvenser for regionerne ved ibrugtagning af Spinraza som standard-

behandling. I analyserne sammenlignes behandling med Spinraza + BSC med BSC.

1.2 Spinal muskelatrofi

5q Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjælden genetisk neurodegenerativ sygdom, der manifesterer sig ved progressiv kraftnedsæt-

telse og muskelatrofi. En gendefekt i Survival motorneuron (SMN)1 reducerer mængden af funktionelt SMN-protein, hvilket re-

sulterer i degeneration af motorneuroner i rygmarv og hjernestamme og efterfølgende muskelatrofi [1].

Patientpopulation

SMA underinddeles i fem forskellige former (SMA type 0-IV) ud fra antal

SMN2

kopier, symptomernes sværhedsgrad, tidspunkt

for manifestation og barnets motoriske udvikling (Tabel 1) [2] [3]. Jo færre antal kopier af

SMN2

desto tidligere debuterer symp-

tomerne, og jo alvorligere er sygdommen.

TABEL 1: KLINISK KLASSIFIKATION AF SPINAL MUSKELATROFI [2]

Type

Type 0

Type I

Type II

Population

90 personer

(pr. august

2014) [6]

70 personer

(pr. januar

2010) [7]

Årlige til-

fælde

1-2

Ca. 2 [6]

Sygdomsdebut

(alder) [2]

Medfødt

0-6 måneder

–

18 måneder

Karakteristika/ udvik-

lingstrin [2]

Ingen

Sidder aldrig

Går aldrig

Gennemsnitlig

overlevelse [2] [3]

< 6 måneder

< 2 år

> 2 år - kan have

normal levetid

Antal SMN2-

kopier [4]

2-3

3-4

Type III

1-2 [7]

> 18 måneder

Heterogent symptom-

mønster. Står og går,

men bliver perma-

nente kørestolsbru-

gere inden eller i tidlig

voksenalder

Normal levetid

forventes

Type IV

Voksenalder

Går i voksenalderen

Normal levetid

forventes

4-5

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1.3 Behandling af SMA

1.3.1 Behandling med Spinraza

Indikation

Den godkendte indikation er behandling af patienter med 5q spinal muskelatrofi. Det betyder i praksis, at indi-

kationen ikke er afgrænset til bestemte SMA-typer eller aldersgrupper, og at den i princippet omfatter alle per-

soner, som har den genetiske mutation, dvs. også de småbørn, som endnu er asymptomatiske.

Virkningsmekanisme

Spinraza er et SMN2-dirigeret antisense oligonukleotid, der skal hæmme den alternative splicing, således

at mere funktionelt SMN-protein udtrykkes fra SMN2 [2].

Dosering

Den anbefalede dosis er 12 mg/5 ml (2,4 mg/ml), som administreres intratekalt, dvs. det gives som en injektion

i det hulrum, der omgiver rygmarven og hjernen. Behandling med Spinraza initieres med 4 startdoser. De første

3 startdoser skal gives med 14 dages intervaller. Den 4. startdosis skal gives 30 dage efter den 3. startdosis.

Vedligeholdelsesdoser skal gives hver 4. måned derefter. Behandlingen er i udgangspunktet livslang, da der i

godkendelsen fra Det Europæiske Lægemiddel Agentur (EMA) ikke er taget stilling til eventuel pausering eller

seponering af behandlingen.

1.3.2 Komparator

Spinraza er indiceret til SMA. Der har indtil nu ikke eksisteret nogen kurativ eller sygdomsmodificerende be-

handling af SMA. Behandlingstilbuddet i Danmark omfatter BSC, hvilket vil sige forebyggelse og reduktion af

komplikationer, der er forbundet med sygdommen. Afhængigt af typen af SMA får patienterne forskellige for-

mer for fysiske hjælpemidler, respirationshjælp, hostehjælp og træningsprogrammer [1]. Tre centre i Danmark

lokaliseret i Region Syddanmark, Region Hovedstaden og Region Midtjylland behandler patienter med SMA.

Behandlingen, der tilbydes i Danmark, svarer ifølge fagudvalget i hovedtræk til internationale standarder. Pati-

enter med SMA type I tilbydes som udgangspunkt ikke invasiv ventilationsbehandling i Danmark. Der er dog få

SMA type I patienter, der efter forældrenes ønske får invasiv respiration.

Spinraza erstatter således ikke andre behandlinger og vil som udgangspunkt bruges i tillæg til BSC.

1.4 Medicinrådets kliniske spørgsmål

Medicinrådet har vurderet den kliniske merværdi for følgende populationer:

•

Patienter med SMA type 0

Præsymptomatiske spædbørn

Patienter med SMA type I

Patienter med SMA type II

Patienter med SMA type III

1.5 Tidshorisont

Medicinrådet har i protokollen defineret, at den kliniske merværdi vil blive evalueret på en gennemsnitlig tids-

periode på 15 måneder.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

2 VURDERING AF INDSENDT ØKONOMISK ANALYSE

I analysen af gennemsnitlige inkrementale omkostninger per patient sammenlignes Spinraza med BSC. Den

økonomiske analyse præsenteres herunder.

Amgros har gjort Biogen opmærksom på, at den oprindelige kildeangivelse samt underbygning af forudsætnin-

ger og estimater var mangelfuld. Dette blev efterfølgende tilrettet, og to nye analyser blev sendt til Amgros.

Den seneste analyse danner grundlaget for denne vurdering.

2.1 Model, metode og forudsætninger

2.1.1 Modelbeskrivelse

Biogen har indsendt en omkostningsmodel for pædiatriske patienter (<18 år) med henholdsvis SMA I og for

SMA II + SMA III med stadierne nydiagnosticeret, ikke nydiagnosticeret -behandlingsår 1 og ikke nydiagnostice-

ret

–

behandlingsår 2+. Modellens struktur kan ses i figuren herunder:

FIGUR 1: MODELSTRUKTUR

Nydiagnosticeret

Ikke

nydiagnosticeret -

behandlings år 2+

Ikke

nydiagnosticeret -

behandlingsår 1

Hvert af stadierne er forbundet med forskellige omkostninger.

Biogen har lavet en fælles model for SMA II + SMA III, da det kun har været muligt at finde data på ressource-

trækket for SMA II. Der argumenteres desuden for, at ressourcetrækket for de to populationer er sammenlig-

neligt.

Modellen for SMA I er magen til modellen for SMA II + SMA III. Forskellen mellem de to modeller ligger i, at de

tre stadier er forbundet med forskellige omkostningsniveauer i de to modeller.

Stadierne er udelukkende inddelt efter diagnosetidspunkt og tid i behandling, og er således ikke et udtryk for

forskellige helbredstilstande. Alle patienter starter enten i stadiet nydiagnosticeret eller i stadiet ikke nydiagno-

sticeret

–

behandlingsår 1. Alle patienterne bevæger sig til stadiet ikke nydiagnosticeret

–

behandlingsår 2+,

hvor alle patienterne derefter bliver fremadrettet. Patienter kan ikke bevæge sig fra stadiet ikke nydiagnostice-

ret

–

behandlingsår 2+ til nogle af de andre stadier.

Modellen har en cykluslængde på et år.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Amgros’ vurdering

Den indsendte model med tre gensidigt ekskluderende stadier er simpel og transparent. Modellen inkluderer

dog ikke stadiet død, hvilket kunne være inkluderet for at gøre modellen mere repræsentativ for et naturligt

patientforløb, specielt for SMA I. Givet den korte tidshorisont for analysen samt at Medicinrådet ikke har vur-

deret gennemsnitlig overlevelse inden for tidshorisonten, kan dette valg godt accepteres.

Modellen inkluderer ikke SMA type 0, SMA type IV og præsymptomatiske børn, som protokollen angiver. Am-

gros kan derfor ikke tage stilling til omkostningerne for disse tre populationer, og omkostningsanalysen beskri-

ver udelukkende SMA type I, SMA type II og SMA type III.

Modellen inkluderer udelukkende pædiatriske patienter. Hovedparten af patienter med SMA II og SMA III er

ikke pædiatriske patienter. Amgros har været i dialog med klinikere på de behandlende centre i Region Midt,

Region Syd og Region hovedstaden, som bekræfter at ressourceforbruget for pædiatriske patienter og voksne

patienter er sammenligneligt om end en smule lavere for voksne patienter. Amgros har derfor inkluderet

voksne patienter i modellen, og antaget samme ressourceforbrug som for pædiatriske patienter.

Den fælles model for SMA II + SMA III vurderes at være et acceptabelt valg ved fravær af data for SMA III. Val-

get får desuden ingen betydning for det samlede resultat.

Amgros vurderer, at den overordnede modeltilgang er acceptabel

2.1.2 Analyseperspektiv

Modellen anvender et begrænset samfundsperspektiv. Modellen inkluderer transportomkostninger, patient-

og forsørgertid, men er eksklusiv produktionspåvirkninger. Omkostninger diskonteres ikke i modellen. Tidshori-

sonten i Biogens hovedanalyse er 2 år.

Amgros’ vurdering

Det valgte perspektiv stemmer overens med de fastsatte retningslinjer. Biogen har udeladt visse kommunale

omkostninger. Dette påvirker imidlertid resultatet i lav grad.

Tidshorisonten er fastsat af Medicinrådet i protokollen. Derfor har Amgros reduceret tidshorisonten til 15 må-

neder tilsvarende protokollens tidshorisont. Dette betyder imidlertid, at patienter kun befinder sig i stadiet ikke

nydiagnosticeret behandlingsår 2+ i 3 måneder i denne analyse.

Metodevejledningen fastsætter, at omkostninger skal diskonteres, hvis tidshorisonten er mere end ét år. Efter

tilrettelsen af tidshorisonten fra 24 til 15 måneder, påvirker diskontering dog resultatet i ubetydelig grad.

Amgros godtager analysens perspektiv, men har ændret tidshorisonten til 15 måneder.

2.1.3 Omkostninger

Omkostningerne inkluderet i modellen består af lægemiddelomkostninger (både Spinraza og co-medicinering),

administrationsomkostninger knyttet til brugen af Spinraza og omkostninger til forbrug af sundhedsydelser i de

forskellige stadier.

Lægemiddelomkostninger

I den indsendte analyse er AIP (ex. moms) anvendt for Spinraza samt co-medicinering (se Tabel 4).

Biogen har baseret analysen på følgende pris for Spinraza:

TABEL 2: LÆGEMIDDELPRIS ANGIVET I AIP

Dosis

12 mg

Pakningsstørrelse

1 hætteglas (5 ml)

Pris

DKK 620.000

Kilde

Medicinpriser.dk

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Doseringen for Spinraza er fast for alle patienter og fremgår sammen med enhedsomkostningerne af tabel 3.

TABEL 3: LÆGEMIDDELOMKOSTNINGER PER CYKLUS

Behandling

Spinraza

Behandlings-

cyklus

Best supportive care

Frekvens

Enhedsomkostning

(DKK)

Kilde/kommentar

Dag 0

Dag 14

Dag 28

Dag 63

Hver fjerde måned

620.000 Medicinpriser.dk

620.000

0 Ingen omkostninger

Det er estimeret, at en del af patienterne har behov for bronkodilaterende lægemidler, som følge af deres syg-

dom. Andelen af patienter, som har behov for medicinen er baseret på estimater fra en svensk rapport af Carls-

son og Björholt [5], hvor to kliniske eksperter i Sverige er blevet interviewet med henblik på at estimere res-

sourceforbruget for SMA I og SMA II. Det antages, at lægemiddelforbruget i Danmark er sammenligneligt med

det svenske. Det estimerede lægemiddelforbrug er blevet valideret og justeret med hjælp fra en dansk kliniker.

Andelen af patienter, der har behov for lægemidlerne i populationerne er angivet i Tabel 4.

Det antages, at der ikke er forskel i forbruget af bronkodilaterende lægemidler mellem patienter som modtager

henholdsvis Spinraza og BSC.

TABEL 4: ANDELEN AF PATIENTER DER HAR BEHOV FOR BRONKODILATERENDE LÆGEMIDLER

SMA type I

År 1

Salbutamol inhalation

Salbutamol systemisk

Amgros’ vurdering

I mangel på anden data, virker den valgte tilgang rimelig. Man kunne dog have anvendt mere end én kliniker til

at validere estimaterne. Amgros har taget kontakt til klinikere fra de 3 behandlende centre i henholdsvis Region

Midt, Region Syd og Region Hovedstaden, som alle vurderer at estimaterne virker plausible. Hvorvidt patien-

terne anvender bronkodilaterende lægemidler er uden betydning for resultatet i hovedanalysen, da det anta-

ges at der ikke er forskel i forbruget mellem patienter der modtager henholdsvis Spinraza og BSC.

Administrationsomkostninger - hospital

Der er inkluderet hospitalsadministrationsomkostninger for Spinraza i analysen. Til injektionen anvendes DAGS-

koden PG01D «Biopsi og væskeudsugning, overfladisk». For ambulante besøg anvendes henholdsvis DAGS-ko-

den BG50A «Ambulant besøg, pat. mindst 7 år», og DAGS-koden BG50B «Ambulant besøg, pat. mindst 7 år».

Det antages, at 50% af patienterne er mindst 7 år. I tillæg til de to andre koder anvendes også DAGS-koden

DG30M «Neurologi», da besøget omfatter en neurologisk diagnose. Administrationsomkostningerne er illustre-

ret i Tabel 5.

År 2

År 1

50%

10%

SMA type II + III

År 2

50%

10%

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

TABEL 5: ADMINISTRATIONSOMKOSTNINGER FOR SPINRAZA - HOSPITALSOMKOSTNINGER

Beskrivelse

Enhedsomkostning

(672*50%+1.367*50%)

1.020 DKK

1.489 DKK

Takst

DAGS, BG50A &

BG50B

DAGS, DG30M

Kilde

Sundhedsdatastyrelsen,

DRG service 2017

Sundhedsdatastyrelsen,

DRG service 2017

Sundhedsdatastyrelsen,

DRG service 2017

Ambulant besøg

Yderligere gebyr for neurologi

Lumbalpunktur

Samlede hospitals-administrations-

omkostninger

Amgros’ vurdering

2.432 DKK

DAGS, PG01D

4.941 DKK

Antagelserne omkring hospitalsadministrationsomkostningerne virker rimelige. Administrationsomkostnin-

gerne påvirker imidlertid resultatet i lav grad.

Administrationsomkostninger

–

patient og forsørgere

Der er ligeledes inkluderet transport- og forsørgeradministrationsomkostninger i analysen. Det antages, at der i

gennemsnit er 2 timers transporttid hver vej til hospitalet. Der anvendes en produktivitetstabstilgang, hvor der

udelukkende inkluderes forsørgeromkostninger. Patientomkostninger inkluderes således ikke. De inkluderede

omkostninger illustreres i tabel 6.

TABEL 5: ADMINISTRATIONSOMKOSTNINGER FOR SPINRAZA

–

PATIENT- OG FORSØRGEROMKOST-

NINGER

Beskrivelse

Tid brugt på hospitalet og transport, omkostning

per time

Enhedsomkostning

Kilde

AMGROS Værdisætning af enheds-

183 DKK

omkostninger

AMGROS Værdisætning af enheds-

100 DKK

omkostninger

Transportomkostninger

Totale patientadministrationsomkostninger per 2-

timers besøg med to timers transporttid

Amgros’ vurdering

831 DKK

Patientomkostninger bør, jævnfør metodevejledningen, ikke betragtes ud fra en produktivitetstabstilgang. Am-

gros har derfor justeret modellen, så den inkluderer både patient- og forsørgeromkostninger.

Dette påvirker imidlertid resultatet i lav grad.

Omkostninger for pædiatriske patienter med SMA type I og SMA type II+III

Analysen inkluderer en lang række omkostninger knyttet til den nuværende standardbehandling af pædiatriske

SMA I og SMA II + SMA III. Information om ressourceforbruget for hospitaler er hentet fra Landspatientregistret

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

(LPR), ressourceforbrug fra primærsektoren er hentet fra Sygesikringsregistret, og information om yderligere

ressourceforbrug er baseret på den førnævnte rapport om ressourceforbruget i Sverige af Carlsson og Björholt

[5]. Ressourceforbruget beskrevet i rapporten af Carlsson og Björholt er blevet valideret af en dansk kliniker,

der mener, at det svenske ressourceforbrug er sammenligneligt med det danske.

Ressourceforbruget er opgjort over to år og inddelt efter diagnoseår, hvilket vil sige, at år 1 svarer til ressource-

forbruget for nydiagnosticerede patienter og år 2 svarer til ressourceforbruget for ikke nydiagnosticerede pati-

enter. Dette skyldes, at ressourceforbruget fordeler sig forskelligt mellem år 1 og år 2. Denne forskel danner

baggrunden for den anvendte model med inddelingen mellem nydiagnosticerede og ikke nydiagnosticerede.

Det antages, at der ikke er forskel i ressourceforbruget til den nuværende standardbehandling mellem patien-

ter der modtager Spinraza og BSC. Dermed antages det, at Spinraza udelukkende vil være i tillæg til BSC og el-

lers ikke påvirker ressourceforbruget. Af denne årsag har dette ressourceforbrug ingen betydning for de inkre-

mentale omkostninger mellem Spinraza og BSC.

Amgros’ vurdering

Baseret på Medicinrådets vurdering af, at effekten af Spinraza kan bremse sygdomsprogressionen for SMA I og

SMA II, må det antages at flere af ovenstående ressourcetræk vil blive påvirket af dette. Det er plausibelt, at

flere af ressourcetrækkene vil blive reduceret eller først opstå efter de 15 måneder, som er tidshorisonten for

denne analyse. På dette punkt kan det betragtes som et konservativt valg af ansøger.

For SMA type I mener Amgros dog, at den valgte tilgang potentielt underestimerer de inkrementale merom-

kostninger for Spinraza. Dette skyldes, at der tages udgangspunkt i historiske data for patienter, som ikke har

modtaget Spinraza. For nydiagnosticerede SMA I -patienter ses et meget højt ressourceforbrug for data fra LPR

og Sygesikringsregistret sammenlignet med ikke nydiagnosticerede SMA I-patienter (62 kontakter år 1 over for

5 kontakter år 2). Denne forskel ses ikke for SMA II + SMA III, hvor ressourceforbruget er højere i år 2. Og for-

skellen ses heller ikke i ressourceforbruget i den svenske rapport. Amgros har derfor adspurgt Biogen om for-

skellen reelt skyldes, at SMA I-patienternes korte levetid < 2 år betyder, at en stor del af patienterne ikke lever i

år 2, og derfor ikke har et ressourceforbrug år 2. Biogen har medgivet, at dette er plausibelt. En kliniker har li-

geledes vurderet, at ressourceforbruget forbliver højt for denne patientgruppe år to, hvis patienterne lever

året ud. Amgros vurderer på baggrund af Medicinrådets vurdering af mortalitet, at det er plausibelt, at en

større andel af SMA I-patienter der modtager Spinraza lever år 2 end patienterne, der modtager BSC. Dette be-

tyder reelt, at der i gennemsnit er et noget større ressourcetræk i år 2 for patienter, der modtager Spinraza end

for patienter der modtager BSC.

Amgros har dog ikke korrigeret ressourceforbruget år 2 i mangel på tilstrækkelig data.

Med undtagelse af lægemiddelomkostningerne til Spinraza har omkostningerne i modellen lav indvirkning på

resultatet. Amgros har derfor ikke fundet det hensigtsmæssigt at lave en omfattende vurdering af disse om-

kostningsestimater. Amgros har foretaget enkelte ændringer, som beskrevet i ovenstående.

3 RESULTATER

3.1 Firmaets hovedanalyse

3.1.1 Antagelser i firmaets grundscenario

•

Tidshorisonten er 2 år.

Det antages, at behandlingsarmen, der modtager Spinraza får behandling i hele tidshorisonten.

Der er ingen dødsfald i nogen af behandlingsarmene i hele perioden.

Eneste forskel i omkostningerne mellem de to behandlingsarme er lægemiddelomkostninger til Spin-

raza, administrationsomkostninger samt omkostninger til patient- og forsørgertid. Alle andre omkost-

ninger er ens mellem de to behandlingsarme.

Firmaets grundscenario resulterer i meromkostninger på 5.630.000 DKK for Spinraza sammenlignet med BSC

ved behandling af SMA type I, SMA type II, og SMA type III.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Resultaterne fra firmaets hovedanalyse præsenteres herunder. Lægemiddelpriserne som er brugt i analysen er

AIP ekskl. moms.

TABEL 6: RESULTAT AF FIRMAETS GRUNDSCENARIO FOR SMA TYPE I

Spinraza

Lægemiddelomkostninger

Behandlingsrelaterede omkostninger*

Hospitalsomkostninger

Øvrige omkostninger

5.580.000

51.947

423.654

6.325.059

BSC

423.654

6.325.059

Øgning/ reducering

5.580.000

51.947

Omkostninger, total per patient

*Administrering,

transport og patient- og forsørgertid

12.380.660

6.756.191

5.624.469

TABEL 7 RESULTAT AF FIRMAETS GRUNDSCENARIO FOR SMA TYPE II OG SMA TYPE III

Spinraza

Lægemiddelomkostninger

Behandlingsrelaterede omkostninger*

Hospitalsomkostninger

Øvrige omkostninger

6.610.629

51.947

224.408

2.611.779

BSC

1.030.629

224.408

2.611.779

Øgning/ reducering

5.580.000

51.947

Omkostninger, total per patient

*Administrering, transport og patient- og forsørgertid

3.1.2 Firmaets følsomhedsanalyser

9.498.762

2.843.665

5.624.469

Biogen præsenterer 3 forskellige følsomhedsanalyser for omkostningerne per patient. Tidshorisonten og læge-

middelprisen er det eneste, der har påvirkning på resultatet.

TABEL 8: FIRMAETS FØLSOMHEDSANALYSER

Følsomhedsanalyser

Firmaets grundscenario

Tidshorisont

Lægemiddelpris

Ressourceforbrug

15 måneder

15 % prisreduktion af Spinraza

Justeret ressourceforbrug*

+/- Omkostninger

5.624.469

4.380.403

4.794.947

5.624.469

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

* Ressourceforbrug fra de nationale registre er justeret med input fra en dansk klinisk ekspert.

3.2 Amgros’ analyse

3.2.1 Antagelser i Amgros hovedanalyse

Amgros har udarbejdet en analyse med udgangspunkt i den indsendte model, men har ændret følgende forud-

sætninger:

•

Tidshorisonten ændret fra 24 til 15 måneder jf. Medicinrådets protokol

Justeret patient- og forsørgertiden

Justeret omkostningerne til bronkodilaterende lægemidler

Resultatet fra Amgros’ hovedanalyse præsenteres herunder.

TABEL 9: RESULTAT AF AMGROS HOVEDANALYSE FOR SMA TYPE I

Spinraza

Lægemiddelomkostninger

Behandlingsrelaterede omkostninger*

Hospitalsomkostninger

Øvrige omkostninger

4.340.000

44.558

409.850

3.963.503

BSC

409.850

3.963.503

Øgning/ reducering

4.340.000

44.558

Omkostninger, total per patient

*Administrering, transport og patient- og forsørgertid

8.757.911

4.373.353

4.384.558

TABEL 10 RESULTAT AF AMGROS HOVEDANALYSE FOR SMA TYPE II OG SMA TYPE III

Spinraza

Lægemiddelomkostninger

Behandlingsrelaterede omkostninger*

Hospitalsomkostninger

Øvrige omkostninger

4.341.506

44.469

102.995

1.632.931

BSC

1.506

102.995

1.632.931

Øgning/ reducering

4.340.000

44.469

Omkostninger, total per patient

*Administrering, transport og patient- og forsørgertid

3.2.2 Amgros’ følsomhedsanalyser

6.121.990

1.737.432

4.384.558

Med firmaets indlagte antagelser i modellen, påvirkes resultatet primært af lægemiddelprisen på Spinraza og

behandlingstiden med Spinraza. Da lægemiddelprisen på Spinraza næsten udgør alle meromkostningerne sam-

menlignet med BSC, vurderer Amgros ikke, at en følsomhedsanalyse for denne parameter er nødvendig.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Da Spinraza som udgangspunkt skal gives i hele patientens levetid, finder Amgros det plausibelt, at en stor del

af patienterne vil modtage Spinraza i længere tid end den anlagte tidshorisont for modellen. Dette gælder især

for SMA type II og type III, som i forvejen har en prognose for overlevelse, der ligger ud over den valgte tidsho-

risont. Amgros har derfor udarbejdet følsomhedsanalyser med forskellig tidshorisont. Resultaterne af disse illu-

streres i nedenstående tabel.

TABEL 11: AMGROS' FØLSOMHEDSANALYSER

Følsomhedsanalyser

Amgros' grundscenario

Tidshorisont

5 år

10 år

25 år

* Diskonterede tal, diskonteringsrate på 4 % er anvendt.

Ovenstående er udelukkende en fremskrivning af meromkostningerne per patient baseret på grundanalysen.

Det bør derfor ikke betragtes som den gennemsnitlige meromkostning per patient efter x-antal år, men blot et

udtryk for den potentielle meromkostning for en patient, der bliver behandlet den givne tidshorisont.

3.2.3 Meromkostninger ved forskellige rabatniveauer

For at tydeliggøre hvilken effekt prisen på Spinraza har på meromkostningerne har Amgros udarbejdet analy-

sen ved forskellige prisniveauer. Analysen tager udgangspunkt i de lægemiddelomkostninger, som er afrappor-

teret i afsnittet om lægemiddelomkostninger og ressourceforbrug. Lægemiddelomkostningerne for Spinraza

reduceres gradvist indtil produktet leveres helt gratis af firmaet.

Meromkostninger per patient*

4.384.558

10.564.106

17.708.112

32.373.012

FIGUR 2: MEROMKOSTNINGER VED % PRISRABAT

Meromkostninger ved % prisrabat

5.000.000

4.500.000

4.000.000

Meromkostninger (DKK)

3.500.000

3.000.000

2.500.000

2.000.000

1.500.000

1.000.000

500.000

100

Rabat (procent)

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

3.2.4 Usikkerhed af resultaterne

Usikkerheden af meromkostningerne for behandling med Spinraza knytter sig primært til den forventede over-

levelse af patienterne i de to behandlingsarme. Det antages i modellen, at patienterne i begge arme lever lige

lang tid og igennem hele modellens tidshorisont. Denne antagelse vurderer Amgros er meget usikker, da det er

vurderet, at Spinraza bremser progression for både SMA type I og SMA type II. Især for SMA type I må antagel-

sen betragtes som meget usikker, da Medicinrådet vurder, at Spinraza reducerer mortalitet inden for den

valgte tidshorisont. Det må dermed antages, at flere patienter i gennemsnit lever alle 15 måneder i Spinraza-

armen sammenlignet med BSC-armen. Dette vil øge de gennemsnitlige meromkostninger per patient for denne

patientgruppe grundet forskellen i hospitalsomkostninger og øvrige omkostninger. Hvis man tilføjer de øvrige

kommunale omkostninger, som ikke er inkluderet i analysen, så vil denne meromkostning potentielt være

endnu større. Da der ikke er estimeret gennemsnitlig overlevelsestid for de to arme, så har det ikke været mu-

ligt for Amgros at vurdere de økonomiske konsekvenser af dette kvantitativt.

Amgros vurderer derfor, at de estimerede meromkostninger er den absolut minimale forskel i meromkostnin-

gerne mellem Spinraza og BSC, og at det er plausibelt, at meromkostningerne reelt vil være større.

Samtidig er der, som tidligere nævnt, usikkerhed knyttet til behandlingslængden af Spinraza og dermed mer-

omkostningerne. Amgros vurderer, at det er plausibelt, at Spinraza vil blive brugt i længere tid end 15 måneder,

og dermed vil meromkostningerne stige per patient. Hvis Spinraza har effekt på overlevelse langt ud over

denne tidshorisont, vil ovenstående usikkerhed omkring meromkostninger for hospitalsomkostninger og øvrige

omkostninger være endnu mere betydningsfuld.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

4 BUDGETKONSEKVENSER

Budgetkonsekvenserne per år er baseret på antagelsen om, at lægemidlet vil blive anbefalet som standardbe-

handling. Man ser derfor på to scenarier:

A. Lægemidlet bliver anbefalet som standardbehandling af Medicinrådet til indikationen, som denne ana-

lyse omhandler

B. Lægemidlet bliver ikke anbefalet som standardbehandling

Budgetkonsekvenserne bliver differencen mellem budgetkonsekvenserne i de to scenarier.

4.1 Estimat af antal patienter, som er aktuelle til behandling

Biogen har estimeret antallet af patienter, som vil være aktuelle til behandling med Spinraza til SMA type I,

SMA type II og SMA type III. Amgros havde flere indvendinger til Biogens initiale estimater samt de udarbej-

dede analyser. Biogen har efterfølgende udarbejdet nye analyser. Amgros tager udgangspunkt i den senest ind-

sendte analyse, hvor patientantallet er estimeret på baggrund af tal fra RehabiliteringsCenter for Muskelsvind

samt en dansk kliniker samt med udgangspunkt i følgende forudsætninger:

Pædiatriske patienter:

•

SMA type I:

Der estimeres at være 5 patienter.

3 patienter er allerede i behandling under Biogens Early Access Program

Alle prævalente patienter og alle nydiagnosticerede patienter vil få behandling

Det antages per år, at 2 nye diagnosticeres, og at 1 patient dør. Dermed en nettotilvækst på 1

patient

•

SMA type II:

Der estimeres at være 45 pædiatriske patienter

35 ud af 45 prævalente patienter og alle nydiagnosticerede patienter vil få behandling

Det antages, at 42 % af alle patienter har fået stabiliserende operation i ryggen med en gen-

nemsnitlig patientalder for operation på 10 år.

Det estimeres at 35 patienterne er under 13 år, og dermed ikke har fået operation

Der antages at være 2 nydiagnosticerede patienter per år

SMA type III:

Der estimeres at være 25 pædiatriske patienter

Alle prævalente og alle nydiagnosticerede patienter vil få behandling

Det antages, at 15 % af alle patienter har fået stabiliserende operation i ryggen med en gen-

nemsnitlig patientalder for operation på 10 år.

Der antages at være 2 nydiagnosticerede patienter per år

•

Voksne patienter:

•

SMA type II og type III:

Der estimeres at være 90 voksne SMA type II og SMA type III patienter i alt

4 ud af de prævalente SMA type II patienter vil få behandling

6 ud af de prævalente SMA type III patienter vil få behandling

Biogen forventer ved en anbefaling en optagsrate for SMA type II og SMA type III på 30 % år 1 og 50 % år 2.

Biogen forventer at 11 patienter får behandling med Spinraza år 1 og 15 patienter får behandling med Spinraza

år 2 på trods af læget ikke anbefales som standardbehandling.

Amgros’ vurdering af estimeret patientantal

Grundet Spinraza er den første godkendte lægemiddelbehandling til denne indikation, har det været svært at

estimere hvor mange patienter, der potentielt vil få behandlingen. Amgros har været i dialog med klinikere på

de behandlende centre i Danmark, som ligeledes har svært ved at estimere antallet samt optagsraterne. Klini-

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

kerne er dog overordnet enige i, at estimaterne virker plausible om end optagsraterne virker lave ved en anbe-

faling. Amgros lægger derfor estimaterne til grund for hovedanalysen af budgetkonsekvenserne, og anvender

de estimerede optagsrater ved en anbefaling. Dog er det plausibelt, at flere voksne patienter end de estime-

rede vil få behandling med Spinraza. Dette belyses derfor i en følsomhedsanalyse.

Amgros stiller spørgsmål ved de estimerede optagsrater ved ingen anbefaling. Det har ikke været muligt at for

klinikerne at konfirmere disse optagsrater, så estimatet virker derfor meget usikkert. Amgros vurderer, at de

anvendte optagsrater potentielt overestimerer patientantallet, der vil modtage Spinraza på trods af ingen an-

befaling fra Medicinrådet. Dette vil underestimere de potentielle budgetkonsekvenser. Amgros vurderer det

plausibelt, at nogle nydiagnosticerede SMA type I patienter vil modtage Spinraza på trods af ingen anbefaling

som standardbehandling. Desuden er det plausibelt, at få SMA type II patienter vil modtage behandling med

Spinraza på trods af ingen anbefaling. Amgros har derfor justeret på disse estimater således at:

•

50 % af nydiagnosticerede SMA type I patienter får Spinraza

5 % af hele SMA type II populationen modtager behandling år 1 på trods af ingen anbefaling. Denne

procentsats stiger med 2,5 procentpoint hvert år.

TABEL 12: ESTIMERET ANTAL SMA TYPE I PATIENTER

SMA type I

År 1

Antal patienter

Aktuelle til behandling

Optagsrate med anbefaling

Estimeret antal behandlede patienter med anbefaling

Optagsrate uden anbefaling*

Estimeret antal behandlede patienter uden anbefaling

*Optagsraten omfatter udelukkende nydiagnosticerede patienter

100 %

50 %

År 2

100 %

50 %

TABEL 13: ESTIMERET ANTAL SMA TYPE II PATIENTER

SMA type II

År 1

Antal patienter

Aktuelle til behandling

Optagsrate med anbefaling

Estimeret antal behandlede patienter med anbefaling

Optagsrate uden anbefaling

Estimeret antal behandlede patienter uden anbefaling

30 %

År 2

50 %

7,5 %

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

TABEL 14: ESTIMERET ANTAL SMA TYPE III PATIENTER

SMA type III

År 1

Antal patienter

Aktuelle til behandling

Optagsrate med anbefaling

Estimeret antal behandlede patienter med anbefaling

Optagsrate uden anbefaling

Estimeret antal behandlede patienter uden anbefaling

30 %

År 2

50 %

4.2 Estimat af omkostningsudviklingen

5.2.1 Firmaets analyse

Biogen har inkluderet direkte lægemiddelomkostninger, administrationsomkostninger, patientomkostninger og

øvrige omkostninger i budgetkonsekvensberegningerne.

Lægemiddelomkostningerne er baseret på AIP (ekskl. moms). og baseret på 6 doser per år for nydiagnostice-

rede patienter og 3 doser per år for ikke nydiagnosticerede. Øvrige omkostninger er lige store for Spinraza og

BSC. Analysen er lavet for to år.

Der er udarbejdet adskillige analyser for budgetkonsekvenserne. Her rapporteres blot resultatet fra hovedana-

lysen samt analyserne der giver den henholdsvis mindste og største budgetkonsekvens.

•

Hovedanalysen estimerer en budgetkonsekvens på

3,8 millioner DKK år 1 og 1,9 millioner DKK år 2 for SMA type I.

6,7 millioner DKK år 1 og 16,9 millioner DKK år 2 for SMA type II.

10,6 millioner DKK år 1 og 9,4 millioner DKK år 2 for SMA type III.

Den ene scenarioanalyse estimerer en budgetkonsekvens på 3,8 millioner DKK år 1 og 1,9 millioner

DKK år 2 for SMA type I, og ingen budgetkonsekvenser for de resterende populationer.

Den anden scenarioanalyse estimerer en budgetkonsekvens på

0 DKK år 1 og -1,9 millioner DKK år 2 for SMA type I.

531,5 millioner DKK år I og 283,1 millioner DKK for SMA type II + SMA type III år 2.

•

5.2.2

Amgros’ estimat

En budgetkonsekvensmodel skal normalt ses i sammenhæng med modellen, der ligger til grund for omkost-

ningsanalysen. Dette er imidlertid ikke tilfældet, da Spinraza antages at have effekt på overlevelsen for SMA

type I i budgetkonsekvensanalysen, mens det ikke antages i omkostningsanalysen. I budgetkonsekvensanalysen

antages en nettotilvækst på 1 patient per år for Spinraza-armen (2 nydiagnosticerede og 1 dødsfald per år),

mens der ikke antages en nettotilvækst for BSC-armen (2 nydiagnosticerede og 2 dødsfald per år). I og med Bio-

gen inkluderer forlænget overlevelse i budgetkonsekvensanalysen understøttes antagelsen om, at meromkost-

ningerne potentielt underestimeres for SMA type I patienter i omkostningsanalysen. Amgros har dog ikke tilret-

tet estimaterne jf. tidligere argumentation.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Amgros har indvendinger imod estimeringen af patientantal og dele af de økonomiske analyser. På denne bag-

grund har Amgros beregnet budgetkonsekvenserne med de forudsætninger Amgros mener er mere korrekte.

Amgros har ændret følgende estimater ift. Biogens beregninger:

•

Grundet den store usikkerhed omkring optagsrater har Amgros ekstrapoleret tidshorisonten ud til 5

år, med stigende optagsrate per år. Dette tydeliggør budgetkonsekvenserne ved forskellige optagsra-

ter op til 100 % optag ved en anbefaling som standardbehandling.

Antagelser omkring omkostningerne til Spinraza, da det ikke er muligt at have negative budgetkonse-

kvenser ved brug af Spinraza.

Udeladt patientomkostninger.

Forventet antal behandlede patienter ved ikke-anbefaling er ændret jf. forrige afsnit.

•

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

4.3 Budgetkonsekvenser

Herunder præsenteres Amgros’ estimerede budgetkonsekvenser i år 1-5.

Beregninger er basereret på AIP (ekskl.

moms).

TABEL 15 : BUDGETKONSEKVENSER FOR SMA TYPE I

SMA type I

År 1

Spinraza anbefales

Spinraza anbefales ikke

Budgetkonsekvens

36.457.585

25.695.352

10.762.232

År 2

39.933.758

28.995.310

10.938.448

År 3

44.987.915

31.919.804

13.068.110

År 4

50.042.071

34.884.299

15.197.771

År 5

55.096.227

37.768.793

17.327.432

TABEL 16: BUDGETKONSEKVENSER FOR SMA TYPE II

SMA type II

År 1

Spinraza anbefales

Spinraza anbefales ikke

Budgetkonsekvens

50.469.505

29.453.861

21.015.644

År 2

84.900.966

43.645.662

39.238.351

År 3

140.472.748

63.561.366

79.106.629

År 4

173.302.283

75.826.913

97.475.923

År 5

204.376.688

96.035.747

108.340.940

TABEL 17: BUDGETKONSEKVENSER FOR SMA TYPE III

SMA type III

År 1

Spinraza anbefales

Spinraza anbefales ikke

Budgetkonsekvens

44.485.958

19.715.682

24.770.275

År 2

63.799.141

35.671.811

28.127.330

År 3

124.756.006

51.627.939

73.128.067

År 4

165.084.833

67.584.067

97.500.766

År 5

201.544.321

81.545.679

119.998.642

Disse beregninger giver en budgetkonsekvens på mere end 250 millioner DKK i år 5 samlet for alle tre patient-

grupper baseret på AIP.

Amgros vurderer disse budgetkonsekvensestimater som usikre. Siden lægemiddelomkostningerne per dosis er

så høj, vil både ændring i patientantal, optagsrate og behandlingstid give store udslag i budgetkonsekvensbe-

regningerne. Amgros vurderer ligeledes, at det er plausibelt at flere patienter fravælger behandling med Spin-

raza, især patienter med SMA III. Dermed kan det potentielt være en overestimering at antage 100% optag for

denne population.

Amgros er imidlertid ikke i tvivl om, at budgetkonsekvenserne med stor sandsynlighed vil være meget høje, gi-

vet dagens prisniveau for Spinraza.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

5 DISKUSSION

Spinraza er forbundet med meget høje meromkostninger sammenlignet med BSC til behandling af SMA type I,

SMA type II og SMA type III, som næsten udelukkende skyldes lægemiddelomkostningerne for Spinraza. De øv-

rige omkostninger, som er forbundet med standardbehandlingen af SMA påvirker ikke meromkostningerne per

patient i den valgte model. Overordnet er usikkerheden omkring meromkostningerne for Spinraza relativt lav.

Der er dog usikkerhed forbundet med den gennemsnitlige overlevelse, og dermed behandlingstid, for de to be-

handlingsarme inden for tidshorisonten på 15 måneder. Ud fra ENDEAR/CS3B-studiet konkluderer Medicinrå-

det, at Spinraza reducerer mortaliteten i forhold til placebo (BSC) for SMA type I patienter. Dette har Biogen

ikke forsøgt at inkorporere i deres model. Dette underestimerer meromkostningerne, da flere patienter på

Spinraza overlever i forhold til BSC inden for tidshorisonten på 15 måneder, hvilket får den gennemsnitlige

meromkostning per patient til at stige. Meromkostningen er i dette tilfælde både drevet af lægemiddelomkost-

ningerne, administrationsomkostningerne samt de øvrige omkostninger, som er knyttet til behandlingen af

SMA-I patienter. Hvis Spinraza viser sig at have vedvarende effekt ud over follow-up-tiden, så vil meromkost-

ningerne potentiel stige. Dette er der dog ikke data der understøtter. Mortalitet er ikke et lige så kritisk ende-

punkt for SMA type II og SMA type III, men samme problemstilling kunne være plausibel for disse patientgrup-

per.

Omvendt er det plausibelt, at behandlingen udskyder eller reducerer behovet for visse ressourcer som f.eks.

ventilationsbehov og motoriske hjælpemidler. Dette ville potentielt reducere meromkostningerne for Spinraza.

Dette er der ikke taget højde for i modellen, hvilket må betragtes som en konservativ tilgang.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

REFERENCER

[1] R. M. T. M. Juul-Hansen F, »Skandinaviskt referenceprogram för Spinal muskelatrofi.,« 2005.

[2] F. R. B. E. S. M. S. A. W. B. e. a. Wang CH, »Consensus statement for standard of care in spinal muscular

atrophy.,«

J Child Neurol.,

p. 1027–49., 22 8 2007.

[3] P. S. V. S. C. K. T. B. G. T. e. a. Farrar MA, »Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy,«

Mar 2017. [Online]. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28026041.

[4] T.-N. S. Europe, »Briefing Document to the Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular Atrophy ( SMA ) SMA

Europe , TREAT-NMD and European Medicines Agency meeting,« 2016.

[5] B. I. Carlsson T, »Resource use and cost of spinal muscular atrophy (SMA) type I and II in Sweden Report,«

Nordic Health Economics, 2017.

[6] M. R. L. CHW., »Spinal muscular atrophy,«

Lancet,

p. 371(9630):2120–33, 2008.

[7] N. M. C. G. C. S. Faravelli I, »Spinal muscular atrophy--recent therapeutic advances for an old challenge.,«

Nat Rev Neurol.,

pp. 351-9, 11(6) Jun 2015.

[8] M. R. L. CHW, »Spinal muscular atrophy,«

Lancet,

nr. 371(9630), p. 2120–33, 2008.

SPINRAZA (NUSINERSEN)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

REGIONERNES

LÆGEMIDDELORGANISATION

AMGROS I/S

DAMPFÆRGEVEJ 27-29

2100 KØBENHAVN Ø

TLF: 8871 3000

WWW.AMGROS.DK

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Protokol for vurdering af den kliniske merværdi

af nusinersen til behandling af spinal

muskelatrofi

Handelsnavn

Spinraza

Generisk navn

Nusinersen

Firma

Biogen

ATC kode

N07

Virkningsmekanisme

Survival motor-neuron-2 (SMN2)-dirigeret antisense

oligonukleotid

Administration/dosis

Intratekal injektion 12 mg/5 mL

EMA Indikation

5q spinal muskelatrofi

Vurderet population ved

Medicinrådet

Godkendelsesdato

Offentliggørelsesdato

Dokumentnummer

Versionsnummer

Sekretariatets arbejdsgruppe

(Fagudvalgets

sammensætning se bilag 1.

Kontaktoplysninger til

sekretariat se bilag 2)

Patienter med

5q spinal muskelatrofi (SMA).

23. maj 2017

Dorte Glintborg, Susanne Thiesen Gren, Thea Christensen og Ilse

Linde

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Indhold

Baggrund.................................................................................................................................................... 4

1.1

1.2

Nuværende behandling ..................................................................................................................... 4

Nusinersen ......................................................................................................................................... 5

Formål ........................................................................................................................................................ 5

Kliniske spørgsmål ..................................................................................................................................... 5

3.1

3.2

PICO ................................................................................................................................................... 5

Valg af effektmål................................................................................................................................ 7

Kritiske og vigtige effektmål ...................................................................................................... 8

Mindre vigtige effektmål ......................................................................................................... 10

3.2.1

3.2.2

Litteratursøgning ..................................................................................................................................... 11

Databehandling/analyse.......................................................................................................................... 11

Andre overvejelser .................................................................................................................................. 11

Referencer ............................................................................................................................................... 12

Bilag ................................................................................................................................................................. 13

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Forkortelser

ARR:

CHOP-INTEND:

EMA:

GRADE:

Absolut risikoreduktion

Children’s hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular

disorders

European Medicines Agency

System til vurdering af evidens (Grading of Recommendations Assessment,

development and Education System)

Hammersmith functional motor scale

Hammersmith functional motor scale expanded

Hammersmith infant neurologocal exam-part 2

Pediatric quality of life inventory

Fokuserede forskningsspørgsmål baseret på Population, Intervention,

Comparator og Outcome (effektmål)

Serious adverse events

5q spinal muskelatrofi

Survival motorneuron

HFMS:

HFMSE:

HINE-2:

PedsQL:

PICO:

SAE:

SMA:

SMN:

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1 Baggrund

5q Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjælden genetisk neurodegenerativ sygdom, der manifesterer sig ved

progressiv kraftnedsættelse og muskelatrofi. En gendefekt i

SMN1

reducerer mængden af funktionelt SMN

protein, hvilket resulterer i degeneration af motorneuroner i rygmarv og hjernestamme og efterfølgende

muskelatrofi [1]. Spinal muskelatrofi kan i sjældne tilfælde være forårsaget af mutationer andre steder i

genomet. SMA relateret til mutationer i

SMN1

benævnes derfor 5q spinal muskelatrofi (her blot forkortet

SMA). SMA er den hyppigste genetisk betingede årsag til dødsfald blandt spædbørn [2]. Arvegangen er

autosomal recessiv, og incidensen i Skandinavien er estimeret til 1 ud af 6000 fødte børn [1].

SMN proteinet udtrykkes både fra

SMN1

og den næsten identiske kopi

SMN2.

Dog udsplices exon 7 ofte

under alternativ splicing, og 80-90 % SMN protein udtrykt fra

SMN2

er derfor trunkeret og nedbrydes.

SMA underinddeles i fem forskellige former (SMA type 0-IV) ud fra antal SMN2 kopier, symptomernes

sværhedsgrad, tidspunkt for manifestation og barnets motoriske udvikling (Tabel 1) [3,4]. Jo færre antal

kopier af SMN2 desto tidligere debuterer symptomerne, og jo alvorligere er sygdommen.

Tabel 1. Klinisk klassifikation af spinal muskelatrofi

[3].

Type Population Årlige

Symptomdebut Karakteristika/

tilfælde (alder)

[3]

udviklingstrin

[3]

Type

1-2

Medfødt

0-6 måneder

–

18 måneder

Ingen

Sidder aldrig

Går aldrig

Gennemsnitlig

overlevelse

[3,4]

< 6 måneder

< 2 år

> 2 år

–

kan

have op til

normal levetid

Normal levetid

forventes

Antal

SMN2

kopier

[5]

2-3

3-4

90 personer Ca. 2

(pr. august [6]

2014) [6]

Type

70 personer 1-2 [7]

III

(pr. januar

2010) [7]

> 18 måneder

Type

Voksenalder

Heterogent

symptommønster.

Står og går men

bliver permanente

kørestolsbrugere

inden eller i tidlig

voksenalder

Går i voksenårene

Normal levetid

forventes

4-5

1.1 Nuværende behandling

Der har indtil nu ikke eksisteret nogen kurativ eller sygdomsmodificerende behandling af spinal

muskelatrofi. Behandlingstilbuddet i Danmark omfatter derfor forebyggelse og reduktion af komplikationer,

der er forbundet med sygdommen. Afhængigt af typen af SMA får patienterne forskellige former for fysiske

hjælpemidler, respirationshjælp, hostehjælp, og træningsprogrammer [1]. Tre centre i Danmark lokaliseret i

Region Syddanmark, Region Hovedstaden og Region Midtjylland behandler patienter med SMA.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Behandlingen, der tilbydes i Danmark, er tilsvarende internationale standarder. Patienter med SMA type I

tilbydes som udgangspunkt ikke invasiv ventilationsbehandling i Danmark. Der er dog få SMA type I

patienter, der efter forældrenes ønske får invasiv respiration.

1.2 Nusinersen

Nusinersen er et

SMN2-dirigeret

antisense oligonukleotid, der skal hæmme den alternative splicing, således

at mere funktionelt SMN protein udtrykkes fra

SMN2

[3].

Nusinersen har i EMA fået positiv opinion til behandling af patienter med 5q spinal muskelatrofi. Det

betyder i praksis, at den forventede indikation ikke er afgrænset til bestemte SMA typer eller

aldersgrupper, og at den i princippet omfatter alle personer, som har den genetiske mutation, dvs. også de

småbørn, som endnu er asymptomatiske.

Den anbefalede dosis er 12 mg/5 mL (2,4 mg/mL), som administreres intratekalt. Behandling med

nusinersen initieres med 4 startdoser. De første 3 startdoser skal gives med 14 dages intervaller. Den 4.

startdosis skal gives 30 dage efter den 3. startdosis. Vedligeholdelsesdoser skal gives hver 4. måned

derefter. Der er ikke i EMA godkendelsen taget stilling til eventuel pausering eller seponering af

behandlingen, og behandlingen er derfor i udgangspunktet livslang.

2 Formål

At vurdere den kliniske merværdi af nusinersen sammenlignet med standardbehandling med henblik på om

Medicinrådet skal anbefale generel ibrugtagning af nusinersen til patienter med 5q spinal muskelatrofi hos

de enkelte subpopulationer.

3 Kliniske spørgsmål

Fagudvalget har forholdt sig til alle SMA typer (0-IV jf. tabel 1) samt præsymptomatiske spædbørn, der er

testet positive for SMA associerede mutationer og er søskende til børn med SMA I eller II.

I det følgende beskrives først de kliniske spørgsmål for SMA type I-III, som er de patienter, fagudvalget

oftest møder i praksis, og hvor den foreløbige ansøgning har tilkendegivet, at der forefindes randomiserede

kliniske data. Dernæst beskrives de øvrige populationer.

3.1 PICO

1. Hvad er den kliniske merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type I?

Population

Patienter med SMA type I (jf. tabel 1)

Intervention

Nusinersen (jf. punkt 1.2)

Komparator

Imiteret intratekal injektion med placebo mixtur (Sham procedure)

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Effektmål

Se skema under punkt 3.2

2. Hvad er den kliniske merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type II?

Population

Patienter med SMA type II (jf. tabel 1)

Fagudvalget ønsker her en separat opgørelse for patienter med SMA type II. Det bemærkes, at data fra det

randomiserede studie (CHERISH) inkluderer både type II og III.

Intervention

Nusinersen (jf. punkt 1.2)

Komparator

Imiteret intratekal injektion med placebo mixtur (Sham procedure)

Effektmål

Se skema under punkt 3.2

3. Hvad er den kliniske merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type III?

Population

Patienter med SMA type III (jf. tabel 1)

Fagudvalget ønsker her en separat opgørelse for patienter med SMA type III. Det bemærkes, at data fra det

randomiserede studie (CHERISH) inkluderer både type II og III.

Fagudvalget finder det relevant at opdele SMA type III populationen yderligere iht. alder, da det er en

heterogen gruppe med stor variation i motorisk funktion. Der ønskes derfor data for hhv.:

a) Patienter med SMA type III som er < 12 år på tidspunktet for behandling

b) Patienter med SMA type III som er over 12 år på tidspunktet for behandling.

Intervention

Nusinersen (jf. punkt 1.2)

Komparator

Imiteret intratekal injektion med placebo mixtur (Sham procedure)

Effektmål

Se skema under punkt 3.2

4. Hvilken klinisk merværdi har nusinersen hos patienter med SMA type IV?

Progression af SMA type IV (jf. tabel 1) er meget langsom, og patienter med SMA type IV forventes stort set

at bibeholde deres motoriske funktion. Derfor er de vurderede effektmål (se skema under punkt 3.2)

for øvrige SMA typer ikke relevante for denne gruppe, og der er aktuelt ingen studier af nusinersen hos

denne patientgruppe. Der er derfor ikke opstillet PICO, og behandling af nusinersen vil således ikke blive

vurderet til denne gruppe.

5. Hvad er den kliniske merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type 0?

SMA type 0 er en medfødt form, hvor symptomerne observeres allerede ved fødslen, og hvor prognosen er

dårlig (se tabel 1). Fagudvalget har ikke i øjeblikket kendskab til effektdata for denne gruppe, og det er

uafklaret, hvilke effekter man vil kunne forvente, og dermed hvad der vil være de relevante effektmål. Ifald

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

der er data, vil vurderingen som udgangspunkt blive foretaget ud fra de samme effektmål, som angivet

under SMA type I.

6. Hvornår skal behandlingen med nusinersen igangsættes hos præsymptomatiske spædbørn, som har

positiv gentest for SMA mutationer?

Præsymptomatiske spædbørn, der er testet positive for SMA associerede mutationer i

SMN1,

og som har 2

eller 3 kopier af

SMN2,

vil i klinisk praksis blive betragtet som patienter med SMA type I eller II jf. de

formulerede PICO herfor. Fagudvalget vil herudover forholde sig til spørgsmålet om, hvorvidt man skal

igangsætte behandlingen, inden børnene udviser de første symptomer.

3.2 Valg af effektmål

For kritiske og vigtige effektmål er mindste klinisk relevante forskel og kategori (dødelighed, alvorlige

symptomer og bivirkninger, helbredsrelateret livskvalitet og ikke-alvorlige symptomer og bivirkninger)

desuden også angivet.

Der har ikke tidligere har været mulighed for farmakologisk behandling af SMA, og dermed ingen tidligere

studier som kan underbygge den mindste kliniske relevante forskel. Den angivne mindste kliniske relevante

forskel er derfor fagudvalgets skøn ud fra en klinisk vurdering. For uddybning henvises til den efterfølgende

beskrivelse af de enkelte effektmål.

Tabel 2. Oversigt over valgte effektmål og deres vigtighed.

Effektmål*

Type

Vigtighed

Kategori

Mortalitet

SMA I

Kritisk

Dødelighed

Mindste kliniske relevante

forskel i point eller ARR#

ARR på 25 procentpoint

Mortalitet eller

permanent

ventilationsbehov

Ventilationsbehov

SMA I

Kritisk

Alvorlige

symptomer

ARR på 25 procentpoint

SMA I

SMA II

SMA III

(< 12 år)

SMA I

Kritisk

Alvorlige

symptomer

ARR på 50 procentpoint

ARR på 25 procentpoint

Motorisk funktion

Kritisk

Alvorlige

symptomer

SMA II

SMA III

Behandlingsophør

pga. bivirkninger

SMA I

SMA II

SMA III

Kritisk

Vigtig

Kritisk

Alvorlige

bivirkninger

50 % af patienterne opnår

stabilisering eller en forbedring

ift. til patients egen baseline

15 point stigning i HFSME

50 procentpoint

25 procentpoint

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Livskvalitet

SMA I

SMA II

Vigtig

Livskvalitet

SMA III

Vigtig

(< 12 år)

* For alle effektmål ønskes data efter længst mulig opfølgningstid

# ARR: Absolut risikoreduktion

10 %

–

antal point højere end

egen baseline

20 %

–

antal point højere end

egen baseline

20 % af baseline

–

antal point

højere end egen baseline

Baseret på de længste randomiserede kontrollerede studier i den foreløbige ansøgning estimeres, at den

samlede kliniske merværdi vil blive evalueret på en gennemsnitlig tidsperiode på 15 måneder.

Generelt ønskes længst mulig opfølgningstid for samtlige effektmål. I tilfælde, hvor der forefindes både

randomiserede og ukontrollerede studier med længere opfølgningstid, ønskes data fra begge.

3.2.1 Kritiske og vigtige effektmål

Mortalitet

Kritisk effektmål for SMA type I

SMA type I patienter har en gennemsnitlig forventet levetid på under to år, hvorfor mortalitet er et

relevant effektmål. Det er derfor sandsynligt, at dette endepunkt vil forekomme for nogle patienter i

tidsperioden for det kliniske studie på 13 måneder. Fagudvalget finder, at en ARR på 25 procentpoint i

mortalitet er klinisk relevant ud fra overvejelser om, at en effekt på mortalitet skal afvejes imod patientens

funktionsniveau og livskvalitet.

Mortalitet eller permanent ventilationsbehov

(”event-free survival”)

Kritisk effektmål for SMA type I

I studierne anvendes det kombinerede

effektmål ”Event-free

survival”

defineret som enten dødsfald eller

tid til permanent ventilationshjælp [8]. Fagudvalget finder, at en forskel på 25 procentpoint ved SMA I er

klinisk relevant.

For SMA type II er det ikke relevant at anvende mortalitet og event-free survival som effektmål, da disse

patienter kan have normal levetid og sjældent kommer i permanent respiration inden for den angivne

opfølgningstid i studiet på 13 måneder.

For SMA type III og IV patienter er dette heller ikke et relevant effektmål, da disse patienter forventes at

have normal levetid. Effektmålene mortalitet og event-free survival er derfor ikke vurderet som et vigtigt

effektmål for SMA type II, III og IV.

Motorisk funktion

Kritisk effektmål for SMA type I, II og III (op til 12 år)

Da SMA manifesterer sig ved nedsat bevægelighed, er motorisk funktion vurderet som et kritisk effektmål

ved SMA type I-III.

Motorisk funktion kan måles på flere skalaer. HINE-2 og CHOP-INTEND anvendes aktuelt ikke i dansk klinisk

praksis grundet hidtil manglende farmakologisk behandlingstilbud. Dermed har det ikke haft nogen klinisk

praktisk betydning at måle patienternes motoriske funktion ud fra definerede skalaer.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Skalaerne benyttet i de randomiserede studier, som fagudvalget aktuelt har kendskab til, danner grundlag

for fagudvalgets valg. I de kliniske studier evalueres den motoriske funktion af SMA type I patienter med

HINE-2 og CHOP-INTEND skalaerne.

SMA type II evalueres i studierne med HSMFE, ULM og opnåelse af WHO motoriske milepæle.

SMA type III hos børn op til 12 år evalueres i studierne med HSMFE og opnåelse af WHO motoriske

milepæle.

SMA type I

Fagudvalget vurderer den mindste klinisk relevante forskel til, at 50 % af patienterne enten forbliver stabile

eller stiger i deres samlede score sammenlignet med baseline. Det er således klinisk relevant, hvis mindst

halvdelen af de behandlede patienter får gavn heraf målt på det primære endepunkt i HINE-2 og det

sekundære endepunkt CHOP-INTEND i de kliniske studier, som er beskrevet nedenfor.

Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND)

Skalaen er designet til at evaluere motorfunktion i muskelsvage spædbørn med en neuromuskulær sygdom

[5]. Den måler motoriske milepæle før siddestadiet [5]. Den deles op i 16 aktiviteter, som hver tildeles 0-4

point. Det maximalt opnåelige pointantal er derved 64 point. CHOP-INTEND skalaen er valideret til brug af

evaluering af motorfunktion af SMA type I patienter [5]. Den bruges her til at evaluere motorfunktionen af

patienter med SMA type I.

Hammersmith infant neurologic examination section 2 (HINE-2)

HINE skalaen anvendes til neurologisk vurdering af børn i alderen 2-24 måneder. Den består af 3 sektioner,

der kan anvendes til at evaluere hhv. neurologisk funktion, motoriske milepæle og adfærd [5]. Sektion 2

består af 8 aktiviteter, som reflekterer motoriske milepæle. Hvert punkt kan tildeles et pointtal mellem 0-5.

Til trods for at denne skala ikke er valideret til brug i vurdering af SMA patienter [5], lægges pointtallet til

grund for evalueringen af de motoriske funktioner af patienter med SMA type I, da dette har været primært

endepunkt i de kliniske studier.

SMA type II og III optil 12 år

For behandling af SMA type II og III (< 12 år) patienter er den mindste klinisk relevante forskel fastsat til en

gennemsnitlig stigning på 15 point på Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) skalaen

sammenlignet med kontrolgruppen. Fagudvalget vurderer, at det er klinisk relevant, at patienterne stiger 1

point inden for ca. halvdelen af de underkategorier, der forekommer på skalaen, og det må forventes, at

behandlingen skal medføre en samlet pointforbedring på ca. 50 %.

Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE)

Hammersmith Functional Motor Scale (HFMS) er specifikt udviklet til at evaluere motorfunktionen af SMA

type II patienter. Den udvidede skala, HFMSE, kan bruges til både SMA type II og III. Den består af 33

underkategorier, hvor maximalt 66 point kan opnås [5].

Reduktion i dagligt ventilationsbehov

Kritisk effektmål for SMA type I og II

Vigtigt effektmål for SMA type III

For nogen SMA type I og II og i mindre grad type III patienter er non-invasiv ventilation en del af

behandlingen. En reduktion i både invasiv og non-invasiv ventilation vil fremme patientens frihed.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

For behandling af SMA type I fastsættes den mindste klinisk relevante forskel til reduktion på 50 % færre

børn, som har behov for ventilationshjælp ift. placebo. For SMA type II og type III er den mindste kliniske

relevante forskel 25 %.

Livskvalitet

Vigtigt effektmål for SMA type I, II og III

På baggrund af data i de ublindende randomiserede studier benyttes Pediatric Quality of Life Inventory

(PedsQL™)

generic scales

til at måle livskvalitet. Patienten og/eller dennes forældre udfylder et

spørgeskema. Den samlede score fra hver part er mellem 0 og 100 point. Forbedring i livskvalitet måles som

ændring i scoren fra baseline. Der findes forskellige spørgeskemaer afhængigt af barnets alder samt et

spørgeskema udviklet til patienter med neuromuskulære sygdomme. På sådanne skalaer vil den mindste

klinisk relevante forskel i point afhænge af patientens baseline. Fagudvalget finder det derfor relevant at

definere en klinisk relevant forbedring i livskvalitet hos den enkelte patient som en procentvis ændring fra

baseline på hhv. 10 % for SMA type I og 20 % for type II og III.

Behandlingsophør pga. bivirkninger

Vigtigt for SMA type I-II

Kritisk for SMA type III-IV

Dette effektmål afspejler de patienter, som i klinisk praksis har bivirkninger af nusinersen i en grad som

medfører, at behandlingen seponeres. I modsætning til opgørelsen af alvorlige bivirkninger (SAE), der

medtager alvorlige hændelser, som skyldes selve sygdommen, omfatter

”behandlingsophør pga.

bivirkninger, kun de symptomer, som med rimelig sandsynlighed kan antages at være en bivirkning til selve

behandlingen. Dette effektmål vurderes derfor som et mere relevant udtryk for de potentielt skadelige

virkninger af nusinersen og vægtes dermed højere end SAE (se senere).

For SMA type I vurderes det, at den mindste klinisk relevante forskel er 50 procentpoint, mens den

vurderes til at være 25 procentpoint for de øvrige undertyper SMA type II og III

3.2.2 Mindre vigtige effektmål

Lungeinfektioner

Effekten af lungeinfektioner afspejles i andre effektmål såsom ventilationsbehov og livskvalitet. Det

vurderes derfor, at lungeinfektioner er et mindre vigtigt effektmål.

Patienter med Serious adverse events (SAE)

En SAE i kliniske studier kan være forårsaget både af sygdommen og foranlediget af lægemidlet. Da det ikke

altid er klart, om der er en kausal sammenhæng til anvendelse af lægemidlet, anses antallet af SAE kun som

et mindre vigtigt effektmål. Derudover er død, som indgår i definitionen af en SAE, medtaget som separat

effektmål og vil afspejles under effektmålet mortalitet.

Mulige bivirkninger af nusinersen på hjerne, lever og nyre

FDA peger på en risiko for nedsat blodpladetal og proteinuri ved brug af nusinersen [9]. Disse parametre

må anses som surrogatmål for hhv. risiko for blødninger samt nyretoksicitet. Sammen med bivirkninger, der

påvirker nyre og kredsløb, er det også relevant at medtage bivirkninger på lever og hjerne. Da der ikke

aktuelt er rejst mistanke om eller bekymring om specifikke bivirkninger, vurderes disse dog som mindre

vigtige effektmål.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

4 Litteratursøgning

Databaser for søgningen

Relevant litteratur søges i MEDLINE og i -CENTRAL.

Derudover skal EMAs European public assessment reports (EPAR) konsulteres.

Søgetermer

Både indekseret (fx MESH) og fritekstsøgning skal anvendes. Søgningen skal inkludere lægemidlets

handelsnavn (Spinraza) eller generiske navn (nusinersen/IONIS-SMNRx/ISIS-SMNRx) og indikationen (Spinal

muscular atrophy).

Kriterier for udvælgelse af litteratur

Vurderingen af klinisk merværdi baseres på data fra publicerede fuldtekst-artikler og data fra EMAs

Scientific Discussion. Data skal derudover stemme overens med protokollens beskrivelser. Upublicerede

data, og data fra fx abstracts kan fremsendes og vil indgå i vurderingen, såfremt Medicinraadet finder, at de

er nødvendige for at sikre en fair sammenligning. Data skal i så fald stamme fra de forsøg,

hovedpublikationerne rapporterer fra, og ansøger skal acceptere, at Medicinrådet offentliggør dem i

ansøgningsskemaet og i rapporten vedr. klinisk merværdi.

5 Databehandling/analyse

Resultater for de ønskede effektmål præsenteres hvor muligt. For randomiserede kontrollerede studier

angives effekten efter en ”intention to treat” analyse.

For data, som ikke er publiseret i peer-reviewed tidsskrifter, ønskes tilmed information om følgende

punkter for hvert studie:

•

hvordan foregik allokering til forsøgsarmene?

•

hvem var blindet?

•

hvad var drop-out raten?

således at det er muligt at estimere risikoen for selektion-, allokering- og informationsbias.

6 Andre overvejelser

I det følgende beskrives praktiske kliniske overvejelser, som fagudvalget finder må overvejes i forbindelse

med Medicinrådets anbefaling af nusinersen.

Patienter som falder udenfor studiernes inklusionskriterier

Fagudvalget bemærker, at der i klinisk praksis findes patienter, som aldersmæssigt falder langt udenfor

inklusionskriterierne i de studier, man aktuelt har kendskab til. Man må her afvente resultaterne af evt.

yderligere studier.

Fagudvalget bemærker, at de studier, man aktuelt har kendskab til, har ekskluderet patienter, som har

behov for respiratorisk behandling i mere end 6 timer dagligt. Fagudvalget finder, at man på denne

baggrund vanskeligt kan udtale sig om effekten hos patienter, som har behov for permanent respiratorisk

behandling, hvorfor man ligeledes må afvente evt. yderligere studier.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Vægtning af øget overlevelse ift. funktionsniveau og livskvalitet ift. igangsætning af behandling

Fagudvalget finder det vigtigt, at en forventet effekt om øget overlevelse eller stabilisering af

funktionsniveauet hos den individuelle patient afvejes ift. patientens aktuelle funktionsniveau og

livskvalitet.

Andre forbehold

De randomiserede studier, fagudvalget aktuelt har kendskab til, har en kort opfølgningstid. Langtidseffekter

og langtidsbivirkninger ved behandling udover 15 måneder (32 måneder for open label studies) er således

ikke kendt, og det er således ikke belyst, om patienterne fortsat vil have gavn af behandlingen på længere

sigt. Fagudvalget foreslår derfor, at Medicinrådet anmoder om opfølgningsdata fx efter 1-2 år med henblik

på evt. revurdering af anbefalingen.

7 Referencer

Juul-Hansen F, Rasmussen M, Tulinius M. Skandinaviskt referenceprogram för spinal muskelatrofi.

2005.

Mitchell R Lunn CHW. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120–33.

Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M,

Crawford TO, Trela A. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child

Neurol. 2007;22(8):1027–49.

Farrar MA, Park SB, Vucic S, Carey KA, Turner BJ, Gillingwater TH, Swoboda KJ, Kiernan MC.

Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Mar;81(3):355–68.

TREAT-NMD SMA Europe. Briefing Document to the Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular

Atrophy (SMA) SMA Europe, TREAT-NMD and European Medicines Agency meeting. Newcastle:

TREAT-NMD SMA Europe; 2016.

RehabiliteringsCenter for Muskelsvind SMA II.

RehabiliteringsCenter for Muskelsvind SMA III.

Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G,

Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM. Treatment of infantile-onset spinal muscular

atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016;6736(16):2–11.

FDA. SPINRAZA (nusinersen) injection, for intrathecal use. 2016.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Bilag

Medicinrådets fagudvalg vedrørende spinal muskelatrofi

Navn:

Kirsten Svenstrup

Overlæge, ph.d.

Lise Lotte Bjerregaard

Overlæge

Charlotte Olesen

Overlæge, ph.d.

Anette Torvin Møller

Overlæge, ph.d.

Niels Illum

Specialeansvarlig overlæge

Helle Thagesen

Overlæge

Peter Born

Overlæge, ph.d.

Helle Holst

Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Søren Bisgård Johansen

Farmaceut

Afventer udpegning

Udpeget a:f

LVS og Dansk Neurologisk Selskab

Region Nordjylland

Region Midtjylland

Region Syddanmark

Region Sjælland

Region Hovedstaden

Dansk Selskab for Klinisk

Farmakologi (DSKF)

Dansk Selskab for

Sygehusapoteksledelse (DSS)

Dansk Pædiatrisk Selskab

Medicinrådets sekretariat

Projekt- og metodeansvarlig:

Dorte Glintborg

Mail:

[email protected]

Mobil: 2085 7349

Fagudvalgskoordinator:

Ilse Linde

Mail:

mailto:[email protected]

Mobil: 2134 2490

Medicinrådet

Dampfærgevej 27-20

2100 København Ø

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Evaluation of

Nusinersen (SPINRAZA

)

in Medicinrådet

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1. Executive summary ............................................................................................................................................. 3

Contents

2. Natural history of the disease ......................................................................................................................... 4

3. Medicine Council Questions ............................................................................................................................ 6

4. Clinical added value of nusinersen in patients with Type I SMA .....................................................9

5. Clinical added value of nusinersen in patients with later onset SMA Type II.......................... 12

8. Clinical added value of Spinraza in Patients on ventilation ............................................................ 20

6. Clinical added value of nusinersen in patients with SMA type III ................................................ 15

7. Clinical added value of nusinersen in pre-symptomatic patients................................................. 18

5.1. Clinically meaningful change on Hammersmith Motor Function Scale Extended

(HMFSE)................................................................................................................................................................ 14

9. Literature Search for protocol for evaluation of the clinical added value of Nusinersen in

Spinal muscular atrophy..................................................................................................................................... 22

10. Adverse Events ................................................................................................................................................ 24

11. Follow Up Activities – Post Authorization ........................................................................................... 25

Data on file:.......................................................................................................................................................... 23

Reference List.......................................................................................................................................................... 26

11.1. Periodic Safety Update Reports ....................................................................................................... 25

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

1. Executive summary

Nusinersen is the first disease modifying treatment approved for Spinal Muscular

Atrophy (SMA) and it’s EMA approval on June 1

marks a paradigm shift in the way

SMA will be treated. The clinical evidence supporting the regulatory approval lays the

ground for the evaluation of Spinraza as standard treatment of SMA in Denmark.



Type I patients treated with Spinraza in ENDEAR experienced a clinically

relevant reduction in event-free survival compared sham-procedure with an

absolute risk reduction of 0.3 (95% CI (0.117, 0.473) p-value: 0.0011).

Clinically relevant motor milestones were achieved even in patients that

were on permanent ventilation.

As would be expected of SMA Type II children, there was an average 1.9 point

decline of motor function measurements as determined by the HFMSE for the

Sham-procedure patients in the CHERISH trial at the 15 month data cut. The

Spinraza treated patients not only remained stable but achieved on average a 4.0

improvement on the HFMSE. The change was statistically significant with a p

value of

; p=0.0000002

(

4.0, 95% CI 2.9 to 5.1;-1.9, 95% CI -3.8 to 0.0)

. The

difference is well above the 3-point change on the HFMSE scale that is

considered as clinically relevant.

17 patients with Type III were enrolled in the CS12 study and the data from this

study demonstrated additional milestone attainment and maintenance of effect

over time in motor function and ambulation, all of which are in contrast to the

natural decline typically seen in these patients following symptom onset.

6 of the CS12 patients were above 12 years of age and of these 6, three

have data from day 1050 of the study at which they demonstrated

clinically significant improvements in ambulation.

20 pre-symptomatic patients are being treated in the NURTURE trial, where the

primary endpoint is time to death or permanent ventilation. At the interim data

analysis at median day 317.5 (2-524) no patients had reached the primary

endpoint of death or permanent ventilation. In addition, these patients are still

achieving motor milestones and developing motor function.



Based on the clinical findings across all SMA subtypes, the clinical findings support a

recommendation for Spinraza as standard treatment of all 5q SMA patients. On the basis

of the clinical available data and the estimated patient population in Denmark, Biogen

assumes that 13 patients will be treated with nusinersen the first year after approval and

23 patient the second year after approval (please see table 1. for details).

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Table 1: Patient numbers in Denmark

Year 1

Potentially treatable pediatric patients

•

Type I (pediatric)

Type II (pediatric)

Type III (pediatric)

30%

Year 2

50%

Potentially treatable adult patients

Total potentially treatable 5q SMA patients in Denmark

Estimated uptake rates

Number of expected patients treated with Spinraza with

full population granted

2. Natural history of the disease

Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a rare, autosomal recessive motor neuron disorder

caused by mutations in the survival of motor neuron 1 (SMN1) telomeric gene. SMA is

classified into different subtypes based on age of onset and maximal motor function

achieved (Wang, 2007). The disease has a variable phenotypic spectrum but can be

conceptually divided into 3 phases: a preclinical phase, a subacute phase, and a chronic

phase (Swoboda, 2007). Disease progression with regard to motor-unit loss appears to be

most rapid in the initial phases of the disease.

During the preclinical phase, infants or children appear normal. Motor-unit loss is

progressing but may not yet have reached a critical threshold, and reinnervation initially

masks symptoms. This phase may be extremely short or even nonexistent in Type I

infants, but in Type II and Type III infants and children, it may last many months or even

years in the most mildly affected subjects.

The subacute phase is associated with motor-unit loss that has reached a critical

threshold. Ongoing motor-unit loss during this period appears to be fairly rapid

(associated with significant reduction of maximum compound muscle action potential

amplitudes over a period of weeks to months) and can be exacerbated by stressors such as

illness, nutritional compromise, or growth. Clinical symptoms evolve, ranging from frank

weakness and progressive paralysis in the Type I infants, to loss of ability to sit or roll in

more severely affected Type II subjects, to a more obvious slowing of acquisition of

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

expected gross motor milestones in less severely affected Type II and Type III infants

and children.

After the subacute period, a chronic period ensues in which motor-unit loss appears to

plateau. Ongoing reinnervation during this period may allow functional motor abilities to

remain stable for prolonged periods of time, from months to years. Younger children may

even reacquire gross motor skills that were previously lost, such as rolling, or slowly

acquire some additional gross motor skills over time; however, denervation progresses

with age, and a decline in motor function is inevitable. The evolution from preclinical to

subacute to chronic can be quite rapid in Type I, and most infants demonstrate severe

denervation by 6 months of age. A slower evolution occurs in Type II subjects, with

progression within the subacute period occurring between 6 to 30 months before entry

into the chronic phase. In Type III subjects, this evolution appears to be even further

extended over many months to years.

Figure 1: Acquisition of gross motor milestones in controls versus infants

with spinal muscular atrophy

Acquisition of gross motor milestones in controls versus infants with spinal muscular atrophy (SMA).

Preclinical and subacute phases are characterized by more rapid loss of motor units. Loss of functional

motor skills is modified by compensatory mechanisms for motor unit loss, including collateral

reinnervation, central nervous system maturation and myelination, and peripheral nerve myelination.

(Swoboda, 2005)

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

3. Medicine Council Questions

The medicine council has asked to see effect data in patients with Type 0, I, II and III

SMA. Moreover, the medicine council has asked for a slit of type III patients into below

and above 12 years of age. Additionally data on pre-symptomatic patients should be

presented. If data for type 0 were available it should be presented.

Biogen has reviewed the request and has answered as best possible with the data

available and will present evidence below for the following populations

- Type I (Endear)

- Type II (Cherish)

- Type III (CS12)

- Pre-symptomatic patients (Nurture)

- Patients above 12 or who fall outside inclusion criteria in the phase 3 trials (CS12)

- Patients on ventilation (across all studies)

Biogen did not find the excel sheet fit for purpose of presenting data from a complicated

and novel disease area with different datasets supporting each sub-group. Hence we have

summarized findings in a format similar to that of EMA assessment reports.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Table 2; Efficacy endpoints requested by the medicine council:

Efficacy

Mortality

Type

SMA I

Importance

Critical

Category

Death

Mindste kliniske relevante forskel I point

eller ARR#

ARR: 0.23 (SE 0.087) 95% CI (0.058, 0.398) p-

value: 0.0086

Nusinersen vs. sham procedure

ARR: 0.30 (SE 0.091) 95% CI (0.117, 0.473) p-

value:0.0011

Nusinersen vs. sham procedure

18 subjects (23%) in the nusinersen groups vs.

13 subjects (32%) (p=0.1329) required

ventilation.***

0 patients in both treatment arms

0 patients

Serious

symptoms

Motor milestone achievement: HINE-2 Motor

Milestone Responders*: Nusinersen vs. Sham

procedure control, 51% vs. 0 % (p<0.001)

Motor function: CHOP-INTEND responders:

Nusinersen vs. Sham procedure control; A

significantly greater proportion of nusinersen-

treated patients were CHOP INTEND

responders (≥4-point improvement; 71% vs.

3%; P<0.0001)

Change from baseline in HFMSE

HFMSE score at 15 months: nusinersen group

showed a 4.0,( 95% CI 2.9 to 5.1) improvement

compared to a 1.9 decline in the sham procedure

group

(95%CI -3.8 to 0.0). The mean difference

between nusinersen and sham-procedure group

was 5.9 p=0.0000002

Comments

based on ENDEAR data

(ITT set)

based on ENDEAR data

(ITT set)

Based on ENDEAR data

(ITT set)

CHERISH data (ITT set)

CS12 data (ITT set)

based on ENDEAR data

(ITT set)

Mortality or

permanent

ventilation

Ventilation

SMA1

Critical

Serious

symptoms

Serious

symptoms

SMA I

Critical

SMA II

SMA III

(≤12 years)

SMA I

Critical

Motor

function

SMA II

Critical

Based on CHERISH data

(ITT set).

An improvement of ≥3

points in HFMSE is

considered to represent a

clinically meaningful

improvement (Swoboda

2010) In natural history

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA III

Critical

Discontinued

SMA I

treatment

due to

adverse

SMA II

events

SMA III

Quality of

Life

SMA I

SMA II

SMA III

(≤12 years)

Important

Serious

adverse

events

Change in HFMSE score over time: mean (SE)

change 1.3 (0.5) points at day 253 and 1.6 (1.5)

points at day 1050.

Change in 6MWT distances over time:

The mean (SE) change with nusinersen at day

253 was 28.6 (13.6) meters and at day 1050 the

mean change was 96.7 (17.3) meters.

39% (n=16) in sham procedure group vs. 13%

(n=16) in nusinersen group

0 patients in both treatment arms

0 patients

cohort of SMA Type II

and III mean change form

baseline was observed -

0,5 points over 24 months

and -1,7 points on HMFS

over 36 months

(Kaufman, 2012)

CS12 data.

For a more in detailed

discussion on the data

from CS12, please see

section X

Based on ENDEAR data

(ITT set)

CHERISH data (ITT set)

CS12 data (ITT set)

Important

Critical

Important

Quality of

life

Not currently available

*Motor milestone responder definition: more HINE categories with improvement than worsening

** CHOP-INTEND responder: >4-p improvement

*** In the analysis of permanent ventilation, death was not counted as an event. Considering that the proportion of death in the sham procedure

control group (39%) is more than twice as many as in the nusinersen group (16%), this analysis may have undermined the treatment effect in

permanent ventilation from nusinersen treatment. In addition, a greater percentage of subjects randomized to nusinersen required respiratory

support and had a history of pulmonary disease at baseline.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

4. Clinical added value of nusinersen in patients with

Type I SMA

ENDEAR (CS3B) is a phase III, randomized, double-blind, sham-procedure controlled

trial. The trial enrolled infantile onset SMA patients in a 2:1 ratio, nusinersen (n=80) vs.

sham-procedure (n=41).

The study has two co-primary endpoints; Proportion of motor milestone responders using

the HINE scale and event-free-survival (time to death or permanent ventilation). The key

secondary endpoint was CHOP INTEND.

Population:

The ENDEAR study enrolled patients with genetically confirmed 5q SMA and two

SMN2 copies. Moreover, the patients had to be ≤ 7 months of age at the time of

enrolment and with an onset of clinical signs and symptoms consistent with SMA at <6

months. See table 3 for baseline characteristics.

Based on the age of symptom onset and that the study only enrolled patients with 2

SMN2 copies the patients enrolled in this trial can be considered functionally equivalent

to Type I SMA.

Table 3: Baseline Characteristics ENDEAR

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Intervention:

Nusinersen 12 mg was administered intrathecally using a loading regiment (dosing on

Study days 1, 15, 29 and 64), followed by maintenance dosing every 4 months (dosing on

study day 183 and 302

Comparator:

Sham-procedure.

Efficacy:

The overall survival was greater in the nusinersen-treated subjects compared to the results

from the control group. At the time of data cut, 16 subjects (39%) in the control group

and 13 subjects (16%) in the nusinersen group had died. The hazard ratio from a Cox

proportional hazards model adjusting for subject disease duration at screening was 0.37

(p=0.041) indicating a 63% reduction in the risk of death relative to control with

nusinersen treatment. The absolute risk reduction of nusinersen vs. sham-procedure was

23% (p=0.0086).

The event–free survival at time of data cut-off was greater in the nusinersen-treated

subjects as compared to the results from the control group. At the time of data cut, 28

(68%) of patients in the sham-procedure group and 31 (39%) in the nusinersen group had

died or gone on permanent ventilation (tracheostomy or ≥16 hours ventilatory support per

day for >21 days). The hazard ratio from a Cox proportional hazards model adjusting for

subject disease duration at screening was 0.53 (p=0.0046) indicating a 47% reduction in

the risk of death or permanent ventilation relative to control with nusinersen treatment.

The absolute risk reduction of nusinersen vs. sham-procedure was 30% (p=0.0011).

Motor milestone was assessed as proportion of HINE responders as defined by ≥2-point

increase in ability to kick, OR ≥ 1 point increase in the motor milestones of head control,

rolling, sitting, crawling, standing or walking, AND improvement in more categories of

milestones than worsening. 51% of patients in the nusinersen group reached the motor

milestone responder criteria compared to 0 patients in the sham procedure group

(p < 0.0001). For individual patient’s total motor response, please see figure 2.

For a full list of the main primary and secondary endpoints, please see table 4.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Table 4: Endear Primary and Secondary Endpoints

Efficacy parameter

Survival

Event-free survival

Number of patients who died or received

permanent ventilation (%)

Hazard ratio (95% CI); p-value

Overall survival

Number of patients who died (%)

Hazard ratio (95% CI); p-value

Motor function

Motor milestones

Proportion achieving pre-defined motor milestone

responder criteria (HINE section 2)

Proportion at Day 183

Proportion at Day 302

Proportion at Day 394

Proportion with improvement in total motor

milestone score

Proportion with worsening in total motor

milestone score

CHOP-INTEND

Proportion achieving a 4-point improvement

Proportion achieving a 4-point worsening

Proportion with any improvement

Proportion with any worsening

Nusinersen-treated patients

Sham-control patients

31 (39%)

28 (68%)

0.53 (0.32-0.89); p=0.0046

13 (16%)

0.37 (0.18-0.77); p=0.0041

16 (39%)

37 (51%); p<0.0001

41%

45%

54%

49 (67%)

1 (1%)

0 (0%)

5 (14%)

8 (22%)

52 (71%); p<0.0001

2 (3%)

53 (73%)

5 (7%)

1 (3%)

7 (46%)

1 (3%)

18 (49%)

a) At the final analysis, event-free survival and overall survival were assessed using the Intent to Treat population

(ITT nusinersen n=80; Sham-control n=41). b) Based on log-rank test stratified by disease duration c) At the final

analysis, CHOP-INTEND and motor milestone analyses were conducted using the Efficacy Set (nusinersen n=73;

sham-control n=37). d) Assessed at the later of Day 183, Day 302, and Day 394 Study Visit. e) The proportion of

motor milestones responders at Day 183, Day 302, and Day 394 are based on evaluable sets at those visits.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Figure 2: Total motor milestone (HINE) change from baseline in ENDEAR

5. Clinical added value of nusinersen in patients with

later onset SMA Type II

CHERISH was a Phase III, global, randomized, double-blind, sham procedure–controlled

study to assess the clinical efficacy and safety of intrathecal nusinersen in children with

later-onset SMA.

The study population were subjects with later-onset SMA (see Table 5) defined as onset

of symptomatic disease at >6 months. 88% of the subjects in the trial had 3 SMN copies

and the median age of symptom onset was 11 months and ranged from 6-20 months,

while the median age of diagnosis was 18 months (for baseline characteristics please see

table 5). Based on the age at symptom onset, the subjects that enrolled into this trial can

be considered to be functionally equivalent to Type II and III SMA. The medicine

council have asked for a split of the CHERISH data between Type II and III patients.

Unfortunately, the study does not allow for that analysis to be performed as SMA

phenotype classifications cannot be made prospectively as they are also dependent on

milestone achievement in addition to SMN2 copy number and age at symptom. Nor was

the trial set up to differentiate between Type II and Type III SMA.

However, it can be assumed that most patients in the CHERISH trial would develop Type

II SMA based on SMN copy number and age of symptom onset. Therefore, for the

purpose of this submission we are assuming that all patients in the CHERISH trial would

eventually be classified as Type II SMA. (Type III patients will be addressed separately

in another chapter)

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Intervention:

Nursinersen 12 mg was administered intrathecally using a loading regiment (dosing on

Study days 1, 29 and 85), followed by a maintenance dose 6 months thereafter.

Comparator:

Sham-procedure.

Efficacy:

The median length of treatment was 416 days (range 170 to 470 days). The mean change

from baseline in HFMSE score at 15 months was statistically significantly greater in the

nusinersen group (4.0, 95% CI 2.9 to 5.1) compared to the sham procedure group (-1.9,

95% CI -3.8 to 0.0; p=0.0000002) (Figure 3). Furthermore, a greater proportion of

patients achieved at least a 3-point increase from baseline HFMSE score at 15 months in

the nusinersen group compared to the sham procedure group (57.3% vs. 20.5%).

At 15 months, data was available for 19 (45%) and 35 (42%) patients in the sham

procedure group and the nusinersen group, respectively. The change from baseline

HFMSE score at 15 months between the 2 treatment groups were based on the ITT-set.

Missing post baseline HFMSE data were imputed using the multiple imputation method

(Schafer 1997, Schafer 1999), and 100 complete datasets were produced. Each dataset

was analyzed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment group as

a factor and age at screening and baseline HFMSE score as covariates. The estimates

from the 100 datasets were combined to provide an overall estimate.

Table 5; Baseline characteristics CHERISH

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Figure 3 Mean change from baseline in HFMSE score over time (ITT) -

CHERISH

Data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method. Error bars denote +/-

standard error

5.1. Clinically meaningful change on Hammersmith Motor Function

Scale Extended (HMFSE)

The medicine council has stated that a 15 point change on the HMFSE scale can be

considered as clinically meaningful. However, as part of our scientific response, we have

searched the literature and not been able to find the source for a 15 point change as

clinically meaningful. We were able to find a reference for a 3 point change as being

clinically meaningful and have based our response on this. We welcome the opportunity

to discuss this further.

In designing the clinical trial program for nusinersen, Biogen held meetings with

regulatory authorities to discuss the appropriate measures for showing clinical efficacy.

For SMA Type II and III patients minimum a 3 point change on the HMFSE was defined

as being clinically meaningful. This was discussed again during the evaluation of

nusinersen by EMA, who conclude the following.

Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE)

Loss of muscle strength and function is also a common feature of later-onset SMA and

may slowly decline over time (Kolb 2016). The HFMSE is a tool used to assess motor

function in children with SMA (O'Hagen, 2007). The assessment has a maximum score

of 66 and a decline over time has been observed for both patients with Type II and Type

III SMA (Kaufmann, 2012). Over 12 months, a decline of -0.56 and -0.57 points was

observed in ambulant and non-ambulant patients with later-onset SMA (Mercuri, 2016).

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

An improvement of ≥3 points in HFMSE is considered to represent a clinically

meaningful improvement (Swoboda, 2010). Each of the studies with later-onset subjects

measured the HFMSE. This measure is described in more detail in 2.7.3 Summary of

Clinical Efficacy, Section 1.4.2.1.

6. Clinical added value of nusinersen in patients with

SMA type III

The CHERISH study was not set up to differentiate between Type II and III patients but

is likely to represent a continuum of Type II/III patients. The medicine council has

specifically asked for data on Type III patients and from the clinical trial program there

was only one study where this patient group was clearly defined, the CS12 study. The

CS12 is an ongoing, phase 1/2, open-label study to test the safety, tolerability, efficacy

and PK of nusinersen with later-onset (Type II and Type III) SMA who previously

participated in 2 earlier studies (CS 10 or CS2). Hence, all enrolled patients had

previously received 2-4 doses of nusinersen. For baseline characteristics of the patients

enrolled in the CS12 study, please see table 6. Only the efficacy results of the Type III

patients will be discussed below.

Table 6: Baseline patient characteristics CS12

Intervention:

Nursinersen 12 mg was administered intrathecally at approximate 6 months intervals

(injection interval day: 1, 169, 351 and 533).

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Comparator:

N/A

Efficacy:

Assessments of motor function and endurance were assessed by the change in HFMSE

and 6MWT over time. As the results do not reflect the change from an untreated baseline

of a previous study, it was anticipated that the data would primarily reflect a stabilization

or maintenance of effect as opposed to substantial improvement from baseline of this

study.

In the natural history of the disease, small fluctuations (e.g within 1 to 2 points) in the

HFMSE score are expected over 12 months of observation for patients with SMA Type

III (Mercuri, 2016) while decreases in HFMSE score are expected when the observation

period is extended past 12 months. In contrast to this natural history and the gradual

decline over time, HFMSE total scores for most subjects were generally maintained over

the course of the study (see figure 4). This suggests that many subjects realized clinically

meaningful improvement that was maintained for >2 years.

Figure 4: Mean Change in HFMSE score from Baseline per Visit in CS12

As expected, based on less severe disease and the ceiling effect, subjects with Type III SMA had higher

HFMSE scores that were approaching the top of the dynamic range at baseline (48,9 points). At day 253

the mean change (SE) in HFMSE was 1.3 (0.5) and at day 1050 the mean change was 1.6 (1.5). This can be

compared with a natural history cohort of SMA Type II and III where the mean change was -0.5 points

over 24 months (730 days) and -1.7 points over 36 months (1095 days) ( Kaufman, 2012)

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

The walking ability and endurance of ambulatory subjects was evaluated using the

6MWT. By definition, children with Type III SMA are able to walk unassisted; however,

they eventually lose this ability as the disease progresses. As reported by Mazzone,

ambulatory subjects with Type III SMA experienced a mean 1.46 meter decline in the

6MWT over a 12-month period independent of age or baseline value (Mazzone, 2013).

An increase of 30 meters in the 6MWT is considered to represent a clinically meaningful

improvement. The 6MWT has also been used as a primary outcome measure in several

clinical trials in neuromuscular disease including Duchenne muscular dystrophy

(McDonald, 2010) and late-onset Pompe disease (van der Ploeg, 2010).

In contrast to the natural history of the disease, this study demonstrated improvements in

6MWT distances over time for patients with SMA Type III. The mean (SE) baseline

6MWT distance was 253.3 (50.7) meters. The mean (SE) change with nusinersen at day

253 was 28.6 (13.6) meters and at day 1050 the mean change was 96.7 (17.3) meters (see

figure 5). Two patients with SMA Type III that did not have the ability to walk

independently regained that during the study.

Figure 5: Change from baseline in 6MWT per Visit

In the sub group analysis of Type III patients that was requested by age distribution, the

patient numbers are relatively small, i.e. Type III patients in the 2-12 year old group

(n=11) and patients greater than 12 years of age (n=6).

As these patients tended to be ambulatory, the 6MWT was measured with an increase of

30 meter being considered a clinically meaningful improvement. At the day 1050 time

point, 3 patients were available in both age groups and all 3 (100%) in both groups

achieved the > 30 meter clinically meaningful improvement suggesting that the

functional mobility benefits are still present even after the age of 12. The actual mean

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

changes from baseline for these two groups were 128 meters and 65.3 meters for 2-12

year and > 12 year groups, respectively.

Again, in contrast to the natural progression of SMA disease in patients with SMA Type

III, efficacy assessments of HFMSE and 6MWT demonstrated continued stabilization

and, in some cases, improvement of motor function beyond what one would expect from

the natural course of the disease.

7. Clinical added value of nusinersen in pre-

symptomatic patients

Patients with SMA who have 2 or 3 copies of the SMN2 gene almost invariably are pre-

symptomatic immediately after birth. Their activity, weight and motor activities are

within the normal range during this period. Experience from another genetic pediatric

disease with a profound neuromuscular phenotype (Pompe disease) suggest that pre-

symptomatic identification and treatment of infants lead to a markedly improved set of

clinical outcomes compared to treatment offered after symptomatic presentation (Chien,

2009).

The NURTURE study is a phase II, open-label, multicenter, single-arm study with the

intent to investigate whether nusinersen can prevent the loss of motor neurons that occurs

in the early postnatal period of patients with SMN1 deletion or mutation.

The primary endpoint in this study is time to death or respiratory intervention (invasive or

noninvasive ventilation for >6hours/day continuously for >7 days OR tracheostomy).

Population:

The study enrolled 20 infants with pre-symptomatic, genetically confirmed SMA, aged

≤6 weeks at first dose and 2 or 3 SMN2 copies. Patients in this study were deemed most

likely to develop Type I or II SMA. The median age was 19 days (range 3 to 42 days) and

13 of the infants had 2 SMN2 copies while 7 had 3 SMN 2 copies.

Intervention:

Nusinersen 12 -mg scaled equivalent dose administered intrathecally with 4 loading

doses at day 1, 15, 29 and 64. Thereafter maintenance dosing at day 183, 302, 421, 540,

659 and 778.

Comparator:

N/A

Efficacy:

At the time of the interim analysis, infants had been enrolled for a median of (range)

317.5 (2-524) days. At this time, all infants were alive and none required respiratory

ventilation. The primary endpoint results for this study are in contrast to the median time

to death or permanent ventilation, which is 10.5 months for subjects with 2 copies of

SMN2 and 13 months overall (Finkel, 2014).

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Motor milestones, as assessed by the HINE and WHO scales were achieved by the

majority of subjects treated with nusinersen. At the interim data cut-off time point, 13 of

18 subjects achieved the maximum level of kicking, 13 of 18 subjects achieved the

maximum level of head control, and 12 of 18 subjects achieved the maximum level of

sitting. Three of 18 subjects achieved the maximum score for standing and 2 of 18

subjects achieved the maximum score for walking. Furthermore, these gains in motor

milestones appear to occur within the expected time frame for normal development

(WHO

Multicentre Growth Reference Study Group 2006).

Of particular note is the

proportion of infants with 2 SMN 2 copies achieving the WHO motor milestone of sitting

without support (4 of 17 subjects at day 183), despite having a genetic diagnosis that is

very likely to result in Type I SMA, which is defined by an inability to sit independently.

Additionally 2 subjects with 3 copies of SMN2 were able to achieve the maximum HINE

motor milestone of walking independently. Overall, subjects treated with nusinersen are

achieving motor milestones that are not normally gained in the setting of SMA.

Electrophysiological measures such as CMAP serve as objective and highly sensitive

indicators of the health of motor neurons (Finkel, 2014; Swoboda, 2015). As compared

with the decline in CMAP typically observed around the time of clinical presentation of

Type I SMA, subjects in this study exhibited normal CMAP peroneal and ulnar nerve

amplitude values at baseline and experienced an increase in the mean peroneal and ulnar

nerve CMAP amplitude as assessed by the change from baseline at day 64, 183, 302 and

365, see figure 6. The increases in CMAP observed in subjects in this study may

represent improved rescue of remaining motor neurons to a more functional state,

improved neuromuscular transmission at the neuromuscular junction, and/or an increase

in neuronal sprouting and reinnervation. These changes are consistent with and

supportive of the changes in motor function observed in the study.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Figure 6; Mean CMAP- ulnar amplitude over time in Nurture

Removed not in public domain

In conclusion, interim results from this ongoing study in subjects with genetically

diagnosed and pre-symptomatic SMA suggest that nusinersen has impacted the disease

course in these infants. The primary endpoint of death or respiratory intervention was not

met in any subject. Overall, all subjects demonstrated age-appropriate development of

motor milestones as assessed by the HINE and the WHO criteria. Subjects who received

nusinersen developed motor milestones that are inconsistent with Type I SMA, and some

subjects developed the ability to walk, which is inconsistent with Type II SMA.

8. Clinical added value of Spinraza in Patients on

ventilation

Spinraza has an effect on patients on ventilation. The protocol specifies that the expert

council have difficulty in assessing the effect in patients on permanent ventilation. For

this purpose we will include the answers from the discussion with the regulatory

authorities in EMA on this topic.

EMA asked:

c. Please clarify the statement in CS3B: “Subjects who received ISIS 396443 but required

permanent ventilation continued to show improvement in motor function, whereas

subjects in the control group who required permanent ventilation showed no

improvement in motor function”. Has any patient who reached the primary endpoint of

“time to permanent ventilation” improved to a point where he reversed the criteria for

permanent ventilation, i.e. has he been able to be off ventilation for more than 8 hours, or

even quit ventilation?

Biogen answered:

Final results from Study CS3B are now available and are described in this response. The

data further confirm the positive benefit: risk demonstrated in the interim analysis, with

further increases in clinically relevant motor milestone achievements in the nusinersen

group, even among subjects who were on permanent ventilation. The improvements

observed for subjects in the nusinersen group were in stark contrast to the decline seen in

the sham-control group and inconsistent with the natural history of Type I SMA.

Part c: Subjects Requiring Permanent Ventilation and Characteristics Predictive of

Response

Subjects Requiring Permanent Ventilation

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

In the final analysis of CS3B, 18 subjects (23%) in the nusinersen group and 12 subjects,

(32%) in the control group were on permanent ventilation. An ad hoc analysis evaluated

motor milestones, CMAP, and motor function, as assessed by CHOP INTEND in the

subjects who required permanent ventilation. Subjects in the nusinersen group generally

had improvement or no change in motor milestones and CHOP INTEND total scores and

CMAP amplitude, while subjects in the control group generally had no change or a

decline in CHOP INTEND and CMAP. Among the subjects who required permanent

ventilation in CS3B, 6 (33%) subjects in the nusinersen group and 0 (0%) in the sham-

control group met the more stringent protocol-defined criteria for a motor-milestone

responder, and 11 (61%) subjects in the nusinersen group and 3 (25%) subjects in the

sham-control group experienced at least a 1 point improvement in total motor milestone

score. In contrast, among the subjects who required permanent ventilation, worsening in

motor milestones was observed for 3 subjects (25%) in the control group and none of the

subjects in the nusinersen group.

Among the subjects who were on permanent ventilation at the time of the interim

analysis, all surviving subjects remained on permanent ventilation at the time of the final

analysis and required more than 8 hours of ventilation a day (CSR CS3B, Appendix

16.2.6.1). However, 3 subjects in the nusinersen group and 1 subject in the sham control

group had a sustained decrease in the level of ventilator support to below the 16-hour cut-

off at their last evaluation. (Day 90 Q102 part c)

The evidence provided to EMA support that patients on ventilation do benefit from

Spinraza.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

9. Literature Search for protocol for evaluation of the

clinical added value of Nusinersen in Spinal muscular

atrophy

The protocol specified the search criteria and terms for search. The results are presented

below are as requested in the protocol.

A bibliographic literature search for RCTs for the active substance Nusinersen for the

above mentioned question was carried out on 08.05.2017 in the databases MEDLINE,

EMBASE and Cochrane Library. This analysis was performed for the submission to

AMNOG, the German institute for pharmaceutical product evaluation. Since the search

requirements specified by AMNOG and Medicinrådet overlap, we have decided to

present the German literature search. The only differences to be found are that the data

base EMBASE was included and that the free text could be in German.

In each database we searched for Nusinersen and the corresponding synonyms. Due to

the clear number of hits, no blocks were linked to the indication strategy and type of

study in the search strategy and no filters were used. The findings were reviewed by two

reviewers using the pre-specified inclusion and exclusion criteria.

The overview of the searches can be seen in Tables 7, 8 and 9

Table 7

Database name

Search field

Date of the search

Time segment

Search Filter

Goal

MEDLINE

PubMed

08.05.2017

No time limit

No Filter

Nusinersen OR (ISIS 396443) OR ISIS-SMN OR IONIS-

SMN OR BIIB058

Hits

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Table 8

Database name

Search field

Date of the search

Time segment

Search Filter

Goal

Cochrane Library

08.05.2017

No time limit

Only clinical studies [Trials]

Nusinersen OR (ISIS 396443) OR ISIS-SMNRx OR IONIS-

SMNRx OR BIIB058

Hits

Table 9

Database name

Search field

Date of the search

Time segment

Search Filter

Goal

EMBASE

Elsevier

08.05.2017

No time limit

No filter

Nusinersen OR (ISIS 396443) OR ISIS-SMNRx OR IONIS-

SMNRx OR BIIB058

Hits

Data on file:

Spinraza has been assessed through an accelerated procedure by regulatory authorities in

both EU and USA. This means that it is relatively recently that the data has been

presented to the public and no publications are available in public domain. The final

statistical analysis of pre-specified endpoints for CHERISH have only been completed on

June 9

2017.

We have included data on file to support our argumentation for the full population all

derived from the data sets provided to EMA either at application or during the regulatory

evaluation phase. Much of this data is not in public domain yet which is why the

applicant has chosen to blind it from public in the application which is published by the

Medicines council.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

10. Adverse Events

The safety assessment of Spinraza was based on data from two Phase 3 clinical studies in

infants (CS3B) and children (CS4) with SMA, together with open-label studies including

pre-symptomatic infants genetically diagnosed with SMA and infants and children with

SMA. Of the 260 patients who received Spinraza up to a maximum of 4 years,

154 patients received treatment for at least 1 year.

Review of the available data demonstrated no specific safety concerns that can be

attributed to ISIS 396443 exposure. The majority of AEs and SAEs reported in subjects

exposed to ISIS 396443 were consistent with the nature and frequency of events typically

occurring in the context of SMA. Pre-symptomatic infants treated with ISIS 396443

experienced fewer adverse events compared with symptomatic infants which is most

likely due to their healthier baseline condition, which they maintained throughout

participation in the study. In addition, the fatality rate in ISIS 396443-treated subjects

with infantile-onset SMA was about half that of sham-controlled subjects.

ISIS 396443 has demonstrated a favourable safety pattern in the treatment of SMA

judging from the available data from the randomized controlled clinical studies. This was

supported by favourable safety data from open-label studies in pre-symptomatic subjects,

and subjects with infantile-onset and later-onset SMA.

There is a risk of adverse reactions occuring as part of the lumbar puncture procedure.

Potential difficulties with this route of administration may be seen in very young patients

and those with scoliosis. The use of ultrasound or other imaging techniques to assist with

intrathecal administration of Spinraza, can be considered at the physician’s discretion.

Thrombocytopenia and coagulation abnormalities, including acute severe

thrombocytopenia, have been observed after administration of other subcutaneously or

intravenously administered antisense oligonucleotides. If clinically indicated, platelet and

coagulation laboratory testing is recommended prior to administration of Spinraza.

Renal toxicity has been observed after administration of other subcutaneously and

intravenously administered antisense oligonucleotides. If clinically indicated, urine

protein testing (preferably using a first morning urine specimen) is recommended. For

persistent elevated urinary protein, further evaluation should be considered.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

11. Follow Up Activities – Post Authorization

11.1. Periodic Safety Update Reports

The requirements for submission of periodic safety update reports for this medicinal

product are set out in the list of Union reference dates (EURD list) provided for under

Article 107c(7) of Directive 2001/83/EC and any subsequent updates published on the

European medicines web-portal.

The marketing authorisation holder shall submit the first periodic safety update report for

this product within 6 months following authorisation.

Conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal

product

Risk Management Plan (RMP)

The MAH shall perform the required pharmacovigilance activities and interventions

detailed in the agreed RMP presented in Module 1.8.2 of the marketing authorisation and

any agreed subsequent updates of the RMP.

An updated RMP should be submitted:

At the request of the European Medicines Agency;

Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new

information being received that may lead to a significant change to the benefit/risk profile

or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being

reached.

Obligation to conduct post-authorization measures

The MAH shall complete, within the stated timeframe, the below measures:

Description

Post-authorisation efficacy study (PAES): In order to evaluate

the long term efficacy and safety of nusinersen in symptomatic

patients with spinal muscular atrophy, the MAH should conduct

and submit the results of the Phase 3, open-label extension study

(SHINE, CS11).

Post-authorisation efficacy study (PAES): In order to evaluate the

long term efficacy and safety of nusinersen in pre-symptomatic

patients with spinal muscular atrophy, the MAH should conduct

and submit the results of the Phase 2, open-label study

(NURTURE (SM201)).

Due date

Submission of

study results:

August 2023.

Submission of

study results:

April 2023.

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Reference List

1. Chien, Y. H., Lee, N. C., Thurberg, B. L., Chiang, S. C., Zhang, X. K., Keutzer, J.,

Huang, A. C., Wu, M. H., Huang, P. H., Tsai, F. J., Chen, Y. T. & Hwu, W. L. 2009.

Pompe disease in infants: improving the prognosis by newborn screening

and early treatment. Pediatrics, 124, e1116-25

2. Clinical Study Report; Interim data analysis; An Open-Label Study to Assess

the Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Multiple Doses of

ISIS 396443 Delivered Intrathecally to Subjects With Genetically Diagnosed

and Presymptomatic SMA (NURTURE). Data on file

3. Clinical Study Report. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Sham-

Procedure Controlled Study to Assess the Clinical Efficacy and Safety of ISIS

396443 Administered Intrathecally in Patients with Infantile-onset Spinal

Muscular Atrophy (ENDEAR). Data on file.

5. Clinical Study Report: Interim data analysis. Open-label Safety and

Tolerability Study of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants With Spinal

Muscular Atrophy (SMA) Who Previously Participated in ISIS 396443-CS2

(NCT01703988) or ISIS 396443-CS10 (NCT01780246) (CS12). Data on File.

6. EPAR. CHMP assesment report, Spinraza. Procedure No.

EMEA/H/C/004312/0000

7. EU –CTR-application; questions and answers day 90 and day 120

8. Farrar MA, Park SB, Vucic S, Carey KA, Turner BJ, Gillingwater TH, Swoboda

KJ, Kiernan MC. Emerging therapies and challenges in spinal muscular

atrophy. Ann Neurol. 2017 Mar;81(3):355–68.

4. Clinical Study Report. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Sham-Procedure

Controlled Study to Assess the Clinical Efficacy and Safety of ISIS 396443

Administered Intrathecally in Patients with Later-onset Spinal

MuscularAtrophy (CHERISH). Data on File.

9. Farrar, M. A., Vucic, S., Johnston, H. M., du Sart, D. & Kiernan, M. C. 2013.

Pathophysiological insights derived by natural history and motor function of

spinal muscular atrophy. The Journal of pediatrics, 162, 155-9.

10. Finkel, R. S., McDermott, M. P., Kaufmann, P., Darras, B. T., Chung, W. K.,

Sproule, D. M., Kang, P. B., Foley, A. R., Yang, M. L., Martens, W. B., Oskoui, M.,

Glanzman, A. M., Flickinger, J., Montes, J., Dunaway, S., O'Hagen, J., Quigley, J.,

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

11. Finkel, Richard S, Sejersen, Thomas, Mercuri, Eugenio & Group, ENMC SMA

Workshop Study 2017. 218th ENMC International Workshop:: Revisiting the

consensus on standards of care in SMA Naarden, The Netherlands, 19–21

February 2016. Neuromuscular Disord.

13. Juul-Hansen F, Rasmussen M, Tulinius M. Skandinaviskt referenceprogram

för spinal muskelatrofi. 2005.

Riley, S., Benton, M., Ryan, P. A., Montgomery, M., Marra, J., Gooch, C. & De

Vivo, D. C. 2014. Observational study of spinal muscular atrophy type I and

implications for clinical trials. Neurology, 83, 810-7.

12. Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M,

Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM.

Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a

phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016;6736(16):2–11.

14. Kaufmann P, McDermott MP, Darras BT, Finkel RS, Sproule DM, Kang PB, et

al. Prospective cohort study of spinal muscular atrophy types 2 and 3.

Neurology. 2012 Oct 30;79(18):1889-97

16. Mazzone E, Bianco F, Main M, et al. Six minute walk test in type III spinal

muscular atrophy: a 12month longitudinal study. Neuromuscul Disord.

2013;23(8):624-8

15. Kolb SJ, Coffey CS, Yankey JW, Krosschell K, Arnold WD, Rutkove SB, et al.

Baseline results of the NeuroNEXT spinal muscular atrophy infant biomarker

study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb;3(2):132-45.

17. McDonald CM, Henricson EK, Han JJ, et al. The 6-minute walk test in

Duchenne/Becker muscular dystrophy: longitudinal observations. Muscle

Nerve. 2010;42(6):966-74.

19. O'Hagen, J. M., Glanzman, A. M., McDermott, M. P., Ryan, P. A., Flickinger, J.,

Quigley, J., Riley, S., Sanborn, E., Irvine, C., Martens, W. B., Annis, C., Tawil, R.,

Oskoui, M., Darras, B. T., Finkel, R. S. & De Vivo, D. C. 2007. An expanded

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

18. Mercuri, E., Finkel, R., Montes, J., Mazzone, E. S., Sormani, M. P., Main, M.,

Ramsey, D., Mayhew, A., Glanzman, A. M., Dunaway, S., Salazar, R., Pasternak,

A., Quigley, J., Pane, M., Pera, M. C., Scoto, M., Messina, S., Sframeli, M., Vita, G.

L., D'Amico, A., van den Hauwe, M., Sivo, S., Goemans, N., Kaufmann, P.,

Darras, B. T., Bertini, E., Muntoni, F. & De Vivo, D. C. 2016. Patterns of disease

progression in type 2 and 3 SMA: Implications for clinical trials.

Neuromuscular disorders : NMD, 26, 126-31.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

22. Swoboda, K. J., Prior, T. W., Scott, C. B., McNaught, T. P., Wride, M. C., Reyna, S.

P. & Bromberg, M. B. 2005. Natural history of denervation in SMA: relation to

age, SMN2 copy number, and function. Annals of neurology, 57, 704-12.

23. Swoboda KJ, et al., Spinal muscular atrophy: classification, diagnosis,

management, pathogenesis, and future research directions, 2007Aug 22(8).

Journal of Child Neurol. 2007;22:957-966).

24. Swoboda, K. J., Scott, C. B., Crawford, T. O., Simard, L. R., Reyna, S. P.,

Krosschell, K. J., Acsadi, G., Elsheik, B., Schroth, M. K., D'Anjou, G., LaSalle, B.,

Prior, T. W., Sorenson, S. L., Maczulski, J. A., Bromberg, M. B., Chan, G. M. &

Kissel, J. T. 2010. SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized,

placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular

atrophy. PloS one, 5, e12140.

26. van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, et al. A Randomized Study of

Alglucosidase Alfa in Late-Onset Pompe's Disease. New England Journal of

Medicine. 2010;362(15):1396-1406.

20. Schafer JL. Analysis of incomplete multivariate data. 1 ed. London. Chapman

& Hall/CRC press; 1997

21. Schafer JL. Multiple imputation: a primer. Stat Methods Med Res. 1999; 8(1)

:3-15

version of the Hammersmith Functional Motor Scale for SMA II and III

patients. Neuromuscular disorders : NMD, 17, 693-7.

25. TREAT-NMD SMA Europe. Briefing Document to the Clinical Trial Readiness

in Spinal Muscular Atrophy (SMA) SMA Europe, TREAT-NMD and European

Medicines Agency meeting. Newcastle: TREAT-NMD SMA Europe; 2016.

27. Wadman, R., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:365–367.

doi:10.1136/jnnp-2016-314292

29.

WHO Multicentre Growth Reference Study Group 2006

28. Wang, C. H., Finkel, R. S., Bertini, E. S., Schroth, M., Simonds, A., Wong, B.,

Aloysius, A., Morrison, L., Main, M., Crawford, T. O. & Trela, A. 2007.

Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. Journal

of child neurology, 22, 1027-49.

30. (http://www.sum.dk/Aktuelt/Nyheder/Medicin/2016/April/Nye-

principper-saetter-retning-for-prioriteringer-inden-for-

sygehusmedicin.aspx)

Biogen (Denmark) A/S | Ørestads Boulevard 67, DK-2300 København S | Tlf. 77 41 57 57

www.biogen.dk

www.biogenpro.dk

www.multipelsklerose.dk

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor

function achieved, and need for ventilation.

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Basic information

basisinformation

Contact information

kontaktoplysninger

Name

Title

Area of responsibility

Phone

Name

Title

Area of responsibility

Phone

Name

Title

Area of responsibility

Phone

Katrine Grønnegaard Christensen

Associate Director Market Access EU+

Market Access and economics

0041 41 392 17 41

[email protected]

Anders Svensson

Medical Liaison Manager

Medical scientific support

4577415714

[email protected]

Hitesh Patel

Regional SMA lead

business lead and economics

4577415701

[email protected]

Overview of the Technology

oversigt over lægemidlet

Generic name

generisk navn

nusinersen

Proprietary name

handelsnavn

Spinraza™

Marketing authorisation

holder in Denmark

indehaver af markedsførings-

tilladelse i Danmark

Biogen Danmark A/S

Pharmacotherapeutic group Antisense oligonucleotide

farmakoterapeutisk klasse

Active substance(s)

The molecular formula of Spinraza is C234H323N61O128P17S17Na17

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor

function achieved, and need for ventilation.

aktivt stof

Pharmaceutical form(s)

lægemiddelform

Antisense oligonucleotide

ATC code

M09AX07, expected to be listed in the index in January 2018

ATC kode

Mechanism of action

virkningsmekanisme

Spinraza is an antisense oligonucleotide (ASO) designed to treat SMA caused by

mutations in chromosome 5q that lead to SMN protein deficiency. Using in vitro assays

and studies in transgenic animal models of SMA, Spinraza was shown to increase exon 7

inclusion in SMN2 messenger ribonucleic acid (mRNA) transcripts and production of full-

length SMN protein.

5q spinal muscular atrophy

Therapeutic indication

terapeutisk indikation

Patient population(s)

patientpopulation(er)

5q spinal muscular atrophy - see tabels across

Table provided by Sekretariatet, age distribution is not relevant, or is body surface. Split

per type and age estimations from Applicant.

Will dispensing be restricted yes

to hospitals?

Bliver udlevering forbeholdt

hospitaler

Dosage regimen

dosering

Spinraza is administered intrathecally by, or under the direction of, healthcare

professionals experienced in performing lumbar punctures. The recommended dosage is

12 mg (5 mL) per administration.

Initiate Spinraza treatment with 4 loading doses. The first three loading doses should be

administered at 14-day intervals. The 4th loading dose should be administered 30 days

after the 3rd dose. A maintenance dose should be administered once every 4 months

thereafter.

Combination therapy and/or

co-medication

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor

function achieved, and need for ventilation.

kombinationsbehandling

og/eller co-medicinering

Packaging - types,

sizes/number of units and

concentrations

pakninger - typer,

strørrelser/antal enheder og

styrker

Injection: 12 mg/5 mL (2.4 mg/mL) nusinersen as a clear and colorless solution in a single-

dose vial. One vial packs only.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor

function achieved, and need for ventilation.

Tabel 1. Clinical

classification of

SMA type [Wang

2017)

Onset of

symptoms

(age)

Clinical manifestation

of the disease

Average life

expectancy

[Wang 2017,

Farrar]

< 6 months

(Darras, 2015)

Type 0

In utero onset

No milestones reached

Population

Incidence

Number of

SMN2 copies

(Treat-NMD

SMA, 2017)

Type I

5 (population

based estimate)

01-feb 0-6 month

Muscle weakness, cannot

sit unsupported, often

difficulties eating and

breathing.

< 2 years

2-3

Type II

90 patients (pr.

august 2014)

15 children

below 10.

(protocol)

Ca. 2 [6]

6 – 18 month

Low muscle tone, can sit

unsupported, cannot stand

or walk without assistance

> 2 years –

75% alive at 25

years

3-4

Type III

70 patients

(January 2010) 1-2 [7]

(protocol)

> 18 month

Heterogenic pattern of

symptoms.

Proximal limb weakness,

Normal life

expectancy

able to stand and walk

without assistance but may

lose the ability over time

Mild to moderate muscle

weakness

Normal life

expectancy

Type IV

Adult onset

4-5

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor function achieved,

and need for ventilation.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

SMA subtypes, age of onset, incidence and prevalence in Denmark per source, motor

function achieved, and need for ventilation.

Number

estimated

to be

Number estimated

treated

to be treated with

with full

full reimbursement

reimburse

- year 2

ment -

year 1

Split in age

groups

Total

population

Type I

Type II (2-10

years)

Type II (11- 18

years)

Type III (2-18)

Types II and III

above 18

Total

165

For further details see Amgros Application

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Literature search

litteratursøgning

Databases and search

terms

databaser og

søgetermer/søgestreng

MEDLINE/pubmedand COCRANE were searched, full and free text searches:

Search criteria:

Nusinersen OR (ISIS 396443) OR ISIS-SMN OR IONIS-SMN OR BIIB058. Cochrane was

searched for clinical trials only.

MEDLINE/PubMed, EMBASE/Elsevier and Cochrane/CENTRAL were searched 8.5.2017

Date of search

dato for søgning

A bibliograpich literature search for RCTs for the active substance Nusinersen and its

corresponding synonyms. Due to the clear number of hits, no blocks were linked to the

metode for litteraturselektion

inidcation strategy and type of study in the search strategy and no filters were used.The

identification of suitable publications was ensured by means of a review by two

reviewers using the predefined inclusion and exclusion criteria. Inclusion and exclusion

submitted

described

sheet.

PRISMA flow diagram for

criteria are

in seperate

seprately

literature selection

PRISMA flow diagram for

litteraturselektion

Methods for literature

selection

We have chosen to present the German literature search and have thus also included a search in

elsevier(EMBASE). All other specifications are equal in the request from Medicinrådet and AMNOG in

Germany. German worded texts were also included in the search. No maches were found in English or in

German.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Inclusion Criteria

E1a

Patient population

Patient population undergoing

further investigation

Intervention

comparator therapy

Patient relevant endpoints

Details

Patients with SMA

Patients with pre-symptomatic SMA

Nusinersen 12 mg

No filter/ limitless

Finding for at least one of the following

endpoints;

Mortality

Morbidity

Health related quality of life

Side effects

Study type

RCT

all clinical trials

Study length

no limit

Exclusion criteria

Patient population

Details

No SMA diagnosis

Experimental animal studies

Health subjects

Extension studies without maintenance of

RCT conditions, dose-reduction studies, non-

interventional studies, systematic reviews,

meta-analysis,

Multiple publications without relevant

additional information

Neither full publication nor study report or

evaluable study register entry is available, but

only abstract, conference abstract or similar.

Narrative Reviews, Surveys, Notes, Letters,

Editorials

Publications in a language other than English

or German

Study Types

Publikation type

A =Exclusion Criteria E= Inclusion Criteria

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Baseline characteristics of patients in included trials

baselinekarakteristika for patienter i inkluderede studier

Trial

NCT-number

Population

Baseline characteristics

A study to Assess the efficacy and safety of Nusinersen in infants with spinal muscular

atrophy (ENDEAR)

NCT02193074

intention to treat

characteristics

female, n (%)

median (range)

age at first dose,

median (range)

8.0 (1, 20)

age at symtom

onset, wk

median (range)

age at SMA

diagnosis, wk

sham

procedure, n=

24 (59)

205 (30, 262)

nusinersen,

n=80

43 (54)

165(52, 242)

6.5 (2, 18)

20.0 (2, 30)

11.0 (0, 29)

participants

6 (15)

requiring

ventilation

support, n (%)

21 (26)

Trial

NCT-number

Population

Baseline characteristics

A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants With

Later-onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) (CHERISH)

NCT02292537

intention to treat

characteristics

sham

nusinersen,

procedure, n=

n=84

21 (50)

3 (2-7)

46 (55)

4.0 (2-9)

10.0 (6-20)

female, n (%)

median (range)

age at screening,

median (range)

11.0 (6-20)

at symtom

onset, mo

median (range)

at SMA

diagnosis, mo

SMN2 gene

copies, n (%)

18.0 (0-46)

18.0 (0-48)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

4 (10)

37 (88)

4 1 (2)

6 (7)

74 (88)

2 (2)

Trial

NCT-number

Population

Baseline characteristics

An Open-label Safety and Tolerability Study of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants

With Spinal Muscular Atrophy (SMA) Who Previously Participated in ISIS 396443-CS2

(NCT01703988) or ISIS 396443-CS10 (NCT01780246)

NCT02052791

intention to treat

characteristics

nusinersen

n=17

male, n (%)

7 (41)

median (SD) age

8.9 (4.4)

at screening, y

median (SD) age

22.0 (13.5)

at symtom

onset, mo

median (SD) age

43.6 (32.4)

at SMA

diagnosis, mo

SMN2 gene

copies, n (%)

1 (6)

10 (59)

4 6 (35)

Trial

NCT-number

Population

Baseline characteristics

A Study of Multiple Doses of Nusinersen (ISIS 396443) Delivered to Infants With

Genetically Diagnosed and Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (NURTURE)

NCT02386553

intention to treat

characteristics

nusinersen

n=20

male, n (%)

11 (55)

median (SD) age

19.0 (11.73)

at first dose

SMN2 gene

copies, n (%)

13 (65)

7 (35)

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Results per study

resultater pr. studie

Trial:

NCT-number:

A study to Assess the efficacy and safety of Nusinersen in infants with spinal muscular atrophy (ENDEAR)

NCT02193074

Absolute difference in effect

Study arm

Result (CI)

28 (68%)

Differ-ence

AAR: 0.30

95% CI

0.117, 0.473

p-value

0.0011

Relative difference in effect

HR/OR/RR

HR: 0.53

95% CI

0.316, 0.890

p-value

0,0046

Comment

Kaplan-Meier

method. Stratified

log-rank for

Event free

survival ( no.

sham-procedure

Of patients that

nusinersen

31 (39%)

sham-procedure

HINE-2 motor milestone responders

nusinersen

sham-procedure

CHOP-INTEND responders

nusinersen

0,51

0,03

0,71

50.68%

31.81%-66.48% p<0.0001

68.53%

51.27%-81.99%) p<0.0001

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Trial:

NCT-number:

A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants With Later-onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) (CHERISH)

NCT02292537

Mean absolute difference

Study arm

Result pr. arm

-1.9 (95% CI: -3.8, 0.0)

Relative difference

HR/OR/RR

p-value

Comment

Difference

p-value

mean change

sham procedure

from baseline

in HFMSE

nusinersen

score at 15

months

4.0 (95% CI:2.9, 5.1)

5.9

3.7, 8.1

0.0000002

In accordance with

the SAP, treatment

group comparisons

based on secondary

endpoints did not

undergo statistical

testing for the

interim analysis.

The seconadry

efficacy endpoints

are therefore

proportion of

responders

achieving an

increase of 3

points or

more on

HFMSE score

sham procedure

20.5%

36.8%

nusinersen

57.3%

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Trial:

NCT-number:

An Open-label Safety and Tolerability Study of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants With Spinal Muscular Atrophy (SMA) Who Previously Participated in ISIS 396443-CS2 (NC

NCT02052791

Mean absolute difference

Study arm

Result pr. arm

Difference

p-value

Relative difference

HR/OR/RR

p-value

Comment

Change from

baseline in

HFMSE

Change from

baseline in

6MWT

nusinersen

N/A

mean (SE) change at day 1050: 1.6 (1.5)

nusinersen

mean (SE) change at day 1050: 96.7 (17.3) metres)

N/A

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Trial:

NCT-number:

A Study of Multiple Doses of Nusinersen (ISIS 396443) Delivered to Infants With Genetically Diagnosed and Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (NURTURE)

NCT02386553

Mean absolute difference

Study arm

Result pr. arm

All patients alive and

none required

respiratory

intervention

Difference

p-value

Relative difference

HR/OR/RR

p-value

Comment

Time to

Death or

respiratory

intervention

nusinersen

N/A

72% at day 64 and

100% at every

subsequent visit

HINE Motor

Milestone

Responders

nusinsersen

N/A

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Study characteristics

studiekarakteristika

Trial

A study to Assess the efficacy and safety of Nusinersen in infants with spinal muscular

atrophy (ENDEAR)

NCT02193074

NCT-number

Publications - title, author, not yet published

journal, year

publikationer, tidsskrift,

årstal

Design/study type

Design/studietype

Phase 3, randomized, double-blind, sham-procedure controlled study to assess the clinical

efficacy, safety, and tolerability of intrathecal nusinersen in infants with SMA. Enrolled

patients were randomly assigned 2:1 using a permuted block schedule via an interactive

response system.

Follow-up

opfølgningstid

median length of treatment at the end of study was 258 days (range 6-442)

Population (inclusion and

exclusion criteria)

population (in- og

eksklusionskriterier)

Key Inclusion Criteria:

Be born (gestational age) between 37 and 42 weeks

Be medically diagnosed with spinal muscular atrophy (SMA)

Have Survival Motor Neuron2 (SMN2) Copy number = 2

Body weight equal to or greater than 3rd percentile for age using appropriate country-

specific guidelines

Be able to follow all study procedures

Reside within approximately 9 hours ground-travel distance from a participating study

center, for the duration of the study

Key Exclusion Criteria:

Hypoxemia Oxygen (O2) saturation awake less than 96% or O2 saturation asleep less than

96%, without ventilation support) during screening evaluation

Clinically significant abnormalities in hematology or clinical chemistry parameters or

Electrocardiogram (ECG), as assessed by the Site Investigator, at the Screening visit that

would render the participant unsuitable for participation in the study

Participant's parent or legal guardian is not willing to meet standard of care guidelines

(including vaccinations and respiratory syncytial virus prophylaxis if available), nor provide

nutritional and respiratory support throughout the study

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Intervention (n=)

Comparison (n=)

komparator

Nusinersen 12 mg was administered intrathecally using a loading regiment on day 1, 15,

29, 64 followed by maintenance dosing on day 183 and 302. n=80

sham-procedure at same time points as nusinersen. N=41

Primary and secondary

endpoints

primære og sekundære

endepunkter

2 primary endpoints: Event-free survival, i.e., time to death or permanent ventilation (IIT

population at end of study) and proportion of motor milestoen responders using modified

section2 of the HINE. Secondary endpoints included: CHOP INTEND responds, survival rate,

participants (%) not requiring permanent ventilation, proportion of CMAP responders

(peroneal nerve)

Intention to treat. Event-free survival was estimated from the Kaplan-Meier method.

Method of analysis

analysemodel

Subgroup analyses

subgruppeanalyser

N/A

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Study characteristics

studiekarakteristika

Trial

A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants With

Later-onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) (CHERISH)

NCT-number NCT02292537

Publications - not yet published

title, author,

journal, year

publikationer,

tidsskrift,

årstal

Phase

Design/study type

3, randomized, double-blind, sham-procedure controlled study to assess the

clinical efficacy, safety, and tolerability of intrathecal nusinersen in patients with later-

Design/studietype

onset with SMA. Enrolled patients were randomly assigned 2:1 using a permuted block

schedule via an interactive response system.

Follow-up

opfølgningstid

median length of treatment was 416 days (range 170 to 470 days)

Criteria

Population

(inclusion and Key Inclusion Criteria:

exclusion

population (in-

Parent or guardian has signed informed consent and, if indicated per participant's age

eksklusionskrit

and institutional guidelines, participant has signed informed assent

erier)

Be medically diagnosed with Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Have onset of clinical signs and symptoms consistent with SMA at greater than 6 months

of age

Be able to sit independently, but has never had the ability to walk independently

Have Motor Function Score (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded) greater

than or equal to 10 and less than or equal to 54 at Screening

Be able to complete all study procedures, measurements and visits and parent or

guardian and subject has adequately supportive psychosocial circumstances, in the

opinion of the Investigator

Have an estimated life expectancy of greater than 2 years from Screening, in the opinion

of the Investigator

Meet age-appropriate institutional criteria for use of anesthesia and sedation, if use is

planned for study procedures

For subjects who have reached reproductive maturity, satisfy study contraceptive

requirements

Key Exclusion Criteria:

Respiratory insufficiency, defined by the medical necessity for invasive or non-invasive

ventilation for greater than 6 hours during a 24 hour period, at Screening

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Nursinersen 12 mg was administered intrathecally using a loading regiment (dosing on

Intervention (n=)

Study days 1,29 and 85), followed by a maintenance dose 6 months thereafter. N=84

sham-procedure at same time points as nusinersen. N=42

Comparison (n=)

komparator

Primary and

secondary

endpoints

primære og

sekundære

endepunkter

primary endpoint: change from baseline in Hammersmith Functional Motor Scale -

Expanded (HFMSE) score at 15 months. Key seconady endpoint: proportion of subjects

who acheive a 3-point or greater increase from baseline in HFMSE score at 15 months.

Method of analysis

intention to treat.

analysemodel

N/A

Subgroup analyses

subgruppeanalyser

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Study characteristics

studiekarakteristika

Trial

An Open-label Safety and Tolerability Study of Nusinersen (ISIS 396443) in Participants

With Spinal Muscular Atrophy (SMA) Who Previously Participated in ISIS 396443-CS2

(NCT01703988) or ISIS 396443-CS10 (NCT01780246) (CS12)

NCT-number NCT02052791

Publications - not yet published

title, author,

journal, year

publikationer,

tidsskrift,

årstal

Phase

Design/study type

1, open-label study to test the safety, tolerability and PK of nusinersen

Design/studietype

Follow-up

opfølgningstid

meadian duration of treatment is 530 days

Key Inclusion Criteria:

Population

(inclusion and

exclusion

population (in-

Clinical signs attributable to Spinal Muscular Atrophy

Satisfactory completion of dosing and all study visits in ISIS 396443-CS2 (NCT01703988)

eksklusionskrit

or ISIS 396443 CS10 (NCT01780246) with an acceptable safety profile, per Investigator

erier)

judgement.

Able to complete all study procedures, measurements and visits and parent/participant

has adequately supportive psychosocial circumstances, in the opinion of the investigator

Estimated life expectancy > 2 years from Screening

Meets age-appropriate institutional criteria for use of anesthesia/sedation, if use is

planned for study procedure

Key Exclusion Criteria:

Have any new or worsening of existing condition which in the opinion of the Investigator

would make the subject unsuitable for enrollment, or could interfere with the participant

participating in or completing the study.

Dosing in ISIS 396443-CS2 (NCT01703988) or ISIS 396443-CS10 (NCT01780246) within 180

days (6 months) of screening, or longer ago than 396 days (13 months) from screening

Hospitalization for surgery (i.e. scoliosis surgery) or pulmonary event within 2 months of

screening or planned during the duration of the study

Presence of an untreated or inadequately treated active infection requiring systemic

antiviral or antimicrobial therapy

Clinically significant abnormalities in hematology or clinical chemistry parameters

Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within 1-month

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Nusinersen 12 mg administered intrathecally on days 1, 169, 351 and 533.n=17 (patients

Intervention (n=)

with SMA type III only)

N/A

Comparison (n=)

komparator

Primary and

secondary

endpoints

primære og

sekundære

endepunkter

Effiacy results analysed: HFMSE and Six-minute Walk Test (6MWT)

Method of analysis

intention to treat

analysemodel

N/A

Subgroup analyses

subgruppeanalyser

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Application for Commissioning of New Drugs as Standard Treatment

Ansøgning om ibrugtagning af nye lægemidler som standardbehandling

Study characteristics

studiekarakteristika

Trial

A Study of Multiple Doses of Nusinersen (ISIS 396443) Delivered to Infants With

Genetically Diagnosed and Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (NURTURE)

NCT-number NCT02386553

Publications - not yet published

title, author,

journal, year

publikationer,

tidsskrift,

årstal

Phase

Design/study type

II, open-label, single arm study to assess the efficacy, safety, tolerability and PK in

subjects with geneticially diagnosed and presymptomatic SMA.

Design/studietype

Follow-up

opfølgningstid

median duration of treatment (range) 317.5 (2-524) days at latest interm analysis

Key Inclusion Criteria:

Population

(inclusion and

exclusion

population (in-

Age ≤ 6 weeks at first dose

Genetic documentation of 5q SMA homozygous gene deletion or mutation or compound

eksklusionskrit

heterozygous mutation.

erier)

Genetic documentation of 2 or 3 copies of survival motor neuron 2 (SMN2).

Ulnar compound muscle action potential (CMAP) ≥ 1 mV at Baseline.

Gestational age of 37 to 42 weeks for singleton births; gestational age of 34 to 42 weeks

for twins.

Meet additional study related criteria.

Key Exclusion Criteria:

Hypoxemia (oxygen saturation <96% awake or asleep without any supplemental oxygen

or respiratory support).

Any clinical signs or symptoms at Screening or immediately prior to the first dosing (Day

1) that are, in the opinion of the Investigator, strongly suggestive of SMA.

Clinically significant abnormalities in hematology or clinical chemistry parameters.

Treatment with an investigational drug given for the treatment of SMA biological agent,

or device. Any history of gene therapy, prior antisense oligonucleotide (ASO) treatment,

or cell transplantation.

Meet additional study related criteria.

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Nusinersen 12 -mg scaled equivalent dose administered intrathecally with 4 loading

Intervention (n=)

doses at day 1, 15, 29 and 64. Thereafter maintenance dosing at day 183, 302, 421, 540,

659 and 778. n=20

N/A

Comparison (n=)

komparator

Primary and

secondary

endpoints

primære og

sekundære

endepunkter

Primary Endpoint: Time to death or respiratory intervention (invasive or noninvasive

ventilation for ≥6 hours/day continuously for ≥7 days OR tracheostomy). Key secondary

Endpoint: HINE Motor Milestone Achievements

Intention to treat

Method of analysis

analysemodel

N/A

Subgroup analyses

subgruppeanalyser

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi af

nusinersen til spinal muskelatrofi

Handelsnavn

Spinraza

Generisk navn

Nusinersen

Firma

Biogen

ATC-kode

M09AX07

Virkningsmekanisme

Survival motor-neuron-2 (SMN2)-dirigeret antisense

oligonukleotid

Administration/dosis

Intratekal injektion 12 mg/5 ml

EMA-indikation

5q spinal muskelatrofi

Vurderet population ved

Medicinrådet

Godkendelsesdato

Offentliggørelsesdato

Dokumentnummer

Versionsnummer

Sekretariatets arbejdsgruppe

(Fagudvalgets

sammensætning, se bilag 1.

Kontaktoplysninger til

sekretariat, se bilag 1)

Patienter med

5q spinal muskelatrofi (SMA).

16. august 2017

1.0

Dorte Glintborg, Susanne Thiesen Gren og Thea Christensen

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Medicinrådets konklusion

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) giver en:

•

Vigtig klinisk merværdi hos

præsymptomatiske børn

med dokumenteret 5q SMA gendefekt og 2-3

SMN2-kopier

(meget lav evidenskvalitet)

•

Vigtig klinisk merværdi for patienter med

SMA type I

(lav evidenskvalitet)

•

Lille klinisk merværdi for patienter med

SMA type II

(meget lav evidenskvalitet)

•

Ikkedokumenterbar klinisk merværdi for patienter med

SMA type III

(ingen evidens)

Definition af klinisk merværdi:

Medicinrådet kategoriserer lægemidlets kliniske merværdi i en af følgende kategorier:

Kategori 1. Stor merværdi:

Vedvarende og stor forbedring i effektforhold der ikke tidligere er opnået med et relevant

behandlingsalternativ. Eksempler herpå er sygdomsremission, markant stigning i overlevelsestid, langvarigt fravær af

alvorlige sygdomssymptomer eller udtalt fravær af alvorlige bivirkninger.

Kategori 2. Vigtig merværdi:

Markant forbedring, eksempelvis lindring af sygdomstilstand, moderat stigning i

overlevelsestid, lindring af alvorlige symptomer, fravær af alvorlige bivirkninger og væsentligt fravær af andre

bivirkninger.

Kategori 3. Lille merværdi:

Moderat forbedring, f.eks. reduktion i ikke-alvorlige sygdomssymptomer eller fravær af

bivirkninger.

Kategori 4. Ingen merværdi:

Ingen merværdi sammenlignet med standardbehandling/andre behandlinger.

Kategori 5. Negativ merværdi:

Negativ merværdi sammenlignet med standardbehandling/andre behandlinger.

Kategori 6. Ikkedokumenterbar merværdi:

Ikkedokumenterbar merværdi sammenlignet med

standardbehandling/andre behandlinger. Effektforskellen kan ikke kvantificeres ud fra det videnskabelige

datagrundlag.

Om Medicinrådet:

edicinrådet er et uafhængigt råd, som udarbejder anbefalinger og vejledninger om lægemidler til de fem

regioner.

Medicinrådet vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som standardbehandling og

udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger.

Nye lægemidler vurderes i forhold til effekt, eksisterende behandling og pris. Det skal give lavere priser og

lægemidler, der er til størst mulig gavn for patienterne.

De fælles regionale behandlingsvejledninger er vurderinger af hvilke lægemidler, der er mest

hensigtsmæssige til behandling af patienter inden for et terapiområde, og dermed grundlag for ensartet høj

kvalitet for patienterne på tværs af sygehuse og regioner.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Forkortelser

ARR:

CHOP-INTEND:

EMA:

EPAR:

GRADE:

Absolut risikoreduktion

Children’s hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders

European Medicines Agency

European public assessment report

System til vurdering af evidens (Grading of Recommendations Assessment,

development and Education System)

Hammersmith functional motor scale

Hammersmith functional motor scale expanded

Hammersmith infant neurological exam - part 2

Hazard ratio

Intention to treat

Ikke statistisk signifikant

Pediatric quality of life inventory

Fokuserede forskningsspørgsmål baseret på Population, Intervention,

Comparator og Outcome (effektmål)

Relativ risiko

Serious adverse events

5q spinal muskelatrofi

Survival motorneuron

HFMS:

HFMSE:

HINE-2:

HR:

ITT:

NS:

PedsQL:

PICO:

SAE:

SMA:

SMN:

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Indhold

Baggrund ........................................................................................................................................................... 5

Formål ..................................................................................................................................................... 6

Metode .................................................................................................................................................... 6

Litteratursøgning ..................................................................................................................................... 6

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type I .............................................................. 7

Gennemgang af studier for SMA type I ............................................................................................. 7

Konklusion for SMA type I ............................................................................................................... 12

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA II ................................................................... 13

Gennemgang af studier for SMA type II .......................................................................................... 13

Konklusion for SMA type II .............................................................................................................. 17

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type III .......................................................... 17

Gennemgang af studier for SMA type III ......................................................................................... 17

Konklusion for SMA type III ............................................................................................................. 18

Igangsættelse af behandling med nusinersen hos præsymptomatiske spædbørn, som har positiv

gentest for SMA-mutationer ................................................................................................................. 18

Gennemgang af studier for præsymptomatiske spædbørn med positiv gentest for SMA-

mutationer................................................................................................................................................... 19

Konklusion for præsymptomatiske spædbørn, som har positiv gentest for SMA-mutationer ....... 20

Klinisk merværdi hos patienter med SMA type IV ................................................................................ 21

Klinisk merværdi hos patienter med SMA type O ................................................................................. 21

Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet evidensniveau................................... 21

Relation til eksisterende behandlingsvejledning .................................................................................. 21

Høringsdokumentation ......................................................................................................................... 21

Medicinrådets endelige vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet evidensniveau efter

høringssvar ............................................................................................................................................ 21

Referencer ............................................................................................................................................. 22

Bilag 1 Sammensætning af fagudvalg ................................................................................................... 23

Bilag 2 GRADE evidensprofiler .............................................................................................................. 24

Cochrane Risk of Bias....................................................................................................................... 24

GRADE evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af nusinersen til

SMA type I ................................................................................................................................................... 25

GRADE evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af nusinersen til

SMA type II .................................................................................................................................................. 26

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Baggrund

Spinal muskelatrofi

5q Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjælden genetisk neurodegenerativ sygdom, der manifesterer sig ved

progressiv kraftnedsættelse og muskelatrofi. En gendefekt i Survival motorneuron (SMN)1 reducerer

mængden af funktionelt SMN-protein, hvilket resulterer i degeneration af motorneuroner i rygmarv og

hjernestamme og efterfølgende muskelatrofi [1]. Spinal muskelatrofi kan i sjældne tilfælde være forårsaget

af mutationer andre steder i genomet. SMA relateret til mutationer i

SMN1

benævnes derfor 5q spinal

muskelatrofi (her blot forkortet SMA). SMA er den hyppigste genetisk betingede årsag til dødsfald blandt

spædbørn [2]. Arvegangen er autosomal recessiv, og incidensen i Skandinavien er estimeret til 1 ud af 6000

fødte børn [1].

SMN-proteinet udtrykkes både fra

SMN1

og den næsten identiske kopi

SMN2.

Dog udsplices exon 7 ofte

under alternativ splicing, og 80-90 % SMN-protein udtrykt fra

SMN2

er derfor trunkeret og nedbrydes.

SMA underinddeles i fem forskellige former (SMA type 0-IV) ud fra antal

SMN2

kopier, symptomernes

sværhedsgrad, tidspunkt for manifestation og barnets motoriske udvikling (Tabel 1) [3,4]. Jo færre antal

kopier af

SMN2

desto tidligere debuterer symptomerne, og jo alvorligere er sygdommen.

Tabel 1. Klinisk klassifikation af spinal muskelatrofi

[3].

Type Population Årlige

Symptomdebut Karakteristika/

tilfælde (alder)

[3]

udviklingstrin

[3]

Type

1-2

Medfødt

0-6 måneder

6-18 måneder

Ingen

Sidder aldrig

Går aldrig

Gennemsnitlig

overlevelse

[3,4]

< 6 måneder

< 2 år

> 2 år-kan

have op til

normal levetid

Normal levetid

forventes

Antal

SMN2-

kopier

[5]

2-3

3-4

90 personer Ca. 2

(pr. august [6]

2014) [6]

Type

70 personer 1-2 [7]

III

(pr. januar

2010) [7]

> 18 måneder

Type

Voksenalder

Heterogent

symptommønster.

Står og går, men

bliver permanente

kørestolsbrugere

inden eller i tidlig

voksenalder

Går i voksenårene

Normal levetid

forventes

4-5

Der har indtil nu ikke eksisteret nogen kurativ eller sygdomsmodificerende behandling af spinal

muskelatrofi. Behandlingstilbuddet i Danmark omfatter derfor forebyggelse og reduktion af komplikationer,

der er forbundet med sygdommen. Afhængigt af typen af SMA får patienterne forskellige former for fysiske

hjælpemidler, respirationshjælp, hostehjælp og træningsprogrammer [1]. Tre centre i Danmark lokaliseret i

Region Syddanmark, Region Hovedstaden og Region Midtjylland behandler patienter med SMA.

Behandlingen, der tilbydes i Danmark, svarer ifølge fagudvalget i hovedtræk til internationale standarder.

Patienter med SMA type I tilbydes som udgangspunkt ikke invasiv ventilationsbehandling i Danmark. Der er

dog få SMA type I patienter, der efter forældrenes ønske får invasiv respiration.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Anvendelse af nusinersen

Nusinersen er et

SMN2-dirigeret

antisense oligonukleotid, der skal hæmme den alternative splicing, således

at mere funktionelt SMN-protein udtrykkes fra

SMN2

[3].

Den godkendte indikation (godkendt af Europa-Kommissionen den 1. juni 2017) er behandling af patienter

med 5q spinal muskelatrofi. Det betyder i praksis, at indikationen ikke er afgrænset til bestemte SMA-typer

eller aldersgrupper, og at den i princippet omfatter alle personer, som har den genetiske mutation, dvs.

også de småbørn, som endnu er asymptomatiske.

Den anbefalede dosis er 12 mg/5 ml (2,4 mg/ml), som administreres intratekalt, dvs. det gives som en

injektion i det hulrum, der omgiver rygmarven og hjernen. Behandling med nusinersen initieres med 4

startdoser. De første 3 startdoser skal gives med 14 dages intervaller. Den 4. startdosis skal gives 30 dage

efter den 3. startdosis. Vedligeholdelsesdoser skal gives hver 4. måned derefter. Behandlingen er i

udgangspunktet livslang, da der i godkendelsen fra Det Europæiske Lægemiddel Agentur (EMA) ikke er

taget stilling til eventuel pausering eller seponering af behandlingen.

1 Formål

At vurdere den kliniske merværdi af nusinersen sammenlignet med standardbehandling med henblik på om

Medicinrådet skal anbefale generel ibrugtagning af nusinersen til patienter med 5q spinal muskelatrofi hos

de enkelte subpopulationer.

2 Metode

De præspecificerede metoder i protokollen er udarbejdet af Medicinrådet. Ansøgers metodeafsnit er

valideret af Medicinrådet. Ansøger har anvendt og fulgt den præspecificerede metode, jf. protokol som

blev godkendt i Medicinrådet den 23. maj 2017.

Det bemærkes dog, at ansøgningen ikke indeholder publiceret data for de præspecificerede effektmål

”patienter der havde behov for ventilation” samt ”livskvalitet”.

Derudover afviger ansøgningen fra

protokollen, da data for visse effektmål ikke er analyseret efter intention-to-treat (ITT) som præspecificeret

i protokollen. Medicinrådet har derfor beregnet forskel i effekt for: Ventilationsbehov, motorisk funktion og

behandlingsophør pga. bivirkninger for SMA type I samt motorisk funktion for SMA type II.

3 Litteratursøgning

Ansøgers litteratursøgning fandt ingen publicerede studier, som opfyldte Medicinrådets præspecificerede

kriterier og således kunne besvare de kliniske spørgsmål i protokollen. Ansøger refererer til fire

upublicerede studier:

•

To randomiserede fase 3-studier af hhv. patienter med SMA type I (ENDEAR/CS3B) og patienter

med symptomdebut

≥

6 måneder (CHERISH/CS4)

Et ukontrolleret studie med præsymptomatiske børn (NURTURE/SM201)

En subgruppeanalyse af patienter med SMA type III fra et ukontrolleret studie (NCT02052791,

CS12) som inkluderede patienter med både SMA II eller III, som tidligere havde indgået i fase 1-

studierne CS2 og CS10.

Alle fire studier fremgår af EMAs Europæiske offentlige vurderings rapport (EPAR). Medicinrådets vurdering

vil derfor primært basere sig på data fra

EPAR’en, og vil

medmindre andet er angivet stamme herfra.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Clinicaltrilas.gov er konsulteret ift. studiernes inklusions- og eksklusionskriterier samt præspecificerede

effektmål.

Derudover inddrages upublicerede data fra CHERISH-studiet i vurderingen, og der refereres til data on file

fra firmaets ansøgning. Dette var de eneste tilgængelige data, fagudvalget havde på ansøgningstidspunktet,

og ansøger har indvilget i, at Medicinrådet må offentliggøre disse data i vurderingsrapporten.

Fra evidens til kategori.

Medicinrådet vurderer den kliniske merværdi af et lægemiddel ud fra den indsendte

ansøgning, evt. suppleret med andet materiale. Vurderingen bygger på vægtningen af effektmål. Disse blev

kategoriseret som ”kritiske”, ”vigtige” og ”mindre vigtige” i protokollen. I vurderingen vægter de kritiske højest, de

vigtige næsthøjest og de mindre vigtige indgår ikke.

•

Vægtningen af effektmål foretages på baggrund af absolutte og relative værdier for det enkelte effektmål. Den

relative effekt beskrives med et estimat og et konfidensinterval, hvis øverste grænse skal ligge under et

forhåndsdefineret væsentlighedskriterium. Den absolutte effekt sammenlignes med den i protokollen beskrevne

”mindste klinisk

relevante

forskel”.

Vurdering af evidensens kvalitet foretages med udgangspunkt i GRADE og inddrager blandt andet forhold som

studiedesign, risiko for bias og effektstørrelse. Evidensens kvalitet inddeles i fire niveauer: høj, moderat, lav og

meget lav. GRADE-metoden er et internationalt anerkendt redskab til systematisk vurdering af evidens og

udarbejdelse af anbefalinger. I denne vurdering er metoden anvendt til at vurdere evidensens kvalitet.

4 Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type I

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til patienter med SMA type I giver en

vigtig klinisk merværdi

(lav

evidenskvalitet).

Gennemgang af studier for SMA type I

4.1.1 Karakteristika

I et dobbeltblindet studie (ENDEAR/CS3B) blev 121 patienter med SMA type I randomiseret 2:1 til hhv. 12

mg nusinersen eller til en kontrolgruppe (sham-procedure).

De to primære endepunkter i studiet for SMA type I var:

•

Andelen af patienter som opnåede motoriske milepæle målt med HINE sektion 2-testen (HINE-2-

respondere)*

Det kombinerede effektmål: Tid til mortalitet eller permanent ventilation (defineret som > 16

timers ventilation/dag i mere end 21 dage eller tracheostomi).

*HINE-2-respondere var defineret som andelen af respondere, som opnåede

≥

2 point stigning i

evnen til at sparke eller ≥ 1 point

stigning i motoriske milepæle for hovedkontrol, rulle rundt, sidde, kravle, stå eller gå, samtidig med at der var flere HINE-kategorier

med forbedring end med forværring.

Sekundære effektmål i studiet var bl.a.:

•

Motorisk funktion ved andel patienter der responderede på CHOP-INTEND

Overlevelsesrate

Andel patienter uden behov for permanent ventilation

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

•

Bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger.

Det er angivet, at data blev analyseret for ITT-populationen. Opfølgningstiden var 13 måneder.

Population

Patienter med 5q SMA gendekfekt og to

SMN2-kopier,

som var yngre end 7 måneder og havde haft

symptomdebut før 6-måneders alderen, blev inkluderet i studiet. Patienter, som var respiratorisk påvirkede

(iltsaturation under 96 % uden ventilationshjælp), blev ekskluderet. På den baggrund vurderer fagudvalget,

at de inkluderede patienter i studiet er sammenlignelige med den danske patientpopulation for SMA type I,

som blev defineret af fagudvalget i protokollen.

Fagudvalget bemærker, at der var følgende forskelle på patienterne i interventionsgruppen vs.

kontrolgruppen ved baseline: Medianalderen ved første dosis var 1,3 måned yngre for patienterne i

nusinersengruppen end i kontrolgruppen (5,5 vs. 6,8 måneder). Patienterne i nusinersengruppen havde

endvidere haft symptomdebut i en tidligere alder (6,5 vs. 8 uger). Hhv. 90 % og 78 % havde symptomdebut

inden for 12 uger efter fødslen. Herudover var der flere i nusinersengruppen, som, inden studiet, havde

behov for ventilation (26 % vs. 15 %), flere med lungeinfektioner og respiratoriske symptomer (35 % vs. 22

%), flere med paradoksal vejrtrækning (89 % vs. 66 %) og flere med synkeproblemer (51 % vs. 29 %).

4.1.2 Resultater og vurdering for SMA type I

Resultater og vurdering af de effektmål som fagudvalget har præspecificeret som hhv. kritiske og vigtige

følger nedenfor.

Mortalitet (kritisk)

Efter 13 måneder var der 13 ud af 80 børn (16 %), som døde i nusinersengruppen mod 16 ud af 41 børn i

kontrolgruppen (39 %). Medicinrådet har heraf beregnet den relative risiko (RR) til 0,42 med et 95 %

konfidensinterval på [0,22-0,78] og den absolutte risikoreduktion (ARR) er beregnet til 23 % [6-40 %].

Ansøger angiver desuden en justeret Hazard Ratio (HR), justeret for forskelle i sygdomsvarighed på 0,37

[0,18-0,77].

Forhåndsdefineret grundlag

25 procentpoint

Stor merværdi

Vigtig merværdi

Lille merværdi

Evidensens kvalitet

Lav

< 0,85

< 0,95

< 1,00

Medicinrådets vurdering

23 [6; 40] procentpoint

RR: 0,42 [0,22; 0,78]

Absolutte forskelle

Relative forskelle

Den absolutte forskel på 23 procentpoint er dermed på grænsen til Medicinrådets forhåndsdefinerede

grundlag på 25 procentpoint. Dog opfylder den øvre grænse af konfidensintervallet for den relative forskel,

(0,78) kriteriet for en stor klinisk merværdi (jf. Medicinrådets væsentlighedskriterium på RR < 85,0).

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Fagudvalget bemærker dog, at patienter, som havde behov for permanent ventilation inden påbegyndelse

af studiet, på forhånd var ekskluderet, og det er derfor uvist, hvordan nusinersen vil påvirke mortalitet hos

denne patientgruppe.

Mortalitet eller permanent ventilationsbehov (kritisk)

Efter 13 måneder var 31 ud af 80 børn (38,8 %) i nusinersengruppen enten døde eller havde behov for

permanent ventilation mod 28 ud af 41 børn (68,3 %) i kontrolgruppen. Medicinrådet har heraf beregnet en

RR til 0,57 [0,40; 0,80], og en ARR til 30 % [12; 47 %].

Derudover angiver ansøger en justeret HR, korrigeret for forskel i sygdomsvarighed på

screeningstidspunktet, på 0,53 [0,32; 0,89], som kan genfindes i

EPAR’en.

Absolutte forskelle

Relative forskelle

Forhåndsdefineret grundlag

25 procentpoint

Stor merværdi

< 0,75

og risiko > 5 %

< 0,90

< 1,00

Medicinrådets vurdering

30 [12; 47] procentpoint

Vigtig merværdi

Lille merværdi

Evidensens kvalitet

Lav

RR: 0,57 [0,40; 0,80]

Den absolutte forskel på 30 procentpoint er dermed højere end Medicinrådets forhåndsdefinerede mindste

klinisk relevante forskel på 25 %. Desuden opfylder den øvre grænse for konfidensintervallet på 0,80 på den

relative forskel Medicinrådets væsentlighedskriterium for en vigtig klinisk merværdi (RR < 0,90).

Det bemærkes dog, at patienter, som havde behov for permanent ventilation, før studiet påbegyndtes, var

ekskluderet fra populationen, og det er derfor uvist, hvordan nusinersen vil påvirke mortalitet og behov for

permanent ventilation hos denne patientgruppe.

Ventilationsbehov (kritisk)

Ansøger har ikke leveret publiceret data for, hvor mange børn som fik behov for permanent

ventilationshjælp (> 16 timer/døgn i > 21 dage eller tracheostomi).

I EPAR´en (s. 80) fremgår det, at 18 (23 %) i nusinersengruppen og 13 (32 %) i kontrolgruppen havde behov

for permanent ventilation efter 13 måneder. Dette medfører en ARR på 9 % samt en RR på 0,71 [0,39;

1,30], hvilket ikke er statistisk signifikant.

Ansøger bemærker, at effekten på permanent ventilation kan være underestimeret, da flere børn dør i

kontrolgruppen end i nusinersengruppen, samt at flere børn i nusinersingruppen er registreret med behov

for respiratorisk støtte eller tidligere pulmonal sygdom ved baseline.

Forhåndsdefineret grundlag

25 procentpoint

Medicinrådets vurdering

9 % (NS)*

Absolutte forskelle

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Relative forskelle

Stor merværdi

Vigtig merværdi

Lille merværdi

< 0,75 og risiko >

< 0,90

< 1,00

NS*

Evidensens kvalitet

Lav

*NS = ikke statistisk signifikant

Der foreligger ikke publicerede data til beregning af de relative eller absolutte effektforskelle på

ventilationsbehov for SMA type I. Det kan dog ud fra oplysningerne i

EPAR’en

udledes, at forskellen ikke er

statistisk signifikant og dermed ikke lever op til Medicinrådets væsentlighedskriterium (< 1,00) for en klinisk

merværdi. Den absolutte forskel når ikke Medicinrådets mindste klinisk relevante forskel på 25 %. Behov

for permanent ventilation var i sig selv ikke et primært effektmål i studiet, og af

EPAR’en

(s. 65) fremgår

det, at de børn, som fik behov for permanent ventilation trods nusinersenbehandling, fortsatte med at vise

forbedringer i motoriske milepæle, mens det samme var ikke tilfældet i kontrolgruppen. Der er ikke angivet

tal herfor.

Motorisk funktion (kritisk)

HINE-2-test

I nusinersengruppen opnåede 37 af børnene en forbedring af deres motoriske funktion efter 13 måneder

(”HINE-2 responders”)

mod ingen

”HINE-2 responders”

i kontrolgruppen. EMA har opgivet en ARR på 51 %,

hvilket er beregnet ud fra et patientgrundlag i nusinersengruppen på 73 børn og ikke den fulde ITT-

population på 80 børn. Det fremgår af

EPAR’en, at data for motorisk funktion er opgjort for ”the efficacy

set”,

dvs. de børn, det var muligt at evaluere ved dag 183. Det fremgår imidlertid ikke tydeligt, hvad

årsagen var til, at motorisk funktion ikke kunne evalueres på de sidste 7 ud af de 80 børn. Medicinrådet har

derfor beregnet den ARR for ITT-populationen til 46 % [35; 58 %]. Da der ingen hændelser var i

kontrolgruppen, kan RR ikke udregnes.

Ser man nærmere på de børn, som opnåede en forbedring ved behandling med nusinersen, opnåede 16

fuld hovedkontrol, 6 at kunne sidde selv, 25 kunne rulle rundt, og 1 kunne stå. Det skal dog bemærkes, at

patienter, som alene opnåede en stabilisering af deres motoriske funktion, ikke indgår i ovennævnte

opgørelse.

CHOP-INTEND-test

Ansøger har angivet, at andelen af patienter, som opnåede en forbedring i motorisk funktion, var 71 % i

nusinersengruppen mod 3 % i kontrolgruppen med en ARR på 68 % [51,3; 82,0 %]. Igen er disse tal baseret

på ”the Efficacy Set”

og ikke ITT-populationen. Dvs. at data er baseret på 73 patienter af de 80 patienter i

nusinersengruppen og 37 patienter af de 41 patienter i kontrolgruppen. Medicinrådet har derfor beregnet

en ARR baseret på ITT-populationen og fundet en ARR på 63 %.

Det fremgår desuden af EPAR’en,

at andelen af patienter i nusinersengruppen, som opnåede forbedring på

mindst 4 point i forhold til baseline var 65 %. Herudover opnåede 61 % af patienterne en forbedring på

mindst 6 point. I kontrolgruppen derimod oplevede 52 % en forværring, hvor 44 % oplevede en forværring

på

≥

4 point.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Samlet vurdering af motorisk funktion

Forhåndsdefineret grundlag

50 procentpoint

Stor merværdi

Vigtig merværdi

Lille merværdi

Evidensens kvalitet

Lav

< 0,75 og risiko >

< 0,90

< 1,00

Medicinrådets vurdering

46 % (HINE-2)

63 % (CHOP-INTEND)

Absolutte forskelle

Relative forskelle

Den absolutte forskel på motorisk funktion,

”målt som HINE-2 responders”,

var 51 % for

”efficacy set”

populationen (73 patienter) og 46 % for ITT-populationen (80 patienter). Dette var studiets primære

effektmål. For CHOP-INTEND, der indgik som et sekundært effektmål, var den absolutte forskel hhv. 68 %

for den evaluerede population og 63 % for ITT-populationen.

Fagudvalget har specificeret i protokollen, at det er klinisk relevant, såfremt 50 % af patienterne opnår

stabilisering eller en forbedring ift. til patientens egen baseline. Da ovennævnte tal alene medtæller

patienter, som opnåede en forbedring, og ikke de patienter som kun opnåede en stabilisering, vurderer

fagudvalget, at den absolutte effekt af nusinersen på motorisk funktion overstiger den mindste kliniske

relevante forskel.

Den relative forskel kan ikke udregnes, da der ikke var patienter i kontrolgruppen, som opnåede respons.

Behandlingsophør pga. bivirkninger (vigtig)

Fatale hændelser var stort set den eneste årsag til behandlingsophør i begge grupper. Ud fra ansøgningen

fremgår det, at der var 16 patienter (20 %) som ophørte behandlingen i nusinersengruppen efter 13

måneder mod 16 patienter (39 %) i kontrolgruppen. Medicinrådet har på baggrund af disse data beregnet

ARR til 19 % og RR til 0,51 [0,29; 0,92].

Absolutte forskelle

Relative forskelle

Forhåndsdefineret grundlag

50 procentpoint

Stor merværdi

< 0,75 og risiko >

< 0,90

< 1,00

Medicinrådets vurdering

19 %

Vigtig merværdi

Lille merværdi

Evidensens kvalitet

Lav

0,51 [0,29; 0,92]

Antallet af alvorlige hændelser var i øvrigt også lavere i nusinersengruppen end i kontrolgruppen (76 vs. 95

%), og

det fremgår i EPAR’en at

ingen af disse hændelser blev vurderet til at være relateret til nusinersen,

men derimod primært betragtet som relateret til sygdommen. Effektmålet får dermed ikke en negativ

indflydelse på den kliniske merværdi.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Livskvalitet

Resultater for livskvalitet er ikke publiceret på ansøgningstidspunktet og kan derfor ikke indgå i vurderingen

af den kliniske merværdi.

4.1.3 Evidensens kvalitet

Evidensens kvalitet for SMA type I er samlet set vurderet som værende

lav.

Overvejelser vedrørende evidensens kvalitet

Fagudvalget bemærker, at der er en potentiel forskel i flere patientkarakteristika ved baseline. Forskellene

trækker i divergerende retning, og det er derfor uklart, om de samlet set vil medføre en over- eller

underestimering af effekten.

En analyse, hvor der er justeret for forskelle i sygdomsvarighed, tyder umiddelbart ikke på, at effekten på

død er overestimeret 0,37 [0,18-0,77]. I begge tilfælde ligger konfidensintervallets øvre grænse markant

under væsentlighedskriteriet på 1,0. Fagudvalget vurderer derfor, at der ikke er risiko for bias for dette

effektmål.

Fagudvalget kan ikke udelukke en eventuel overestimering af effekten på den motoriske funktion, da

patienterne i kontrolgruppen var ældre ved studiestart sammenlignet med nusinersengruppen, men fordi

den motoriske udvikling er aldersafhængig, er det svært at lave en direkte sammenligning. Der var dog i alle

tilfælde ikke forskel i den motoriske funktion mellem grupperne ved baseline. Samtidig kan fagudvalget ikke

udelukke, at der kan være en teoretisk mulig underestimering af effekten, fordi patienterne i

nusinersengruppen havde større behov for ventilation mv. (jf. s. 8) end kontrolgruppen ved baseline, men

der er ikke effektdata fra studiet, der underbygger dette. Derfor vurderer fagudvalget, at risikoen for bias

for dette effektmål er lav.

ENDEAR er et dobbeltblindet studie, hvor patienterne og forældrene samt klinisk personale, der evaluerer

endepunkterne, er blindet. Personale, der administrerer interventionen, er ikke blindet. Fagudvalget

vurderer ikke, at dette har betydning for studiets resultater, og evidenskvaliteten nedgraderes derfor ikke

af den grund.

Da effekten evalueres på baggrund af kun ét enkelt studie, er det usikkert, om effektestimaterne for de

enkelte effektmål afspejler den reelle størrelsesorden af effekten. Evidenskvaliteten nedgraderes derfor et

niveau pga. inkonsistens. Der nedgraderes desuden for upræcist estimat, da resulaterne kommer fra et lille

RCT (121 patienter), hvormed det er uklart, i hvilken grad den naturlige variation afspejles i de beregnede

konfidensintervaller.

Kvalitet af evidensen vurderes derfor som værende lav.

Det samlede overblik over GRADE-gennemgangene findes i bilag 2.

Konklusion for SMA type I

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) giver en

vigtig klinisk merværdi

for

patienter med

SMA type I

(lav evidenskvalitet).

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Fagudvalget har lagt vægt på, at der er vist en klinisk relevant effekt af nusinersen på de kritiske effektmål:

Mortalitet, mortalitet eller permanent ventilationsbehov samt motoriske funktioner. Dog er den absolutte

forskel på mortalitet på grænsen af den mindste klinisk relevante forskel, hvorfor fagudvalget på trods af at

den relative forskel indikerer en stor klinisk merværdi, vurderer, at nusinersen samlet set har en vigtig

klinisk merværdi hos patienter med SMA type I. Derimod blev der ikke fundet signifikant effekt på

ventilationsbehov, som fagudvalget også havde vurderet som et kritisk effektmål. Dette kan måske

forklares ved at studiet ikke var designet til at vise effekt på denne parameter. Fagudvalget bemærker, at

der aktuelt ikke er data for livskvalitet, som fagudvalget har angivet som et vigtigt effektmål.

Kvaliteten af evidensen vurderes som værende lav.

Patienter med permanent ventilationsbehov blev ikke inkluderet i studiet, og det er derfor ikke

dokumenteret, hvilken klinisk merværdi nusinersen har i denne patientgruppe. De patienter, som fik behov

for permanent ventilation trods nusinersenbehandling, fortsatte med at vise forbedringer i motoriske

milepæle i modsætning til kontrolgruppen. Dette taler for, at der også vil være en klinisk relevant

forbedring af motorisk funktion hos patienter, som allerede er i permanent ventilationsbehandling, når de

påbegynder nusinersenbehandling.

Fagudvalget bemærker endvidere, at studiet ikke har inkluderet børn, som er ældre end 7 måneder.

Fagudvalget antager, at der også vil være en effekt af nusinersen på motorisk funktion hos børn, som er

over 7 måneder, men størrelsen af effekten er ikke dokumenteret.

5 Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA II

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til patienter med

SMA type II

giver en

lille klinisk merværdi

(meget

lav evidenskvalitet).

Gennemgang af studier for SMA type II

5.1.1 Karakteristika

CHERISH/CS4-studiet er et fase 3 dobbeltblindet studie, som undersøger effekten af nusinersen hos

patienter med symptomdebut efter 6-månedersalderen. I forsøget indgik 126 patienter, der blev

blokrandomiseret (stratificeret ud fra patienternes alder ved screening (< 6 år vs. > 6 år) 2:1 til hhv. 12 mg

nusinersen eller en kontrolgruppe (Sham-procedure). Det fremgår af ansøgningen, at nusinersen blev

administreret 1. gang ved studiestart og derefter ved hhv. dag 29 og dag 85. Efterfølgende blev nusinersen

givet hver 6. måned.

Det fremgår af EPAR’en, at det primære endepunkt i studiet er:

•

Ændring fra baseline på HFMSE efter 15 måneder

Et sekundært endepunkt er bl.a.:

•

Andelen af patienter der opnår en stigning fra baseline på 3 point eller derover på HFMSE efter 15

måneder.

Dataanalyserne blev udført for ITT-populationen (EPAR).

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Forsøget er afsluttet (februar 2017), men de endelige data er ikke medtaget i EPAR’en.

Efter 15 måneder er der indsamlet interim resultater for de 126 studiedeltagere.

Population

Af clinicaltrials.gov fremgår det i inklusionskriterierne, at forsøgsdeltagerne var mellem 2-12 år ved studiets

start. Ansøgningen angiver, at SMA patienterne havde symptomdebut

≥

6 måneder. Det fremgår yderligere

af clinicaltrials.gov, at patienter ved inklusion skulle være i stand til at sidde selvstændigt, men ikke være i

stand til at kunne gå eller stå uden støtte. Desuden skulle de have en score mellem 10 og 54 point på

Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE).

Patienter med behov for permanent invasiv ventilation eller non-invasiv ventilation mere end 6 timer om

dagen blev ekskluderet.

Ansøger har medsendt upublicerede data for patientkarakteristika ved baseline. Heraf fremgår, at

medianalderen ved screeningen var 4 år i nusinersengruppen og 3 år i kontrolgruppen, mens

symptomdebut sås ved hhv. 10 og 11 måneder. Nusinersengruppen havde derfor længere

sygdomsvarighed end kontrolgruppen (39 vs. 30 måneder), og en mindre andel kunne gå med støtte. Til

gengæld havde patienterne i nusinersengruppen en højere HFME-score på 2,5 point ved baseline (22,4 vs.

19,9 point). Det fremgår ikke, om forskellene er statistisk signifikante.

Fagudvalget vurderer, at beskrivelsen af de inkluderede patienter i studiet stort set svarer til den danske

gruppe af patienter med SMA type II, som fagudvalget har defineret i protokollen og dermed kan betragtes

som repræsentative for danske SMA type II-patienter.

5.1.2 Resultater og vurdering af SMA type II

Resultater og vurdering af de effektmål, som fagudvalget har præspecificeret, følger nedenfor.

Ventilationsbehov (kritisk)

Ansøger oplyser, at ingen patienter i studiet fik behov for ventilationsbehandling. Den klinisk relevante

grænse i protokollen er sat til en absolut risikoreduktion på 25 procentpoint. Effektmålet får derfor ikke

indflydelse på den kliniske merværdi.

Motorisk funktion (kritisk)

Det fremgår i både ansøgningen og

EPAR’en,

at der var en gennemsnitlig forbedring på 4,0 [2,9-5,1] point

på HFMSE-skalaen i nusinersengruppen, mens der var en forværring på -1,9 [-3,8-0] point i kontrolgruppen

på HFMSE-skalaen. Dette giver en forskel på 5,9 [3,7- 8,1] point. Det fremgår ikke, om eller hvor mange

patienter der opnår en 15 point-forbedring ift. kontrolgruppen. Nedenfor ses udviklingen af HFMSE-score

for nusinersen- og kontrolgruppen:

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Gennemsnitlig ændring fra baseline i point på HFMSE-skalaen.

Grafen viser den gennemsnitlige ændring af nusinersengruppen

(blå) og kontrolgruppen (rød) ± SE for ITT-populationen

(EPAR’en s. 71)

For studiets sekundære effektmål fremgår det af

EPAR’en,

at der var hhv. 57,3 % i nusinersengruppen og

20,5 % i kontrolgruppen med en ARR på 37 %, som opnåede en stigning på mindst 3 point på HFMSE-

skalaen.

Forhåndsdefineret grundlag

15 point

Stor merværdi

Vigtig merværdi

Lille merværdi

Evidensens kvalitet

Meget lav

< 0,75 og risiko >

< 0,90

< 1,00

Medicinrådets vurdering

5,9 [3,7;8,1]

Absolutte forskelle

Relative forskelle

Den mindste klinisk relevante forskel er i protokollen sat til en 15 point-stigning på HFSME-skalaen i forhold

til kontrolgruppen, hvilket ikke opnås inden for de kun 15 måneder, som analysen bygger på.

Sammenholdes dette mål med sygdommens spontanforløb vurderet ved kontrolgruppens udvikling (se

figur s. 15), må det efterfølgende konkluderes, at det ikke er realistisk at opnå en forbedring på 15 point

indenfor 15 måneders opfølgningstid. De foreløbige data tyder dog på, at det vil være forventeligt, at større

effekt kunne observeres, hvis opfølgningstiden havde været længere. Dette sammenholdes med, at

effekten af nusinersen i SMA type I-patienter, hvor sygdommen progredierer hurtigere, kan måles efter 13

måneder. På baggrund af den absolutte forskel på 37 procentpoint for andelen af patienter, som opnår en

forbedring på min. 3 point målt på HFME, finder fagudvalget, at de aktuelle resultater foreløbigt kvalificerer

til en lille klinisk merværdi hos patienter med SMA type II. Fagudvalget bemærker desuden, at det fremgår i

EPAR’en, at patienter under 6 år opnåede større og hurtigere forbedringer.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Studiet inkluderede ikke patienter med ventilationsbehov over 6 timer om dagen eller invasiv

ventilationshjælp.

Behandlingsophør pga. bivirkninger (vigtig)

Der var ingen behandlingsophør pga. bivirkninger i nogle af grupperne. Dette effektmål får derfor ikke

negativ indflydelse på den kliniske merværdi. Den mindste klinisk relevante forskel er i protokollen sat til 25

procentpoint.

Livskvalitet (vigtig)

Resultater for livskvalitet er ikke publiceret på ansøgningstidspunktet og kan derfor ikke indgå i vurderingen

af den kliniske merværdi.

5.1.3 Evidensens kvalitet

Evidenskvaliteten for SMA type II er samlet set vurderet som værende

meget lav.

Overvejelser vedrørende evidensens kvalitet

Ansøger har indsendt oplysninger om studiedesign og udførelse. Her fremgår det, at randomisering og

blinding er foregået på samme vis som i ENDEAR-studie, og dette giver derfor ikke anledning til at

nedgradere evidensens kvalitet. Baselineoplysningerne om patienterne er endnu ikke publicerede. Ansøger

har imidlertid fremsendt upublicerede data herfor og har indvilliget i, at Medicinrådet må offentliggøre

data sammen med vurderingsrapporten. Fagudvalget bemærker, at der er en forskel i baselineværdi for

HFME på 2,5 point, hvilket skal sammenholdes med, at der opnås en gennemsnitlig forskel i effekt på 6

point, samt at antal respondere er opgjort som patienter, der opnår en klinisk betydningsfuld forbedring er

3 point. Det kan derfor ikke udelukkes, at denne forskel ved baseline kan have medført en overestimering

af effekten.

På denne baggrund finder fagudvalget, at risikoen for bias er uklar, hvorfor evidensen nedgraderes med ét

niveau for dette forhold.

Ansøger oplyser, at CHERISH-studiet inkluderer både SMA type II- og type III-patienter, og populationen er

ikke inddelt i subgrupper efter type. Patienter, som fik ventilation > 6 timer i døgnet, var ekskluderede, og

derfor antager fagudvalget, at det er forholdsvis stabile SMA type II- og type III patienter, der er medtaget i

dette studie. I studiet gives en dosis der kunne føre til en underestimering af nusinersen. Der gives en

initieringsdosis mindre og herefter kun hver 6. måned i stedet for hver 4. måned, som er den anbefalede og

godkendte dosis af EMA.

De nævnte forhold svækker ikke tilliden til effektestimatet. Evidensen nedgraderes derfor ikke for at være

indirekte.

Da effekten evalueres på baggrund af kun ét studie, er det usikkert, om effektestimatet afspejler den reelle

størrelsesorden på effekt. Evidenskvaliteten nedgraderes derfor et niveau pga. inkonsistens. Der

nedgraderes desuden for upræcist estimat, da resulaterne kommer fra et lille RCT, hvormed det er uklart, i

hvilken grad den naturlige variation afspejles i de beregnede konfidensintervaller.

Kvalitet af evidensen vurderes derfor som værende meget lav. Det samlede overblik over GRADE-

gennemgangene findes i bilag 2.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Konklusion for SMA type II

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) giver en

lille klinisk merværdi

for

patienter med

SMA type II

(meget lav evidenskvalitet).

Der er for populationen af SMA type II-patienter fundet data på det kritiske effektmål

’motorisk

funktion’

og det vigtige effektmål

’behandlingsophør

pga. bivirkninger’. Den absolutte forskel i motorisk funktion

mellem de to grupper levede ikke op til den præspecificerede klinisk relevante forskel. Fagudvalget

forventer dog, at der efter en længere opfølgningsperiode vil opnås en større merværdi, hvorfor det er

relevant, at Medicinrådet beder om opfølgningsdata på de nævnte effektmål efter min. to år, herunder

data for progression i lungefunktion.

Der var ikke nogen tilfælde af behandlingsophør pga. bivirkninger, og dette effektmål vil derfor ikke influere

på den kliniske merværdi. Fagudvalget bemærker, at der aktuelt ikke er data for livskvalitet, som

fagudvalget har angivet som et vigtigt effektmål.

Kvaliteten af evidensen vurderes som værende meget lav.

6 Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type III

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til patienter med SMA type III har en ikkedokumenterbar klinisk

merværdi (ingen evidens).

Gennemgang af studier for SMA type III

6.1.1 Karakteristika

Til besvarelse af det kliniske spørgsmål er der i ansøgningen beskrevet et igangværende ukontrolleret fase

1-studie, CS12, der har til formål at undersøge effekten af fortsat behandling af deltagere fra to tidligere

fase 1-/2-studier (CS2 og CS10). I forsøget indgik i alt 47 patienter, som tidligere havde modtaget 2-4 doser

af nusinersen, hvoraf 25 patienter havde SMA type III, mens resten havde SMA type II. Ansøger har angivet

data for en subgruppe af 17 patienter med SMA type III. Data for de resterende 8 patienter er ikke angivet.

Population:

Ansøger oplyser baselinekarakteristika for tidligere forsøgsdeltagere i CS2 fase 1-studiet. Subgruppen af de

17 SMA type III-patienter havde en gennemsnitlig symptomdebutalder ved 22 måneder. 10 patienter havde

SMN2-kopier,

mens 6 patienter og 1 patient havde hhv. 4 eller 2

SMN2-kopier.

Ved studiets start var

patienterne i gennemsnit 9 år gamle, og alle patienter kunne sidde selvstændigt, mens 13 patienter kunne

gå selvstændigt.

6.1.2 Resultater og vurdering af SMA type III

Resultater og vurdering af de effektmål, som fagudvalget har præspecificeret som hhv. kritiske og vigtige,

følger nedenfor.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Ventilationsbehov

Af ansøgningen fremgår det, at ingen patienter i studiet havde behov for permanent ventilation. Den klinisk

relevante grænse i protokollen er sat til en ARR på 25 procentpoint, men da der ikke er nogen ubehandlet

kontrolgruppe, kan den kliniske merværdi ikke vurderes på dette effektmål.

Motorisk funktion (kritisk)

Kvantitative data for motorisk funktion på SMA type III-patienter er ikke angivet i EPAR’en. Det fremgår af

ansøgningen, at de fleste SMA type III-patienter bevarer en stabil HFMSE-score gennem hele deres

behandlingsforløb på 1.050 dage. Ud af subgruppen på 17 patienter mangler der data for 8-10 patienter

ved de sidste tre målepunkter. Grunde til drop-out og metodisk håndtering af drop-out er ikke angivet.

Behandlingsophør pga. bivirkninger (kritisk)

Der var ingen behandlingsophør pga. bivirkninger. Den mindste klinisk relevante forskel er i protokollen sat

til 25 procentpoint. Dette effektmål får derfor ikke negativ indflydelse på den kliniske merværdi.

Livskvalitet (vigtig)

Resultater for livskvalitet er ikke publiceret på ansøgningstidspunktet og kan derfor ikke indgå i vurderingen

af den kliniske merværdi.

6.1.3 Evidensens kvalitet

Der er tale om et ukontrolleret studie for en subgruppe af patienter, som tidligere havde indgået i to fase 1-

studier. Evidenskvaliteten er derfor pr. definition af meget lav kvalitet. Desuden er studiet ikke designet til

at evaluere effekten af nusinersen, og således indgår kun sikkerhedseffektmål i studiet, jf. clinicaltrials.gov.

Konklusion for SMA type III

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) har ikkedokumenterbar klinisk merværdi

for patienter med

SMA type III

(ingen evidens).

Der er for populationen af SMA type III-patienter ikke fundet data fra randomiserede studier, men alene

data fra en ukontrolleret opfølgning for en subgruppe af 17 patienter, hvor der ikke er redegjort for drop-

out. Studiet var desuden ikke designet til at måle effekten af nusinersen.

Fagudvalget vurderer derfor, at der foreløbigt ikke er evidens for effekt hos patienter med SMA type III.

7 Igangsættelse af behandling med nusinersen hos præsymptomatiske

spædbørn, som har positiv gentest for SMA-mutationer

Medicinrådet vurderer, at igangsættelse af behandling med nusinersen til

præsymptomatiske spædbørn,

som har positiv gentest for 5q SMA-mutationer, giver en

vigtig klinisk merværdi

(meget lav

evidenskvalitet).

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Gennemgang af studier for præsymptomatiske spædbørn med positiv gentest

for SMA-mutationer

7.1.1 Karakteristika

Der er gennemført et ukontrolleret fase II-studie (NURTURE/SM201), hvor 20 asymptomatiske børn under 6

uger gamle med dokumenteret 5q SMA-genmutation og 2-3

SMN2-kopier

blev inkluderet til behandling

med nusinersen. Behandlingen varede i gennemsnit 10,6 måneder. De 13 børn havde 2

SMN2-kopier

(foreneligt med SMA type I), og de sidste 7 børn havde 3

SMN2-kopier

(foreneligt med SMA type I eller II).

De genetisk diagnosticerede spædbørn blev sammenlignet med deres søskende med SMA

(EPAR’en s. 82).

Effektdata for 13 børn, som have modtaget mindst 4 doser, var tilgængelige på dag 65. Data for 10 børn var

tilgængelige på dag 183, og data for 5 børn var tilgængelige på dag 302.

7.1.2 Resultater og vurdering af præsymptomatiske spædbørn med positiv gentest for

SMA-mutationer

Mortalitet eller permanent ventilationsbehov

Der var ingen tilfælde af død eller ventilationsintervention (> 6 timer/dag i mere end 7 dage i træk eller

tracheostomi).

Motorisk funktion

Alle 13 børn havde alderssvarende udvikling af motoriske milepæle vurderet ved HINE-2.

Respons (> 4 point på CHOP-INTEND ift. baseline) blev observeret hos:

•

7 ud af 13 patienter (54 %) på dag 64

•

8 ud af 10 patienter (80 %) på dag 183

•

3 ud af 5 patienter (60 %) på dag 302

Nedenstående figur fra

EPAR’en

sammenholder udviklingen i den gennemsnitlige score for motoriske

milepæle for de 13 præsymptomatiske børn fra NURTURE-studiet med data for børn med SMA type I

(ENDEAR-studiet). Figuren indikerer, at tidlig behandling af præsymptomatiske børn med 2-3

SMN2-kopier

giver mulighed for normal udvikling. Det kan ikke konfirmeres, at de 7 børn, som havde 3

SMN2-kopier,

virkeligheden ville udvikle SMA type II, hvorfor der derved ville forventes et normalt udviklingsforløb i de

første 6-18 måneder. Imidlertid opnåede alle evaluerede børn alderssvarende motoriske milepæle, hvilket

er uforeneligt med den spontane udvikling af ubehandlet SMA type I.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Kilde: EPAR’en s. 79

Behandlingsophør pga. bivirkninger

Der var ingen behandlingsophør pga. bivirkninger. To børn oplevede alvorlige hændelser, men der er ingen

oplysninger om, hvorvidt disse var relaterede til behandlingen og dermed kan klassificeres som bivirkninger

til nusinersen.

7.1.3 Evidensens kvalitet

Medicinrådet har på baggrund af de fremlagte data vurderet, om præsymptomatiske spædbørn defineret

som børn med mutationer i

SMN1,

og som har to til tre kopier af

SMN2,

skal behandles. Evidenskvaliteten

er dog pr. definition meget lav, da der er tale om meget få observationelle data. Fagudvalget har ikke

fundet grunde til at opgradere evidensens kvalitet, da studiet ikke opfylder GRADE-kriterierne herfor.

Konklusion for præsymptomatiske spædbørn, som har positiv gentest for SMA-

mutationer

Fagudvalget har lagt vægt på, at data for tidlig behandling af præsymptomatiske børn indikerer, at

behandling med nusinersen ser ud til at forebygge eller forsinke sygdomsprogressionen sammenholdt med

det kendte spontanforløb for SMA type I. Ud fra det foreliggende studie (NURTURE/SM201) fremgår det, at

der ved det seneste opfølgningstidspunkt (dag 302) var 60 % (tre ud af fem) af de behandlede børn, der

opnåede en motorisk funktion svarende til normaludvikling ( EPAR’en

s. 82),

hvilket fagudvalget vurderer er

en stor og klinisk relevant forbedring ift. spontanforløbet for SMA-type I. Der var ingen tilfælde af

mortalitet eller permanent ventilation eller behandlingsophør pga. bivirkninger.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Udviklingen var inkonsistent med aldersmatchede sygdomsramte søskende

(EPAR’en s. 82).

Fagudvalget

vurderer, at dette indikerer, at behandling med nusinersen muligvis kan forebygge eller forsinke

sygdomsprogression.

Fagudvalget finder trods den meget lave evidenskvalitet, at nusinersen har en vigtig klinisk merværdi hos

denne patientgruppe.

8 Klinisk merværdi hos patienter med SMA type IV

Der er ingen studier for denne patientpopulation, hvorfor den kliniske merværdi er ukendt. Nusinersen kan

derfor ikke for nuværende anbefales som standardbehandling til denne patientpopulation.

9 Klinisk merværdi hos patienter med SMA type O

Der er ingen studier for denne patientpopulation, hvorfor den kliniske merværdi er ukendt. Nusinersen kan

derfor ikke for nuværende anbefales som standardbehandling til denne patientpopulation.

10 Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet

evidensniveau

Medicinrådet vurderer, at nusinersen til spinal muskelatrofi (SMA) giver en:

•

Vigtig klinisk merværdi hos

præsymptomatiske børn

med dokumenteret 5q SMA gendefekt og 2-3

SMN2-kopier

(meget lav evidenskvalitet)

•

Vigtig klinisk merværdi for patienter med

SMA type I

(lav evidenskvalitet)

•

Lille klinisk merværdi for patienter med

SMA type II

(meget lav evidenskvalitet)

•

Ikkedokumenterbar klinisk merværdi for patienter med

SMA type III

(ingen evidens).

På ansøgningstidspunktet findes ingen studier på patienter med SMA type 0 og SMA type IV, hvorfor

effekten af nusinersen til disse patientgrupper ikke kan vurderes.

11 Relation til eksisterende behandlingsvejledning

Der er ingen tidligere behandlingsvejledninger på området.

12 Høringsdokumentation

13 Medicinrådets endelige vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet

evidensniveau efter høringssvar

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

14 Referencer

Juul-Hansen F, Rasmussen M, Tulinius M. Skandinaviskt referenceprogram för Spinal muskelatrofi.

2005.

Mitchell R Lunn CHW. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120–33.

Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, et al. Consensus statement for

standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49.

Farrar MA, Park SB, Vucic S, Carey KA, Turner BJ, Gillingwater TH, et al. Emerging therapies and

challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol [Internet]. 2017 Mar [cited 2017 May

17];81(3):355–68. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28026041

TREAT-NMD SMA Europe. Briefing Document to the Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular

Atrophy ( SMA ) SMA Europe , TREAT-NMD and European Medicines Agency meeting. 2016.

RehabiliteringsCenter for Muskelsvind SMA II [Internet]. [cited 2017 Apr 4]. Available from:

http://rcfm.dk/diagnoser/spinal-muskelatrofi/spinal-muskelatrofi-ll-sma-ll/

RehabiliteringsCenter for Muskelsvind SMA III [Internet]. Available from:

http://rcfm.dk/diagnoser/spinal-muskelatrofi/spinal-muskelatrofi-lll-sma-lll/

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

15 Bilag 1 Sammensætning af fagudvalg

Medicinrådets fagudvalg vedrørende spinal muskelatrofi

Navn:

Udpeget af:

Kirsten Svenstrup, formand

LVS og Dansk Neurologisk Selskab

Overlæge, ph.d.

Lise Lotte Bjerregaard

Region Nordjylland

Overlæge

Charlotte Olesen

Region Midtjylland

Overlæge, ph.d.

Anette Torvin Møller

Region Midtjylland

Overlæge, ph.d.

Niels Illum

Region Syddanmark

Specialeansvarlig overlæge

Helle Thagesen

Region Sjælland

Overlæge

Peter Born

Region Hovedstaden

Overlæge, ph.d.

Helle Holst

Dansk Selskab for Klinisk

Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Farmakologi (DSKF)

Søren Bisgård Johansen

Dansk Selskab for

Farmaceut

Sygehusapoteksledelse (DSS)

Afventer udpegning

Dansk Pædiatrisk Selskab

Der har ikke deltaget patienter/patientrepræsentanter i arbejdet, da projektet var opstartet forud for

godkendelse af Medicinrådets patientinddragelsesmodel.

Medicinrådets sekretariat

Projekt- og metodeansvarlig:

Dorte Glintborg

[email protected]

Tlf.: 20 85 73 49

Fagudvalgskoordinator:

Ilse Linde

[email protected]

Tlf.: 21 34 24 90

Medicinrådet

Dampfærgevej 27-29

2100 København Ø

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

16 Bilag 2 GRADE evidensprofiler

Cochrane Risk of Bias

Cochrane Risk of Bias tool (Cochrane

handbook version 5.1 del 2.8 se http://handbook-5-1.cochrane.org/)

Klinisk spørgsmål:

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type I.

Studie:

ENDEAR/CS3B

Cochrane Risk of Bias tool

Klinisk spørgsmål:

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type II.

Studie:

CHERISH/CS4

Bias

Random sequence generation

(selection bias)

Allocation concealment (selection bias)

Bias

Random sequence generation

(selection bias)

Allocation concealment (selection bias)

Binding of participants and personal

(performance bias)

Blinding of outcome assessment

(detection bias)

Incomplete outcome data (attrition

bias)

Selective reporting (reporting bias)

Vurdering

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Begrundelse

Computer genereret blokrandomiserings

1,2

Binding of participants and personal

(performance bias)

Blinding of outcome assessment

(detection bias)

Incomplete outcome data (attrition

bias)

Selective reporting (reporting bias)

Central randomisering via et interaktivt response

system

1,2

Patienter og forældre var blindede. Personale der

administrerede behandlingen var ikke blindede.

Personale der administrede behandlingen måtte ikke

være PI, studie koordinator eller ”outcome assessor”

Personale der undersøgte nusinersens virkning på

patienterne var blindet.

Medicirådet har udregnet resultaterne for ITT

populationen. I hver gruppe er der ca. 10 % forskel på

størrelsen i ”efficacy settet” og ITT populationen.

Da studiet ikke er publiceret er det ikke muligt at

foretage vurdering heraf.

Fagudvalget vurderer at baslinekarakteristika ikke

svækker tiltroen til effektestimatet betydeligt:

Vurdering

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

•

Høj risiko for bias

•

Uklar risiko for bias

•

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Lav risiko for bias

Høj risiko for bias

Uklar risiko for bias

Begrundelse

Computer genereret blokrandomiserings

Central randomisering via et interaktivt response

system

Patienter og forældre var blindet. Personale der

administrerede behandlingen var ikke blindet.

Personale der administrede behandlingen måtte ikke

være

PI, studie koordinator eller ”outcome assessor”

Personale der undersøgte nusinersens virkning på

patienterne var blindet.

Der er ikke redegjort for drop-out i studiet, men i

EPAR’en fremgår det at ITT populationen er

analyseret.

Da studiet ikke er publiceret er det ikke muligt at

foretage vurdering heraf.

Fagudvalget vurderer at en 2,5 points forskel mellem

grupper på HFMSE skalaen giver uklar risiko for bias.

Other bias

Oplyses i ansøgningen

Oplyses i

EPAR’en

Oplyses af ansøger efter forespørgsel fra Medicinrådet.

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

GRADE evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af nusinersen til SMA type I

Klinisk spørgsmål:

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type I.

Quality assessment

№ of studies

Mortalitet

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

13/80 (16.3%)

16/41 (39.0%)

RR 0.42

(0.22 to 0.78)

23 fewer per 100

(6 to 40)

Study

design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

№ of patients

nusinersen

sham

Relative

(95% CI)

Effect

Absolute

(95% CI)

Quality

Importance

⨁⨁◯◯

LOW

CRITICAL

Mortalitet eller permanent ventilationsbehov

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

31/80 (38.8%)

28/41 (68.3%)

RR 0.57

(0.40 to 0.80)

30 fewer per 100

(12 to 47)

⨁⨁◯◯

LOW

CRITICAL

Ventilation

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

18/80 (22.5%)

13/41 (31.7 %)

RR 0.71

(0.39 to 1.30)

9 fewer per 100

(-8 to 26)

⨁⨁◯◯

LOW

CRITICAL

Motorisk funktion (”HINE-2 responder”)

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

37/80 (46.3%)

0/41

not estimable

46 more per 100

(35 to 58)

⨁⨁◯◯

LOW

CRITICAL

Motorisk funktion (”CHOP-INTEND responder”)

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

52/80 (65%)

1/41(2.4%)

62.6 more per 100

(51 to 74)

⨁⨁◯◯

LOW

CRITICAL

Behandlingsopør pga. Bivirkinger

(ENDEAR/CS3B)

randomised

trials

not serious

serious

not serious

serious

none

16/80 (20.0%)

16/41 (39,1%)

RR 0.51

(0.29 to 0.92)

19 fewer per 100

(2 to 36)

⨁⨁◯◯

LOW

IMPORTANT

CI:

Confidence interval;

RR:

Risk ratio;

MCID:

Minimal clinical important difference

Side

SUU, Alm.del - 2017-18 - Endeligt svar på spørgsmål 505: Spm. om, hvorfor Medicinrådet mere præcist har afvist indførelse af medikamentet Spinraza i behandlingssystemet, til sundhedsministeren

Forklaringer

GRADE domænerne er vurderet efter artikelserien

“GRADE guidelines: A new series of articles in the

Journal of Clinical Epidemiology”

2011.

a. Da estimeret effekt er baseret på et RCT, vil der være usikkerhed i forhold til den reelle størrelsesorden på effekt . Derfor negraderes evidenskvaliteten et niveau pga. af inkonsistens.

b. Da der er tale om et enkelt studie, er det uklart om den fuldstændige naturlige variation er afspejlet i konfidensinterval. Derfor negraderes evidenskvaliteten et niveau pga. upræcist estimat (imprecision).

c. Baserer sig på Medicinrådets beregninger.

GRADE evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af nusinersen til SMA type II

Klinisk spørgsmål:

Klinisk merværdi af nusinersen hos patienter med SMA type II.

Quality assessment

№ of studies

Study

design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

№ of patients

nusinersen

sham

Relative

(95% CI)

Effect

Absolute

(95% CI)

Quality

Importance

Motorisk funktion (HFMSE)*

(CHERISH/CS4)

randomised

trials

serious

not serious

serious

none

5.9 point

⨁◯◯◯

VERY LOW

CRITICAL

CI:

Confidence interval;

MD:

Mean difference

Forklaringer

GRADE domænerne er vurderet efter artikelserien

“GRADE guidelines: A new series of articles in the

Journal of Clinical Epidemiology”

2011.

* Da den kliniske merværdi kategorisering overvejende bygger på dette effektmål er kun dette medtaget i GRADE vurderingen.

a. Fagudvalget vurderer, at forskellen i baseline score på 2,5 point på HFMSE skalaen giver anledning til uklar risiko for bias.

b. Da estimeret effekt er baseret på et RCT, vil der være usikkerhed i forhold til den reelle størrelsesorden på effekt. Derfor negraderes evidenskvaliteten et niveau pga. inkonsistens.

c. Da der er tale om et enkelt studie, er det uklart om den fuldstændige naturlige variation er afspejlet i konfidensinterval. Derfor negraderes evidenskvaliteten et niveau pga. upræcist estimat (imprecision).

Side