SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Sundheds- og Ældreudvalget 2016-17
SUU Alm.del Bilag 336
Offentligt

Betina Højgaard

Cost-benefit analyse af fremtidige

vaccineberedskaber over for kopper

i Danmark

Imvanex

versus den nuværende danske koppevaccine

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Cost-benefit analyse af fremtidige vaccineberedskaber over

for kopper i Danmark

–

Imvanex® versus nuværende danske

koppevaccine

Publikationen kan hentes på www.kora.dk

Mindre uddrag, herunder figurer, tabeller og citater, er tilladt

med tydelig kildeangivelse. Skrifter, der omtaler, anmelder,

citerer eller henviser til nærværende, bedes sendt til KORA.

Udgiver: KORA

ISBN: 978-87-7509-876-7

Projekt: 10973

KORA

Det Nationale Institut for

Kommuners og Regioners Analyse og Forskning

KORA er en uafhængig statslig institution, hvis formål er at

fremme kvalitetsudvikling samt bedre ressourceanvendelse og

styring i den offentlige sektor.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Forord

På opdrag fra Sundhedsstyrelsen har KORA i første halvår 2015 gennemført tre cost-benefit

analyser for fremtidige vaccineberedskaber over for kopper i Danmark. Dette notat beskriver

resultaterne af analyserne.

Projektet er gennemført af seniorprojektleder Betina Højgaard, og professor Jakob Kjellberg fra

KORA har læst internt review på notatet.

Betina Højgaard

August 2015

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Indhold

Resumé ................................................................................................ 5

Formål .................................................................................................................. 5

Metode og forudsætninger ...................................................................................... 5

Resultat ................................................................................................................ 6

Baggrund og formål ........................................................................ 8

1.1

1.2

1.3

Koppesygdom ............................................................................................... 8

Koppevaccine i Danmark ................................................................................ 9

Formål ....................................................................................................... 10

1.3.1

Afgrænsning .................................................................................... 10

Metode ........................................................................................ 12

2.1

De to vacciner, vaccinationsmetoder og vaccinelager ....................................... 12

2.1.1

2.1.2

2.1.3

2.2

2.2.1

2.2.2

2.2.3

2.3

2.4

SSI-vaccine ..................................................................................... 12

Imvanex

....................................................................................... 13

Vaccinelager .................................................................................... 13

Tid til indsættelse af effekt ................................................................ 14

Effekt ............................................................................................. 15

Bivirkninger ..................................................................................... 15

Effektparametre .......................................................................................... 14

Omkostninger ............................................................................................. 20

Analyserne ................................................................................................. 21

Resultat ....................................................................................... 22

Litteratur ............................................................................................ 25

Bilag 1

Statens Seruminstituts lager af koppevaccine ............................ 27

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Resumé

Koppesygdom blev erklæret udryddet af WHO i 1980. Et udbrud af koppesygdom i Danmark

kan derfor kun ske enten efter et ukontrolleret udslip fra et af de to WHO-kontrollerede højsik-

kerhedslaboratorier, som i dag opbevarer koppevirus, eller efter bevidst spredning af koppe-

virus som led i et biologisk angreb.

Der findes ingen specifik behandling af kopper, og dødeligheden er ca. 30 %. I en udbrudssitu-

ation vil isolation af syge og karantæne af muligt smittede kunne hæmme smittespredningen,

mens vaccination vil kunne reducere antallet af koppesyge og døde betydeligt. Nærværende

notat omhandler vaccinationsdelen i forbindelse med håndtering af en situation, hvor der fore-

ligger en sandsynlig trussel eller et verificeret koppeudbrud.

Danmarks nuværende vaccineberedskab over for kopper består af koppevaccine fra Statens

Serum Institut (i den videre tekst omtalt som SSI-vaccine). SSI-vaccinen er en såkaldt første

generation koppevaccine, som er den type vaccine, der tidligere er anvendt til vaccination i

Danmark, inden koppesygdommen blev udryddet. Vaccinen består af levende virus (vaccinia

virus). Det skønnes, at ca. 17 % af den danske befolkning har en kontraindikation mod SSI-

vaccine i et førhændelsesscenarie. Det vil sige i en situation, hvor der ikke er verificeret fore-

komst af koppesygdom. I en udbrudssituation er der imidlertid ingen kontraindikationer mod

SSI-vaccinen.

Siden udarbejdelsen af den danske koppeberedskabsplan i 2004 er Imvanex

blevet godkendt i

Europa til brug under ”særlige omstændigheder”. Imvanex

er en tredje generation koppevac-

cine, som i modsætning til SSI-vaccinen ikke kan replikere (kopiere) sig selv i menneskeceller,

og der er ikke i samme grad af kontraindikationer for denne.

Det fremtidige vaccineberedskab over for kopper i Danmark vil således enten kunne bestå af

SSI-vaccine eller Imvanex

–

eller alternativt en kombineret anvendelse af begge vacciner.

Formål

Formålet med dette notat er at analysere nettogevinsten ved forskellige fremtidige vaccinebe-

redskaber over for kopper i Danmark, hvor SSI-vaccine og/eller Imvanex

indgår.

Der foretages i alt tre analyser med udgangspunkt i de trusselsbilleder, der er opstillet i den

danske koppeplan fra 2004. I alle tre analyser er referencescenariet udelukkende anvendelse af

SSI-vaccinen, mens alternativscenariet er, at der enten kun anvendes Imvanex

, eller at der

anvendes en kombination af Imvanex

og SSI-vaccine. De tre analyser er skitseret i Tabel 0.1.

Som det fremgår af tabellen, er der i alle tre analyser tale om et efterhændelsesscenarie, dvs.

der er en sandsynlig trussel eller verificeret koppesygdom i eller udenfor Danmark.

Metode og forudsætninger

Der er foretaget en litteraturbaseret cost-benefit analyse, hvor effekten og omkostningerne ved

de forskellige alternativer er søgt afdækket ved brug af estimater fra litteraturen. Det er i ana-

lysen antaget, at staten ønsker at bevare og vedligeholde lageret af SSI-vaccine, selvom der

indkøbes Imvanex

til vaccination af dele af befolkningen.

På effektsiden vurderes der ikke at være forskel på de to vacciner i forhold til tid til effektens

indsættelse og effektstørrelsen. Bivirkningsprofilen er imidlertid forskellig mellem de to vacci-

ner, idet SSI-vaccinen har mere udtalte bivirkninger end Imvanex

. Blandt de alvorlige bivirk-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

ninger ved SSI-vaccinen kan nævnes betændelse i hjertesækken (myopericarditis), hjernebe-

tændelse (encephalitis), generaliseret vaccinia (fremkomst af vaccinepustler (dvs. små, gule

blærer) på andre steder på kroppen end på vaccinationsstedet) og dødsfald. På grund af for

stor usikkerhed i forhold til bivirkningsprofilerne omkring forekomst og sværhedsgrad af forbi-

gående sygdomstilfælde, og set i lyset af at der er tale om en efterhændelsessituation, hvor

forbigående sygdomstilfælde synes at kunne accepteres, er det kun antallet af dødsfald som

følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen, som er medtaget i analysen (der er ikke registreret

dødsfald ved Imvanex

Tabel 0.1

Oversigt over de tre inkluderede cost-benefit analyser

Reference-

scenariet

Analyse 1

Sandsynlig trussel

(niveau 2 i koppeberedskabsplanen)

Analyse 2

Verificeret koppesygdom uden for

Danmark

(niveau 3 i koppeberedskabsplanen)

Analyse 3

Kopper i Danmark

–

geografisk af-

grænset udbrud og vaccination

(niveau 4a i koppeberedskabsplanen)

SSI-vaccine

Parallel anvendelse, hvor

SSI-vaccine gives til de

fleste af borgerne, mens

Imvanex

gives til be-

folkningsgrupper med

forhøjet risiko for alvorli-

ge bivirkninger af SSI-

vaccinen.

SSI-vaccine

Imvanex

SSI-vaccine

Alternativscenariet

Imvanex

Population som modtager

vaccinationen

Frontlinjesundhedspersonale.

Jf. appendiks 6A i koppebered-

skabsplanen (1) antages det, at

500 personer skal vaccineres.

Større del af sundhedspersonalet.

Jf. appendiks 6A i koppebered-

skabsplanen (1) antages det, at

5.000 personer skal vaccineres.

Alt sundhedspersonale og nøgleper-

soner i andre sektorer samt

”ring-

vaccination” omkring indekscasene.

Jf. tal indhentet i juli 2014 i forbin-

delse med planlægning af pandemi-

vaccinegaranti antages det, at

500.000 personer skal vaccineres.

I analyse 1 og 2 antages det, at det kun vil være personer uden kontraindikation mod SSI-

vaccine, som modtager SSI-vaccinen, hvorfor antallet af dødsfald som følge af bivirkninger er

baseret på estimatet for personer uden kontraindikation mod SSI-vaccine, dvs. 1,4 dødsfald pr.

1 million vaccinerede. I analyse 3 anvendes modsat estimatet for personer med kontraindikati-

on mod SSI-vaccine, hvilket er 2,2 dødsfald pr. 1 million vaccinerede.

På omkostningssiden indgår kun omkostninger i forhold til indkøb af Imvanex

, da der ikke

vurderes at være nævneværdige forskelle mellem de to vacciner i forhold til opbevarings- og

håndteringsomkostninger samt de direkte vaccinationsomkostninger ekskl. selve vaccinen. Der

er anvendt en pris for Imvanex

på 200 kr. pr. dosis (der skal bruges to doser pr. vaccineret

person), hvilket skal ses som en minimumspris.

Tidshorisonten for analysen er 100 år, og det er antaget, at indkøb af Imvanex

kun skal fore-

tages én gang i den periode. Risikoen for et koppeudbrud vurderes at være meget lav (ca. én

hændelse pr. 200.000 år), hvorfor effekten af koppevaccination og dertilhørende bivirkninger

som følge af den valgte tidshorisont for analysen på 100 år reduceres med 1/2000.

Resultat

Analyserne viser, at inklusion af Imvanex

i koppevaccinationsprogrammet vil medføre en eks-

tra omkostning på henholdsvis 200.000 kr., 2 mio. kr. og 34 mio. kr. i de tre analyser, mens

antallet af reducerede dødsfald som følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen er meget beskedent.

Den meget lave risiko for forekomst af koppesygdom i eller uden for Danmark sammenholdt

med det forholdsvis beskedne antal dødsfald som følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen medfø-

rer, at omkostningerne pr. reduceret dødsfald bliver enormt store. Omkostningerne pr. reduce-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

ret dødsfald er således 571 mia. kr. i analyse 1 og 2, mens de er 364 mia. kr. i analyse 3. Om-

kostningseffektestimatet er det samme for analyse 1 og 2, da der er anvendt det samme ef-

fektestimat (1,4 dødsfald pr. 1 million vaccinerede personer).

Sundhedsøkonomiske analyser foretages traditionelt som omkostningseffektanalyser, og kun i

sjældne tilfælde foretages der cost-benefit analyser. En pragmatisk værdisætning af effektsiden

af ovenstående omkostningseffektanalyse ved brug af Transportministeriets værdi af et stati-

stisk liv på 17,4 mio. kr. (2015-priser) viser imidlertid, at det i alle tre analyser er forbundet

med en betragtelig meromkostning at lade Imvanex

indgå i vaccinationsprogrammet, jf. Tabel

0.2.

Tabel 0.2

Cost-benefit analyse

–

Trafikministeriets værdi af et statistisk liv på 17,4 mio. kr.

(2015-priser) er anvendt til værdisætning af effektsiden

Population

(antal

personer)

Scenarie*

Omkostninger

til indkøb af

Imvanex

Antal dødsfald

som følge af

bivirkninger

(tidshorisont

100 år)

0,00000035

0,0000035

0,0000935

Omkostninger

som følge af

dødsfald

Difference i

omkostninger

mellem alterna-

tiv- og referen-

cescenariet

Analyse 1

500

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

200.000 kr.

2 mio. kr.

34 mio. kr.

6 kr.

199.994. kr.

61 kr.

1.999.939 kr.

1.627 kr.

33.998.373 kr.

Analyse 2

5.000

Analyse 3

**500.000

Referencescenariet er i alle tre analyser SSI-vaccinen. Alternativscenariet i analyse 1 og 2 er Imvanex

, mens det i

analyse 3 er, at der gives Imvanex

til de 17 % med kontraindikation mod SSI-vaccine, mens resten af populationen

modtager SSI-vaccinen.

** I denne analyse ses der reelt kun på de 17 % med kontraindikation mod SSI-vaccine i populationen (85.000 perso-

ner), da de 83 % af populationen, som ikke har en kontraindikation mod SSI-vaccine, i begge scenarier vil modtage

SSI-vaccinen.

Det skal understreges, at estimaterne er behæftet med usikkerhed. Især estimatet vedrørende

antallet af dødsfald for personer med kontraindikation mod SSI-vaccine er behæftet med stor

usikkerhed, idet denne gruppe personer typisk ikke er repræsenteret i data i litteraturen, da

der her typisk er tale om førhændelsesvaccinationsforløb. I beregningerne i analyse 3 er det

antaget, at vaccination med SSI-vaccine hos personer med kontraindikation mod SSI-vaccine

vil medføre 2,2 dødsfald pr. 1 million vaccinerede. Hvis vi tager udgangspunkt i Trafikministeri-

ets estimat på 17,4 mio. kr. for et statistisk liv, vil der skulle forekomme 23,0 dødsfald pr. 1

million vaccinerede for, at omkostningerne ved SSI-vaccinen overskrider omkostningerne ved

Imvanex

–

dvs. en over 10 gange så høj dødelighed som antaget i analyserne.

Der er ingen tvivl om, at SSI-vaccinen har en dårligere bivirkningsprofil end Imvanex

. Ses der

udelukkende på antallet af relaterede dødsfald til bivirkningerne, synes størrelsesomfanget af

disse imidlertid ikke at opveje de meromkostninger, der er forbundet med indkøb af Imvanex

Den estimerede omkostningsforskel er imidlertid overvurderet, idet den manglende inklusion af

ikke-dødsfaldsrelaterede bivirkninger i analysen bevirker, at omkostningerne til SSI-vaccinen er

undervurderet. Set i lyset af, at der er tale om en efterhændelsessituation, må der imidlertid

forventes at være større accept af forbigående sygdomstilfælde, hvorfor det centrale effektmål i

denne situation må være antal dødsfald.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Baggrund og formål

Koppesygdom har tidligere medført store epidemier med mange syge og døde, men som resul-

tat af mange års intensiv vaccinationskampagne erklærede WHO i 1980 kopper for udryddet.

Koppevirus findes i dag kun opbevaret i to WHO-kontrollerede højsikkerhedslaboratorier i hen-

holdsvis USA og Rusland (1). Et udbrud af koppesygdom i Danmark kan således kun ske enten

efter et ukontrolleret udslip fra et af de to laboratorier eller efter bevidst spredning af koppevi-

rus som led i et biologisk angreb.

Konsekvenserne af et udbrud af koppesygdom i Danmark vil være meget store, da hovedparten

af befolkningen ikke har immunitet eller kun svag immunitet som følge af vaccination før 1976,

hvor rutinemæssig vaccination af børn ophørte i Danmark. I en udbrudssituation vil isolation af

syge og karantæne af muligt smittede kunne hæmme smittespredningen, mens vaccination vil

kunne reducere antallet af koppesyge og døde betydeligt. Sundhedsstyrelsen udgav i 2004 en

koppeplan (1), som beskriver, hvorledes vaccination af hele befolkningen kan gennemføres

rettidigt, såfremt man skulle stå over for et udbrud af koppesygdom.

Den danske strategi i relation til håndtering af koppesygdom er baseret på, at den vurderede

risiko for koppeudbrud er meget lille. Center for Biosikring og Bioberedskab (CBB) vurderer

således, at risikoen for et koppeudbrud er 1 hændelse pr. ca. 200.000 år (oplysning modtaget

fra CBB i august 2015). Risikoen er baseret på biomedicinsk trusselsanalyse og tilgængelig

efterretning. Vaccination mod kopper i Danmark vil således kun blive iværksat, såfremt der

foreligger en sandsynlig trussel eller et verificeret koppeudbrud (dvs. i en efterhændelsessitua-

tion)

–

og dermed kun anvendt i en national beredskabssituation, fraset vaccination af fx dansk

militærpersonale til udsendelse til brændpunkter. Den danske strategi i relation til håndtering af

koppesygdom er, jf. Sundhedsstyrelsens koppeplan (1), en scenariebaseret vaccinationsstrate-

gi, hvor der selv ved sandsynlig trussel eller verificeret koppesygdom udenfor Danmark kun

anbefales vaccination af et begrænset antal beredskabs- og sundhedspersonale.

I en beredskabssituation vil vaccination ikke kunne stå alene, hvorfor andre tiltag vil blive taget

i anvendelse for at inddæmme og kontrollere et koppeudbrud, herunder isolation af syge og

karantæne af muligt smittede kontakter. Nærværende analyse er afgrænset til kun at omhand-

le vaccinationsdelen i forbindelse med håndtering af en situation, hvor der foreligger en sand-

synlig trussel eller et verificeret koppeudbrud.

1.1

Koppesygdom

Kopper forårsages af virussen

variola.

Sygdommen er meget smitsom og spredes ved dråber,

som indåndes, samt i mindre grad ved kontakt med inficeret tøj og sengelinned. Tiden fra smit-

te til symptomer (også kaldet inkubationsperioden) er oftest 12-14 dage. Kopper smitter først

fra det tidspunkt, hvor udslættet bryder ud. De første symptomer på sygdommen inkluderer

feber, træthed og hovedpine. Efter 2-4 dage med disse symptomer ses et udslæt begyndende

som små røde prikker på tungen og mundslimhinden, der efterfølgende spredes på arme, ben, i

ansigtet og senere på kroppen. Udslættet udvikler sig efterfølgende til blærer. Blærerne går fra

at være væskefyldte til at udvikle sig til runde pusholdige blærer, som til sidst bliver tiltagende

skorpedækkede. De fleste blærer vil være skorpedækkede 10-14 dage efter udslættets debut.

Sygdommen er smitsom fra de tidligste symptomer, indtil alle skorper er faldet af. De fleste

skorper vil typisk være faldet af 3 uger efter debut af udslættet (1). Der findes ingen specifik

behandling af kopper, og dødeligheden er ca. 30 % (1).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Figur 1.1

Pige fra Bangladesh med kopper

Kilde: (2).

1.2

Koppevaccine i Danmark

Danmarks nuværende vaccineberedskab over for kopper består af koppevaccine fra Statens

Serum Institut (i den videre tekst omtalt som SSI-vaccine). SSI-vaccinen er en såkaldt første

generation koppevaccine, som blev anvendt ved WHO’s udryddelseskampagne

. Statens Serum

Institut har siden udryddelseskampagnen opbevaret et lager af SSI-vaccine, som de løbende

har vedligeholdt og kvalitetssikret.

Siden udarbejdelsen af den danske koppeberedskabsplan i 2004 (1) er Imvanex

blevet god-

kendt i Europa til

brug under ”særlige omstændigheder”

(3)

. Imvanex

er en tredje generation

koppevaccine.

Modsat Imvanex

, der er godkendt efter nutidens høje standarder, er SSI-vaccinen ikke god-

kendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (European Medicines Agency

–

EMA) og vil heller

ikke kunne blive det på grund af manglende

God Fremstillingspraksis

(Good Manufacturing

Practice

–

GMP)

. Trods den manglende godkendelse vil der imidlertid være hjemmel i Læge-

De koppevacciner, der blev anvendt under WHO’s intensive koppeudryddelseskampagne kaldes

første gene-

ration vacciner. Disse vacciner blev fremstillet ved dyrkning i hud i levende dyr (fx kalve, får og vandbøfler), i

kalvelymfe eller i chorioallantoisk membran fra befrugtede hønseæg. Anden generation koppevaccinerne blev

udviklet i slutningen af udryddelseskampagnen eller herefter. I modsætning til første generation vaccinerne

bliver anden generation vaccinerne produceret ved moderne celledyrkningsteknikker. Anden generation kop-

pevacciner bruger de samme koppevaccinestammer, der er anvendt til fremstilling af første generation vacci-

ner, eller klonal virus plaque oprenset fra de traditionelle vaccinelagre. Tredje generation koppevacciner ud-

gør mere svækkede vaccinestammer, der har tabt evnen til at formere sig

–

replikere sig

–

i humane celler.

Anden og tredje generation vacciner fremstilles ved hjælp af moderne celledyrkningsteknikker og aktuelle

standarder for god fremstillingspraksis (Good Manufacturing Practice

–

GMP) (4,12).

Vaccinen har markedsføringstilladelse i USA under navnet Imvamune

GMP er den del af kvalitetssikringen, som sikrer, at lægemidler og mellemprodukter til stadighed produceres

og kontrolleres i overensstemmelse med de kvalitetskrav, der er gældende for lægemidlernes tilsigtede an-

vendelse.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

middellovens § 32

til midlertidigt at tillade udlevering af SSI-vaccine, hvis der er en sandsynlig

trussel eller verificeret koppesygdom i Danmark.

Det fremtidige vaccineberedskab over for kopper i Danmark vil således kunne bestå af enten

SSI-vaccine eller Imvanex

–

alternativt en kombineret anvendelse af begge vacciner.

1.3

Formål

Formålet med dette notat er at analysere nettogevinsten ved forskellige fremtidige vaccinebe-

redskaber over for kopper i Danmark, hvor SSI-vaccine og/eller Imvanex

indgår.

Der foretages i alt tre analyser med udgangspunkt i de trusselsbilleder, der er opsat i den dan-

ske koppeplan fra 2004 (1). Referencescenariet er i alle tre analyser udelukkende anvendelse

af SSI-vaccine, mens alternativscenariet er, at der enten kun anvendes Imvanex

, eller at der

anvendes en kombination af Imvanex

og SSI-vaccine. De tre analyser er skitseret i Tabel 1.1.

Som det fremgår af tabellen, er der i alle tre analyser tale om et efterhændelsesscenarie, dvs.

der er en sandsynlig trussel eller verificeret koppesygdom i eller udenfor Danmark.

Det antages, at der ved vaccination af op til 5.000 personer kun vil blive anvendt Imvanex

alternativscenariet, da det af logistiske grunde vil være uhensigtsmæssigt at skulle håndtere to

vacciner (analyse 1 og 2).

Tabel 1.1

Oversigt over de tre inkluderede cost-benefit analyser

Reference-

scenariet

Analyse 1

Sandsynlig trussel

(niveau 2 i koppeberedskabsplanen)

Analyse 2

Verificeret koppesygdom uden for

Danmark

(niveau 3 i koppeberedskabsplanen)

Analyse 3

Kopper i Danmark

–

geografisk af-

grænset udbrud og vaccination

(niveau 4a i koppeberedskabsplanen)

SSI-vaccine

Parallel anvendelse, hvor

SSI-vaccine gives til de

fleste af borgerne, mens

Imvanex

gives til be-

folkningsgrupper med

forhøjet risiko for alvorli-

ge bivirkninger af SSI-

vaccinen.

SSI-vaccine

Imvanex

SSI-vaccine

Alternativscenariet

Imvanex

Population som modtager

vaccinationen

Frontlinje sundhedspersonale.

Jf. appendiks 6A i koppebered-

skabsplanen (1) antages det, at

500 personer skal vaccineres.

Større del af sundhedspersonalet.

Jf. appendiks 6A i koppebered-

skabsplanen (1) antages det, at

5.000 personer skal vaccineres.

Alt sundhedspersonale og nøgleper-

soner i andre sektorer samt

”ring-

vaccination” omkring indekscasene.

Jf. tal indhentet i juli 2014 i forbin-

delse med planlægning af pandemi-

vaccinegaranti antages det, at

500.000 personer skal vaccineres.

1.3.1 Afgrænsning

I den klassiske samfundsøkonomiske cost-benefit analyse (CBA) vil samtlige fordele (benefits)

og omkostninger af de analyserede tiltag søges værdisæt. Det vil sige alt af værdi for samfun-

det, herunder også eventuelle ikke-markedsomsatte goder (fx ubehag og smerter i forbindelse

med vaccinationen), bliver inkluderet. Nærværende analyse er imidlertid afgrænset til kun at

Lægemiddellovens § 32 giver Sundhedsstyrelsen hjemmel til midlertidigt at tillade udlevering af et lægemid-

del, selvom lægemidlet ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse: ”Hvis

der foreligger mistanke om eller

bekræftelse på spredning af patogene agenser, toksiner, kemiske agenser eller nuklear stråling, kan Sund-

hedsstyrelsen midlertidigt tillade udlevering af et lægemiddel, uanset at lægemidlet ikke er omfattet af en

markedsføringstilladelse

(Lovbekendtgørelse af 20-04-2013 nr. 506 om lægemidler § 32). Det følger endvide-

re, at ”Hensynet

bag bestemmelsen er at sikre befolkningen adgang til relevante lægemidler i akutte situati-

oner, uanset om de pågældende lægemidler er godkendt i Danmark. Bestemmelsen retter sig især imod bio-

terrorisme samt naturligt opstået pandemi, som f.eks. SARS og fugleinfluenza. Bestemmelsen er tiltænkt si-

tuationer, hvor der opstår et akut behov for at handle”

(Lovbemærkning til § 32).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

inkludere dødsfald, koppetilfælde og bivirkninger som effektmål og kun inkludere vaccinations-

relaterede omkostninger. Begrundelsen herfor er, at formålet med analysen er at estimere net-

togevinsten ved, at SSI-vaccine, Imvanex

eller kombineret anvendelse af begge vacciner ind-

går i vaccineberedskabet over for kopper, og ikke at estimere de samlede samfundsøkonomiske

konsekvenser ved at have et vaccineberedskab for kopper i Danmark.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Metode

Der er foretaget en litteraturbaseret cost-benefit analyse, hvor effekten og omkostningerne ved

de forskellige alternativer er søgt afdækket ved brug af estimater fra litteraturen.

Analysen består i store træk af følgende tre trin:

1. I første trin kortlægges vaccinelager og vaccinationsmetode

2. I andet trin estimeres relevante effekt- og omkostningsparametre

3. I tredje trin beregnes nettogevinsten i de tre analyser

2.1

De to vacciner, vaccinationsmetoder og vaccinelager

2.1.1 SSI-vaccine

SSI-vaccine består af levende virus (vaccinia virus) der er en slægtning til koppevirus. Vaccinen

er en såkaldt første generation koppevaccine. Den er fremstillet ud fra to forskellige stammer,

Ecuador- og Københavnerstammen. Ecuadorstammen er baseret på New York City Board of

Health (NYCBH) stammen, mens oprindelsen af Københavnerstammen ikke kendes. Det var

kun Københavnerstammen, som indgik i det tidligere vaccinationsprogram fra 1950 frem til

1970’erne i Danmark (4). Nærværende analyse af SSI-vaccinen omhandler kun Ecuadorstam-

men (begrundelse herfor se afsnit 2.1.3).

Selve vaccinationen med SSI-vaccine foretages ved anvendelse af en speciel vaccinationsteknik

kaldet scarification, hvor vaccinen ridses ind i den yderste del af huden på overarm/skulder ved

brug af en lancet. Vaccinationen fremkalder en lokal infektion (pustel) og medfører en synlig

hudreaktion (anslag), der kan benyttes som indikator for, at vaccinationen har resulteret i im-

munitet. Eftersom vaccinen består af levende virus, er der risiko for, at infektionen kan spredes

til andre steder på kroppen end dér, hvor vaccinationen bliver givet

–

eller til andre personer.

Selve vaccinationsstedet bliver derfor tildækket med forbinding efter vaccinationen, og tæt

kropslig kontakt med andre bør undlades, indtil skorpen på huden er faldet af. Der efterlades

ofte et mindre ar, hvor vaccinationen er givet (1).

SSI-vaccinen har en række kontraindikationer mod vaccination gældende for et førhændelses-

scenarie. Af produktresumeet fremgår, at personer og husstandskontakter med nedsat immun-

forsvar, infektiøs eller allergisk øjensygdom, eksem, allergisk hudlidelse eller anden hudlidelse,

herunder solskoldethed, forbrændinger, børnesår, skoldkopper, kontakteksem, helvedesild og

herpes, betændelse som følge af hud-mod-hud friktion, fnat, psoriasis og udbredt akne ikke bør

vaccineres, før hudområderne er helet op (appendiks 6B i (1)). Sundhedsstyrelsen skønner, at

ca. 17 % af den danske befolkning har kontraindikation mod SSI-vaccinen.

Kontraindikationerne mod SSI-vaccinen er gældende for et førhændelsesscenarie, dvs. for en

situation uden trussel om koppeudbrud eller verificeret koppesygdom, men hvor fokus var på

total global udryddelse af kopper gennem vaccination af en rask befolkning med lavt trusselsni-

veau. I en udbrudssituation (efterhændelsscenarie) vil vaccination fortrinsvis blive tilbudt per-

soner, som har haft eksponering for koppesmitte, og hvor det vurderes, at risikoen for infektion

er høj. I denne situation er der ingen kontraindikation mod SSI-vaccine. Det vil sige, at såfremt

der har været eksponering for koppesmitte, og risikoen for infektion vurderes meget høj, bør

vaccination også tilbydes grupper som fx immunsupprimerede, gravide og individer med hudli-

delser (jf. appendiks 4D i (1)). Dette skyldes, at disse grupper, som har kontraindikation mod

SSI-vaccinen i et førhændelsesscenarie, også er de grupper, hvor koppesygdom forløber mest

alvorligt og med højest dødelighed.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

2.1.2 Imvanex

Imvanex

indeholder en levende modificeret form for vaccinia virus kaldet

”vaccinia

Ankara”. I

modsætning til SSI-vaccinen kan Imvanex

ikke replikere sig selv i menneskeceller, men fordi

vaccinen ligner koppevirusset, kan de antistoffer, der produceres mod denne virus, også be-

skytte mod kopper. Vaccinationen gives i form af en injektion under huden. Personer, der ikke

tidligere er blevet vaccineret mod kopper, skal have to 0,5 ml doser af vaccinen, hvor anden

dosis gives mindst 28 dage efter den første (5). Da Imvanex

ikke er replikerbar, induceres der

ikke på samme måde som ved SSI-vaccinen et synligt anslag ved positiv effekt. Imvanex

godkendt

under ”særlige omstændigheder”

til vaccination mod koppevirus af den almene,

voksne befolkning, herunder også immunsvækkede personer som fx hiv-smittede samt perso-

ner med hudlidelsen atopisk dermatitis (3).

2.1.3 Vaccinelager

Statens Seruminstitut råder over råmateriale (bulk af vaccinia virus) til fremstilling af koppe-

vaccine i en mængde, der kan tilgodese den samlede danske befolkning. SSI’s lager af koppe-

vaccine fremgår af Bilag 1. Som det fremgår, har SSI både lagret København- og Ecuador-

stammer af vaccinia virus. Ecuadorstammen har en væsentlig bedre effekt og bivirkningsprofil

end Københavnerstammen (4). I nærværende analyse medtages kun Ecuadorstammen, da SSI

har mere end �½ mio. doser af Ecuadorstammen til rådighed, hvilket er det maksimale antal

doser, der anvendes i de tre analyser.

SSI-vaccinen opbevares i en nitrogentank ved -80 °C. Indledningsvis er der blevet klargjort

30.000 doser. SSI er endvidere i besiddelse af 1,2 mio. doser drug substance, dvs. koncentre-

ret bulk, som i 2001 blev frigivet til beredskabsvaccine. Vaccinen skal fortyndes, styrkebe-

stemmes og påfyldes inden endelig frigivelse.

Grundet SSI’s igangværende

frasalg af deres

vaccineproduktion er der usikkerhed omkring, hvor lang tid processen med klargøring af

500.000 doser vil vare (som der vil være behov for i analyse 3), men det forventes ikke at

kunne gøres inden for 1 uge.

Danmark har p.t. ingen lager af Imvanex

. I analyserne forudsættes det, at der er et lager af

Imvanex

på det angivne antal doser, der skal bruges. Grunden til dette er, at leveringstiden

på Imvanex

er for lang til, at en garanti på levering er relevant. Under normale omstændighe-

der vil leveringstiden fra bestilling til modtagelse af vaccinen (source capacity) være ca. 12

måneder. Produktionstiden vil imidlertid kunne forkortes til 6 måneder, hvis råmaterialet alle-

rede er til rådighed hos producenten (produktionstid 3 måneder og yderligere 3 måneder til

kvalitetstest af vaccinen). Hvis Imvanex

reelt skal indgå i et fremtidigt vaccineberedskab over

for kopper, kræver det således, at der er indkøbt et lager af Imvanex

Holdbarheden af Imvanex

afhænger af, ved hvilken temperatur vaccinen opbevares. Ved op-

bevaring ved -20 °C er holdbarheden 2 år, mens den er over 2 år ved -50 °C. Produktet for-

ventes imidlertid også at være stabilt i 5 år ved -50 °C, men det skal godkendes på

’real

time’

data. Holdbarheden er minimum 5 år ved opbevaring ved -80 °C. Det forventes imidlertid, at

holdbarheden vil være mere end 10 år ved opbevaring ved -80 °C, men det skal godkendes på

’real

time’ data. En frysetørret udgave af Imvanex

har for nylig vist positive resultater i et

enkelt fase-2 forsøg (6). Resultaterne viser, at den frysetørrede udgave fremkalder en tilsva-

rende antistofrespons som den flydende-frosne udgave. Den frosne udgave forventes at have

længere holdbarhed. Inden årets udgang forventes produktionsprocessen for den frysetørrede

udgave at være overført til en kommerciel linje.

Det skal afslutningsvis noteres, at det i analyserne er antaget, at staten ønsker at bevare og

vedligeholde SSI’s vaccinelager, selvom der indkøbes Imvanex

til vaccination af dele af be-

folkningen.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

2.2

Effektparametre

Der findes ingen kliniske studier, som direkte har sammenlignet effekten af Imvanex

med

SSI-vaccinen. Ved udgangen af 2017 forventes data fra et fase-III studie af immunogeniciteten

(den forventede effektivitet) af Imvanex

sammenlignet med den konventionelle koppevaccine

ACAM2000 (3).

Imvanex

er udviklet efter udryddelse af koppesygdommen og har derfor ikke været anvendt

over for koppevirus, men er undersøgt og vurderet efter nutidens høje standarder for godken-

delse af lægemidler. Effektivitet og bivirkningsprofil af Imvanex

er således baseret på EMAs

vurderingsrapport (3). SSI-vaccinen har ikke undergået samme undersøgelser og vurdering,

men har derimod bevist sin virkning i forbindelse med udryddelsen af koppesygdom i Danmark.

Effektivitet og bivirkningsprofil af SSI-vaccinen er således baseret på publicerede kliniske data

fra WHO’s koppeudryddelseskampagne samt på data fra to koppevaccinationsprogrammer i

USA fra begyndelsen af dette århundrede. Det må anses for sandsynligt, at en række af de

problematikker, der fremhæves i EMAs vurdering af Imvanex

, også vil fremgå for SSI-vacci-

nen, såfremt den gennemgik en tilsvarende vurdering i dag. I den videre lægemiddelfaglige

vurdering er der taget for højde for dette, således at disse forhold hverken regnes som en for-

del eller en ulempe i relation til begge vacciner.

Overordnet indgår følgende effektparametre i beregningen af effekten af de to vacciner:

•

Tid for indsættelse af effekt

Niveau for beskyttelse

Bivirkningsprofil

Nedenstående afsnit beskriver de inkluderede effektparametre.

2.2.1 Tid til indsættelse af effekt

Ved vaccination aktiveres immunforsvaret til at danne antistoffer og dermed til at beskytte

personen over for den pågældende sygdom. Den vaccinerede person vil således ikke med det

samme efter vaccinationen være beskyttet mod kopper, men først være det efter et stykke tid,

når immunforsvaret har dannet nok antistoffer. I forhold til indtrædelse af beskyttelse på bag-

grund af vaccination skelnes der mellem

tilstrækkelig

optimal beskyttelse. Tilstrækkelig be-

skyttelse

indtræder på det tidpunkt, hvorfra person er beskyttet mod den pågældende sygdom,

mens

optimal beskyttelse

(dvs. dannelse af den maksimale antistofmængde) vil foreligge på et

senere tidspunkt. I relation til koppevaccination i en beredskabssituation er det tiden frem til

tilstrækkelig beskyttelse, der er interessant, hvorfor nærværende cost-benefit analyse tager

udgangspunkt i tid til

tilstrækkelig beskyttelse.

De traditionelle koppevacciner, herunder SSI-vaccinen, har vist at have optimal beskyttelse

efter 28 dage (7), mens tilstrækkelig beskyttelse indsætter efter 6-8 dage (8). Af produktre-

sumeet for SSI-vaccinen fremgår endvidere, at vaccinen

–

efter mulig eksponering for koppevi-

rus

–

kan have effekt, såfremt den gives inden for de første 3-4 dage (jf. appendiks 4D i (1)).

Vaccination 4-5 dage efter eksponering beskytter ikke nødvendigvis mod kopper, men kan

medvirke til at gøre sygdomsforløbet mildere og dermed beskytte mod dødsfald som følge af

sygdommen (9).

Ved SSI-vaccinen kan

anslaget

benyttes som indikator for, om vaccinationen har resulteret i

immunitet. Imvanex

efterlader ikke på samme måde en synlig indikation af, om der er opnået

immunitet, hvorfor den umiddelbare metode til at undersøge immunresponsen på vaccinationen

vil være måling af antistoftitre hos de vaccinerede personer. Måling af antistoftitre i humane

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

studier underestimerer imidlertid beskyttelsen. Studier af første generation vaccinerne har så-

ledes vist, at der trods forekomst af et

anslag

ikke er målbare vaccinia-specifikke antistoffer 7

dage efter vaccinationen, men at disse først observeres 13-15 dage efter (10). For at kunne

vurdere, hvornår Imvanex

yder beskyttelse efter administration, er det derfor nødvendigt at

anvende virus

challenge studier.

Kliniske studier med eksponering er imidlertid selvsagt ikke

etisk forsvarlige, hvorfor challenge studier af Imvanex

er baseret på dyreforsøg. Virus chal-

lenge studier af Imvanex

på mus har vist tilstrækkelig beskyttelse kun 4 dage efter første

vaccination. Ikke desto mindre skal anden dosis gives efter minimum 28 dage for at opnå op-

timal beskyttelse (3). Et Imvanex

2-dosis vaccinationsprogram er således et resultat af et

ønske om opnåelse af maksimal immunforsvarsrespons, mens 1 dosis vil give tilstrækkelig be-

skyttelse. Endvidere tyder data fra mus på, at vaccination med Imvanex

2 dage efter ekspo-

nering stadig kan beskytte mod dødsfald som følge af sygdommen (11). Dyreforsøg anses

normalt for relevante ved studier af vacciner, men det skal dog understreges, at der bør an-

vendes et vist forsigtighedsprincip ved brug af dyreforsøg til vurdering af vacciners effekt på

mennesker grundet fx forskelle i immunrespons og -kinetik hos henholdsvis mennesker og dyr.

På baggrund af den foreliggende litteratur vurderes det således sandsynligt, at Imvanex

ikke

er ringere end SSI-vaccine hvad angår tid for indsættelse af beskyttelse. I nærværende analy-

ser antages det således, at der ikke er forskel mellem de to vacciner i forhold til tid til indsæt-

telse af effekt.

2.2.2 Effekt

SSI-vaccinen har tidligere bevist sin effekt i forbindelse med WHO’s koppeudryddelseskampag-

ne (12). Grundet manglende eksponeringsstudier er det mere kompliceret at sætte tal på effek-

ten af Imvanex

, hvorfor der er ikke samme dokumentation for effekten af Imvanex

. Dyrefor-

søg med mus har imidlertid vist, at 99 % af dyrene var beskyttet efter administration af kun én

dosis vaccine. Endvidere har parakliniske undersøgelser vist, at personer, der først er vaccine-

ret med Imvanex

og dernæst vaccineres med traditionel koppevaccine, ikke vil få det klassi-

ske anslag, fordi Imvanex

har forårsaget en immunrespons, der forhindrer dette (3,13).

Ud fra litteraturen antages det, at Imvanex

ikke er ringere end SSI-vaccinen hvad angår ni-

veau af beskyttelse. I nærværende analyser antages det således, at der ikke er forskel i effekt

mellem de to vacciner.

2.2.3 Bivirkninger

Første generation vacciner som SSI-vaccinen har mere udtalte bivirkninger end tredje genera-

tion vacciner som Imvanex

. Af produktresumeet for SSI-vaccinen fremgår følgende almindeli-

ge bivirkninger: høj feber samt hævelse og ømhed af de regionære lymfeglandler (appendiks

6B i (1)). Disse reaktioner forsvinder som regel inden for 2-3 uger. Af mindre almindelige bi-

virkninger er utilsigtet autoinokulation af vaccinevirus fra vaccinationsstedet til andre steder på

kroppen, fx øjenlåg, mund og næse, mens eczema vaccinatum, progressiv vaccinia, generalise-

ret vaccinia og encephalitis (hjernebetændelse) nævnes som sjældne bivirkninger (< 1/1000)

(appendiks 6B i (1)).

Hyppigheden af post-vaccinale komplikationer ved første generation vaccinerne afhænger af

den anvendte vaccinestamme (12). Bivirkningerne er således væsentligt større for Københav-

ner- end Ecuadorstammen (4). Jævnfør afsnit 2.1.3 omhandler nærværende analyser kun

Ecuadorstammen. Der findes umiddelbart ikke danske data for bivirkningsprofilen af Ecuador-

stammen, da det kun var Københavnerstammen, der indgik i det tidligere vaccinationsprogram

i 1950-70’erne (4). Internationalt er forekomsten af alvorlige bivirkninger under den intensive

udryddelseskampagne blevet vurderet i de senere år, bl.a. i reviews af Aragón et al. (14) og

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Kretzschmar et al. (15). Ligeledes har Baggs et al. (16) kigget på frekvensen af milde og mo-

derate bivirkninger blandt 936 voksne, der blev koppevaccineret i 2001-2002. NYCBH-stam-

men, som Ecuadorstammen er baseret på, indgår i disse analyser. De fleste oplysninger om

NYCBH-stammevaccinerne er baseret på data fra Dryvax-vaccinen, som er blevet intensivt

anvendt i vaccinationskampagner i USA (12).

I de følgende afsnit beskrives bivirkningerne ved de to vacciner SSI og Imvanex

. For SSI-

vaccinen er beskrivelsen af bivirkningerne opdelt i:

•

Milde og moderate bivirkninger

Bivirkningsdata fra præ-udryddelsesperioden

Bivirkningsdata fra post-udryddelsesperioden

Bivirkninger ved Imvanex

er mindre og beskrives samlet. Afslutningsvis sammenfattes, hvilke

bivirkningsestimater der inddrages i analyserne.

Milde og moderate bivirkninger ved SSI-vaccinen

Forekomsten af milde og moderate bivirkninger ved SSI-vaccinen er ikke veldokumenterede

eller -afrapporterede under præ-udryddelsesperioden. I et nyere studie af Baggs et al. (16)

gennemført i 2001-2002 afrapporteres milde og moderate bivirkninger i forbindelse med vacci-

nation med NYCBH-stammen. Data baseret på 936 af de 1.006 vaccinerede personer (93 %)

viser, at det mest almindelige rapporterede bivirkning var kløe på vaccinationsstedet (data

basereret på udfyldelse af dagbøger). Endvidere rapporteres der om ledsmerter, muskelsmer-

ter, træthed, hævelse på vaccinationsstedet, kløe på kroppen, mavesmerter, hævede eller

ømme lymfeknuder, smerte på injektionsstedet, hovedpine, rygsmerter og feber som følge af

vaccinationen. Den fundne øgede andel af personer med ledsmerter, mavesmerter, rygsmerter

og vejrtrækningsbesvær var uventet i forhold til tidligere viden om de milde og moderate bi-

virkninger ved NYCBH-stammen. Endvidere viser studiet, at tidligere ikke-vaccinerede personer

under 30 år oplever flere symptomer ved vaccinationen end tidligere vaccinerede. Frey et al.

(17) finder ligeledes i deres studie af fortynding af Dryvax, at op til en tredjedel af de vaccine-

rede personer, som følge af vaccinationen, blev så syge, at de gik glip af skole, arbejde, fritids-

aktiviteter eller oplevede søvnproblemer.

Grundet dels manglende eksakte data for de milde og moderate bivirkninger ved SSI-vaccinen,

dels sværhedsgraden af disse, er de milde og moderate bivirkninger ikke inkluderet i det an-

vendte bivirkningsestimat.

Bivirkningsdata fra præ-udryddelsesperioden

Center for Disease Control and Prevention

(CDC) i USA foretog i 1968 to omfattende undersø-

gelser af bivirkninger efter rutinemæssig koppevaccination med Dryvax. Det første studie var

baseret på passiv rapportering af patienter med mistanke om komplikationer som følge af kop-

pevaccination til 7 separate nationale overvågningssystemer (18). Den anden undersøgelse var

baseret på et aktivt overvågningssystem, hvor alle læger i 10 stater prospektivt blev bedt om

at registrere de bivirkninger ved koppevaccinen, de så i praksis (19). Data fra sidstnævnte

undersøgelse anses for at være mere præcise som følge af den aktive rapportering (20).

Tabel 2.1 angiver det rapporterede antal bivirkninger forbundet med primær- og revaccination

på baggrund af data fra det aktive overvågningsprogram. Af tabellen fremgår, at antallet af

bivirkninger ved vaccination med Dryvax er betragtelige, samt at antallet af bivirkninger efter

revaccination var meget lavere end for primær vaccination (med undtagelse af progressiv vac-

cinia).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Tabel 2.1

Antal rapporterede bivirkninger forbundet med primær- og revaccination med

Dryvax pr. 1 million vaccinerede borgere efter aldersgruppe. Data er baseret på et

aktivt overvågningsprogram blandt læger i 10 delstater i USA, 1968

Primær vaccination

Revaccination

Samlet

antal

†

529,2

241,5

38,5

1,5

12,3

1.254

<1 år

††

1-4 år

109,1

200

5-19 år

47,7

9,9

2,0

≥20 år

25,0

9,1

4,5

6,8

4,5

114

Samlet

antal

†

42,1

9,0

3,0

2,0

108

Tilfælde

Utilsigtet inokulation

Generaliseret vaccinia

Eczema vaccinatum

Progressiv vaccinia**

Post-vaccinial encephalitis

Dødsfald

§§

Total

†

<1 år

507,0

394,4

14,1

††

42,3

1.549

1-4 år

577,3

233,4

44,2

3,2

9,5

0,5

1.262

5-19 år

371,2

139,7

34,9

8,7

0,5

856

≥20 år

606,1

212,1

30,3

Ukendt

1.515

Samlet antal for hver bivirkning inkl. personer med ukendt alder.

Opført som utilsigtet implantation.

Generaliseret vaccinia omfattede i dette studie sandsynligvis mange med immunrespons eller allergiske udslæt, der er

forbundet med vaccination, i modsætning til udslæt forårsaget af sand vaccinia viræmi.

Der blev ikke identificeret tilfælde af denne bivirkning under 10-delstatsundersøgelsen i 1968.

Dødsfald som følge af alle bivirkninger.

Samlede antal bivirkninger efter aldersgruppe inkluderer også bivirkninger, som ikke er metagett i denne tabel, herun-

der alvorlige lokale reaktioner, bakteriel superinfektion på vaccinationsstedet og erythema multiforme.

** Progressiv vaccinia opført som nekrotiserende vaccinationsreaktioner.

††

§§

¶¶

Kilde: Tabellen er taget fra (20), som har tilpasset tabellen fra (19).

Kretzschmar et al. (15) har ligeledes på baggrund af historiske vaccinationsdata for forskellige

vaccinationsstammer af første generation koppevacciner estimeret hyppigheden af post-vacci-

nal encephalitis (eftervaccinationshjernebetændelse) og død efter henholdsvis primær- og re-

vaccination. For NYCBH-stammen viser analyserne, at post-vaccinal encephalitis forekommer i

2,9 tilfælde pr. 1 million vaccinerede

med den højeste forekomst hos børn ≤1 år

(ca. 4 tilfælde

pr. 1 million vaccinerede: 95 % CI, 0-14). Endvidere estimerer Kretzschmar et al. (15), at an-

tallet af dødsfald relateret til post-vaccinal encephalitis i forbindelse med NYCBH-vaccination er

1,2 dødsfald pr. 1 million vaccinerede (95 % CI, 0-14), og at der samlet må forventes 1,4

dødsfald pr. 1 million vaccinerede (95 % CI, 0-6). Resultaterne viser endvidere, at dødelighe-

den forventes at være højest hos børn yngre end 1 år (2,2 døde pr. 1 million vaccinerede: 95

% CI, 0-10) og lavest hos børn på ca. 2 år. Ældre børn og voksne forventes at have en let øget

dødelighed. Som forklaring til den underliggende årsag til den observerede aldersafhængighed i

omfanget af bivirkninger nævner Kretzschmar et al. (15) modningen af immunsystemet i barn-

dommen og aldersafhængig forekomst af visse sygdomme, der forringer immunforsvaret. Ana-

lyserne viser imidlertid også, at støtten til aldersafhængighed i data ikke er stærk, og at der er

stor usikkerhed omkring estimaterne angivet i form af store konfidensintervaller. Analysen viser

endvidere, at antallet af dødsfald efter revaccination er meget lavere end ved primær vaccina-

tion. Afslutningsvis skal det påpeges, at der forekommer stor heterogenitet af bivirkninger i

fundene mellem de forskellige anvendte studier og i forhold til, hvilken tidsperiode de er fra.

Bivirkningsdata fra post-udryddelsesperioden

Som følge af terrorangrebet den 11. september 2001 og den vurderede øgede terrortrussel og

dertilhørende frygt for angreb med biologiske våben blev der i 2002 indført to koppevaccinati-

onsprogrammer i USA. Begge vaccinationsprogrammer benyttede Dryvax-vaccinen. Det ene

program, kaldet Department of Health and Human Services (DHHS) programmet, havde til

formål at immunisere en kohorte

af sundhedspersonale og ’first line’

respondenter, der skulle

reagere i tilfælde af et udbrud af kopper. Det andet og noget større program, kaldet Depart-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

ment of Defence (DoD) programmet, havde til formål at vaccinere militærfolk. I begge pro-

grammer blev kun personer på 18 år eller derover vaccineret.

Evalueringen af de to programmer viser, at hyppigheden af bivirkninger er lavere end det histo-

risk forventede niveau (21). Tabel 2.2 viser forekomsten af alvorlige bivirkninger i forbindelse

med DoD- og DHHS-programmerne. Forklaringen på den lavere forekomst af bivirkninger

sammenlignet med de historiske data skyldes sandsynligvis, at der blev foretaget en omhygge-

lig screening forud for vaccinationerne i forhold til kontraindikation omfattende vaccineuddan-

nelse, øget brug af beskyttende bandager til dækning af vaccinationsstedet samt det faktum, at

sundhedstilstanden i den vaccinerede population gennemsnitligt var bedre end den generelle

populations sundhedstilstand (15,21). I hvert af de to programmer er der registreret ét tilfælde

af hjernebetændelse (encephalitis), hvor den ene person er helt helbredt, mens den anden har

vedvarende hukommelsestab (21).

Tabel 2.2

Alvorlige bivirkninger efter vaccination med Dryvax, USA, 2002-2005

Department of Defence (DoD)

program (n=730.580)

januar 2005*

Bivirkninger

Myo-/pericarditis

Postvaccinial encephalitis

Eczeman vaccinatur

Generaliseret vaccinia

Progressiv vaccinia

Dødsfald

Føtal vaccinia

Kontakt transmission

Auto-inoculation (nonocular)

Ocular vaccinia

Antal

Incidens pr. million

117,71

1,37

0,00

58,86

0,00

71,18

84,86

21,90

Department of Health and Human

Services (DHHS) program (n=40.422)

januar 2004

†

Antal

Incidens pr. million

519,52

24,74

0,00

74,22

0,00

494,78

74,22

* 71 % primærvaccination; 89 % mænd; median alder: 28,5 år.

†

36 % primær vaccination; 36 % mænd; median alder: 47,1 år.

Kilde: Tabelen er taget fra (20), som har tilpasset tabellen på basis af tabeller i (21).

Myopericarditis

Som det fremgår af tabellen, viste studierne af DoD- og DHHS-programmerne en hidtil ukendt

øget risiko for myopericarditis (betændelse i hjertesækken) som følge af vaccination med

Dryvax. På baggrund af data fra DoD-programmet vurderes incidensen for myopericarditis at

være næsten 7,5 gange større hos primærvaccinerede personer end forventet. Blandt revacci-

nerede ses der derimod ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af myopericarditis

. Et

af tilfældene havde dødelig udgang, men der kunne ikke fastslås en sammenhæng til vaccinati-

onen. Forekomsten af myopericarditis var uforholdsmæssig stor blandt mænd (22). Blandt 66

af personerne med myopericarditis, der efterfølgende er blevet intensivt fulgt, har alle genvun-

det normal hjertefunktion (12). De under DHHS-programmet rapporterede 21 myopericarditis-

tilfælde forekommer i 86 % af tilfældene hos revaccinerede og i 67 % af tilfældene blandt kvin-

der. I 14 % af tilfældene var der vedvarende milde symptomer, som fortsatte i ca. 40 uger

efter diagnosen (12).

Over en 30-dages observationsperiode var den observerede incidens for perimyocarditis 16,11 pr. 100.000

primær vaccinerede, hvilket skal sammenholdes med en forventede incidens blandt ikke-vaccineret militær-

personale i aktiv tjeneste på 2,16 pr. 100.000 ikke-vaccinerede. Forekomsten af perimyocarditis blandt re-

vaccinerede var på 2,07 pr. 100.000 vaccinerede (22).

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Ligesom det er tilfældet med hjernebetændelse som følge af koppevaccination, er der ingen

screeningskriterier i forhold til at reducere myopericarditis (14). Myopericarditis må normalt

forventes at have et mildt og selvbegrænsende forløb, men den fuldstændige kliniske betydning

vil ikke være kendt, før potentielle langsigtede konsekvenser bliver evalueret. Endvidere skal

det understreges, at generaliserbarheden af resultaterne fra DoD- og DHHS-programmerne er

begrænset på grund af den meget selekterede population (22).

Bivirkninger ved Imvanex

Vaccinia-virusset i Imvanex

’

manglende evne til at replikere sig i den vaccinerede person be-

tyder, at virussen ikke er i stand til at sprede sig i personen, hvorfor de alvorlige bivirkninger,

der ses ved replikerende vacciner som SSI-vaccinen, ikke forekommer her. Der forekommer

således ingen advarsler om sikkerhed i produktresumeet for Imvanex

. De hyppigste bivirknin-

ger ved Imvanex

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hovedpine, myalgi

(muskelsmerter), kvalme, træthed og reaktioner på injektionsstedet (smerte, rødme, hævelse,

hærdning og kløe) (5).

På nuværende tidspunkt er Imvanex

blevet givet til mere end 7.500 mennesker uden væsent-

lige sikkerhedsproblemer, herunder 1.000 personer med atopisk dermatitis eller hiv-smittede.

Licensudstedelsen fra Det Europæiske Lægemiddelagentur omfatter en vurdering af 13 afslut-

tede kliniske forsøg med 3.432 af disse personer (23). Der er således ikke identificeret tilfælde

af myopericarditis efter vaccination med Imvanex

. En fuldstændig vurdering af den potentielle

risiko for myopericarditis er imidlertid ikke mulig på grund af udelukkelsen af deltagere med

kendt hjertesygdom og kardielle risikofaktorer i kliniske studier, det begrænsede samlede antal

modtagere af Imvanex

og usikkerheder relateret til de fysiologiske ændringer, der følger med

myopericarditis (20). Det kan i den sammenhæng nævnes, at der p.t. pågår et fase-III studie,

der undersøger sikkerheden af modificeret vaccinia Ankara (MVA) i forhold til hjertesygdomme

hos 3.000 forsøgspersoner sammenlignet med placebo (24).

De studier, der danner grundlag for godkendelse af et lægemiddel, er typisk ikke store nok til

at identificere sjældne bivirkninger med sikkerhed. Således er sjældne bivirkninger mindre godt

karakteriseret for nyere lægemidler end for lægemidler, der har været på markedet i længere

tid. På grund af det forholdsvis lille antal personer, der er blevet vaccineret med Imvanex

, kan

det derfor ikke udelukkes, at Imvanex

kan have sjældne, alvorlige bivirkninger, som blot ikke

er blevet observeret endnu. Omfanget af bivirkninger og kontraindikationer må dog forventes

at være langt mindre for Imvanex

grundet den manglende evne til at replikere sig selv i den

humane celle. Endvidere kan det nævnes, at sikkerheden af Imvanex

ikke er klarlagt hos per-

soner under 18 år.

Anvendte bivirkningsestimater

Af ovenstående gennemgang af bivirkningerne ved de to vacciner fremgår det, at SSI-vaccinen

har langt alvorligere bivirkninger end Imvanex

. De kraftige bivirkninger ved første generation

koppevacciner var netop grunden til, at man verden over ophørte med rutinemæssig vaccinati-

on mod kopper i 1970’erne. Det konkrete bivirkningsmønster af SSI-vaccinen

er imidlertid van-

skeligt at forudsige. I dag er befolkningen således anderledes end den, der blev vaccineret i

1960’erne og

1970’erne

–

dels var det primært børn, der blev vaccineret, dels har en større

andel af befolkningen i dag immundefekter, allergier eller andre kontraindikationer, hvilket

trods den forbedrede screening må forventes at øge forekomsten af alvorlige bivirkninger efter

vaccinationen (25). Omvendt er der i dag en højere levestandard, men hvorvidt det har en

betydning, er uklart. Dette udfordrer anvendelsen af estimater afledt af historiske data i et

moderne samfund. Anvendelsen af historiske data problematiseres yderligere af, at nærværen-

de cost-benefit analyse er baseret på et efterhændelsesscenarie, hvor både personer med kon-

traindikation mod SSI-vaccine og børn, unge og voksne vil skulle vaccineres. Generaliserbarhe-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

den af bivirkningsdataene i de to nyere amerikanske DoD- og DHHS-vaccinationsprogrammer

må ligeledes antages at være begrænset, da der her er tale om en meget selekteret gruppe af

raske patienter. På trods af de nævnte begrænsninger i ovennævnte undersøgelser af bivirk-

ningerne ved NYCBH-stammen udgør de imidlertid den bedst tilgængelige viden i forhold til

bivirkninger ved SSI-vaccinen, herunder i forhold til at skabe et datagrundlag for beregninger-

ne af omkostningerne ved bivirkninger af SSI-vaccine.

Som følge af usikkerheden i forhold til bivirkningsprofilerne og set i lyset af, at der er tale om

en efterhændelsessituation, hvor forbigående sygdomstilfælde kan accepteres, inkluderes kun

antallet af dødsfald som følge af alle bivirkninger i bivirkningsestimaterne

–

og dermed ikke

sygdomsforløb som følge af vaccinen. Endvidere antages bivirkningsprofilen at være den sam-

me for børn og voksne, og den antages at være aldersuafhængig. Analysen skelner heller ikke

mellem primær- og revaccinationer, dvs. der anvendes et fælles estimat for alle.

Tabel 2.3

Anvendte estimater for frekvensen af dødsfald som følge af alle bivirkninger pr. 1

million vaccinerede

SSI-vaccine

Har ikke kontraindikation mod SSI-vaccine

Har kontraindikation mod SSI-vaccine

Kilde: Baseret på estimater fra Kretzschmar 2006 (15).

Imvanex

1,4

2,2

I forhold til SSI-vaccinen benyttes estimaterne fra Kretzschmar et al. (15). I Tabel 2.3 antages

det således, at dødeligheden blandt personer, som ikke har kontraindikation mod SSI-vaccine

vil være 1,4 dødsfald pr. 1 million vaccinerede personer. Dødeligheden blandt personer, som

har kontraindikation mod SSI-vaccine, er ikke direkte mulig at udlede fra litteraturen, da data

er baseret på et førhændelsesforløb, hvor disse personer ikke blev vaccineret. I mangel af bed-

re anvendes Kretzschmar et al.’s estimat for dødeligheden blandt børn < 1 år. I forhold til Im-

vanex

er der ikke registreret alvorlige bivirkninger, herunder dødsfald, hvorfor dødsfald som

følge af alle bivirkninger i analysen antages at være nul.

2.3

Omkostninger

På grund af den forholdsvis lange leveringstid på Imvanex

forudsættes det i analyserne, jf.

afsnit 2.1.3, at der er et lager af Imvanex

på det i analyserne angivne antal doser. Hvad om-

kostningerne vil blive i forhold til anskaffelse af et antal doser Imvanex

, er behæftet med stor

usikkerhed, da der ikke findes en listepris for Imvanex

. Prisen må således forventes at af-

hænge af den ønskede volumen samt betingelserne og vilkårene for leveringen. Af Hendersen

og Artia (26) fremgår det, at USA har købt 20 mio. doser Imvanex

til en samlet pris af US$

505 millioner, svarende til ca. 169 kr. pr. dosis (US$ 25,25 pr. dosis). Bavarian Nordic har i

imidlertid oplyst, at prisen i en dansk kontekst må forventes at ligge et stykke over denne pris,

da USA har fået en fordelagtig pris som følge af, at de har investeret milliarder i udvikling af

vaccinen. I nærværende analyse antages det således, at prisen pr. dosis Imvanex

er 200 kr.

Det skal bemærkes, at der skal indkøbes 2 doser pr. vaccineret person

–

dette også selvom

analysens opgørelse af effekten tager udgangspunkt i

tilstrækkelig beskyttelse,

hvilket kun

kræver én vaccination med Imvanex

, da man altid vil fuldende en påbegyndt vaccination.

Opbevaring af 85.000 doser Imvanex

, som det er krævet i analyse 3, vil kræve anskaffelse af

6 Panasonic VIP frysere (728 liter). Listeprisen for en sådan fryser er ca. 95.000 kr., og den har

en levetid på ca. 12-13 år.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Den danske stat er allerede i besiddelse af SSI-vaccinen, hvorfor det kun er vedligeholdelses-

og opbevaringsomkostningerne, der er relevante i forhold hertil. SSI-vaccinen opbevares i dag

ved -80° C i en nitrogentank. Grundet det igangværende frasalg af vaccineproduktionen på SSI

kender man ikke de fremtidige (og heller ikke de tidligere) omkostninger forbundet med vedli-

geholdelse og opbevaring af SSI-vaccine, samt hvor mange ressourcer der vil skulle bruges til

klargøring af Ecuador-doserne i analyse 3.

Forskellene i opbevarings- og håndteringsomkostninger mellem Imvanex

og SSI-vaccinen

skønnes at være negligerbare sammenlignet med de andre omkostninger, der indgår i analy-

sen, og de øvrige usikkerheder der generelt er i forhold til analysen. Ligeledes skønnes forskel-

len i de direkte vaccinationsudgifter ekskl. selve vaccinen (fx oplæring, vaccinationsudstyr og

materiale) at være beskedne. Endelig indgår omkostninger til behandling af eventuelle bivirk-

ninger ikke i analysen.

Tabel 2.4

Oversigt over inkluderede omkostninger

Imvanex

Vaccine anskaffelsesomkostninger

Pris pr. dosis vaccine

Opbevarings- og håndterings-

omkostninger

Direkte vaccinationsudgifter

ekskl. selve vaccinen

200 kr.*

SSI-vaccinen

Forskellen mellem de to vacciner skønnes at være negligerbar

* Der skal indkøbes 2 doser pr. vaccineret person.

De inkluderede omkostninger i analysen er jf. Tabel 2.4 kun anskaffelsesomkostningerne i for-

hold til Imvanex

. I analysen antages det endvidere, at holdbarheden af Imvanex

og SSI-

vaccine er livslang, dvs. analysen regner med en engangsudgift til indkøb af Imvanex

2.4

Analyserne

Formålet med de tre cost-benefit analyser er at estimere nettogevinsten mellem de skitserede

scenarier i analyserne (se Tabel 1.1 for skitsering af analyserne). Det vil sige, at omkostninger

og effekter, som vurderes til ikke at være forskellige mellem de to scenarier, ikke er forsøgt

kvantificeret i analyserne. I analyse 3 betyder det eksempelvis, at analysen reelt kun fokuserer

på de 17 % personer i populationen med kontraindikation mod SSI-vaccine, da de 83 % af

populationen, som ikke har kontraindikation mod SSI-vaccine i begge scenarier vil modtage

SSI-vaccine.

Dødsfald som følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen indgår som den eneste effektparameter i

analyserne, da der

–

jf. afsnit 2.2.1 og 2.2.2

–

ikke er forskel mellem de to vacciner i forhold til

tid til indsættelse af effekt og effektstørrelse. På omkostningssiden indgår kun omkostninger i

forhold til indkøb af Imvanex

, da der ikke vurderes at være nævneværdige forskelle mellem

de to vacciner i forhold til de øvrige omkostningskomponenter. Analyserne anvender en tidsho-

risont på 100 år.

I analyse 1 og 2 antages det, at det kun vil være personer, som ikke har kontraindikation mod

SSI-vaccine, der vil modtage SSI-vaccinen, hvorfor antallet af dødsfald som følge af bivirknin-

ger er baseret på estimatet for personer med ikke kontraindikation mod SSI-vaccine, dvs. 1,4

dødsfald pr. 1 million vaccinerede (jf. Tabel 2.3). I analyse 3 anvendes modsat estimatet for

personer med kontraindikation mod SSI-vaccine, dvs. 2,2 dødsfald pr. 1 million vaccinerede.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Resultat

Det skal indledningsvis pointeres, at der i alle tre analyser er tale om et efterhændelsesscena-

rie, dvs. der er tale om en situation, hvor der er en sandsynlig trussel eller verificeret koppe-

sygdom i eller udenfor Danmark. Risikoen for, at en sådan situation skulle indtræffe i Danmark,

vurderes imidlertid af Center for Biosikring og -Bioberedskab til at være meget lille (1 hændelse

pr. ca. 200.000 år).

Netop fordi der i nærværende analyse er tale om en beredskabssituation, tager effektopgørel-

serne udgangspunkt i tid til tilstrækkelig beskyttelse og ikke i optimal beskyttelse. På baggrund

af effektestimater fra litteraturen antages det i analysen, at der ikke er forskel mellem SSI-

vaccine og Imvanex

i forhold til tid til indsættelse af effekt og effektstørrelse. Dødsfald som

følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen indgår dermed som den eneste effektparameter i analy-

serne.

Tabel 3.1

Oversigt over forskellen i effekt og omkostninger mellem de to scenarier samt om-

kostningseffektestimatet

Population

(antal

personer)

Scenarie*

Omkostninger

til indkøb af

Imvanex

Antal dødsfald

som følge af

bivirkninger

(tidshorisont

200.000 år)

Antal dødsfald

som følge af

bivirkninger

(tidshorisont

100 år)

Omkostning pr.

reduceret døds-

fald ved, at

Imvanex

ind-

går i vaccinati-

onsprogrammet

Analyse 1

500

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

200.000 kr.

2 mio. kr.

34 mio. kr.

0,0007

0,007

0,187

0,00000035

571 mia. kr.

0,0000035

571 mia. kr.

0,0000935

364 mia. kr.

Analyse 2

5.000

Analyse 3

**500.000

Referencescenariet er i alle tre analyser SSI-vaccinen. Alternativscenariet i analyse 1 og 2 er Imvanex

, mens det i

analyse 3 er, at der gives Imvanex

til de 17 % af populationen med kontraindikation mod SSI-vaccine, mens resten

af populationen modtager SSI-vaccine.

** I denne analyse ses der reelt kun på de 17 % af populationen med kontraindikation mod SSI-vaccine (85.000 perso-

ner), da de 83 % af population som ikke har kontraindikation mod SSI-vaccine i begge scenarier vil modtage SSI-

vaccine.

Tabel 3.1 viser for hver af de tre analyser forskellen i effekt og omkostninger mellem de to

scenarier samt omkostningseffektestimatet. Omkostningseffektestimatet er opgjort som om-

kostningerne pr. reduceret dødsfald ved, at Imvanex

indgår i vaccinationsprogrammet (alter-

nativscenariet). Omkostningseffektestimatet er beregnet ved brug af en tidshorisont på 100 år.

Tabellen viser, at inklusion af Imvanex

i koppevaccinationsprogrammet vil medføre en ekstra

omkostning på henholdsvis 200.000 kr., 2 mio. kr. og 34 mio. kr. i de tre analyser, mens antal-

let af reducerede dødsfald som følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen er meget beskeden. Den

meget lave risiko for forekomst af koppesygdom i eller udenfor Danmark sammenholdt med det

forholdsvis beskedne antal dødsfald som følge af bivirkninger ved SSI-vaccinen medfører, at

omkostningerne pr. reduceret dødsfald bliver enormt store. Omkostningerne pr. reduceret

dødsfald er således 571 mia. kr. i analyse 1 og 2, mens de er 364 mia. kr. i analyse 3. Om-

kostningseffektestimatet er det samme for analyse 1 og 2, da der er anvendt det samme ef-

fektestimat (1,4 dødsfald pr. 1 million vaccinerede personer, jf. Tabel 2.3), mens effektestima-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

tet for personer med kontraindikation mod SSI-vaccine er anvendt i analyse 3 (2,2 dødsfald pr.

1 million vaccinerede personer, jf. Tabel 2.3).

Sundhedsøkonomiske analyser foretages traditionelt som omkostningseffektanalyser, og kun i

sjældne tilfælde foretages der cost-benefit analyser. De angivne estimater i Tabel 3.1 for om-

kostningerne pr. reduceret dødsfald, når Imvanex

indgår i vaccinationsprogrammet, er såle-

des et omkostningseffektestimat. Transportministeriets værdi af et statistisk liv på 15 mio. kr.

(2007-priser) (27), som svarer til 17,4 mio. kr. (2015-priser), kan imidlertid anvendes pragma-

tisk til værdisætning af effektsiden i den skitserede omkostningseffektanalyse i Tabel 3.1 og

dermed til at opgøre nettoomkostningerne for de tre analyser. Resultatet heraf er vist i Tabel

3.2. Tabellen viser, at det i alle tre analyser er forbundet med en betragtelig meromkostning at

lade Imvanex

indgå i vaccinationsprogrammet.

Tabel 3.2

Cost-benefit analyse

–

Trafikministeriets værdi af et statistisk liv på 17,4 mio. kr.

(2015-priser) er anvendt til værdisætning af effektsiden

Population

(antal

personer)

Scenarie*

Omkostninger

til indkøb af

Imvanex

Antal dødsfald

som følge af

bivirkninger

(tidshorisont

100 år)

0,00000035

0,0000035

0,0000935

Omkostninger

som følge af

dødsfald

Difference i

omkostninger

mellem alterna-

tiv- og referen-

cescenariet

Analyse 1

500

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

Reference-

scenariet

Alternativ-

scenariet

200.000 kr.

2 mio. kr.

34 mio. kr.

6 kr.

199.994. kr.

61 kr.

1.999.939 kr.

1.627 kr.

33.998.373 kr.

Analyse 2

5.000

Analyse 3

**500.000

Referencescenariet er i alle tre analyser SSI-vaccine. Alternativscenariet i analyse 1 og 2 er Imvanex

, mens det i

analyse 3 er, at der gives Imvanex

til de 17 % af populationen med kontraindikation mod SSI-vaccine, mens resten

af populationen modtager SSI-vaccine.

** I denne analyse ses der reelt kun på de 17 % af populationen med kontraindikation mod SSI-vaccine (85.000 perso-

ner), da de 83 % af populationen, som ikke har kontraindikation mod SSI-vaccine, i begge scenarier vil modtage SSI-

vaccine.

Det skal understreges, at det kun er dødsfald som følge af bivirkninger, der er inkluderet i ana-

lyserne, mens omkostninger til sygdom som følge af bivirkninger ikke er medtaget. SSI-vacci-

nen har imidlertid væsentligt mere udtalte bivirkninger end Imvanex

, hvorfor der også må

forventes at være væsentligt flere omkostninger forbundet med SSI-vaccine i forhold til ikke-

dødsfaldsrelaterede bivirkninger. Myopericarditis, post-vaccinal encephalitis, eczema vaccina-

tum samt generaliseret og progressiv vaccinia er således kendte bivirkninger af SSI-vaccinen

(jf. Tabel 2.1 og Tabel 2.2), men bivirkninger der kun i sjældne tilfælde vil føre til dødsfald. I

denne analyse har det ikke været muligt at inkludere ikke-dødsfaldsrelaterede bivirkninger i

omkostningerne på grund af for stor usikkerhed omkring de enkelte estimater i forhold til hyp-

pighed og alvorlighed. Udeladelsen af behandlingsudgifter og tabt arbejdsfortjeneste som følge

af bivirkningsrelateret sygdom i analyserne medfører imidlertid, at omkostningerne ved SSI-

vaccinen er undervurderet. En opgørelse af ressourceforbruget i forhold til hjerterelaterede

bivirkninger i USA ved det tidligere omtalte DHHS-vaccinationsprogram i 2003 viser således, at

disse udgør en betragtelig mængde (28). Det er dog ikke muligt direkte at overføre estimater-

ne herfra til denne analyse, da resultaterne dels er baseret på en selekteret gruppe, dels er der

tale om en førhændelsessituation. Alt andet lige må behandlingsomfanget af bivirkninger, her-

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

under prøvetagninger og kontrolbesøg, forventes at være større i en førhændelsessituation end

i en efterhændelsessituation. Et yderligere argument for ikke direkte at inkludere ikke-døds-

faldsrelaterede bivirkninger i omkostningerne er, at der i en efterhændelsessituation vil være

større accept af forbigående sygdomstilfælde, hvorfor det centrale effektmål i denne situation

må være antal dødsfald

–

til forskel fra i en førhændelsessituation, hvor de ikke-dødsfaldsrela-

terede bivirkninger er helt centrale, da vi her vaccinerer raske borgere, som har en meget lille

sandsynlighed for at blive udsat for koppesmitte.

Især estimatet vedrørende antallet af dødsfald blandt personer med kontraindikation mod SSI-

vaccine er behæftet med stor usikkerhed, idet denne gruppe personer ofte ikke er repræsente-

ret i data i litteraturen, fordi der her typisk er tale om førhændelsesvaccinationsforløb. I bereg-

ningerne i analyse 3 er det antaget, at vaccination med SSI-vaccine hos personer med kontra-

indikation mod SSI-vaccine vil medføre 2,2 dødsfald pr. 1 million vaccinerede. Hvis vi tager

udgangspunkt i Trafikministeriets estimat på 17,4 mio. kr. for et statistisk liv, vil der skulle

forekomme 23,0 dødsfald pr. 1 million vaccinerede for, at omkostningerne til SSI-vaccinen

overskrider omkostningerne til Imvanex

–

dvs. over 10 gange så høj en dødelighed som anta-

get i analyserne.

Der er ingen tvivl om, at SSI-vaccinen har en dårligere bivirkningsprofil end Imvanex

. Ses der

udelukkende på antallet af dødsfald relateret til bivirkningerne, synes størrelsesordenen imid-

lertid ikke at opveje de meromkostninger, der er forbundet med indkøb af Imvanex

. Da for-

skellen i ikke-dødsfaldsrelaterede bivirkninger mellem de to vacciner er ukendt, er det på bag-

grund af nærværende analyse ikke muligt at vurdere, om omkostningerne hertil vil være større

eller mindre end de beregnede meromkostninger ved Imvanex

. Det skal afslutningsvis påpe-

ges, at den anvendte pris for Imvanex

–

på grund af manglende listepris

–

er behæftet med

stor usikkerhed, og den anvendte pris skal derfor ses som en minimumspris.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Litteratur

(1)

Sundhedsstyrelsen. Operationel plan ved trussel om eller forekomst af koppeudbrud i

eller uden for Danmark. København, 2004.

CDC/Hicks J. Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library

(PHIL), photo identification number #3265. Available at:

http://da.wikipedia.org/wiki/Kopper#/media/File:Child_with_Smallpox_Bangladesh.jpg.

Accessed May 2015.

European Medicines Agency. Assessment report Imvanex. EMA/369203/2013. London,

2013.

Knudsen BW. Koppevaccinens historie på Statens Serum Institut. København. [U.å.].

European Medicines Agency. EPAR

–

sammendrag for offentligheden. EMA/490156/2013.

Imvanex levende modificeret vaccinia virus Ankara. London, 2013.

Frey SE, Wald A, Edupuganti S, Jackson LA, Stapleton JT, El Sahly H, et al. Comparison

of lyophilized versus liquid modified vaccinia Ankara (MVA) formulations and subcutane-

ous versus intradermal routes of administration in healthy vaccinia-naïve subjects. Vac-

cine, 2015.

Frey SE, Newman FK, Yan L, Belshe RB. Response to smallpox vaccine in persons im-

munized in the distant past. JAMA 2003; 289(24):3295-3299.

ACAM2000 Smallpox Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Commit-

tee (VRBPAC). Briefing Document. 2007.

Fulginiti VA, Papier A, Lane JM, Neff JM, Henderson DA. Smallpox vaccination: a review,

part I. Background, vaccination technique, normal vaccination and revaccination, and ex-

pected normal reactions. Clin Infect Dis 2003 Jul 15; 37(2):241-250.

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10) Kennedy JS, Frey SE, Yan L, Rothman AL, Cruz J, Newman FK, et al. Induction of human

T cell-mediated immune responses after primary and secondary smallpox vaccination. J

Infect Dis 2004 Oct 1; 190(7):1286-1294.

(11) Samuelsson C, Hausmann J, Lauterbach H, Schmidt M, Akira S, Wagner H, et al. Survival

of lethal poxvirus infection in mice depends on TLR9, and therapeutic vaccination pro-

vides protection. J Clin Invest 2008 May; 118(5):1776-1784.

(12) World Health Organization. Summary reports on first, second and third generation small-

pox vaccines. 2013.

(13) Frey SE, Newman FK, Kennedy JS, Sobek V, Ennis FA, Hill H, et al. Clinical and immuno-

logic responses to multiple doses of IMVAMUNE® (Modified Vaccinia Ankara) followed by

Dryvax® challenge. Vaccine 2007; 25(51):8562-8573.

(14) Aragon TJ, Ulrich S, Fernyak S, Rutherford GW. Risks of serious complications and death

from smallpox vaccination: a systematic review of the United States experience, 1963-

1968. BMC Public Health 2003 Aug; 11;3:26.

(15) Kretzschmar M, Wallinga J, Teunis P, Xing S, Mikolajczyk R. Frequency of adverse events

after vaccination with different vaccinia strains. PLoS Med 2006 Aug; 3(8):e272.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

(16) Baggs J, Chen RT, Damon IK, Rotz L, Allen C, Fullerton KE, et al. Safety profile of small-

pox vaccine: insights from the laboratory worker smallpox vaccination program. Clin In-

fect Dis 2005 Apr 15; 40(8):1133-1140.

(17) Frey SE, Couch RB, Tacket CO, Treanor JJ, Wolff M, Newman FK, et al. Clinical responses

to undiluted and diluted smallpox vaccine. N Engl J Med 2002; 346(17):1265-1274.

(18) Lane JM, Ruben FL, Neff JM, Millar JD. Complications of smallpox vaccination, 1968: na-

tional surveillance in the United States. N Engl J Med 1969; 281(22):1201-1208.

(19) Lane JM, Ruben FL, Neff JM, Millar J. Complications of smallpox vaccination, 1968: results

of ten statewide surveys. J Infect Dis 1970; 22(4):303-309.

(20) Petersen BW, Damon IK, Pertowski CA, Meaney-Delman D, Guarnizo JT, Beigi RH, et al.

Clinical guidance for smallpox vaccine use in a postevent vaccination program. MMWR

Recomm Rep 2015 Feb 20; 64(RR-02):1-26.

(21) Poland GA, Grabenstein JD, Neff JM. The US smallpox vaccination program: a review of a

large modern era smallpox vaccination implementation program. Vaccine 2005;

23(17):2078-2081.

(22) Arness MK, Eckart RE, Love SS, Atwood JE, Wells TS, Engler RJ, et al. Myopericarditis

following smallpox vaccination. Am J Epidemiol 2004 Oct 1; 160(7):642-651.

(23) Bice S, Yeskey K. Poxvirus Countermeasures during an Emergency in the United States.

Disaster Medicine and Public Health Preparedness 2015; 9(02):121-126.

(24) Zitzmann-Roth E, von Sonnenburg F, de la Motte S, Arndtz-Wiedemann N, von

Krempelhuber A, Uebler N, et al. Cardiac Safety of Modified Vaccinia Ankara for Vaccina-

tion against Smallpox in a Young, Healthy Study Population. PLOS ONE 2015;

10(4):e0122653.

(25) Lane JM, Goldstein J. Evaluation of 21st-century risks of smallpox vaccination and policy

options. Ann Intern Med 2003; 138(6):488-493.

(26) Henderson DA, Artia I. The Smallpox Threat: A Time to Reconsider Global Policy. Biose-

curity and Bioterrorism: Biodefense Strategy, Practice, and Science 2014; 12(3):117-

121.

(27) Transportministeriet. Værdisætning af transportens eksterne omkostninger. 2010; versi-

on 3. København.

(28) Ortega-Sanchez IR, Sniadack MM, Mootrey GT. Economics of cardiac adverse events after

smallpox vaccination: lessons from the 2003 US Vaccination Program. Clin Infect Dis

2008 Mar 15; 46 Suppl 3:S168-78.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab

Bilag 1 Statens Seruminstituts lager af koppevaccine

SSI har følgende mængde koppevaccine:

•

Equadorstammen, 135.000 doser, drug product, dvs. klargjort til brug og opbevaret ved

minus 80

C. Tidligere frigivet til beredskabsvaccine. Skal styrkebestemmes inden anven-

delse. Vaccinen har tidligere været anvendt til primær vaccination.

Equadorstammen, 1.200.000 doser, drug substance, dvs. koncentreret bulk, der i 2001

blev frigivet til beredskabsvaccine. Vaccinen skal fortyndes, styrkebestemmes og påfyldes

inden endelig frigivelse. Vaccinen har tidligere været anvendt til primær vaccination.

Equadorstammen, 1.900.000 doser, drug substance, dvs. koncentreret bulk. Vaccinen skal

fortyndes, styrkebestemmes og påfyldes inden frigivelse. Vaccinen har ikke tidligere været

anvendt til primær vaccination.

Københavnerstammen, 30.000 doser, bulk. Styrken ligger under anbefalet styrke, og der vil

sandsynligvis skulle ske koncentrering inden påfyldning etc. med henblik på eventuelt frigi-

velse.

Københavnerstammen, 2.900.000 doser, drug substance, dvs. koncentreret bulk. Vaccinen

skal fortyndes, styrkebestemmes og påfyldes inden frigivelse. Vaccinen har ikke tidligere

været anvendt til primær vaccination.

•

De angivne antal doser er inkl. spild ved færdigforarbejdning.

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 336: Henvendelse af 18/5-17 fra Bavarian Nordic vedr. det danske biologiske beredskab