Sundheds- og Ældreudvalget 2016-17
SUU Alm.del
Offentligt
1792758_0001.png
Holbergsgade 6
DK-1057 København K
T +45 7226 9000
F +45 7226 9001
M [email protected]
W sum.dk
Folketingets Sundheds- og Ældreudvalg
Dato: 26-09-2017
Enhed: MEDINT
Sagsbeh.: DEPCRV
Sagsnr.: 1705343
Dok. nr.: 416903
Folketingets Sundheds- og Ældreudvalg har den 18. juli 2017 stillet følgende spørgs-
mål nr. 1057 (Alm. del) til sundhedsministeren, som hermed besvares. Spørgsmålet
er stillet efter ønske fra Stine Brix (EL).
Spørgsmål nr. 1057:
”Kan ministeren henvise til tidligere reviews som 1) har søgt i samtlige relevante da-
tabaser og derfor indeholder en komplet oversigt over publicerede og ikkepublice-
rede randomiserede kliniske forsøg, 2) har vist, at risikoen for alvorlige skadelige
hændelser er øget hos de patienter som får selektive serotonin ’reuptake’ inhibitorer
(SSRI), 3) systematisk har bedømt kvaliteten (risikoen for ’bias’; risiko for tilfældige
fejl) af de kliniske forsøg, og 4) har vist, at hvis man samler alle de forsøg som har
brugbare data så er effekten på Hamiltons depressionsskala under 3 point (dvs. ikke
klinisk registerbar). Hvis ministeren ikke kan henvise til konkrete reviews for hvert af
de 4 punkter, kan ministeren så redegøre for hvorfor Lægemiddelstyrelsen ikke me-
ner, at der er noget nyt i dette review? Vil ministeren redegøre for, om Lægemid-
delstyrelsen ad andre veje har haft disse informationer? Hvis det er tilfældet, kan mi-
nisteren redegøre for, hvorfor offentligheden ikke tidligere er blevet bibragt denne vi-
den?”
Svar:
Jeg har til brug for besvarelsen af spørgsmålet anmodet Lægemiddelstyrelsen om en
udtalelse.
Styrelsen udtaler følgende, hvortil jeg kan henholde mig:
”Lægemiddelstyrelsen har ikke kendskab til identiske metaanalyser. Der er over flere
årtier udført talrige undersøgelser af SSRI-medicins virkning på depression, både i
form af metaanalyser, men først og fremmest i form af store velkontrollerede kliniske
lodtrækningsstudier (hvor patienten enten får medicin eller placebo, altså et uvirk-
somt præparat). Sådanne store lodtrækningsstudier må tillægges stor vægt, da de er
udført under kontrollerede forhold og på forhånd er planlagt til med rimelig sikker-
hed at kunne besvare et eller flere bestemte spørgsmål.
Der er foretaget mange opsummeringer af den foreliggende viden, både i forbindelse
med godkendelse af de enkelte typer SSRI-medicin og som videnskabelige oversigts-
artikler og metaanalyser. Det er dog ikke nødvendigvis sådan, at en metaanalyse giver
et sandere billede af virkeligheden end et veludført klinisk lodtrækningsforsøg. Der
findes nemlig ikke en bestemt rigtig måde at opsummere på: De enkelte studier kan
have haft forskellige formål, der kan være tale om forskellige grupper af patienter,
varigheden kan være forskellig og så videre. Blandt andet kan det altid diskuteres,
hvor mange eller hvor få studier, man skal tage med i en opsummering for, at man
bedst og klarest får belyst et bestemt spørgsmål.
 SUU, Alm.del - 2016-17 - Endeligt svar på spørgsmål 1058: Spm. om, hvordan de eventuelle positive effekter af SSRI på Hamiltons depressionsskala skal tolkes m.v., til sundhedsministeren
Hvis man med en metaanalyse ønsker at belyse et bestemt spørgsmål, bør man som
udgangspunkt kun medtage de studier, der med en rimelig sandsynlighed kan bidrage
til at besvare spørgsmålet. Ellers risikerer man en slags fortyndingseffekt, hvor med-
tagelsen af en række inkonklusive studier i sidste ende svækker konklusionen.
Med hensyn til spørgsmål 1) skal det derfor først pointeres, at det ikke nødvendigvis
er en kvalitet at medtage alle studier i en metaanalyse. En metaanalyse, der i sin til-
gang minder om den aktuelle, blev publiceret i 2008 af britiske og amerikanske for-
skere (Kirsch et al. 2008 http://journals.plos.org/plosmedicine/arti-
cle?id=10.1371/journal.pmed.0050045 ). Forfatterne til denne analyse konkluderede,
at de undersøgte antidepressiva virkede med stor statistisk sikkerhed, men at effek-
ten målt med Hamiltonskalaen (HRSD) var beskeden og mindre end 3 points. Kritik af
fremgangsmåden har været fremført af andre forskere (Hieronymus et al. 2016
http://www.nature.com/mp/journal/v21/n4/full/mp201553a.html?foxtrotcall-
back=true ).
Med hensyn til spørgsmål 2) er SSRI-medicins bivirkninger kendte og velbeskrevne i
de forskellige præparaters produktresumeer. Den aktuelle metaanalyse bidrager ikke
med ny viden på bivirkningsområdet, heller ikke med hensyn til alvorlige skadelige
hændelser (Hieronymus et al. 2017 https://www.cambridge.org/core/journals/acta-
neuropsychiatrica/article/multiple-possible-inaccuracies-cast-doubt-on-a-recent-
report-suggesting-selective-serotonin-reuptake-inhibitors-to-be-toxic-and-inef-
fective/64A67BABD95B755D550EC4C45E082FCE ).
Med hensyn til spørgsmål 3) skal det præciseres, at ”bias” ikke er et entydigt begreb.
Med bias kan forstås en lang række faktorer, der kan skævvride en undersøgelse, så
en værdi eller en konklusion afviger fra den sande værdi eller konklusion.
I et klinisk lodtrækningsforsøg kan bias f.eks. opstå, hvis nogle patienter kan gætte,
om de får medicin eller et uvirksomt præparat (placebo). Bias kan også opstå, hvis
mange patienter må udgå af studiet på grund af bivirkninger til medicinen, så der ved
studiets afslutning er flere patienter tilbage, der får det uvirksomme præparat (pla-
cebo), end der er patienter, der får medicinen. En lang række andre - ofte ukendte -
forhold kan potentielt medføre bias, hvorfor man i godkendelsessammenhæng kræ-
ver, at resultaternes robusthed demonstreres på forskellig vis (http://www.ema.eu-
ropa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-
line/2009/09/WC500002928.pdf )
Forskerne fra CTU bruger imidlertid også begrebet ”bias” på en anden måde. Alle in-
dustrisponsorerede studier har ifølge forfatterne ”high risk of bias”
(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42013004420 ).
Dette er ikke en acceptabel præmis. Selv om et firma kan have en åbenlys interesse i
et stort lodtrækningsstudies udfald, bør dette som udgangspunkt være designet og
udført, således at det ikke er muligt at påvirke udfaldet. Lægemiddelstyrelsen finder
det derfor ikke meningsfuldt, at studier klassificeres som ”high risk of bias”, blot fordi
de er industrisponsorerede.
Noget andet er, om udfaldet offentliggøres. Studier med nyhedsværdi har større
chance for at blive offentliggjort i anerkendte tidsskrifter - enten fordi de viser effekt
af en ny type medicin, eller fordi de på andre måder er overraskende. Dette kaldes
”publikationsbias” og fænomenet er beskrevet for antidepressiva (Turner et al. 2008
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779#t=articleDiscussion ). For-
Side 2
 SUU, Alm.del - 2016-17 - Endeligt svar på spørgsmål 1058: Spm. om, hvordan de eventuelle positive effekter af SSRI på Hamiltons depressionsskala skal tolkes m.v., til sundhedsministeren
skerne fra CTU undersøger for publikationsbias med et såkaldt ”funnel plot” og finder
ikke tegn på publikationsbias.
Sammenfattende finder Lægemiddelstyrelsen, at forskernes tilgang til begrebet
”bias” er af tvivlsom videnskabelig værdi.
Med hensyn til spørgsmål 4) findes der tidligere metaanalyser, der har vist HDRS-ef-
fektstørrelse på under 3 points (Kirsch et al. 2008 http://journals.plos.org/plosmedi-
cine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050045 ). Lægemiddelstyrelsen anerkender
imidlertid ikke, at et tal på en skala er tilstrækkeligt til at vurdere, om virkningen af en
intervention er klinisk relevant. At vurdere, hvad der er klinisk relevant, kræver nuan-
cerede overvejelser og inddragelse af faglig ekspertise.
Sammenfattende er der ikke tale om nye data, ligesom hovedresultaterne af studiet
ikke er nye. Hverken med hensyn til virkning eller bivirkninger synes studiet i sig selv
at rumme overraskende information, og studiet bygger også hovedsagelig på data,
der allerede er offentliggjort i videnskabelige tidsskrifter. Forskernes udtalelser til
pressen har derimod været overraskende, men de er ikke forankrede i studiet.”
Med venlig hilsen
Ellen Trane Nørby
/
Camilla Rosengaard Villumsen
Side 3