SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Sundheds- og Ældreudvalget 2016-17
SUU Alm.del Bilag 10
Offentligt

låst

OKTOBER 2016

Melatonin

Mulig utilsigtet påvirkning af kønsmodning – et litte-

raturstudie

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Du kan frit referere teksten i publikationen, hvis du

tydeligt gør opmærksom på, at teksten kommer fra

Lægemiddelstyrelsen.

Det er ikke tilladt at genbruge billeder fra publikationen.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

lmst.dk

Emneord

Melatonin, sæsonuafhængig forplantning, sæsonafhængig

forplantning

Dansk

Version

1.0

Versionsdato

Oktober 2016

Udgivet af

Lægemiddelstyrelsen 03.10.2016

ISBN Elektronisk 978-87-92390-11-0

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Indhold

Indledning

Metode

Melatonin

3.1 Syntese og udskillelse

3.2 Reproduktionsfysiologi

3.3 Effekt på ovarier

3.4 Puberteten

Arter med sæsonafhængig forplantning

4.1 Får

4.2 Svin

4.3 Aber

4.4 Resumé

Arter med sæsonuafhængig forplantning

5.1 Rotter

5.2 Studier der viste fremskyndet kønsmodning

5.3 Studier der viste forsinket eller ingen påvirkning af kønsmodningen

5.4 Resumé

Diskussion og konklusion

Referenceliste

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Indledning

Antallet af børn og unge i aldersgruppen 0-17 år, der får udskrevet lægemidler med melatonin

(magistrel melatonin og Circadin®) er stigende. Magistrelle lægemidler til mennesker er læge-

midler, der tilberedes på et apotek efter recept fra en læge. Circadin® er godkendt til indikati-

onen monoterapi ved korttidsbehandling af primær søvnløshed kendetegnet ved dårlig søvn-

kvalitet hos patienter i alderen 55 år eller derover.

Melatoninkoncentrationen falder omkring puberteten, og det er muligt, at der findes en hæm-

mende effekt af melatonin på Gonadotropin releasing hormone (GnRH) udskillelsen i menne-

sker; omvendt er det vist, at GnRH behandling ikke ændrer niveauet af melatonin i plasma

(1,2).

Faldet i melatoninkoncentrationen omkring pubertetens begyndelse kan være et udtryk for en

generel vækstspurt og et resultat af øget fordelingsvolumen, således at den lavere melatonin-

koncentration ikke er fast forbundet med pubertetsudviklingen (2,3,4).

I ovariets follikelvæske findes hos mennesket koncentrationer af melatonin, der er højere end

i blodet, og koncentrationen stiger hen mod ovulation (5). Ovenstående kan teoretisk påvirke

ovulationen og pubertetens indtræden.

Der er endnu ikke offentliggjort prækliniske studier om anvendelse af melatonin til børn, hvori

effekter på pubertet og reproduktionsfysiologi er beskrevet. Der er derfor gennemgået rele-

vante dyrestudier med henblik på at vurdere, om melatonin påvirker kønsmodningen hos

børn. Der er medtaget dyrestudier, der vurderes relevante, uanset om studierne er udført med

specifikt sigte på udviklingen af human medicin.

Metode

Der er søgt på MEDLINE frem til 1. juli 2016, og der er anvendt søgeordene melatonin, fertili-

tet, pubertet og ovarier. Der er specielt set efter publikationer med dyreforsøg og oversigtsar-

tikler om emnet (se ovenfor).

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Melatonin

3.1 Syntese og udskillelse

Koglelegemet, det såkaldte corpus pineale, påvirkes af mørkesignaler fra øjets nethinde via

det autonome nervesystem. Efter stimulering af koglelegemets

α-

β-

adrenerge receptorer

øges aktiviteten af N-acetyl transferase (NAT) i koglelegemets celler, hvorved serotonins om-

dannelse til melatoninforstadiet N-acetylserotonin stimuleres. Den endelige omdannelse af N-

acetylserotonin til melatonin sker ved hjælp af enzymet hydroxyindol-O-methyltranseferase i

koglelegemets celler (6). Det endelige trin i melatonin syntesen kan også foregå i cummu-

lusceller i ovariet (5).

Sammenhængen mellem mørke og NAT produktion understøttes af den i rotter fundne stig-

ning i NAT aktivitet om natten i forhold til om dagen (7).

Melatonin udskilles i blodet med en rytme, der påvirkes af den cykliske variation i lys og

mørke, og blodets maksimale melatoninkoncentration findes ved normalt lys- og søvnmønster

om natten. Varigheden af det høje natlige melatonin niveau er proportional med mørkeperio-

dens længde (8,9,10,11).

3.2 Reproduktionsfysiologi

Både menneske- og dyrestudier har vist, at koglelegemet spiller en vigtig rolle blandt andet i

den endokrine kontrol af reproduktionsfysiologien (12,13,14,15).

Rottestudier har blandt andet vist, at melatonin fra koglelegemet hæmmer GnRH induceret

Luteiniserende Hormon (LH) og Follikel Stimulerende Hormon (FSH) udskillelse fra den ny-

fødte rottes forreste hypofyselap (16,17). Den hæmmende effekt på hypothalamus-hypofyse-

aksen er aldersafhængig. I rotter aftager den hæmmende effekt efter ti levedage (18).

3.3 Effekt på ovarier

Melatonin har en beskyttende virkning på ovariet og testes over for oxidativt stress

. I ovariets

follikelvæske findes melatoninkoncentrationer, der er højere end i blodet, og koncentrationen

stiger hen mod ovulation (5).

I hunrotter, der havde fået fjernet koglelegemet, var serumprogesteron niveauet lavere end

hos ikke-opererede og opererede, som ikke havde fået fjernet koglelegemet (snydeopere-

rede), og den manglende melatonin var associeret med øget follikeldegeneration og fravær af

corpora lutea samt lavere tæthed af progesteronreceptorer i ovarierne. Dyr, som havde fået

Den beskyttende effekt imod oxidativ stres er generel og skyldes stimulering af antioxidative enzymer og hæmning

af oxidative enzymer og er derfor receptoruafhængig. Oxidativ stres kan medføre celleskade,

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

fjernet koglelegemet, men modtog erstatningsmelatonin i form af 10 mikrogram per nat, udvi-

ste ikke de nævnte patologiske forandringer som følge af koglelegeme fjernelse (19).

3.4 Puberteten

Hos mennesker falder niveauet af melatonin i plasma i løbet af de første 10 leveår. Omkring

10 års alderen starter hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, som har været inaktiv efter de

første par leveår, igen med stigende frekvens og amplitude af GnRH, LH og FSH pulsation.

Hermed starter puberteten (20). Man har overvejet, om faldet af melatonin i plasma under en

ikke fastlagt grænseværdi fungerer som et signal til genoptagelse af GnRH pulsationen og

dermed pubertetens indtræden (21).

Melatonins betydning for puberteten hos mennesker er ikke kendt med sikkerhed. Det er mu-

ligt, at der findes en hæmmende effekt af melatonin på GnRH udskillelsen i mennesker, men

omvendt er det også vist, at GnRH behandling ikke ændrer niveauet af melatonin i plasma

(1,2). Andre argumenterer for, at faldet i melatoninkoncentrationen omkring pubertetens be-

gyndelse er et udtryk for en generel vækstspurt og et resultat af øget fordelingsvolumen, såle-

des at den lavere melatoninkoncentration ikke er fast forbundet med pubertetsudviklingen

(2,3,4).

Arter med sæsonafhængig forplantning

I dyreracer med en sæsonbetinget brunstperiode afhænger parringslysten af den cykliske æn-

dring i årets lys/mørke forhold. Man mener, at det er koglelegemet, som regulerer disse dyrs

reproduktion (9,10,22), og dyrene har en variation i den natlige melatoninsekretion, der af-

spejler årstidens lys/mørke forhold, som er længevarende om vinteren og relativ kort om som-

meren.

Brunstperioden varierer, idet den enten optræder i den mørke eller lyse årstid. Hamstere kom-

mer for eksempel i brunst, når dagene er lange, mens får og rhesusaber kommer i brunst, når

dagene er korte (23,6). Når rhesusaber holdes inden døre uden sæsonvariation kommer de

tidligere i pubertet end under naturlige forhold (23).

I dyr, der går i vinterhi, for eksempel syrisk hamster, starter melatoninbehandling eller naturligt

aftagende dagslængde en regressionsproces i gonaderne via hypothalamus-hypofyse-gona-

deaksen (24).

4.1 Får

Melatonins effekt på den sæsonafhængige reproduktion er forholdsvis velbelyst hos får og

visse dådyr, hvor melatonin anvendes til at styre brunstperioden med henblik på optimering af

avlsarbejdet. Det er vist, at får har et snævert tidsmæssigt ”behandlingsvindue”, hvori melato-

nin implantater indsat i underhuden kan fremskynde brunst.

Forandringerne er reversible. Således vil brunstperioden indtræde til normal tid den følgende

sæson, hvis melatoninbehandlingen ikke gentages, uanset om fåreracens brunstperiode er

stærkt eller svagt sæsonafhængig.

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Melatonin implantater indsat før eller efter behandlingsvinduet har ikke effekt på brunstudvik-

ling. Behandlingsvinduet varierer mellem fåreracer og findes i perioden lige inden den natur-

lige ovulationssæson (25).

4.2 Svin

Landbrugssvin har normalt reduceret fertilitet om sommeren og efteråret, men ikke fuldstæn-

dig sæsonafhængig parring som deres forfader, vildsvinet (26). To studier om gylte (ungso)

fandt ingen effekt af kontinuerlig melatonin på pubertetens indtræden eller ovulationscyklus

(27,28).

I et tredje placebokontrolleret randomiseret studie med gylter fandt man fremskyndet pubertet

hos dyr behandlet med melatonin oralt kl. 15:30 fra august til december (eksperiment 1) eller

februar til maj (eksperiment 2) i forhold til placebo (29).

4.3 Aber

I hun rhesusaber, der var i puberteten, er der ikke fundet ændring i koncentrationen af estra-

diol og Insulin-Like-Growth-Factor-1 (IGF-1) samt af perineal farvning og opsvulmethed, når

de blev behandlet hver nat med melatonin i 30 dage til plasmakoncentrationer på niveau med

forholdene inden pubertetens indtræden, i forhold til placebo. Ligeledes fandt man ingen æn-

dringer af ovulation, serumestradiol, serum-LH eller serum-progesteron hos voksne hun rhe-

susaber, som var behandlet med melatonin om natten (30).

I et andet forsøg fandt man, at daglig melatonin injektioner om eftermiddagen, svarende til et

kort dagsmønster i melatoninsekretionen, fremskyndede pubertetsudvikling i præpubertet rhe-

sus aber (31).

4.4 Resumé

Hos får anvendes melatonin til at styre brunstperioden. Der er et meget snævert tidsmæssigt

behandlingsvindue, og forandringerne er reversible.

Hos svin er der er nogle forsøg, som viser, at melatonin kan fremskyde puberteten, mens der

er andre der viser, at melatonin ingen effekt har.

Hos aber er der ligeledes udført forsøg som både viser, at melatonin kan fremskyde puberte-

ten men også studier, der viser, at melatonin ingen effekt har.

Arter med sæsonuafhængig forplantning

De arter, for eksempel mennesker, der ikke har sæsonafhængig forplantning, har i lighed med

sæsonafhængige arter en melatoninudskillelse, der skifter i takt med lys-mørke cyklus, men

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

reproduktionen påvirkes ikke af den skiftende melatoninsekretion (32). Dog synes koglelege-

met også involveret i menneskers neuroendocrine regulering af pubertet og reproduktionsfysi-

ologi (33).

Selvom konception kan ske hele året hos mennesker, er konceptionsraten ujævnt fordelt på

året. Specielt i de nordiske lande, er der om vinteren reduceret aktivitet i den anteriore hypo-

fyse-ovarie akse (34) og øget niveau af melatonin i plasma (35). Konceptionsraten er højest

om sommeren, hvor det natlige niveau af plasma LH er højest, og fødselsraten er maksimal

om foråret (36).

5.1 Rotter

Der er udført flere studier af melatonins effekt på kønsmodning og forplantning hos rotter, der

ligesom mennesker har en minimal sæsonafhængig forplantning, men som dog er lysføl-

somme med hensyn til sekretion af blandt andet GnRH og udvikling af naturlig søvn (37).

Det er karakteristisk for rotters kønsmodning, der kan sammenlignes med menneskets puber-

tet, at der udvikles et specifikt pulserende mønster i GnRH sekretionen, som afspejles i en til-

svarende pulserende LH sekretion. Op til ovulation ses mønstre i LH sekretionen, der minder

om mønsteret i primaters follikulære og luteale faser (38).

Nogle rotteforsøg har vist, at melatonin hæmmer hypofysens svar på LHRH (39,40,41). Det

samme er påvist i et forsøg med kønsmodne kvinder (42). En direkte effekt af melatonin på

æggestokke og testikler er påvist, da der er fundet melatoninreceptorer på disse både hos

mennesker og nogle dyrearter (43,44).

5.2 Studier der viste fremskyndet kønsmodning

I et studie fandt man fremskynding af kønsmodningens indtræden hos rotter i melatoninbe-

handling. 100 mikrogram melatonin blev tilført rotteunger fra dag fem, enten tre timer før mør-

ketid eller til middag klokken 12. I begge grupper blev pubertetsstarten signifikant fremskyn-

det i forhold til kontrolgruppen. Der blev desuden observeret signifikant fald af prolaktin i se-

rum og FSH

i forhold til kontrolgruppen. Prolactinniveauet steg mere som respons på estra-

diolbehandling under melatoninbehandling end i kontrolgruppen (45).

Effekten af melatoninn er undersøgt på Wistar albino hunrotter. 100 mikrogram melatonin blev

givet subcutant klokken 15 i 10, 15 og 20 dage (fem i hver gruppe), startende når dyrene var

fem eller ti dage gamle, svarende henholdsvis til før pubertet indtræden og ved begyndende

pubertetsforandringer i sekretion. Melatonin fremskyndede vaginalåbningstidspunktet, dvs.

kønsmodningen i de fem dage gamle rotter, men forsinkede den i de ti dage gamle dyr. Ova-

rievægten ved kønsmodningens indtræden var øget i fem dage gruppen og mindsket i ti dage

gruppen (46).

I et forsøg, hvor 5 dage gamle rotter fik en enkelt subcutan melatonin injektion tre timer før

mørketid, fandt man vaginalåbning og cirkulerende LH, FSH og estradiol signifikant tidligere

end i ubehandlede rotter. Der var endvidere signifikante ændringer i serumprolactin og kogle-

legemets melatoninproduktion i melatoningruppen (47).

Faldet i FSH kan ikke umiddelbart forklares

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

5.3 Studier der viste forsinket eller ingen påvirkning af kønsmodningen

I et studie blev der givet subcutane injektioner af 100 mikrogram melatonin til præpubertale

rotter, der blev holdt i lys/mørkeforholdet i forskellige forhold. Melatonin blev givet gennem

drikkevand fra dag 15 eller 22. Hos rotter, der startede behandling på dag 15 resulterede det i

en signifikant forsinket kønsmodning og fald i ovarievægten. Når behandlingen startede på

dag 22, havde den ingen effekt på kønsmodningstidspunktet eller ovarievægten. Ingen af

grupperne havde ændret uterusvægt i forhold til kontrollerne. Melatoninbehandlingen påvir-

kede ikke antallet af corpora lutea (48).

I et andet placebokontrolleret studie blev ikke-kønsmodne hunrotters parringslyst (spontan

åbning af vagina) og ovariemasse signifikant forsinket/nedsat efter 28 daglige injektioner af 1-

20 mikrogram melatonin i underhuden eller inden for bughinden (tidspunkt for injektioner ikke

angivet) (49).

Effekten af oral melatoninbehandling om natten eller hele dagen er undersøgt på Holtzman

hunrotter. Dyrene modtog melatoninbehandlingen med drikkevandet, 10 mikrogram/ml. Place-

bogruppen fik rent vand. Rotter, der fik melatonin hver nat havde signifikant forsinket køns-

modning (vaginal åbning), mens der ikke var effekt af døgnbehandling. Fra vaginal åbning til

75 dage alderen var der ikke forskel på antallet af normale cyklus i nogen af grupperne i for-

hold til placebo. Fra dag 180-380 (normal alder for overgangsalder hos rotter) var der færre

cyklusser med abnorm længde hos dyr, der fik tilført natlig melatonin (50).

Det tidsmæssige vindue med maximal følsomhed over for forstyrrelse af kønsmodning er un-

dersøgt i Wistar hunrotter. Fra dag 15 fik hunrotterne injiceret 100 mikrogram melatonin i un-

derhuden på forskellige tidspunkter af dagen. De rotter, som fik injiceret melatonin i løbet af

de første 9-11 timer efter lysperiodens start fik 10 dage forsinket vaginal åbning og forstyr-

relse i den første cyklus. Melatonininjektioner givet på andre tidspunkter havde ikke effekt på

kønsmodningen. Hypofyse- og ovarieresponset var ikke påvirket (51).

I et studie er undersøgt effekten af daglige melatonininjektioner i 20 dage gamle Wistar han-

rotter og voksne (70-80 dage) og yngre end 20 dage (før-”pubertetsalderen”). Hanrotter, der

ikke var kommet i pubertet, udviste ingen signifikant effekt. Pubertetsdyrene havde en dosis-

afhængig effekt i form af nedsat plasmakoncentration af testosteron, FSH og LH, nedsat tæt-

hed af GnRH receptorer i hypofysen og nedsat vægt af testes og sædblærer. Hos voksne dyr

var der kun en beskeden effekt. Kronisk melatonin tilførsel i alderen 20-50 dage ændrede ikke

rytmen i den naturlige melatonin udskillelse, men øgede koncentrationerne af melatonin i

plasma (52).

I et andet studie er påvist, at den hæmmende effekt på fertiliteten af daglige eftermiddags-in-

jektioner af 100 mikrogram melatonin var størst i Wistar hanrotternes 20-30 dage-alder. Star-

tede behandlingen først på dag 30, var effekten beskeden og behandling i perioden dag 20-

40 gav ikke større effekt end behandling dag 20-30. Effekten var reversibel fra dag 45, uanset

om melatoninbehandlingen stoppede eller fortsatte (53).

I et tredje studie med 20-40 dage gamle hanrotter (svarende til fra pubertetsalderen) fandt

man en dosisafhængig hæmning af den neuroendocrine akse ved daglige subcutane injektio-

ner af 1, 5 og 100 mikrogram melatoninderivater med lille hæmning selv ved doser på 1 mi-

krogram (54).

På trods af den betydning, som administrationstidspunktet havde i talrige melatoninstudier,er

der i et placebokontrolleret studie signifikant nedsat vægt af sædblærer og prostata hos al-

bino Wistar hanrotter, der fra fem dage alderen blev behandlet med testosteron og fra 21

dage alderen fik indsat et ”controlled release” melatoninimplantat, som medførte konstante

melatoninkoncentrationer i blodet svarende til naturlige natlige koncentrationer. Testes vægt

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

var ikke påvirket af tilføjelsen af melatonin. Rytmen i rotternes egen melatoninsekretion æn-

dredes ikke som følge af melatoninimplantatet, heller ikke, når rotterne blev udsat for konstant

mørke (55).

5.4 Resumé

Det er i nogle studier hos rotter vist, at melatonin fremskynder puberteten og i andre, at mela-

tonin forsinker eller ingen effekt har på kønsmodningen. Administrationstidspunktet og alder

ved behandlingsstart har i flere af studierne betydning for, om der er effekt af behandlingen.

Der er dog også påvist effekt af kontinuerlig behandling. Der er ikke fundet en nedre grænse

for effektiv dosis i de studier, der viste fremskynding eller forsinkelse af kønsmodning.

Diskussion og konklusion

Det vurderes, at rotter er den mest anvendelige dyremodel til undersøgelse af de fysiologiske

ændringer i kønsmodningen som følge af melatoninbehandlingen af børn og unge. Rotter har

ligesom mennesket minimal sæsonuafhængig kønsmodning, og de er velbeskrevne dyremo-

deller til lægemiddelstudier i den prækliniske fase,

Det skal dog understreges, at de gennemgåede studier ikke er udført med henblik på afkla-

ring af sikkerheden i forbindelse med klinisk melatoninbehandling af børn. Doserne kan såle-

des ikke sammenlignes med de doser, der normalt anvendes til pædiatrisk behandling.

Talrige dyreforsøg er inkonsistente med hensyn til melatonins effekt på kønsmodningen.

Nogle studier har vist fremskyndet kønsmodning, andre ingen eller forsinket kønsmodning.

De uoverensstemmende resultater af melatonintilførsel kan skyldes forskellige administrati-

onstidspunkter i forhold til det tidsmæssige behandlingsvindue, behandlingsstart i varierende

tidsmæssig relation til pubertetens indtræden, forskelle i lys/mørke forhold under studierne,

forskelle i fertilitetens sæsonafhængighed hos forsøgsdyrene eller varierende påvirkning af

det modsatte køn.

I de studier, hvor der var en påvirkning af puberteten, fandt man ingen dosis, hvorunder på-

virkningen ikke forekom. I langtidsstudier var påvirkningerne reversible efter seponering af

melatonin.

Ud fra de gennemgåede dyrestudier er det ikke muligt at afklare, om der er en risiko for på-

virkning af puberteten hos børn. Det naturlige fald i melatoninkoncentration omkring pubertet-

start kan være et udtryk for en generel vækstspurt og øget fordelingsvolumen og er ikke nød-

vendigvis fast forbundet med pubertetsudviklingen.

Effekten af pædiatrisk behandling med melatonin er endnu mangelfuldt undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, har godkendt en ”Paediatric Investigation Plan”

for Circadin®. Planen indeholder studier, der skal undersøge lægemidlets sikkerhed og virk-

ning med henblik på at få godkendt et lægemiddel til behandling af søvnløshed hos børn.

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

Referenceliste

Berga SL, Jones KL et al 1989. Nocturnal melatonin levels are unaltered by ovarian sup-

pression in girls with central precocious puberty. Fertil Steri., 52, pp. 936–941. (Citeret i

Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

Waldhauser F, Boepple PA et al 1991. Serum melatonin in central precocious puberty is

lower than in age-matched prepubertal children. J Clin Endocrinol Metab, 73, pp. 793–

796.

Brzezinsky A 1997. Melatonin in humans. NEJM, pp 186-195 (Citeret i Weaver DR 1997)

Wilson ME, Lackey S et al 1993. The amplitude of nocturnal melatonin concentrations is

not decreased by oestradiol and does not alter reproductive function in adolescent or

adult female rhesus monkeys. J Endocrinol, 137, pp. 299–309.

Reiter RJ and Rosales-Corral 2013. Peripheral Reproductive Organ Health and Melato-

nin: Ready for Prime Time. Int J Mol Sci, pp 7231-7272

Aleandri V, Spina V and Morini A 1996. The pineal gland and reproduction. Human repro-

duction update, pp 225-235

Sugden D, Vanecek J et al 1985. Activation of protein kinase C potentiates isoprenaline-

induced cyclic AMP accumulation in rat pinealocytes. Nature, 314, pp 359–361. (Citeret i

Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

Goldman BD 1991. Parameters of the circadian rhythm of pineal melatonin secretion af-

fecting reproductive responses in Siberian hamsters. Steroids, 56, pp 218–225. (Citeret i

Aleandri V, Spina V et Morini A 1996

Reiter RJ 1991. Neuroendocrine effects of light. Int J Biometereol, 35, pp 169–175. (Cite-

ret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

10. Reiter RJ 1993. The melatonin rhythm: both a clock and a calendar. Experientia, 49, pp

654–664. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

11. Pevet P 1993. Present and future of melatonin in human and animal reproduction func-

tions. Contracept Fertil Sex, 21,pp 727–732. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A

1996)

12. Kinson GA and Peat F 1971. The influences of illumination, melatonin, and pinealectomy

on testicular functions in the rat. Life Sci, 10, pp 259–269. (Citeret i Aleandri V, Spina V et

Morini A 1996)

13. Hoffman K 1973. The influence of photoperiod and melatonin on testis size and body

weight in the Djungarian hamster. J. Comp. Physiol, 85, pp 267–282. (Citeret i Aleandri V,

Spina V et Morini A 1996)

14. Brzezinski A and Wurtman, RJ 1988. The pineal gland: its possible roles in human repro-

duction. Obstet Gynecol Surv, pp 197–207

15. Matthews CD, Guerin MV and Deed JR 1993. Melatonin and photoperiodic time meas-

urement: seasonal breeding in the sheep. J Pineal Res, 14, pp 105–116. (Citeret i

Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

16. Martin JE and Klein DC 1976. Melatonin inhibition of the neonatal pituitary response to

luteinizing hormone-releasing factor. Science, 191, pp 301–302 (citeret i Vanecek J 1999)

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

17. Martin JE and Sattler C 1982. Selectivity of melatonin pituitary inhibition for luteinizing

hormone-releasing hormone. Neuroendocrinology, 34, pp 112-116

18. Martin JE and Sattler C 1979. Developmental loss of the acute inhibitory effect of melato-

nin on the in vitro pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone responses

to luteinizing hormone-releasing hormone. Endocrinology, 105, pp 107-112

19. Maganhin CC, Fuchs LF et al 2013. Effects of melatonin on ovarian follikels. Eur J Ob-

stetr Gynecol Reprod Biol, 166, 2, pp 178-184

20. Sizonenko PC 1989. Physiology of puberty. J Endocrinol Invest, 12, pp. 59–63.

21. Silman RE 1991. Melatonin and the human gonadotrophin-releasing hormone pulse gen-

erator. J Endocrinol, 128, pp. 7–11. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

22. Weaver DR, Stehle JH et al 1993. Melatonin receptors in human hypothalamus and pitui-

tary: implications for circadian and reproductive responses to melatonin. J Clin Endocrinol

Metab, 76, pp 295–301(Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996

23. Wilson ME and Gordon TP 1989. Short-day melatonin pattern advances puberty in sea-

sonally breeding rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Reprod Fert, 86, pp 435-444

24. Guardiola-Lemaître B 1997. Toxicology of Melatonin. Journal of Biological Rhythms, 12,

pp 697-706

25. Staples, McPhee et al 1992. The influence of exogenous melatonin on the seasonal pat-

terns of ovulation and oestrus in sheep. Animal reproduction science, pp. 185-223

26. Love RJ, Evans G and Klupiec C 1993. Seasonal effects on fertility in gilts and sows. J

Reprod Fertil Suppl, 48, pp 191-206 [abstract]

27. Kennaway DJ, Hughes PE and van Wettere WH 2015. Melatonin implants do not alter es-

trogen feedback or advance puberty in gilts. Anim Reprod, 156, pp. 13-22 [abstract]

28. Diekman MA, Arthington JA et al 1997. Failure of melatonin implants to alter onset of pu-

berty in gilts. Anim Reprod Sci, 46, 3-4, pp 283-288 [abstract]

29. Diekman MA, Clapper JA et al 1991. Reduction in age of puberty in gilts consuming mela-

tonin during decreasing or increasing daylength. J Anim Sci, 69, 6, pp 2524- 2531

30. Wilson ME, Lackey S et al 1992. The amplitude of nocturnal melatonin concentrations is

not decreased by oestradiol and does not alter reproductive function in adolescent or

adult female rhesus monkeys. J Endocrinol, 137, pp. 299–309.

31. Wilson ME and Gordon TP 1989. Short-day melatonin pattern advances puberty in sea-

sonally breeding rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Reprod Fert, 86, pp 435-444

32. Ebling FJ and Foster DL 1989. Pineal melatonin rhythms and the timing of puberty in

mammals. Experientia, pp 946-954

33. Balik A, Kretschmannova K et al 2004. Melatonin action in neonatal gonadotrophs. Phys-

iol Res, 53 (suppl 1), pp S153-S166

34. Kauppila A, Pakarinen A et al 1987. The effect of season on the circulating concentra-

tions of anterior pituitary, ovarian and adrenal cortex hormones and hormone binding pro-

teins in the subarctic area: evidence of increased activity of the pituitary-ovarian axis in

spring. Gynecol Endocrinol, 1, pp 137–150. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A

1996)

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

35. Kauppila A, Kivela A et al 1987. Inverse seasonal relationship between melatonin and

ovarian activity in humans in a region with a strong seasonal contrast in luminosity. J Clin

Endocrinol Metab, 65, pp 823–828. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

36. Timonen S, Lokki O et al 1965. Seasonal changes in obstetrical phenomena. Acta Obstet

Gynecol Scand, 44, pp 507–533.

37. Rivest RW, Aubert ML and Sizonenko PC 1986. Puberty in the rat: Modulation by melato-

nin and light. J Neural Transm Suppl., pp 81-108

38. Rivest RW 1987. The female rat as a model describing patterns of pulsatile LH secretion

during puberty and their control by melatonin. Gynecol Endocrinol, 1, pp 279-93 [abstract]

39. Martin JE, McKellar S and Klein DC 1980. Melatonin inhibition of the in vivo pituitary re-

sponse to luteinizing hormone releasing hormone in the neonatal rat. Neuroendocrino-

logy, 31, pp. 13–17. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

40. Vanecek J and Klein DC 1992. Melatonin inhibits gonadotropin-releasing hormone-in-

duced elevation of intracellular Ca2+ in neonatal rat pituitary cells. Endocrinology, 130,

pp. 701–707. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

41. Hattori A, Herbert DC et al 1995. Melatonin inhibits luteinizing hormone releasing hor-

mone (LH-RH) induction of LH release from fetal rat pituitary cells. Neurosci Lett., 184,

pp. 109–112. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

42. Voordouw BC, Euser R et al 1992. Melatonin and melatonin-progestin combinations alter

pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation. Endocrin Metab, pp 108-117

[abstract]

43. Cohen M, Rosella D and Chabner B 1978. Evidence for a cytoplasmic melatonin recep-

tor. Nature, 274, pp. 894–896. (Citeret i Aleandri V, Spina V et Morini A 1996)

44. Ayre EA and Pang SF 1994. 2-[125I]iodomelatonin binding sites in the testis and ovary:

putative melatonin receptors in the gonads. Biol Signals, 3, pp. 71–84. (Citeret i Aleandri

V, Spina V et Morini A 1996)

45. Villanua MA, Agrasal C and Esquifino AI 1989. Neonatal melatonin administration ad-

vances rat vaginal opening and disrupts estrous cyclicity and estrogen-dependent regula-

tory mechanisms of luteinizing hormone and prolactin. J Pineal Res, 7, 2, pp 165-174 [ab-

stract]

46. Batmanabane M and Ramesh KG 1994. Effect of exogenous melatonin on the onset of

puberty in female albino rats. The anatomical record 245, pp 519-524

47. Esquifino AI, Villanua MA and Agrasal C 1987. Effect of neonatal melatonin administra-

tion on sexual development in the rat. J Steroid Biochem, 27, pp 1089-1093 [abstract]

48. Badawi H and Wilkinson M 1988 Lack of effect of melatonin on sexual maturation in fe-

male rats. J Reprod Fert, 83, pp 273-278

49. Wurtman RJ, Axelrod J and Chu EW 1963. Melatonin, a pineal substance: Effect on the

rat ovary. Science, New Series, pp 277-278

50. Mehredit S, Jackson K et al 2000. Long-term supplementation with melatonin delays re-

productive senescence in rats, without an effect on number of primordial follicles. Experi-

mental Gerontology, pp 343-352

51. Rivest RW, Lang U et al 1985. Daily administration of melatonin delays rat vaginal open-

ing and disrupts the first estrous cycles: Evidence that these effects are syncronized by

the onset of light. Endocrinology, pp 779-787

Melatonin

SUU, Alm.del - 2016-17 - Bilag 10: Orientering om Lægemiddelstyrelsens initiativer vedr. forbruget af sovemedicin til børn, fra sundheds- og ældreministeren

52. Lang U, Aubert ML et al 1983. Influence of exogenous melatonin on melatonin secretion

and the neuroendocrine reproductive axis of intact male rats during sexual maturation.

Endocrinology, 112, pp 1578-1584

53. Lang U, Aubert ML et al 1984. Daily afternoon administration of melatonin does not irre-

versibly inhibit sexual maturation in the male rat. Endocrinology, pp 2303-2319

54. Lang U, Aubert ML et al 1985. Inhibitory action of exogenous melatonin, 5-methoxytrypta-

mine and 6-hydroxymelatonin on sexual maturation of male rats: Activity of 5-methoxy-

tryptamine might be due to its conversion to melatonin. Biology of reproduction 33, pp

618-628

55. Kennaway DJ and Rowe SA 1997. Controlled-release melatonin implants delay puberty

in rats without altering melatonin rhythmicity. J Pineal Res, 22, pp 107-116

Melatonin