Miljøudvalget 2014-15 (1. samling), Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2014-15 (1. samling)
MIU Alm.del Bilag 103, SUU Alm.del Bilag 170
Offentligt
Hvad ved vi fra dyreforsøg med
hormonforstyrrende stoffer
Professor Ulla Hass,
Afdeling for Toksikologi og Risikovurdering
DTU Fødevareinstituttet
Høring om Hormonforstyrrende Stoffer, 26. november 2014
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Hvor og hvornår?
Hjerne
2
Thyroidea
Kønskirtler
Voksne
• Aktiverer og styrer
• Ikke varige effekter
• P-piller
Fostre, nyfødte og pubertet
•
Organiserer udvikling inkl. ”køn”
• Følsomme periode
• Permanente effekter
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Hvordan kan stofferne undersøges?
3
In vitro,
QSAR
Mekanismer
Dyreforsøg, mekanismer
og skadelige effekter
Mennesker
Effekter i dyreforsøg er relevante for
mennesker
Forebyggelse af effekter hos mennesker
Grundlag for EU’s kemikalieregulering
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Effekter på afkom i dyreforsøg
Brystvorter
Anogenital
afstand
Sæd-
kvalitet
Misdannelser
af ydre
kønsorganer
Adfærd
Hormoner
Brystvæv
Samme slags effekter som hos mennesker
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Testning i EU, dvs. REACH
Over 1000 tons per år
2-generationsforsøg -> Udvidet 1-generationsforsøg
• Nye følsomme effektmål for hormonforstyrrende
effekter:
stor forbedring
Under 1000 tons per år
28 dages forsøg i voksne dyr, Repro screening &
Prenatal dev tox
• Lav følsomhed
• Fostre og unger – kun markante effekter
Brug for forbedring – anerkendt i EU (?)
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
CEHOS rapport
(Information/testing strategy for
identification of substances with endocrine disrupting properties,
CEHOS 2013)
Alle stoffer
•
In vitro tests
for hormonforstyrrende
virkning: østrogen receptor, androgen
receptor og hormonsyntese
Over 10 tons per år
• Tilføj hormonfølsomme effektmål i screening
forsøget:
er i gang i OECD med DK som lead
• Mistanke -> udvidet 1-generationsforsøg
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Mange stoffer – mange kilder
7
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Hvor mange stoffer er hormonforstyrrende?
~
30-100.000 stoffer uden
relevante undersøgelser for
hormonforstyrrende effekt
Vi ”ser” måske kun
toppen af isbjerget
~ 50-100?
In vitro,
QSAR
1000’er er
mistænkte
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Er der en risiko?
Risikovurdering:
•
Dosis uden effekt (NOAEL) i forsøgsdyr
•
Deles normalt med 100, fordi mennesker er:
- mere følsomme end forsøgsdyr
- mere forskellige; genetik og miljø
•
Acceptabelt/tolerabelt dagligt indtag, ADI/TDI
•
Sammenlignes med eksponering af mennesker
•
Hvis eksponering mindre end ADI/TDI => ingen risiko
•
Normalt et stof ad gangen
•
Normalt ikke risiko, men….
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Bisphenol A, risiko?
Østrogen virkning, lavdosis-effekter?
Nyt forsøg fra DTU – effekt lav dosis
EFSA: ny temporær TDI på 5 μg/kg bw per dag
Effekter på brystudvikling, kønsudvikling af hanner og
adfærd ved lave doser, NOAELs på 25-50 µg/kg?
DTU:
Lavere TDI, 0.7 µg/kg eller lavere
EFSA, højt eksponerede mennesker: ca. 1.1-1,5 µg/kg
DTU:
eksponering over 0.7 µg/kg -> mulig risiko for
højt eksponerede gravide
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Kombinationseffekter
11
• Effekt NOAEL for de
enkelte stoffer? -
JA
• Forudsiges med dosis-
addition? -
JA
• Baseret på mange forsøg
• Risiko?
• 2 store mix-forsøg med
stoffer og doser baseret på
human eksponering
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Fire anti-androgener, forskellig mekanisme
12
Kortere AGD ved NOAEL for enkeltstoffer
Kombinations-effekt
Forudsiges med dosis-addition
National Food Institute, Technical University of Denmark
Christiansen et al. 2009
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Misdannelser – spaltet penis/hypospadi
13
1
2
1) Spaltet penis, synlig penisknogle
2) Blind vaginal åbning
Misdannelser hos 90% af ungerne
ved 10 x NOAEL for enkeltstoffer
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Mix baseret på menneskers eksponering
Stof
Phtalater
DBP
DEHP
Vinclozolin
Prochloraz
Pesticider
Procymidone
Linuron
Epoxiconazole
ppDDE
BPA
Kosmetik
Medicin
Bisphenol A
Butyl paraben
OMC
4-MBC
Paracetamol
Ratio
0,01
0,02
0,009
0,014
0,015
0,0006
0,01
0,001
0,0015
0,06
0,12
0,06
0,8
14
13 stoffer:
•
4 Østrogener
•
9 Anti-androgener
Mix-ratio:
høje ende
af human eksponering,
mg/kg/dag
To store forsøg
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Brystorter hos hanunger
Flere brystvorter hos hanunger:
Utilstrækkelig maskulinisering af hanfostre
National Food Institute, Technical University of Denmark
15
Christiansen et al . IJA, 2012, 35, 303–316
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Udvikling af brystvæv hos hununger
16
Kontrol
Østrogen mix
•
Øget udvækst af brystvæv før pubertet
•
Som hos piger?
•
Tegn på øget risiko for brystkræft senere i livet?
National Food Institute, Technical University of Denmark
Mandrup et al 2014 (online)
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Effekter på prostata sent i livet
17
Kontrol: Normalt væv, 93%
Anti-androgen mix: Atypisk
vækst, 46% af dyr
10 mdr og 1�½ år gamle :
•
Forstadier til prostatakræft hos rotter
•
Ligner forstadier hos mennesker
National Food Institute, Technical University of Denmark
Isling et al 2014; Boberg et al 2014
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Tidlige og sene effekter af tidlig eksponering
Dyreforsøgene med mix viste også:
• Kortere anogenital-afstand hos hanunger
• Nedsat prostatavægt
• Nedsat antal sædceller
• Tidligere menopause og nedsat ovarievægt
• Tyder på, at højt eksponerede gravide ikke
er tilstrækkeligt beskyttede
Mennesker: 20-80 år
Rotter: 3 mdr. -2 år
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
19
Fremtiden……
• Forstyrrelse af forskellige hormonsystemer =>
kombinationseffekter?
• Virkningsmekanismer og nye effektmål, f.eks.
fedme, diabetes 2
• Mistænkte stoffer: UV filtre, perfluorerede
stoffer, ”nye” phthalater eller bisphenoler
• Tærskel for effekt?
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Biologisk tærskel under udviklingen?
• Tærskel, hvis der er effektiv kontrol af kroppens
egne hormoner
• MEN, udviklingen sker i følsomme perioder, hvor
kontrol af kroppens egne hormoner ikke er
effektiv/udviklet endnu
Procymidon, anogenitalafstand hos hanunger
Ligner ikke en kurve
med en tærskel
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Tærskel? Vigtigt for risikovurdering
NOAEL
Tærskel:
Effekt er 0 under og
større end 0 over
Ja: NOAEL/100 anses som sikker for mennesker
Nej:
Kræftfremkaldende stoffer
Beregner dosis med lav risiko: f.eks. 1 af 100.000
personer eller NOAEL/10.000
National Food Institute, Technical University of Denmark
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Konklusioner - dyreforsøg
• Samme slags effekter som hos mennesker
• Alvorlige effekter sent i livet
• Kombinationseffekter ved doser, hvor de
enkelte stoffer ikke har effekt
• Kan forudsiges med dosis-addition
•
Tegn på at højt-eksponerede gravide
kvinder ikke er tilstrækkeligt beskyttede
mod kombinationseffekter og BPA
• Forbedrede testmetoder og flere er på vej
• Mange mistænkte stoffer - mangler data!
• Usikkert om der er tærskel
National Food Institute, Technical University of Denmark
22
PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Tak for jeres opmærksomhed
National Food Institute, Technical University of Denmark