SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Sundheds- og Ældreudvalget 2016-17
SUU Alm.del Bilag 56
Offentligt

låst

OKTOBER 2016

Melatonin

Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Du kan frit referere teksten i publikationen, hvis du

tydeligt gør opmærksom på, at teksten kommer fra

Lægemiddelstyrelsen.

Det er ikke tilladt at genbruge billeder fra publikationen.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

lmst.dk

Emneord

Melatonin, bivirkninger, børn og unge, randomiserede pla-

cebokontrollerede forsøg

Dansk Version 1.0

Versionsdato

Oktober 2016

Udgivet af

Lægemiddelstyrelsen 27.10.2016

ISBN Elektronisk 978-87-92390-12-7

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Indhold

Indledning

Metode

Melatonin

Søvnforstyrrelser

Bivirkninger

4.1 Produktresumeet

4.2 Kliniske studier

4.2.1 Metaanalyser

4.2.2 Reviews

4.2.3 Randomiserede placebokontrollerede studier

4.2.3.1 Rask/syg status, diagnoser, behandlingsindikationer mv. i forsøgene

4.2.3.2 Resultater

4.2.3.3 Alvorlighed af bivirkningerne

4.2.3.4 Bivirkningernes sammenhæng med dosis

4.2.3.5 Bivirkningernes sammenhæng med varighed af behandlingen

4.2.3.6 Bivirkningernes sammenhæng med barnets alder

4.2.3.7 Bivirkningernes sammenhæng med samtidig sygdom

Konklusion

Bilag I Prisma 2009 Flow diagram

Bilag II Metode

Bilag III RCT studier og bivirkninger

Referenceliste

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Indledning

Antallet af børn og unge, der får udskrevet lægemidler med melatonin er stigende. I Danmark er antallet af melatoninbru-

gere under 25 år steget fra 6.391 i 2011 til 12.381 i 2015 (1). Der er set en lignende tendens i andre lande, fx England

(2).

Lægemidler med melatonin findes dels som et magistrelt lægemiddel og dels som det markedsførte lægemiddel Circadin®.

Magistrelle lægemidler til mennesker er lægemidler, der tilberedes på et apotek efter recept fra en læge. Circadin® er

godkendt til indikationen monoterapi ved korttidsbehandling af primær søvnløshed kendetegnet ved dårlig søvnkvalitet hos

patienter i alderen 55 år eller derover. Lægemiddelstyrelsen har derudover tidligere givet enkelte udleveringstilladelser til

et lægemiddel med melatonin i en oral opløsning til børn

Da antallet af børn og unge, der anvender lægemidler med melatonin, er stigende, og bivirkningsprofilen for denne al-

dersgruppe ikke er kendt, har Lægemiddelstyrelsen valgt at gennemgå den videnskabelige litteratur med fokus på bivirk-

ninger hos børn og unge under 25 år.

Metode

Til denne litteraturgennemgang er der anvendt relevante reviews og metaanalyser, samt foretaget en systematisk søg-

ning med henblik på at inddrage data om bivirkninger fra alle tilgængelige randomiserede, dobbeltblindede placebokon-

trollerede forsøg (melatonin versus placebo) af børn og unge under 25 år.

Den systematiske litteratursøgning blev foretaget i PubMed. Studierne blev udvalgt efter følgende kriterier:

Inklusionskriterier

Dobbeltblindede randomiserede placebokontrollerede forsøg med melatonin.

Alle forsøgspersoner var børn og unge under 25 år.

Eksklusionskriterier

Enkeltdosis studier

Artikler som ikke var på engelsk eller dansk

Søgningen i PubMed gav 84 artikler. To artikler blev yderligere identificeret på basis af referencer i review artikler. Af de

86 artikler blev 56 ekskluderet på basis af inklusions/eksklusionskriterierne. 30 artikler blev dermed inkluderet i litteratur-

gennemgangen. De omhandler 23 studier, der efterlever de fastlagte kriterier (Bilag I og Bilag II).

Lægemiddelstyrelsen har givet i alt 10 udleveringstilladelser til KidNaps "NuPharm", oral opløsning, 1 mg/ml melatonin, til behandling af i alt 9 børn.

Den sidste udleveringstilladelse er givet i august 2012.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Melatonin

Melatonin (5-methoxy-N-acetryltryptamin) er et naturligt forekommende søvnregulerende hormon, som produceres i og

udskilles fra hjernens koglekirtel. Udskillelsen reguleres af lys, der registreres i nethinden og af døgnrytmen via hypo-

thalamus.

En lille mængde melatonin secerneres i dagtiden og en større mængde om aftenen og natten, hvorefter den aftager hen

imod morgenen (3). Melatonins virkningsmekanisme sker via aktivering af to transmembrane receptorer, MT1 and MT2,

som er involveret i regulering af døgnrytmen (4,5).

Lægemidler med melatonin har ingen kendte afhængighedsskabende egenskaber eller kendte alvorlige bivirkninger og

kan bruges som lægemiddel til behandling af søvnforstyrrelser til de børn og unge, som ikke responderer på ikke-farma-

kologiske interventioner (fx adfærdsterapeutiske søvnhygiejne programmer) (6-8).

For Circadin® depottablet opnås den højeste plasmakoncentration (Tmax) uden forudgående fødeindtagelse efter 0,75

timer, og for ikke-depot melatonin efter ca. 50 minutter. Halveringstiden T�½ for Circadin© er 3,5-4 timer og for ikke-depot

melatonin ca. 45 minutter (9). Melatonin omsættes i leveren og elimineres i nyrerne. Lægemidlets omsætning kan påvir-

kes af alder, kritisk sygdom, fødevarer, koffein, rygning og samtidig behandling med andre lægemidler, fx fluvoxamine

(9). Når melatonin administreres kan en bio-feedback mekanisme muligvis være involveret i en nedregulering af krop-

pens egen døgnrytmiske sekretion af melatonin, hvilket mistænkes for at kunne medføre et kontinuert behov for behand-

ling med melatonin (10,11).

Melatonin omsættes af CYP1A1 CYP1A2 og CYP2C19, og der er derfor en teoretisk risiko for interaktioner ved kombina-

tion med andre lægemidler, der omsættes af disse enzymer, f.eks. østrogener og fluvoxamin. Østrogener øger melato-

ninniveauet ved at hæmme den melatoninomsætning, som sker via CYP1A1 og CYP1A2. Især fluvoxamin hæmmer me-

latonins omsætning via CYP1A2 og CYP2C19, hvilket kan resultere i en stærkt forhøjet plasmakoncentration af melato-

nin, hvorfor kombination med fluvoxamin bør undgås (12).

Magistrel melatonin virker umiddelbart efter indtagelse, mens Circadin® har depoteffekt, det vil sige, at det virker over

længere tid. Magistrel melatonin bruges primært til indsovningsbesvær på grund af den hurtige effekt, mens Circadin®

anvendes til generelle søvnproblemer.

Circadin® har været godkendt siden 2007 til behandling af voksne over 55 år som depottabelet 2 mg. Den anbefalede

dosis er 2 mg én gang daglig, 1-2 timer inden sengetid og efter indtagelse af mad. Denne dosis kan fortsættes i op til

tretten uger.

Søvnforstyrrelser

Hos børn og unge optræder søvnforstyrrelser især hyppigt ved psykiske forstyrrelser, men også i normalpopulationen

(13). Søvnforstyrrelser kan hos børn og unge være forbundet med humørsvingninger, træthed om dagen, nedsat skole-

præsentation og reduceret livskvalitet (14-17).

Sundhedsstyrelsens vejledning om medikamentel behandling af børn og unge med psykiske lidelser oplyser, at melato-

nin har en mildt søvninducerende effekt og har sjældne og lette bivirkninger. Melatonin anvendes til udredning og be-

handling af søvnforstyrrelser, som optræder samtidig med børne- ungdomspsykiatriske lidelser, samt til natlig epilepsi,

night terror (natteangst), restless legs syndrom og til gennemførelse af søvn-EEG hos børn. Før behandling med melato-

nin mod søvnforstyrrelser skal der være foretaget søvnregistrering i minimum 14 dage, og de søvnhygiejniske principper

skal være grundigt afprøvet. Ordination af melatonin til børn og unge er en speciallægeopgave forbeholdt speciallæger i

børne- og ungdomspsykiatri, neurologi eller pædiatri (18).

To nyere danske tværsnitsstudier fra Børne- og Ungdomspsykiatriske universitetsklinikker i Århus og Købehavn viste

samlet, at 18-29 % af de børne- og ungdomspsykiatriske patienter, som var i psykofarmakologisk behandling, var i be-

handling med melatonin enten som monoterapi eller samtidig med andre psykofarmaka. For Region Hovedstaden dre-

jede det sig per 1. november 2014 om 838 børn under 18 år (gennemsnitsalder = 13.4 år) (19-20).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Bivirkninger

I et studie fra 1998 er der rejst mistanke om, at melatoninbehandling kan inducere anfald hos børn med epilepsi (21). Der

har været rejst bekymring for, hvorvidt melatoninbehandling af børn og unge kan påvirke det reproduktive system, im-

munsystemet og hjertekar systemet, samt om melatoninbehandling kan undertrykke kroppens egen naturlige udskillelse

af melatonin eller have ukendte interaktioner med andre lægemidler (22).

4.1 Produktresumeet

I produktresumeet for Circadin® 2 mg er det oplyst, at Circadin® ikke bør anvendes til børn og unge under 18 år på

grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning.

Der er endvidere oplyst, at i kliniske studier (1.931 patienter fik Circadin® og 1.642 patienter fik placebo) rapporterede

48.8 % af de Circadin®-behandlede patienter en bivirkning sammenlignet med 37.8 % af de placebo-behandlede patien-

ter. En sammenligning af antallet af patienter med bivirkninger per 100 patientuger viste, at antallet var højere for pla-

cebo end for Circadin® (5.743 placebo versus 3.013 Circadin®).

Ifølge produktresumeet for Circadin® forekommer der ingen ”meget almindelige” (≥1/10) eller ”almindelige” (≥1/100 til

<1/10) bivirkninger, men der er beskrevet flere ”ikke-almindelige” (≥1/1.000 til <1/100) og ”sjældne” (≥1/10.000 til

<1/1.000) bivirkninger.

Af ikke-almindeligt forekommende bivirkninger er eksempelvis nævnt: Mareridt, nervøsitet, angst, hovedpine, svimmel-

hed, mavesmerter og vægtforøgelse.

Som sjældent forekommende bivirkninger er eksempelvis nævnt: Blodplademangel, sløret syn, eksem, brystkramper,

hedeture, depression og aggression.

I produktresumeet er det beskrevet, at adskillige tilfælde af overdosering er blevet rapporteret efter markedsføring. Dø-

sighed er den oftest rapporterede bivirkning i denne sammenhæng. Clearance af det aktive stof forventes inden for 12

timer efter indtagelse og kræver ingen speciel behandling. I litteraturen er der rapporteret om daglige doser på op til 300

mg melatonin, uden at dette har medført klinisk betydende bivirkninger.

I kliniske forsøg er Circadin administreret i daglige doser på 5 mg over 12 måneder, og der er ikke observeret ændringer

i typen af registrerede bivirkninger.

Ifølge produktresumeet har prækliniske sikkerhedsdata vist, at der ikke er speciel risiko for mennesker i form af genotoxi-

citet, carcinogent potentiale eller reproduktionstoxicitet (12).

4.2 Kliniske studier

4.2.1 Metaanalyser

Metaanalyser af placebokontrollerede studier, der har undersøgt melatonins effekt ved søvnforstyrrelser, har vist, at me-

latonin signifikant reducerer tid til indsovning (Sleep Onset Latency = SOL). De rapporterede bivirkninger var beskrevet

som milde og omfattede hyppigst hovedpine, svimmelhed, kvalme og søvnighed.

Overordnet konkluderer metaanalyserne, at melatonin er et sikkert lægemiddel til korttidsbrug (6, 23). Der er dog ikke et

tilstrækkeligt antal længerevarende studier til, at man kan udelukke skadelige virkninger ved langtidsbrug (24,25).

4.2.2 Reviews

Ved gennemgang af studier, hvor børn og unge med udviklingsforstyrrelser (Attention Deficit Hyperkinetic Disorders

(ADHD) og autisme) er blevet behandlet med melatonin, er ligeledes kun beskrevet sjældne og milde bivirkninger (26-

28).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

4.2.3 Randomiserede placebokontrollerede studier

Siden 2001 er der publiceret 30 artikler, som rapporterer fra 23 randomiserede placebokontrollerede dobbeltblindede

kliniske forsøg med melatoninbehandling i pædiatriske populationer (7,8,29 -56). Studierne er listet i Bilag 3.

En bivirkning defineres som en skadelig og utilsigtet reaktion på et lægemiddel. For overskuelighedens skyld er det i det

følgende valgt at anvende ordet bivirkning i relation til melatoninbehandling, og i placebogruppen anvendes i stedet ordet

hændelse.

En hændelse er denne sammenhæng relateret til de symptomer, som optræder i placebogruppen i løbet af forsøget.

Men en hændelse kan også anvendes om symptomer, som registreres i melatoningruppen, men som ikke vurderes at

være relateret til brug af melatonin, f.eks. kan en patient, som forud for forsøget har jævnlige anfald af hovedpine, få ho-

vedpine under melatoninbehandlingen med samme hyppighed og intensitet som inden behandlingsstart.

Ti forsøg var cross-over forsøg. Det vil sige, at hver deltager får både en periode med melatoninbehandling og en peri-

ode med placebobehandling. De tæller således i begge forsøgsarme, idet de først indgår i den ene forsøgsarm (melato-

nin eller placebo), og så efter en washout-periode uden behandling krydser over og deltager i den anden forsøgsarm.

4.2.3.1 Rask/syg status, diagnoser, behandlingsindikationer mv. i forsøgene

Sygdomme



Syv studier blev udført på børn med autismespektrum forstyrrelser

og søvnforstyrrelser (undersøger effekt af melato-

nin på søvnforstyrrelser).

Tre studier på børn med ADHD og søvnforstyrrelser (undersøger effekt af melatonin på søvnforstyrrelser).

Et studie på børn med epilepsi og søvnforstyrrelser (undersøger effekt af melatonin på søvnforstyrrelser).

To studier på børn med epilepsi (undersøger anti-oxidativ effekt af melatonin, det vil sige undersøger om melatonin

kan have en neuroprotektiv effekt på sygdomme som epilepsi, der involverer oxidativt stress).

Et studie på børn med atopisk dermatitis (hudsygdom) og søvnforstyrrelser (undersøger effekt af melatonin på søvn-

forstyrrelser).

To studier på psykiske syge børn eller raske børn med søvnforstyrrelser (undersøger effekt af melatonin på søvnfor-

styrrelser).

Tre andre studier på børn med søvnforstyrrelser alene (undersøger effekt af melatonin på søvnforstyrrelser).

Et studie på nyfødte med Respiratorisk Distress Syndrom (undersøger anti-oxidativ effekt af melatonin, det vil sige un-

dersøger om melatonin kan have en protektiv effekt på sygdomme som Respiratorisk Distress Syndrome, der involve-

rer oxidativt stress).

Et studie på børn med dyspepsi (undersøger analgetisk) effekt af melatonin).

Et studie på børn med enuresis (undersøgelse af melatonins effekt på sengevædning).

Et studie på unge med bipolar lidelse (undersøgelse af melatonins effekt på metaboliske bivirkninger ved behandling

med antipsykotika (olanzapin)).



Antal

Antallet af forsøgsdeltagere per forsøgsarm var 7 til 76 (kun 4 forsøg (44, 31,33, 8) havde mere end 50 personer i mela-

tonin-armen).

Doser, behandlingsvarighed og anden medicinring

Melatonindosis var mellem 2-12 mg dagligt per oral, og hyppigst 3 mg dagligt. I studiet, der inkluderede nyfødte, var do-

sis 10mg/kg intravenøst (10 doser). Behandlingsvarighed i de randomiserede forsøg var 1-12 uger. Der var varierende

grad af begrænsning på anden samtidig medicinering (co-medicinering).

Fællesbetegnelse for alle diagnoser inden for en gennemgribende udviklingsforstyrrelse.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Follow-up studier

Syv af studierne blev efterfulgt af et open-label

follow-up studie. Varigheden var fra 28 dage til 3,8 år efter afslutningen

af det oprindelige forsøg.

4.2.3.2 Resultater

Nedenfor er resultaterne af bivirkningsrapportering i de 23 gennemgåede randomiserede placebokontrollerede forsøg

opsummeret



Der var ingen opgørelser af bivirkninger i fire af studierne (29,32,54,55).

Tre andre studier angav, at der hverken var bivirkninger/hændelser i melatonin- eller placebogruppen (36,40,51).

I et studie blev det ikke angivet, om bivirkninger forekom i melatoningruppen (n=19) eller i placebogruppen (n=19).

Men der var lige mange bivirkninger/hændelser i de 2 grupper (20 % versus 23 %)(30).

I et studie blev oplyst, at børnene i melatoningruppen (n=53) fik en række forskellige bivirkninger med lav frekvens

(1.9-5.7 %) Bivirkningerne var eksempelvis hovedpine, svimmelhed og hyperaktivitet. Tilsvarende symptomer så man

ikke i placebogruppen (n= 52) (31).

I et studie var der talmæssigt opgjort flere bivirkninger i melatoningruppen end hændelser i placebogruppen, men for-

skellen blev ikke testet statistisk. Forfatterne tolkede, at en del af de hyppigst forekommende symptomer som røde

kinder, øreflipper og øjne samt gaben, som 15 ud af 53 børn i melatoningruppen havde, var relateret til søvnighed

fremkaldt af melatonin. Det er i studiet oplyst, at bivirkningerne aftog over tid, og der blev ikke rapporteret nogen alvor-

lige bivirkninger. For 1.6 % af forsøgsdeltagerne ophørte behandlingen på grund af bivirkninger. Det er ikke oplyst

hvilke bivirkninger, det drejer sig om. Samme studie fandt i et 1-4,6 års follow-up studie (n=51), at pubertetsudviklingen

(6-12 årige) ikke var signifikant afvigende i melatoningruppen set i forhold til det normale. Der var heller ingen ændrin-

ger i søvnkvalitet eller mentalt helbred (33).

Et andet studie fandt, at visse symptomer (eksempelvis træthed, nedsat appetit og nedsat opmærksomhed), var hyppi-

gere i placebogruppen (n= 17) end i melatoningruppen (n=17). Man så ikke signifikante forskelle grupperne imellem,

og der blev ikke rapporteret alvorlige bivirkninger eller hændelser (34).

I to studier (dobbeltpublikation af samme studie) observerede man i melatoningruppen (n=70) en SUSAR

, som var

mareridt og 2 SAE

, som var hudirritation og et epileptisk anfald. Kun mareridt er vurderet at være relateret til melato-

ninbehandlingen. I placebogruppen (n=76) blev der registeret en SUSAR (petekkier

) samt tre SAE (i form af disloke-

ring af en albue, virusinfektion og kvælningsfornemmelse som følge af, at personen fik noget galt i halsen). Hændel-

serne optrådte i placebogruppen, og er ikke relateret til melatoninbehandling. Der blev samlet set rapporteret en del

bivirkninger/hændelser i forsøget. Der blev ikke foretaget en statistisk analyse, men forfatterne vurderede, at der var

samme forekomst af bivirkninger/hændelser i de to grupper. Samme studie fandt ingen forværring af epilepsianfald hos

de melatoninbehandlede (8,35).

Et studie fandt et enkelt tilfælde af hovedpine i melatoningruppen (1/21), men ingen alvorlige bivirkninger (37).

I afrapporteringen af to studier (dobbeltpublikation) er det uklart, om de få og milde bivirkninger/hændelser, der blev

rapporteret, optrådte hos melatoninbrugere (n= 10 + 10) eller placebogruppen (n=10). Det er oplyst, at bivirknin-

gerne/hændelserne var forbigående, og der var ingen alvorlige (38,39).

I et studie var 10 patienter med epilepsi inkluderet. Epilepsien blev ikke forværret ved behandling med melatonin, og

de rapporterede få bivirkninger/hændelser forekom ikke hyppigere hos melatoninbrugerne (41).

I et studie blev der i begge grupper (N= 20) rapporteret om et tilfælde af dårligt humør og et tilfælde med hyperaktivitet.

Der var ingen øgning i frekvensen af epileptiske anfald, og der var ingen, der udgik af studiet på grund af bivirkninger.

Forfatterene konkluderede, at der ikke forekom signifikante bivirkninger ved melatonin behandling (42).



Open-label: Ikke blindet

SUSAR: Supected unexpected serious adverse reaktion = mistænkt uventet alvorlig bivirkning der skønnes relateret til lægmidlet

SAE: Serious adverse event = alvorlig hændelse der ikke nødvendigvis er relateret til lægemidlet

Små punktformede blødninger

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren



I et andet studie fik to inkluderede personer i melatoningruppen (n= 20) en mild forbigående hovedpine, og en anden

udviklede epilepsi under behandlingen. Det blev vurderet, at epilepsien ikke var relateret til behandling med melatonin

(56).

I et senere forsøg fandt de samme forskere 7 tilfælde med forbigående kuldefølelse, nedsat appetit, svimmelhed og

nedsat humør i melatoningruppen (n=27). Den samme symptomkombination sås hos 3 ud af 35 patienter i placebo-

gruppen. Der var ingen, der udgik af dette studie på grund af bivirkninger (43).

I et studie blev der rapporteret forøget appetit hos 13 ud af 16 børn i melatoningruppen, mod 4 ud af 15 børn i placebo-

gruppen hos børn med epilepsi. Børnene var i samtidig behandling med valproat. Alle blodprøver var normale og ingen

udgik på grund af bivirkninger (45,46,48).

I et lignende studie af børn med epilepsi i carbamazepinbehandling fandtes næsten identiske tal for øget appetit, 13 ud

af 15 i børn melatoningruppen og 4 ud af 13 børn i placebogruppen. Heller ikke i dette studie var der nogen, der udgik

på grund af bivirkninger, og alle blodprøver var normale (47).

I studiet af nyfødte med Respiratorisk Distress Syndrom blev ikke rapporteret bivirkninger i melatonigruppen (n= 60),

mens der var to dødsfald i placebogruppen (44).

I et studie blev der rapporteret om 35 bivirkninger hos 25 patienter i melatoningruppen, hvor ingen af bivirkningerne

blev vurderet at være relateret til melatonin. Der fandtes 39 hændelser i placebogruppen (n=25) og et lignende møn-

ster i den mellemliggende washout fase. Det er oplyst, at der var en SAE (lungebetændelse grundet fremmedlegeme) i

placebogruppen, som medførte, at en patient udgik af forsøget (50). Ved 3 måneders follow-up (open-label) var der

ingen signifikante ændringer i status ved helbredsundersøgelser, og der blev registreret 18 bivirkninger, samt en alvor-

lige hændelse/bivirkning (øvre luftvejsinfektion), som blev vurderet til ikke at være relateret til melatonin. I den følgende

lange follow-up fase (open-label i op til 3,8 år) af dette studie var der ingen forældrerapporterede bivirkninger relateret

til melatonin, og de bivirkninger, der blev registreret af forskerne, forekom med lav frekvens. De hyppigste symptomer

var irritabilitet og kvalme. Samlet set blev det vurderet, at der ikke var bivirkninger eller toleranceudvikling relateret til

melatoninbehandlingen. Der var ingen indikationer på, at melatonin aktiverede anfald hos de 19 patienter, som havde

epilepsi, eller at melatonin forværrede symptomerne hos 44 inkluderede patienter med allergiske tilstande. Der var

heller ikke tegn på, at melatonin forstyrrede pubertetsudviklingen (alder 2-18 år) (49).

Det sidste studie omhandlede en population med børn, som alle var i behandling med metylphenidat. Forfatterne

brugte et spørgeskema beregnet til registrering af bivirkninger ved centralstimulerende lægemidler til registrering af

bivirkninger i forsøget i både melatoninarmen (n=26) og placeboarmen (n=24). Der var ingen signifikante gruppefor-

skelle på gennemsnitlig bivirkningsscoring mellem melatonin og placebo. Bivirkninger ud over dette var ikke belyst i

studiet (52,53).



4.2.3.3 Alvorlighed af bivirkningerne

I de ovenfor 23 nævnte studier, er der rapporteret om 4 alvorlige bivirkninger/hændelser i melatoningrupperne. Det er

kun for en enkelt af disse vurderet, at bivirkningen kan være relateret til melatoninbehandling. Bivirkningen var mareridt

(8).

4.2.3.4 Bivirkningernes sammenhæng med dosis

Der er ingen systematiske undersøgelser af sammenhængen mellem dosis og frekvens eller sværhedsgrad af bivirknin-

ger. I et enkelt af de beskrevne randomiserede placebokontrollerede studier er rapporteret, at der var flere bivirkninger

ved højere doser, men det er ikke oplyst hvilke bivirkninger eller sværhedsgrad, det omhandlede (33). I et studie, hvor

der blev givet store doser melatonin (op til 300 mg) som kontraception

til voksne kvinder, fandt man ikke korttids- eller

langtidsskadelige virkninger (57).

4.2.3.5 Bivirkningernes sammenhæng med varighed af behandlingen

Der er ingen studier, der systematisk har undersøgt, om bivirkningerne har sammenhæng med varigheden af behandlin-

gen. I de fleste studier er angivet, at bivirkningerne var forbigående.

Til forebyggelse af graviditet

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

4.2.3.6 Bivirkningernes sammenhæng med barnets alder

Ingen studier har systematisk undersøgt dette.

4.2.3.7 Bivirkningernes sammenhæng med samtidig sygdom

Ingen studier har systematisk undersøgt dette.

Konklusion

Den eksisterende litteratur indikerer, at melatoninbehandling har milde og typisk forbigående bivirkninger ved brug hos

børn og unge. Der er ingen studier, der systematisk har undersøgt, om bivirkningerne har sammenhæng med varighe-

den af behandlingen. Bivirkningerne er oftest beskrevet som hovedpine, svimmelhed, kvalme og søvnighed. Der er ingen

publicerede rapporter om meget alvorlige eller livstruende bivirkninger.

Antallet af studier af god kvalitet begrænser sig til en håndfuld, og der findes ingen placebokontrollerede forsøg, der va-

rer længere end 12 uger. Med hensyn til kortlægning af bivirkninger ved brug af melatonin hos børn og unge, er der en

meget varierende kvalitet i de metoder der er anvendt i monitoreringen, og metoderne er ofte sparsomt beskrevet eller

udeladt.

For mere præcist at belyse sikkerheden ved anvendelse af melatonin til børn og unge, skal der foreligge studier af høj

kvalitet som:

Foretager en systematisk bivirkningsmonitorering i et dobbeltblindet placebokontrolleret design. Monitoreringen skal

være mere omfattende end via spontan selvrapportering og uvaliderede spørgeskemaer.

Overvåger bivirkninger ved længere tids behandling. Dette skal gerne udføres i et placebokontrolleret design og skal

monitorere påvirkningen af det neuroendokrine system (inklusiv det reproduktive system og immunsystemet), det

hjertekar systemet, samt undersøge, hvorvidt melatoninbehandling undertrykker kroppens egen døgnrytmiske se-

kretion af melatonin.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Bilag I

Prisma 2009 Flow diagram

From:

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009).

Preferred Reporting Items

for

Systematic

Reviews and

Meta-Anal-

yses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097.

For more information, visit www.prisma‐statement.org.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Bilag II

Metode

Nedenfor er definition på RCT, søgekriterier mv beskrevet.



Et randomiseret kontrolleret studie er en videnskabelig undersøgelse, der undersøger effekten af en ny behandling.

Kontrolleret betyder at resultaterne sammenlignes med dem der opnås i en kontrolgruppe, der enten er ubehandlet

eller modtager den hidtil bedste kendt behandling. Randominiseret betyder, at de deltagende patienter fordeles i be-

handlingsgruppen eller kontrolgruppen ved lodtrækning.

Da litteraturgennemgangen fokuserede på bivirkninger og ikke gavnlige effekter, inkluderede man placebokontrolle-

rede studier uanset forsøgspersonernes status som raske/syge, uanset diagnoser og uanset indikation for melato-

ninbehandling med henblik på at generere mest mulig information om bivirkninger.

Anvendt søgestreng i PubMed: Melatonine AND ("Randomized Controlled Trial"[ptyp] OR "Controlled Clinical

Trial"[ptyp] OR "Multicenter Study"[ptyp] OR "randomized"[tiab] OR "randomised"[tiab] OR "randomly"[tiab] OR

"trial"[tiab] OR controlled[ti] OR randomized controlled trials[mh] OR random allocation[mh] OR double-blind

method[mh] OR single-blind method[mh] OR "Clinical Trial"[Ptyp] OR "Clinical Trials as Topic"[Mesh]) AND "pla-

cebo"[tiab] AND ((Child*[TI] OR Paediatric[TI] OR Pediatric[TI] OR Juvenile[TI] OR Youth[TI] OR Young[TI] OR Ado-

lesc*[TI] OR Teenage*[TI] OR early*[ti] OR kids[ti] OR infant*[ti] OR toddler*[ti] OR boys[ti] OR girls[ti] OR

"Child"[Mesh]) OR "Infant"[Mesh]).

Ekskluderet på bases af titel og abstract (n=44): Ej placebo-kontrollerede=2; spin-off=1; protokol=1; reviews=12; rus-

sisk sprog=1; ej melatonin som intervention=5; voksne forsøgspersoner >25 år indgår=10; ikke et randomiseret for-

søg=10; single dose studie=2. Af de tilbageværende 42 artikler blev 12 ekskluderet på baggrund af læsning af fuld-

tekst artikler: Ej dobbeltblindet=3, single dose studie=4; ej melatonin som intervention=1; voksne forsøgsperso-

ner>25 år indgår=4.



SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Bilag III

RCT studier og bivirkninger

Nedenfor i tabel 1 er vist karakteristika for de placebokontrollerede randomiserede kliniske melatoninstudier, som indgår i

artiklen.

Forkortelser i Tabel 1:

RCT= Randomiseret Clinical Trial

DB= Dobbelt-Blindet

CSOI= Chronic Sleep Onset Insomnia

DSPD= Delayed Sleep Phase Disorder

TESS=Treatment Emergent Sign or Symptom

SAE=Serious Adverse Event

SUSAR=Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Reference

(reference-

nummer)

Design

Population

N, me-

latonin

pla-

cebo

N=20

Melato-

nin do-

sis per

dag

5 mg

Varighed

Co-medici-

nering

Bivirkninger

melatonin-

gruppe

Dårligt humør

n=1

Hyperaktivitet

n=1

Hændelser

placebogruppe

Bemærkninger

Dodge et al.

2001

(USA)

(42)

RCT

Cross-

over

Moderat til svær

udviklingsforstyr-

relse (spastisk pa-

rese eller mental

retardering) eller

autisme

+ søvnproblemer

1-12 år

N=20

2 uger mela-

tonin

1 uge

washout

2 uger pla-

cebo

Ikke oplyst

Dårligt humør

n=1

Hyperaktivitet

n=1

Ingen udgået af

studiet pga. bi-

virkninger.

Der konklude-

res: ingen signi-

fikante bivirknin-

ger

Ingen øget fre-

kvens af epilep-

tiske anfald

Smits et al.

2001

(Holland)

(56)

RCT

Psykisk raske eller

med psykiatriske

diagnoser.

+ indsovningspro-

blemer

6-12 år

N=20

5 mg

4 uger

Tilladt

Mild, forbigå-

ende hovedpine

n=2

Allergisk reaktion

på laktose i pla-

cebotablet n=1

Follow-up

Follow-up:

18 mdr. fol-

low-up,

n=33

Udvikling af mild

generaliseret

epilepsi efter 4

mdrs. behand-

ling. Fortsatte

behandling med

melatonin og

epilepsi blev be-

handlet med val-

proat, herefter

ingen anfald,

n=1

Tilladt

Kuldefølelse +

nedsat appetit +

svimmelhed +

dårligt humør,

forbigående (3

dage), n=7

Hovedpine +

kvalme + svim-

melhed + øget

appetit, forbigå-

ende (2 dage),

n=3

Ingen udgik af

studiet pga. bi-

virkninger.

Follow-

up:open-

label

Smits et al.

2003

(Holland)

(43)

RCT

Psykisk raske eller

med psykiatriske

diagnoser.

+ indsovningspro-

blemer

N=27

N=35

5 mg

4 uger

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

6-12 år

Gupta et al.

2004 A

Gupta et al.

2004 C

Gupta et al.

2015

(Indien)

(45,46,48)

Gupta et al.

2004 B

(Indien)

(47)

RCT

Børn med epilepsi

i carbamazepin

behandling

3-12 år

N=15

(+car-

bama-

zepin)

N=13

(+car-

bama-

zepin)

6 eller 9

mg af-

hængigt

af alder

og/eller

vægt

mg/kg

admini-

streret

intrave-

nøst

(opløst i

etanol-

fysiolo-

gisk salt-

vand

(1:30) =

placebo)

2 uger

+ follow-up

efter 4 uger

Carbamaze-

Anden me-

dicin: ?

Øget appetit

N=13/15

(bemærkelses-

værdigt: samme

antal som Gupta

2004 A og C)

Ingen bivirknin-

ger.

Øget appetit,

n=4/13

(bemærkelses-

værdigt: samme

antal som Gupta

2004 A og C)

Døde, n=2

Normale blod-

prøver (stan-

dard screening).

Ingen udgik af

studiet pga. bi-

virkninger

Ingen signifi-

kante forskelle

mellem melato-

nin og placebo

grupperne på

komplikationer

til RDS.

Signifikant for-

skel mellem

melatonin og

placebo grup-

perne på venti-

leringsbehov -

ikke uddybet,

men tilføjer at

melatonin tyde-

ligvis var velto-

lereret.

Ja, men in-

gen sedati-

ver

Ikke oplyst

Der er ikke be-

skrevet metode

med henblik på

RCT

Børn med epilepsi

i valproatbehand-

ling

3-12 år

N=16

(+ val-

proat)

N=14

val-

proat)

6 eller 9

mg af-

hængigt

af alder

og/eller

vægt

2 eller 4

uger

Valproat

Anden me-

dicin?

Øget appetit,

n=13/16

Øget appetit,

n=4/15

Normale blod-

prøver (stan-

dard screening).

Ingen udgik af

studiet pga. bi-

virkninger

Gitto et al.

2004

(Italien)

(44)

RCT

Nyfødte med re-

spiratory distress

syndrome (RDS)

N=60

10 doser:

T-0 timer,

T-2 timer,

T-4 timer,

T-6 timer,

T-10 timer,

T-14 timer,

T-24 timer,

T-32 timer,

T-44 timer,

T-56 timer.

Garstang et

al. 2006

(Storbritan-

nien)

RCT

Autisme spektrum

forstyrrelser og

søvnforstyrrelse

4-16 år

N=7

5 mg

4 uger mela-

tonin

1 uge

washout

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(29)

Weiss et al.

2006

(USA)

(30)

Cross-

over

RCT

Cross-

over

ADHD og indsov-

ningsvanskelighe-

der

6-14 år

N=19

5 mg

4 uger pla-

cebo

30 dage

+ followup

90 dage

Alle fik cen-

tralstimule-

rende læge-

midler.

Ingen øvrige

sederende

eller aktive-

rende læge-

midler var

tilladt.

Neurodevelop-

mentale forstyrrel-

ser inkl. autisme +

søvnforstyrrelser

2-18 år

N=25

Start 5

mg med

flexibel

øgning

af-

hængigt

af re-

spons

(max. 15

mg)

(control-

led rele-

ase for-

mule-

ring)

10 dage

melato-

nin/placebo

3-5 dages

washout +

placebo

10 dages

pla-

cebo/mela-

tonin

3 mdr. fol-

low-up

(open-label),

Tilladt

Alle bivirkninger/hændelser var

milde/moderate, bortset fra 1 tilfælde

af svær migræne. Udslet relateret til

armbånd (n=1).

For 20% af populationen i melatonin-

gruppen er registreret bivirkninger

For 23% af populationen i placebo-

gruppen er registreret hændelser

bivirkningsregi-

strering

Rapportering

ikke opdelt på

grupper.

Ingen SAE.

Ingen klinisk be-

tydende æn-

dring i vital pa-

rametre

Wasdell et

al. 2008

RCT

Cross-

over

35 bivirkninger:

hyppigste: epi-

leptiske anfald

(11), forkø-

lelse/infektion

(8), gastro-in-

testinal sygdom

(5) agitation (4),

angst (2), ho-

vedpine (2). Bi-

virkningerne vur-

deredes ikke re-

lateret til melato-

nin.

(40 % af bivirk-

ningerne var

rapporteret fra 1

patient, og disse

vurderedes rela-

teret til patien-

tens øvrige sy-

gehistorie)

SAE (lungebe-

tændelse), n=1

39 hændelser (+

23 hændelser i

placebo-washout

perioden): forkø-

lelse/infektion

(10), epileptiske

anfald (8), gastro-

intestinal sygdom

(5), følelsesmæs-

sige/adfærds pro-

blemer (7).

Lignende møn-

ster i placebo

washout fasen.

Ingen forskelle I

status ved klini-

ske lægeunder-

søgelser mel-

lem melatonin

og placebo

grupperne.

Patient med

SAE udgik af

RCT.

3 mdr. follow-

up: Ingen grup-

peforskelle på

status ved læ-

geundersø-

gelse. 18 bivirk-

ninger, som alle

vurderedes at

være associeret

med eksiste-

rende sygehi-

storie. 1 SAE:

hospitalisering

pga. øvre luft-

vejsinfektion.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Carr et al.

2007 (Fol-

low-up)

(Canada)

(49,50)

Langtids (op

til 3.8 år) fol-

low-up

(open-label)

Van der Heij-

den et al.

2007

(Holland)

(31)

RCT

ADHD

+søvnforstyrrelse

(CSOI)

6-12 år

N=53

N=52

3 eller 6

mg (af-

hængig

af krops-

vægt)

4 uger

+ follow-up

efter 2 år

Ja, men in-

gen central-

stimulantia,

neuro-lep-

tica, benzo-

diazepin,

clonidin, an-

tidepressiva,

hypnotika

og beta-

blokkere

Langtids follow-

up: Ingen om-

sorgspersoner

(0/41) rapporte-

rede om bivirk-

ninger (hændel-

ser) associeret

med melatonin).

Der blev regi-

streret hændel-

ser (rapporteret

for hvert barn

som hyppighed:

0= aldrig til 4=

meget hyppigt).

De hyppigste var

irritabilitet

mean=0.27

(range 0-3);

kvalme

mean=0.15

(range 0-4);

morgen-sede-

ring mean=0.12

(range 0-3); na-

sal allergi

mean=0.12

(range 0-2); ud-

slet mean=0.12

(range 0-2).

Hovedpine 5.7%

Hyperaktivitet

5.7%

Svimmelhed

3.8%

Mavesmerter

3.8%

Næseblod 1.9%

Hudkløe 1.9%

Smertefulde hud

elementer 1.9%

Diarré 1.9%

Langtids follow-

up konklusion:

der sås ingen

bivirkninger el-

ler udvikling af

tolerance. Ingen

mistanke fra

omsorgsperso-

ner om at mela-

tonin kunne ak-

tivere anfald

hos de n=19

som havde epi-

lepsi, og der var

ingen nye cases

af epilepsi eller

at allergiske til-

stande blev for-

værret hos de

n=44 som

havde allergi.

Der var ikke in-

dikation på at

melatonin

kunne forstyrre

pubertetsudvik-

lingen.

Hovedpine 0%

Hyperaktivitet 0%

Svimmelhed 0%

Mavesmerter 0%

Næseblod 0%

Hudkløe 0%

Smertefulde hud-

elementer 0%

Diaré 0%

Nedsat humør

Fortsat søvnløs-

hed 0%

Ingen signifi-

kante forskelle

på bivirknin-

ger/hændelser

grupperne imel-

lem.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Dårligt humør

1.9%

Fortsat søvnløs-

hed 1.9%

Wirojanan

2009

(USA)

(32)

Geijlswijk et

al. 2010

(33)

RCT

Cross-

over

Autisme spektrum

forstyrrelser og/el-

ler fragilt X syn-

drom og søvnfor-

styrrelser

2-15 år

N=12

3 mg

2 uger mela-

tonin

2 uger pla-

cebo

Ikke oplyst

Der er ikke be-

krevet metode

med henblik på

bivirk-

nings/hændel-

sesregistrering

RCT:

-Bivirknin-

ger/hændelser

over ugen.

-Flere bivirknin-

ger ved højere

doser

-Ingen rapporte-

rede alvorlige

bivirkninger

Follow-up:

-1.6 % ophørte

studiet pga. bi-

virkninger.

-Pubertetsud-

vikling ikke afvi-

gende (Tanner

score)

RCT

Søvnforstyrrelse

(CSOI)

6-12 år

0.05

mg/kg,

N=16

0.10

mg/kg,

N=19

0.15

mg/kg,

N=18

N=17

0.05

mg/kg

0.10

mg/kg

0.15

mg/kg

1 uge

RCT:

-Røde kinder,

øreflipper, øjne

og gaben (n=15)

-Bleghed, kulde-

følelse, svimmel-

hed (n=8)

-Svimmelhed og

kvalme (n=1)

-Sengevædning*

(n=1)

-Øget vandlad-

ning aften/nat

(n=2)

Follow-up:

-Kvalme (n=1)

-apati+vægtøgn-

ing (n=1)

-nocturnal diu-

rese (n=3)

-”kort lunte”

(n=1)

-hovedpine

(n=33)

Træthed om da-

gen 35.3%

Nedsat appetit

35.3%

RCT:

-Hovedpine (n=2)

-Kvalme og ma-

vepine (n=1)

Geijlswijk et

al. 2011 (fol-

low-up)

(Holland)

(7)

Follow-

up:

n=51

Follow-

up:

0.3-10

Follow-up:

varighed

mean 3.1 år

(1-4.6 år)

Wright et al.

2011

(Storbritan-

nien)

RCT

Autisme spektrum

forstyrrelser

3-16 år

N=17

2-10 mg

-12 uger

melatonin

-12 uger

placebo

-Psyko-tro-

pica ikke til-

ladt

Træthed om da-

gen 68.8%

Nedsat appetit

50%

-bivirknings-

spørgeskema-

brugt

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(34)

Cross-

over

-12 uger

washout/in-

tet

Merks et al.

2011

(Holland)

(51)

Børn med terapi

resistent mono-

symptomatisk noc-

turn enuresis

(MNE)

10-16 år

N=11

N=13

3 måneder

Medicin der

kunne “have

indflydelse

på MNE

Nedsat opmærk-

somhed 58.8%

Diarre 70.6%

Øvrige (antal

ikke vist): Svim-

melhed, hoved-

pine, opkast-

ning, mavesmer-

ter, sænket

stemningsleje,

angst, irritabili-

tet, forvirring,

grådlabilitet, for-

stoppelse, ud-

slæt, ondt i hal-

sen, ørepine,

astma, anfald,

mild tremor, ”an-

det”

Ingen angivet

Nedsat opmærk-

somhed 81.3%

Diarre 87.5%

Øvrige (antal ikke

vist): Svimmel-

hed, hovedpine,

opkastning, ma-

vesmerter, sæn-

ket stemnings-

leje, angst, irrita-

bilitet, forvirring,

grådlabilitet, for-

stoppelse, ud-

slæt, ondt i hal-

sen, ørepine,

astma, anfald,

mild tremor, ”an-

det”

Ingen angivet

-ingen SAE (al-

vorlige hændel-

ser)

Der var ikke sig-

nifikant forskel

på hyppigheden

af bivirknin-

ger/hændelser

mellem grup-

perne.

Studiet blev

stoppet (tids-

punkt ej oplyst)

fordi der ikke

var gavnlig ef-

fekt på MNE.

Konklusion: Der

blev ikke obser-

veret nogen bi-

virkninger

Gringras et

al. 2012

(8)

Appleton et

al. 2012

(Storbritan-

nien)

(35)

RCT

Svære søvnfor-

styrrelser

Samt neurologiske

sygdomme og/el-

ler udviklings-for-

styrrelser

3-15 år

N=70

N=76

Varie-

rende

0.5-12

12 uger

Ja, men ikke

sederende

-SUSAR=1 (ma-

reridt)

SAE=2 (irritation

på hud, epilep-

tisk anfald)

-Hoste=31%

-Humørsvingnin-

ger=23%

-Opkastnin-

ger=21%

-Ophid-

selse=19%

-Udslæt=16%

SUSAR=1 (pette-

chier på hånd)

SAE=3 (albue

dislokering, noget

galt i halsen, op-

kastning ved vi-

rus infektion)

-Hoste=37%

-Humørsvingnin-

ger=22%

-Opkastnin-

ger=24%

-Ophidselse=21%

-TESS bivirk-

ningsregistre-

ring anvendt.

Ingen af bør-

nene med epi-

lepsi (n=16) fik

forværring.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Mohammadi

et al. 2012

Mostafavi et

al. 2012

(Iran)

(52,53)

ADHD i me-

tylphenidat be-

handling

7-12 år

N=26

N=24

3 eller 6

mg (af-

hængig

af vægt)

+ metyl-

fenidat

8 uger

Alle fik me-

tylfenidat.

”confoun-

ding drugs”

var ikke til-

ladt.

-Søvnig-

hed=13%

-Hypotermi=9%

-Øget aktivi-

tet=9%

-Kvalme=4%

-Svimmel-

hed=1%

-Åndenød=1%

-”tømmer-

mænd”=1%

-Tremor=0%

-Anfald=0%

-Træthed=11%

-Hoved-

pine=14%

-Andet=44%

Mean score på

the stimulant

drug side effects

questionnaire=

11.35 (8.81)

Hyppigste bivirk-

ninger:

appetitløshed=

70,0%

Vægttab= 45.0%

Tør mund=

45.0%

-Udslæt=11%

-Søvnighed=13%

-Hypotermi=5%

-Øget aktivi-

tet=12%

Kvalme=15%

-Svimmelhed=7%

-Åndenød=1%

-”tømmer-

mænd”=0%

-Tremor=0%

-Anfald=1%

-Træthed=11%

-Hovedpine=9%

-Andet=53%

Ingen statistisk

analyse af bi-

virkninger/hæn-

delser, men for-

fatterne har vur-

deret, at der var

samme fore-

komst i de to

grupper.

Mean score på

the stimulant drug

side effects ques-

tionnaire=10.16

(9.05)

Hyppigste hænd-

leser: appetitløs-

hed=61.1%

Irritabilitet=55.6%

Vægttab=50.0%

Mødrene ud-

fyldte ”the sti-

mulant drug

side effects

questionaire”

ved slutningen

af studiet.

Mean scores på

the stimulant

drug side ef-

fects questiona-

ire var ikke sig-

nifikant forskel-

lig.

Cortesi et al.

2012

(Italien)

(36)

RCT

Søvnforstyrrelse+

Autisme Spektrum

Forstyrrelse

4-10 år

Melato-

nin +

CBT,

N=35

Melato-

nin,

N=34

N=32

3 mg

(ex-

tended

release)

12 uger

Nej

Ingen bivirknin-

ger rapporteret

Urin og blodprø-

ver normale

Ingen hændelser

rapporteret

Urin og blodprø-

ver normale

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Eckerberg et

al. 2012

(Sverige)

(37)

RCT

Cross-

over

Indsovnings-be-

svær

14-19 år

N=21

1 mg

2 uger mela-

tonin, 2 uger

placebo,

1 uge uden

kapsler (me-

latonin/pla-

cebo)

Ikke oplyst

Træthed 1-2 ti-

mer efter kapsel,

(n= 12)

Hovedpine, n=1

Træthed 1-2 ti-

mer efter kapsel

(n=1)

Der er ikke rap-

porteret om al-

vorlige bivirknin-

ger /hændelser

Wilhelsen-

Langeland et

al. 2013

(38)

Saxvig et al.

2014

(Norge)

(39)

RCT

Søvnforstyrrelse

(DSPD)

16-25 år

Bright

light +

melato-

nin,

N=10

Melato-

nin,

N=10

3 mg

2 uger

+ 3 måne-

ders follow-

up (n=19)

re-randomi-

seret til me-

latonin)

Ja, men in-

gen se-

derende

Udmattelse,

n=1*

Hovedpine, n=1

Ubehag i øj-

nene, n=1

(Bright

light,

n=10)

Det fremgår

ikke helt klart

om bivirknin-

gerne kun op-

trådte i melato-

ningrupperne.

Bivirkninger var

forbigående.

-Der var ingen

alvorlige bivirk-

ninger

Mustafavi et

al. 2014

Iran

(54)

RCT

Bipolar sygdom i

behandling med

olanzapin og litium

11-17 år

(Undersøge om

melatonin kunne

reducere metaboli-

ske symptomer

ved olanzapin be-

handling)

N=19

+ olan-

zapin +

litium

N=19

olan-

zapin

+ li-

tium

3 mg

12 uger

Alle var i be-

handling

med olanza-

pin (5-10

mg/dag) og

litium (3-4

mg/dag)

Ingen angivet

Ingen metode til

bivirkningsregi-

strering angivet

Ingen angivet

Ingen metode til

hændelsesregi-

strering angivet

I melatonin

gruppen var der

mindre stigning

i kolesterol og

systolisk blod-

tryk end i place-

bogruppen.

Jain et al.

2015

(USA)

(41)

RCT

Crosso-

ver

Epilepsi

6-11 år (præpu-

bertære)

N=10

9 mg

4 uger mela-

tonin

1 uge

washout

4 uge r pla-

cebo

Ja,

men ikke

hypnotika,

centralsti-

mulantia,

cortico-ste-

roider, im-

munosup-

ressiver

Forværring af

migræne (n=1)

Bronchitis + øre-

infektion (n=1,

dømt urelateret)

Agitation (n=1,

dømt urelateret)

Øget vandlad-

ningsfrekvens

Agitation (n=1)

Øget vandlad-

ningsfrekvens

(n=1)

Melatonin for-

værrede ikke

epilepsi

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(n=1, dømt ure-

lateret)

Chang et al.

2016

(Taiwan)

(40)

RCT

Crosso-

ver

Atopisk dermatitis

+ søvnforstyrrelse

1-18 år

N=48

N=48/

3 mg

4 uger mela-

tonin

2 uger

washout

2 uger pla-

cebo

Zybach et al.

2016

(USA)

(55)

RCT

Cross-

over

Funktionel dys-

pepsi

11-16 år

(Undersøge om

melatonin kunne

reducere mave-

smerter)

N=12

5 mg

Fly-

dende

form

Uklar

dosis

oplys-

ning

2 ugers pla-

cebo

2 ugers me-

latonin

Opiater, tra-

madol,

gabapentin,

benzo-dia-

zepin ikke

tilladt

Ingen angivet

Ingen metode til

bivirkningsregi-

strering angivet

Ingen angivet

Ingen metode til

hændelsesregi-

strering angivet

Ja, men in-

gen sove-

medicin, an-

tidepressiva

Ingen bivirknin-

ger

Ingen hændelser

Intention-to-

treat analyser

Ingen ophørte

pga. bivirknin-

ger

* Bivirkningen medførte ophør i studiet

Tabel I: Karakteristika for placebokontrollerede randomiserede kliniske melatoninstudier.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

Referenceliste

(1) Nyt om bivrikninger, Lægemiddelstyrelsen, Februar 2016

(2) London New Drugs Group APC/DTC Briefing. Melatonin in paediatric sleep pratice

2008. 2016.

(3) Cardinali DP, Pevet P. Basic aspects of melatonin action.

Sleep Med Rev

1998;2:175-190.

(4)

Pevet P, Agez L, Bothorel B et al. Melatonin in the multi-oscillatory mammalian

circadian world.

Chronobiol Int

2006;23:39-51.

(5) Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML et al. Update on melatonin receptors:

IUPHAR Review 20.

Br J Pharmacol

2016;173:2702-2725.

(6) van Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG. The use of exogenous melatonin in

delayed sleep phase disorder: a meta-analysis.

Sleep

2010;33:1605-1614.

(7) van Geijlswijk IM, Mol RH, Egberts TC, Smits MG. Evaluation of sleep, puberty and

mental health in children with long-term melatonin treatment for chronic idiopathic

childhood sleep onset insomnia.

Psychopharmacology (Berl)

2011;216:111-120.

(8)

Gringras P, Gamble C, Jones AP et al. Melatonin for sleep problems in children with

neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial.

BMJ

2012;345:e6664.

(9) Harpsoe NG, Andersen LP, Gogenur I, Rosenberg J. Clinical pharmacokinetics of

melatonin: a systematic review.

Eur J Clin Pharmacol

2015;71:901-909.

(10) Vriend J, Reiter RJ. Melatonin feedback on clock genes: a theory involving the

proteasome.

J Pineal Res

2015;58:1-11.

(11) Pevet P. The internal time-giver role of melatonin. A key for our health.

Rev Neurol

(Paris)

2014;170:646-652.

(12) Summary of Product Characteristics Circadin. 2016.

(13) Combs D, Goodwin JL, Quan SF, Morgan WJ, Shetty S, Parthasarathy S. Insomnia,

Health-Related Quality of Life and Health Outcomes in Children: A Seven Year

Longitudinal Cohort.

Sci Rep

2016;6:27921.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(14) Ramtekkar U, Ivanenko A. Sleep in Children With Psychiatric Disorders.

Semin

Pediatr Neurol

2015;22:148-155.

(15) McMakin DL, Dahl RE, Buysse DJ et al. The impact of experimental sleep restriction

on affective functioning in social and nonsocial contexts among adolescents.

J Child

Psychol Psychiatry

2016;57:1027-1037.

(16) Hysing M, Harvey AG, Linton SJ, Askeland KG, Sivertsen B. Sleep and academic

performance in later adolescence: results from a large population-based study.

Sleep Res

2016;25:318-324.

(17) Seegers V, Touchette E, Dionne G et al. Short persistent sleep duration is

associated with poor receptive vocabulary performance in middle childhood. J Sleep

Res 2016;25:325-332.

(18) Vejledning nr. 9194 af 11. april 2013 om medikamentel behandling af børn og unge

med psykiske lidelser (2013). Sundhedsstyrelsen.

(19) Brauner JV, Johansen LM, Roesbjerg T, Pagsberg AK. Off-Label Prescription of

Psychopharmacological Drugs in Child and Adolescent Psychiatry.

J Clin

Psychopharmacol

2016;36:500-507.

(20)

Nielsen ES, Hellfritzsch M, Sorensen MJ, Rasmussen H, Thomsen PH, Laursen T.

Off-label prescribing of psychotropic drugs in a Danish child and adolescent

psychiatric outpatient clinic.

Eur Child Adolesc Psychiatry

2016;25:25-31.

(21) Sheldon SH. Pro-convulsant effects of oral melatonin in neurologically disabled

children.

Lancet

1998;351:1254.

(22) Kennaway DJ. Potential safety issues in the use of the hormone melatonin in

paediatrics.

J Paediatr Child Health

2015;51:584-589.

(23) Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N et al. Efficacy and safety of exogenous

melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep

restriction: meta-analysis.

BMJ

2006;332:385-393.

(24) Jan JE, Freeman RD. Melatonin therapy for circadian rhythm sleep disorders in

children with multiple disabilities: what have we learned in the last decade?

Dev Med

Child Neurol

2004;46:776-782.

(25) Andersen LP, Gogenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. The Safety of Melatonin in

Humans.

Clin Drug Investig

2016;36:169-175.

(26) Schwichtenberg AJ, Malow BA. Melatonin Treatment in Children with Developmental

Disabilities.

Sleep Med Clin

2015;10:181-187.

(27) Cortese S, Brown TE, Corkum P et al. Assessment and management of sleep

problems in youths with attention-deficit/hyperactivity disorder.

J Am Acad Child

Adolesc Psychiatry

2013;52:784-796.

(28) Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review

and meta-analysis.

Dev Med Child Neurol

2011;53:783-792.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(29) Garstang J, Wallis M. Randomized controlled trial of melatonin for children with

autistic spectrum disorders and sleep problems.

Child Care Health Dev

2006;32:585-

589.

(30) Weiss MD, Wasdell MB, Bomben MM, Rea KJ, Freeman RD. Sleep hygiene and

melatonin treatment for children and adolescents with ADHD and initial insomnia.

Am Acad Child Adolesc Psychiatry

2006;45:512-519.

(31) Van der Heijden KB, Smits MG, Van Someren EJ, Ridderinkhof KR, Gunning WB.

Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-

onset insomnia.

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry

2007;46:233-241.

(32) Wirojanan J, Jacquemont S, Diaz R et al. The efficacy of melatonin for sleep

problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X

syndrome.

J Clin Sleep Med

2009;5:145-150.

(33) van Geijlswijk IM, Van der Heijden KB, Egberts AC, Korzilius HP, Smits MG. Dose

finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT.

Psychopharmacology (Berl)

2010;212:379-391.

(34)

Wright B, Sims D, Smart S et al. Melatonin versus placebo in children with autism

spectrum conditions and severe sleep problems not amenable to behaviour

management strategies: a randomised controlled crossover trial.

J Autism Dev

Disord

2011;41:175-184.

(35) Appleton RE, Jones AP, Gamble C et al. The use of MElatonin in children with

neurodevelopmental disorders and impaired sleep: a randomised, double-blind,

placebo-controlled, parallel study (MENDS).

Health Technol Assess

2012;16:i-239.

(36) Cortesi F, Giannotti F, Sebastiani T, Panunzi S, Valente D. Controlled-release

melatonin, singly and combined with cognitive behavioural therapy, for persistent

insomnia in children with autism spectrum disorders: a randomized placebo-

controlled trial.

J Sleep Res

2012;21:700-709.

(37) Eckerberg B, Lowden A, Nagai R, Akerstedt T. Melatonin treatment effects on

adolescent students' sleep timing and sleepiness in a placebo-controlled crossover

study.

Chronobiol Int

2012;29:1239-1248.

(38) Wilhelmsen-Langeland A, Saxvig IW, Pallesen S et al. A randomized controlled trial

with bright light and melatonin for the treatment of delayed sleep phase disorder:

effects on subjective and objective sleepiness and cognitive function.

J Biol Rhythms

2013;28:306-321.

(39) Saxvig IW, Wilhelmsen-Langeland A, Pallesen S et al. Objective measures of sleep

and dim light melatonin onset in adolescents and young adults with delayed sleep

phase disorder compared to healthy controls.

J Sleep Res

2013;22:365-372.

(40) Chang YS, Lin MH, Lee JH et al. Melatonin Supplementation for Children With

Atopic Dermatitis and Sleep Disturbance: A Randomized Clinical Trial.

JAMA Pediatr

2016;170:35-42.

(41) Jain SV, Horn PS, Simakajornboon N et al. Melatonin improves sleep in children with

epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study.

Sleep Med

2015;16:637-644.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

(42) Dodge NN, Wilson GA. Melatonin for treatment of sleep disorders in children with

developmental disabilities.

J Child Neurol

2001;16:581-584.

(43) Smits MG, van Stel HF, van der Heijden K, Meijer AM, Coenen AM, Kerkhof GA.

Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-

onset insomnia: a randomized placebo-controlled trial.

J Am Acad Child Adolesc

Psychiatry

2003;42:1286-1293.

(44)

Gitto E, Reiter RJ, Amodio A et al. Early indicators of chronic lung disease in preterm

infants with respiratory distress syndrome and their inhibition by melatonin.

J Pineal

Res

2004;36:250-255.

(45) Gupta M, Aneja S, Kohli K. Add-on melatonin improves quality of life in epileptic

children on valproate monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled

trial.

Epilepsy Behav

2004;5:316-321.

(46)

Gupta M, Gupta YK, Agarwal S, Aneja S, Kohli K. A randomized, double-blind,

placebo controlled trial of melatonin add-on therapy in epileptic children on valproate

monotherapy: effect on glutathione peroxidase and glutathione reductase enzymes.

Br J Clin Pharmacol

2004;58:542-547.

Gupta M, Gupta YK, Agarwal S, Aneja S, Kalaivani M, Kohli K. Effects of add-on

melatonin administration on antioxidant enzymes in children with epilepsy taking

carbamazepine monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Epilepsia

2004;45:1636-1639.

(47)

(48) Gupta M, Aneja S, Kohli K. Add-on melatonin improves sleep behavior in children

with epilepsy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

J Child Neurol

2005;20:112-115.

(49) Carr R, Wasdell MB, Hamilton D et al. Long-term effectiveness outcome of melatonin

therapy in children with treatment-resistant circadian rhythm sleep disorders.

Pineal Res

2007;43:351-359.

(50) Wasdell MB, Jan JE, Bomben MM et al. A randomized, placebo-controlled trial of

controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syndrome and

impaired sleep maintenance in children with neurodevelopmental disabilities.

Pineal Res

2008;44:57-64.

(51) Merks BT, Burger H, Willemsen J, van Gool JD, de Jong TP. Melatonin treatment in

children with therapy-resistant monosymptomatic nocturnal enuresis.

J Pediatr Urol

2012;8:416-420.

(52) Mohammadi MR, Mostafavi SA, Keshavarz SA et al. Melatonin effects in

methylphenidate treated children with attention deficit hyperactivity disorder: a

randomized double blind clinical trial.

Iran J Psychiatry

2012;7:87-92.

(53) Mostafavi SA, Mohammadi MR, Hosseinzadeh P et al. Dietary intake, growth and

development of children with ADHD in a randomized clinical trial of Ritalin and

Melatonin co-administration: Through circadian cycle modification or appetite

enhancement?

Iran J Psychiatry

2012;7:114-119.

(54) Mostafavi A, Solhi M, Mohammadi MR, Hamedi M, Keshavarzi M, Akhondzadeh S.

Melatonin decreases olanzapine induced metabolic side-effects in adolescents with

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 56: Lægemiddelstyrelsens rapport Melatonin – Bivirkninger hos børn og unge – et litteraturstudie, fra sundheds- og ældreministeren

bipolar disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial.

Acta Med Iran

2014;52:734-739.

(55) Zybach K, Friesen CA, Schurman JV. Therapeutic effect of melatonin on pediatric

functional dyspepsia: A pilot study.

World J Gastrointest Pharmacol Ther

2016;7:156-161.

(56) Smits MG, Nagtegaal EE, van der Heijden J, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for

chronic sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial.

Child Neurol

2001;16:86-92.

(57) Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE et al. Melatonin and melatonin-progestin

combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation.

Clin Endocrinol Metab

1992;74:108-117.