Sundheds- og Ældreudvalget 2015-16
SUU Alm.del Bilag 68
Offentligt
1573884_0001.png
Lægemiddelstyrelsen
LMU
26. november 2015
Notat vedrørende ekstraordinær sikkerhedsgennemgang af HPV-vaccinerne
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har afsluttet en ekstraordinær gennemgang af sikkerheden ved
HPV-vaccinerne med særligt fokus på syndromerne POTS og CRPS.
Konklusionen på undersøgelsen er, at data ikke understøtter en sammenhæng mellem HPV-vaccinerne og
syndromerne CRPS og POTS. Der er fortsat en gunstig balance mellem fordele og risici ved HPV-vaccinerne,
og derfor anbefaler EMA, at markedsføringstilladelserne opretholdes.
Den ekstraordinære sikkerhedsgennemgang
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har foretaget en ekstraordinær gennemgang af sikkerheden ved
HPV-vaccinerne1, i form af en såkaldt referral-procedure. Ved denne procedure kan et EU medlemsland
henvise en mistanke om alvorlige bivirkninger til en gennemgang i EU's bivirkningskomite (PRAC)
2
.
Proceduren igangsættes formelt af Europa-Kommissionen.
Proceduren blev startet i juli 2015 efter anmodning fra Danmark. Baggrunden for Danmarks anmodning var
en vedvarende bekymring blandt patienter og læger med hensyn til sikkerheden ved anvendelsen af
vaccinen. Sundhedsstyrelsen havde modtaget et uventet stort antal indberetninger om formodede
bivirkninger ved HPV-vaccine, især symptomer i form af hurtig puls ved skift fra liggende til ståenden
stillingen, ledsaget af bl.a. svimmelhed, hjertebanken, hovedpine og træthed. Symptombilledet betegnes
postural ortostatisk tachycardi syndrom (POTS).
Parallelt hermed havde især de japanske myndigheder modtaget et uventet stort antal indberetninger om
et smertesyndrom, complex regional pain syndrome (CRPS).
Bivirkningskomiteen PRAC besluttede på mødet i juli måned 2015 at
proceduren skulle omfatte vaccinerne Gardasil® (den 4-valente og den 9-valente), Silgard® og
Cervarix®.
proceduren skulle omfatte syndromerne CRPS og POTS (diagnostiske kriterier som angivet i tabel 1
og 2 i
assessment-rapporten
som vedhæftet).
lægemiddelvirksomhederne
3
skulle indsende alle tilgængelige oplysninger fra kliniske forsøg,
modtagne indberetninger af bivirkninger og videnskabelige undersøgelser offentliggjort i
litteraturen, fra tidspunktet for påbegyndt markedsføring til 15. juni 2015. Oplysningerne skulle
være ledsaget af en detaljeret gennemgang af de individuelle bivirkningsindberetninger,
beskrivelse af metode for søgning i bivirkningsdatabasen, samt en beregning af antal forventede
1
2
Cervarix®, Gardasil®, Gardasil 9®, Silgard®.
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC, der den videnskabelige komite for vurdering af bivirkninger
under det europæiske lægemiddelagentur (EMA).
3
Som er indehavere af markedsføringstilladelserne til de pågældende HPV-vacciner.
1
 SUU, Alm.del - 2015-16 - Bilag 68: Orientering om statusopgørelse fra regionerne om HPV og EMA's endelige rapport, fra sundheds- og ældreministeren
1573884_0002.png
tilfælde af POTS hhv CRPS (baggrundsforekomst) i forhold til det observerede antal tilfælde.
der skulle afholdes et ekspertmøde med deltagelse af fast tilknyttede eksperter (medlemmerne af
EMA´s Scientific Advice Group for vacciner) samt inviterede eksperter.
Storbritannien blev udpeget til rapporteur
4
. Sverige og Belgien blev udpeget til co-rapporteur.
Ud over det materiale, som PRAC havde anmodet lægemiddelvirksomhederne om at indsende, blev der
også indsendt flere andre uopfordrede bidrag til proceduren.
Således sendte Sundhedsstyrelsen d. 4. september 2015 en rapport til EMA med detaljeret gennemgang af
de danske indberetninger om formodede bivirkninger, som er klassificeret som alvorlige, samt en rapport
udarbejdet af WHOs samarbejdscenter for bivirkninger.
Ud over det danske bidrag indsendte det hollandske bivirkningscenter LAREB en særskilt beskrivelse af en
række indberetninger fra deres database.
EMA har også modtaget et stort antal forskellige bidrag med beskrivelser fra forskellige privatpersoner og
patientorganisationer.
Alle bidrag har været overvejet i forbindelse med proceduren.
Ekspertmødet fandt sted i oktober 2015. Alle eksperter havde forud for mødet deklareret deres eventuelle
interessekonflikter, og EMA havde foretaget en vurdering heraf. Alle eksperter havde fået tilsendt PRACs
foreløbige
assessment-rapport,
der indeholdt en vurdering af oplysningerne modtaget fra firmaerne, en
vurdering af studier offentliggjort i litteraturen og en vurdering af rapporten indsendt af
Sundhedsstyrelsen.
PRAC havde bedt eksperterne besvare spørgsmål om den tilgrundliggende mekanisme (patofysiologien) for
POTS og CRPS, om styrken af den information, der kædede HPV-vaccine sammen med POTS og CRPS, om
hvorvidt der var særlige karakteristika som burde monitoreres, og om der var behov for yderligere
undersøgelser.
Bivirkningskomiteen traf beslutning på et møde i november 2015, og sendte konklusion og anbefalinger
videre til Komiteen for humane lægemidler (CHMP).
CHMP, som vedtager EMAs endelige udtalelse, tilsluttede sig PRACs konklusion og anbefalinger på et møde
den 16.-19. november 2015. CHMP bemærkede, at der ved fremadrettede analyser af rapporter om POTS
og CRPS bør tages højde for den øgede opmærksomhed på disse syndromer.
Sidste trin i proceduren er en afgørelse fra Europa-Kommissionen, som forventes at komme i løbet af ugen
23.-27. november 2015.
EMAs konklusion
Konklusionen på undersøgelsen er, at data ikke understøtter en sammenhæng mellem HPV-vaccinerne og
syndromerne CRPS og POTS. PRAC bekræftede, at der fortsat er en gunstig balance mellem fordele og risici
ved HPV-vaccinerne og anbefaler, at markedsføringstilladelserne opretholdes.
4
PRAC medlemmerne for disse lande blev udpeget til rapporteur / co-rapporteur og har haft ansvaret for at vurdere
tilgængelige oplysninger på vegne af EU.
2
 SUU, Alm.del - 2015-16 - Bilag 68: Orientering om statusopgørelse fra regionerne om HPV og EMA's endelige rapport, fra sundheds- og ældreministeren
I rapporten fra EMA bemærkes i øvrigt, at
PRAC har vurderet alle de indsendte data i forhold til en mulig sammenhæng mellem HPV-
vaccination og forekomsten af complex regional pain syndrome (CRPS) og postural ortostatisk
takykardi-syndrom (POTS). Undersøgelsen er bl.a. baseret på svar indsendt af indehaverne af
markedsføringstilladelserne, publiceret litteratur, EudraVigilance data og resultaterne fra Scientific
Advisory Group (SAG) vedrørende vacciner samt data leveret af medlemslandene og information
fra offentligheden.
PRAC i undersøgelsen har bemærket, at CRPS og POTS forekommer i den ikke-vaccinerede
befolkning generelt og er beskrevet i den medicinske litteratur, før HPV-vaccinerne kom på
markedet.
PRAC har vurderet, at der i analysen af antallet af observerede i forhold til forventede
indberetninger blev taget højde for en lang række underrapporteringsscenarier og inkluderet
indberetninger, som ikke opfyldte alle de diagnostiske kriterier for syndromerne. Samlet set viste
analyserne, at forekomsten af syndromerne hos vaccinerede piger svarede til den forventede
forekomst hos disse aldersgrupper.
PRAC bemærkede også, at størstedelen af de gennemgåede indberetninger om POTS mere
hensigtsmæssigt kunne være blevet beskrevet som havende fællesstræk med kronisk
træthedssyndrom. Derfor fandt PRAC, at resultaterne fra et stort publiceret studie, der ikke viste
sammenhæng mellem HPV-vaccine og kronisk træthedssyndrom, var særlig relevante for den
igangværende undersøgelse.
EMAs vurdering af den danske forskning
Det skal endelig bemærkes, at EMA i forbindelse med deres gennemgang af den danske forskning har
påpeget, at der er en række mulige fejlkilder i den måde forskerne ved Synkopecenteret på Frederiksberg
Hospital har udvalgt patienter på, og de metoder der er anvendt i de videnskabelige opgørelser. Fejlkilder,
som i følge EMA, gør det svært at anvende undersøgelserne til at vurdere en mulig sammenhæng med
vaccinen og syndromet POTS, da resultaterne lige så godt kan være udtryk for forekomsten af syndromet i
sig selv.
3