Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del
Offentligt
22. november 2013
Kære Mette og Jørgen KenfeltTak for jeres brev af 19. september 2013, hvor I har stillet Sundhedsstyrelsenen række spørgsmål vedrørende Gardasil. Vi har bestræbt os på at give jergrundige svar på jeres spørgsmål, uden at besvarelsen er blevet unødig lang.Skulle der være behov for uddybende forklaringer eller besvarelse afsupplerende spørgsmål, er I naturligvis velkomne til at vende tilbage.Hermed følger svar på jeres spørgsmål til Sundhedsstyrelsen.Spørgsmål 1:Hvorledes har Sundhedsstyrelsen undersøgt og forholdt sig tilsikkerheden for danske modtagere af HPV vaccine i forhold til injektion afkunstig DNA i en menneskekrop?Svar:I modsætning til andre vacciner, der benyttes i børnevaccinationsprogrammet,består Gardasil ikke af svækket virus. Som det fremgår af produktresumeet ogaf den offentligt tilgængelige information for Gardasil, indeholder vaccinenoprensede L1 proteiner for HPV type 6, 11, 16 og 18. Disse er produceret vedsåkaldt ”rekombinant DNA-teknologi”. HPV L1 proteinerne er fremstillet igær. Gæren har modtaget et gen (DNA), der gør dem i stand til at producere L1proteinet. L1 proteinerne samler sig til viruslignende partikler. Deresstruktur/form ser for kroppen ud som et HPV-virus, og dermed kan kroppengenkende virusset, hvis den skulle møde det igen. Disse viruslignende partiklerkan ikke forårsage infektioner.Sundhedsstyrelsen er bekendt med den i brevet omtalte artikel og undersøgelse.I kraft af vores deltagelse i møder i Udvalget for HumanmedicinskeLægemidler (CHMP) hos Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har viværet involveret i grundige undersøgelser og diskussioner af de fremlagteinformationer.Sagsnr. 2013100373Ref.: Henrik G. JensenT +45 44 88 96 88E-mail [email protected]
Følgende blev konkluderet:Fund af DNA i Gardasil giver ikke anledning til bekymring, og det er ikke etukendt fænomen. Det DNA, der er fundet, er et ”brudstykke” af DNA, derstammer fra de gærceller, som er blevet anvendt til at fremstille vaccinen. Detfundne DNA erikketegn på kontamination af vaccinen (med udefrakommendevira).Rester af DNA vil kunne findes, i ubetydelige mængder i alle lægemidler, derer fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi, fx i insulin og væksthormon.Det er imidlertid vigtigt at understrege, at der er tale om DNA- fragmenter, ogat disse ikke er i stand til at formere sig og derfor ikke vil kunne inficere ellerskade den, der modtager vaccinen.Det kan i øvrigt tilføjes, at WHO i deres Technical Report Series, No. 878, haranbefalet en grænse for DNA i rekombinante produkter. Ved godkendelsen afGardasil har fremstilleren af vaccinen dokumenteret, at DNA-niveauet iGardasil konstant ligger under den anbefalede WHO grænse.Spørgsmål 2:Hvilke tiltag har Sundhedsstyrelsen gjort for at sikre at patienterog læger informeres om den kraftigt forøgede risiko for at udviklelivmoderhalskræft, hvis vaccinen gives til en kvinde med HPV-virus?Svar:Gardasil er godkendt til at forebygge præmaligne, genitale læsioner oglivmoderhalskræft, der er relateret til HPV-typerne 16 og 18. Desuden erGardasil godkendt til at forebygge kondylomer (kønsvorter), der er relateret tilHPV-typerne 6 og 11. Der er ingen dokumenteret effekt af vaccinen hospersoner, som forud for vaccination, er smittet med ovennævnte fire HPV-typer. Vaccinen anses derimod for sikker at anvende, også hos personer, someventuelt allerede er smittet med de fire nævnte HPV-typer. Der er ikkedokumentation for, at vaccination af allerede HPV-smittede skulle medføreøget risiko for kræft. Dette er heller ikke konklusionen i det fremsendte FDA-dokument.Det nævnes i brevet, at man i data fra Nordcan ser en stigning i antallet af nyetilfælde af livmoderhalskræft fra 2010 til 2011.Side 2
Det må i den sammenhæng bemærkes, at vi i Danmark har valgt først ogfremmest at vaccinere piger i 12 års alderen. Disse piger bliver såledesvaccineret mange år før, at de teoretisk set ville kunne udvikle livmoder-halskræft. Det vil sige, at vi først kan forvente at se den fulde effekt afvaccinationen mange år efter indførelsen af HPV-vaccinen i børne-vaccinationsprogrammet.Det er endvidere væsentligt at fremhæve, at formålet med screening forlivmoderhalskræft er at forebygge, at forstadier til kræft udvikler sig til kræft.Formålet med at vaccinere er at forhindre, at disse forstadier til kræftoverhovedet forekommer.Et screeningprogram vil ikke være 100% effektivt, dels fordi det ikke er allekvinder, der vil følge programmet (gynækologisk undersøgelse med celleskrabhvert 3. år), dels fordi den diagnostiske sikkerhed ved undersøgelsen ikke kanblive 100%. Derfor ser vi fortsat i Danmark tilfælde af livmoderhalskræft –også tilfælde forårsaget af HPV-typerne 16 & 18.Skulle det lykkes at få vaccineret alle piger, vil antallet af tilfælde aflivmoderhalskræft, der er forårsaget af HPV-type 16 og 18, blive reduceretkraftigt og nærme sig 0 med tiden.Yderligere kan følgende, som fremgår af produktresuméet for Gardasilfremhæves:”Fuldt analysesæt (også kaldt ITT-populationen) inkluderede kvinder uansetbaseline HPV-status på dag 1, som fik mindst en vaccination, og hvor regi-strering af endepunkter påbegyndtes på dag 1. Ved rekruttering ligner dennepopulation den generelle kvindelige befolkning med hensyn til prævalens afHPV-infektion eller sygdom.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og18-relateret persisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner ogalle grader af CIN, AIS og cervixcancere var 47,2 % (95 % CI: 33,5; 58,2).”Det kan heraf konkluderes, at effekten af vaccinen er mindre udtalt blandtkvinder, som allerede er smittet, men i gruppen af kvinder, der fik vaccinen, såskun ca. halvt så mange tilfælde som i gruppen, der ikke fik vaccinen.Side 3
Endvidere fremgår følgende af produktresuméet:”I post hoc analyser af personer (der fik mindst én vaccination) med tegn påtidligere HPV-infektion med en af vaccinetyperne (seropositiv), men som ikkelængere var detekterbar (PCR-negativ) på starttidspunkt for vaccination) varGardasils forebyggende effekt over for recidiv forårsaget af den samme HPVtype 100 %.”Det vil sige, at en kvinde, som har været smittet og har bekæmpet infektionen,har mindst lige så god gavn af vaccinen, som en kvinde, der ikke tidligere harværet smittet.Spørgsmål 3:Polysorbate 80 er en af ingredienserne i vaccinen og kanforårsage nedsat fertilitet. Hvordan sikrer Sundhedsstyrelsen, at læger ogpatienter får denne information?Svar:Det fremgår af det offentligt tilgængelige produktresumé og den offentligeeuropæiske evalueringsrapport, at dyreforsøg med Gardasilikkehar vist tegnpå, at vaccinen kan påvirke fertiliteten.Producenten af Gardasil har gennemført en række studier, der normalt skaludføres, før et lægemiddel første gang gives til mennesker. Disse studieromfatter en række dyreforsøg, hvor man bl.a. har undersøgt, om vaccinen kanpåvirke fertiliteten. Man har ikke fundet tegn på, at vaccinen kan påvirkefertiliteten.I et 20 år gammelt studie undersøgte Gadjova et al. (1993) polysorbate 80’søstrogenlignende effekt i neonatale rotter, hvor 4-7 dage gamle rotter fikpolysorbate 80 indgivet i bughulen. I dette forsøg sås østrogenlignende effektpå ovarier samt tidlig modning af kønsorganerne – en effekt der kunne tyde påen nedsat fertilitet. Dette fund er imidlertid aldrig siden blevet bekræftet.Polysorbat 80 er ikke toksisk i de tilladte mængder, og det anvendes i en langrække fødevarer. Food and Drug Administration (FDA) og EU har sat engrænse for det acceptable daglige indtag (ADI) på 10 mg/kg for tilsætning tilSide 4
fødevarer. Denne grænseværdi er fastsat på baggrund af dyrestudier, hvor der erset diarré som følge af høje doser af polysorbat 80 i drikkevand.Spørgsmål 4:Iforsøget på at komme mistanken om inhabilitet til livs og havetillid til Sundhedsstyrelsens uvildighed, vil Sundhedsstyrelsen så fremlægge enliste over hvilke ansatte i styrelsen, der modtager eller har modtaget økono-miske bidrag af enhver art fra andre bidragsydere end Sundhedsstyrelsen?Svar:Ansatte i Sundhedsstyrelsen er omfattet af reglerne om habilitet i forvaltnings-loven, samt i øvrigt af reglerne om god adfærd i det offentlige, som er nærmerebeskrevet i publikationen ”God adfærd i det offentlige”. I kan finde publika-tionen via nedenstående link.http://hr.modst.dk/Publications/2007/God%20adfaerd%20i%20det%20offentlige%20-%20Juni%202007.aspxHerudover skal ansatte i Sundhedsstyrelsen – i medfør af lægemiddelloven - engang årligt udfylde en habilitetserklæring, som den nærmeste chef får tilgennemsyn. Disse habilitetserklæringer offentliggøres ikke, da de blandt andetindeholder oplysninger af privatøkonomisk karakter.Der sker således løbende og aktivt en vurdering af medarbejdernes habilitet.Spørgsmål 5:Vil Sundhedsstyrelsen fremlægge en liste over, hvilke ansatte iStatens Serum Institut, der modtager eller har modtaget økonomiske bidrag afenhver art fra andre bidragsydere end Statens Serum Institut?Svar:Sundhedsstyrelsen har oversendt spørgsmålet til Statens Serum Institut.Sundhedsstyrelsen har ikke en sådan liste.Spørgsmål 6:Mener Sundhedsstyrelsen, at det er lægefagligt forsvarligt, atvirksomheder, der tjener penge på vacciner, også bruges som eksperter imedierne?
Side 5
Svar:Det ligger uden for styrelsens kompetenceområde at vurdere mediernes brug afeksperter.Spørgsmål 7:I Vejle Amts Folkeblad udtaler din kollega fra Sundheds-styrelsen, Søren Brostrøm”Vaccination og screening har bragt antallet af nyelivmoderhalskræft tilfælde ned på 300 fra 1200”.Er denne informationretvisende?Svar:Systematiseret screening for livmoderhalskræft blev påbegyndt i slutningen af1980’erne, men først i 2006 havde alle amter indført den anbefalede screeningfor hele aldersgruppen 23-59 år. Screening har medført en markant reduktion iantallet af tilfælde af livmoderhalskræft fra over 900 tilfælde årligt, førscreening blev indført, til nu under 400 tilfælde årligt. Det er for tidligt atforvente et betydeligt fald som følge af vaccinationsprogrammet. SørenBrostrøm har oplyst, at han ikke har godkendt det citat, der henvises til.Spørgsmål 8:Hvordan ville antallet af nye tilfælde udvikle sig, hvis manundlader at screene alle, som er vaccinerede, og alene basere sig på effekten afvaccinationen?Svar:Screening for livmoderhalskræft har været meget effektivt og resulteret i mereend en halvering af antallet af tilfælde af livmoderhalskræft i Danmark set overde sidste 40 år. Til trods for det har Danmark fortsat en af EU’s højesteforekomster af livmoderhalskræft. Deltagelsesprocenten i screeningsprogram-met ligger gennemsnitligt på omkring 70% i Danmark.Gardasil kan potentielt forebygge de ca. 70% af alle tilfælde af livmoder-halskræft, der er forårsaget af HPV- type 16 og 18. Der vil fortsat være etbehov for at finde de resterende tilfælde, som forårsages af andre HPV-typer.Screeningsprogrammerne er derfor fortsat vigtige.Spørgsmål 9:Hvilke kvalitetskrav har Danmark sat inden vaccinations-programmet blev indført?Side 6
Svar:Forud for indførsel af HPV-vaccinen i børnevaccinationsprogrammet blev derforetaget en omfattende medicinsk teknologivurdering.Rapporten kan findes via dette link:http://www.sst.dk/publ/Publ2007/MTV/HPV/HPV_vaccination.pdf.Rapporten blev brugt som beslutningsgrundlag for, hvorvidt HPV-vaccinationskulle indføres i det danske børnevaccinationsprogram. Fordele og ulemper vedat indføre HPV-vaccination i vaccinationsprogrammet blev i den forbindelseundersøgt grundigt.De danske myndigheder følger, sammen med de europæiske og amerikanskelægemiddelagenturer (EMA og FDA), forekomsten af bivirkninger ved brugenGardasil. Hvis data viser, at balancen mellem fordele og ulemper (risici)forskubber sig væsentligt, vil der blive grebet ind.WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety udgav i 2013 en vur-dering af sikkerheden ved brug af HPV-vaccinerne. Heri blev det konkluderet,at data fra hele verden fortsat peger på, at HPV-vaccinerne er sikre at anvende,og at fordele opvejer ulemper. Rapporten kan læses via nedenstående link:http://www.sst.dk/~/media/Sundhed%20og%20forebyggelse/Vaccinationer/HPV/130619HPV_VaccineGACVSstatement.ashxSpørgsmål 10:Det udviklingsforløb de bivirkningsramte oplever, er at derestilstand forværres – Hvor stor en andel af de bivirkninger der ikke er alvorlige idag, vurderer Sundhedsstyrelsen vil være alvorlige om et år?Svar:Sundhedsstyrelsen har ikke mulighed for at vurdere, hvor stor en andel af deikke-alvorlige bivirkninger, der vil være alvorlige om et år. Det kan oplyses, atmange af de bivirkninger, der bliver indberettet, er ophørt på indberetnings-tidspunktet, mens andre bivirkninger fortsat er til stede. Såfremt Sundheds-styrelsen får nye oplysninger om, at en indberettet bivirkning har udviklet sigog er blevet alvorlig, registreres dette, således at den samlede statistik overantallet af alvorlige bivirkninger er korrekt. Disse oplysninger indgår iovervågningen af vaccinens sikkerhed.Side 7
Sundhedsstyrelsen offentliggør løbende opdaterede opgørelser overindberettede formodede bivirkninger ved HPV-vaccinerne i form af såkaldte”Drug Analysis Prints” (DAPS) på vores hjemmeside. Her kan man se ensamlet oversigt over antallet af indberetninger, antallet af formodedebivirkninger og en beskrivelse af de typer formodede bivirkninger, der erindberettet til Sundhedsstyrelsen.Spørgsmål 11:Hvis kategoriseringen af alvorlige bivirkninger ikke er korrekt,eller dem der i dag er mindre alvorlige bliver så syge at de kommer i kategorienalvorlige bivirkninger – Hvornår vurderer Sundhedsstyrelsen så at ulemperoverstiger fordele? Og har man alder for bivirkning og sygdom med i denvurdering?Svar:Sundhedsstyrelsen overvåger løbende de formodede bivirkninger, derindberettes til styrelsen, og i den forbindelse vurderes det, om risici overstigerfordelene ved vaccinen. Alvorlighedsgraden af bivirkninger hos patienterne eraltid med i den vurdering. Sundhedsstyrelsen har et vaccinationspanel, der hvertkvartal vurderer alle danske indberetninger om formodede bivirkninger vedvacciner. Sundhedsstyrelsen vurdering er, at vaccinen opfylder sit formål,nemlig at være et væsentligt led i forebyggelsen af livmoderhalskræft.Vaccinen kan i meget sjældne tilfælde have alvorlige bivirkninger, menSundhedsstyrelsen vurderer på nuværende tidspunkt – som myndighederne iresten af Europa – at fordelene ved vaccinen overstiger ulemperne/risiciene.Sundhedsstyrelsens overvågning af sikkerheden ved Gardasil foregår i tætsamarbejde med Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), oglægemiddelmyndighederne i de andre EU-/EØS-lande. Sundhedsstyrelsensender alle danske indberetninger om alvorlige bivirkninger vedrørendeGardasil til den fælles europæiske bivirkningsdatabase (EudraVigilance-databasen). EMA og de nationale lægemiddelmyndigheder overvåger isamarbejde bivirkningerne, der er registreret i EudraVigilance-databasen for atafgøre, om der er nye eller ændrede risici, og om disse risici har indvirkning påforholdet mellem lægemidlets fordele og risici.Gardasil er godkendt ved en fællesskabsmarkedsføringstilladelse, der er udstedtaf Europa-Kommissionen på baggrund af en positiv udtalelse fra CHMP.Side 8
Markedsføringstilladelsen er gyldig inden for hele EU. Det er den europæiskebivirkningskomité (PRAC) og CHMP, der i henhold til EU-lovgivningen haransvar for på europæisk plan at vurdere, om der er nye eller ændrede risici vedvaccinen.PRAC og CHMP foretager løbende faglige vurderinger af sikkerhedsspørgsmålvedrørende Gardasil, herunder vurderinger af om der er nye eller ændrede risicived vaccinen. Det er Europa-Kommissionen, der har kompetence til at træffebeslutninger i forhold markedsføringstilladelsen (ændring, suspension ellertilbagekaldelse), hvis der kommer nye faktuelle oplysninger om sikkerhedenved vaccinerne, og forholdet mellem fordele og risici ikke er gunstigt.Kommissionen træffer beslutning på baggrund af en udtalelse fra CHMP.PRAC rådgiver CHMP i spørgsmål vedrørende lægemiddelsikkerhed.Både CHMP og PRAC er bredt sammensat af eksperter fra hele EU.Sundhedsstyrelsen har repræsentanter i CHMP og PRAC.I kan læse mere om Gardasil og godkendelsen af vaccinen på agenturetshjemmeside. Her er et link til siden.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/human_med_000805.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.Spørgsmål12-16:Hvor findes dokumentation for vaccinens virkning mod 70%livmoderhalskræft?Hvor findes dokumentation for vaccinens virkning mod 80% analkræft?Hvor findes dokumentation for vaccinens virkning mod 60% vaginalkræft?Hvor findes dokumentation for vaccinens virkning mod 40% kræft iskamlæber?Hvor findes dokumentation for vaccinens virkning mod 90% kønsvorter?Svar:Der findes et stort antal HPV-typer, hvoraf mindst 40 kan give anledning tilinfektion i anogenital-området (analkanal og kønsorganer).
Side 9
Gardasil beskytter mod 4 bestemte HPV-typer - 6, 11, 16 og 18. Det fremgår afdet offentligt tilgængelige, godkendte produktresumé for vaccinen. Der herskersåledes ingen tvivl om, hvilke HPV-typer der kan forebygges med vaccinen.Infektion med HPV-typerne 6 og 11 kan resultere i kønsvorter (kondylomer)hos begge køn, og vaccinen kan derfor anvendes til forebyggelse af kønsvorterhos begge køn. I kliniske studier i forskellige populationer er det påvist, atvaccinen kan forebygge 60-90% afhængigt af, om man undersøger personer,som har eller som ikke har været udsat for eventuel smitte før vaccination. Detfremgår af produktresuméet for Gardasil, og resultaterne er evalueret af CHMP,der er nedsat under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).Med hensyn til de HPV-typer, der kan forårsage livmoderhalskræft, inddelerman disse i typer, der indebærer en relativ høj risiko (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 58, 59 og 68) og typer, der indebærer en relativ lav risiko (6, 11, 40,42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 og 81).Det er i kliniske studier påvist, at HPV type 16 og 18 er årsag til ca 70% aflivmoderhalskræft tilfælde (type 16: 55%, type 18: 15%) (Smith et al. Int JCancer 2007;121(3):621-32). De øvrige HPV-typer er hver især kun årsag til etfåtal af tilfældene.At Gardasil beskytter mod livmoderhalskræft er vist i store kliniske studier. Dakræft udvikles over mange år, har man i studierne set på forekomsten afforstadier til kræft (CIN2+), idet man ved, at disse vil udvikle sig til kræft,såfremt de ikke bliver behandlet.I produktresumeet for Gardasil og i den offentliggjorte europæiskeevalueringsrapport om godkendelse af vaccinen kan man se resultaterne af destudier, der lå til grund for godkendelsen. Efterfølgende har yderligere studierbekræftet de gode resultater. Lu B et al. har i 2011 publiceret en artikel (BMCInf Dis 2011;11:13), hvor de har set på de samlede resultater af 7 studier, derinkluderende i alt 44.142 kvinder. De vaccinerede kvinders risiko for at udvikleforstadier til livmoderhalskræft var 4% af de uvaccinerede kvinders risiko medhensyn til HPV-16 og 10% med hensyn til HPV-18.Et nyt dansk studie (Nielsen A et al. Int J Cancer 2012;130(5):1168-73) afforekomsten af analcancer i Danmark gennem de sidste 30 år har vist, at afsamtlige tilfælde var de 76% associeret til HPV.Analcancer sås hyppigereblandt kvinder end blandt mænd, og associationen til HPV var større blandtSide 10
kvinder (80,7%) end blandt mænd (67,9%). Som ved livmoderhalskræftdominerer HPV-typerne 16 og 18.Gardasils effektimod anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) oganalcancer samt intraanal persisterende infektion blev vurderet i en gruppe på598 mænd (Gardasil = 299; placebo = 299), der identificerede sig selv sommænd, som har sex med mænd. Årsagen til at man undersøgte netop dennegruppe er, at anal cancer er væsentlig hyppigere end blandt heteroseksuelle.Ved studieafslutning viste analysen for anallæsioner (opfølgningstid var 2,15år) en forebyggende effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret AIN 2/3 på 74,9% (3/194versus13/208) og imod HPV 16 - eller 18-relateret AIN 2/3 på 86,6% (1/194versus8/208).Med hensyn til vaginal kræft og kræft i skamlæber blev effekten ligeledesundersøgt i de studier, der lå til grund for godkendelsen af Gardasil:De primære effektanalyser blev udført i per-protokol effekt (PPE) populationen(dvs. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentligeafvigelser fra studieprotokollen og naive over for de(n) relevante HPV-type(r)forud for første dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis (måned 7)). Måling afeffekt blev påbegyndt efter kontrolbesøget i måned 7. På rekrutteringstidspunk-tet var i alt 67 % af personerne naive (PCR-negative og seronegative) over foralle 4 HPV-typer.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og18-relateret persisterende infektion, kondylomer, vulva (skamlæber) - ogvaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS (forstadier til cancer) og cervixcancervar 88,7 %.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 16- eller 18-relateret persisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, allegrader af CIN, AIS og cervixcancer var 84,7 %.Spørgsmål 17:Hvor er den statistiske dokumentation, der påviser, at fordelenelangt overstiger ulemperne?
Side 11
Svar:I produktresumeet for Gardasil og i den offentliggjorte europæiskeevalueringsrapport om godkendelse af vaccinen kan man som nævnt seresultaterne af de studier, der lå til grund for godkendelsen. Efterfølgende haryderligere studier bekræftet de gode resultater. Lu B et al. har eksempelvis i2011 publiceret en artikel (BMC Inf Dis 2011;11:13), hvor de har set på desamlede resultater af 7 studier, der inkluderende i alt 44.142 kvinder. Devaccinerede kvinders risiko for at udvikle forstadier til livmoderhalskræft var4% af de uvaccinerede kvinders risiko med hensyn til HPV-16 og 10% medhensyn til HPV-18.Som det fremgår af produktresuméet for Gardasil og af den offentligeeuropæiske evalueringsrapport er mange tusinde piger, kvinder, drenge ogmænd undersøgt i kliniske studier, hvor man har sammenlignet vaccinen medplacebo (inaktivt stof) med hensyn til effekt og sikkerhed. Hyppigheden ogarten af bivirkninger kan ses i det vedhæftede produktresumé, sektion 4.8.Efter godkendelsen er der fulgt op i forhold til de personer, der indgik i dekliniske studier, og bivirkninger er indberettet, hvilket ligeledes fremgår afproduktresuméet.Gardasil er godkendt ved en fællesskabsmarkedsføringstilladelse efter dencentrale procedure, hvilket vil sige, at eksperter fra samtlige EU-lande hardeltaget i evalueringen af ansøgningen. Når CHMP anbefaler godkendelse af etnyt lægemiddel, har udvalget taget stilling til, om forholdet mellem fordele ogrisici er gunstigt inden for det godkendte indikationsområde. Det gælder også iforhold til Gardasil.Nedenfor følger en liste med eksempler på studier, der understøtter voresvurdering af, at fordelene ved vaccinen overstiger ulemperne/risiciene.Studierne viser vaccinens effekt, og at den generelt tåles fint.Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirustypes 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. BrJ Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66.Side 12
Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al.Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1viruslike particle vaccine in young women: A randomised double-blindplacebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271-8.The Future II Study Group. Quadrivalent Vaccine against HumanPapillomavirsu to prevent High-Grade Cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27.The Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2,grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomizedclinical trials. Lancet 2007;369:1861-8.Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM et al. Quadrivalent Vaccineagainst Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med2007;356:1928-43. Munoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P et al. Safety,immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years; a randomized,double-blind trial. Lancet 2009; 373:1949-57.Lu B, Kumar A, Castellsagué X, Giuliano SR. Efficacy and safety ofProphylactic Vaccines against Cervical HPV Infection and Diseases amongWomen: A Systematic Review & Metaanalysis. BMC Infectious Diseases2011; 11-13.Forud for Sundhedsstyrelsens anbefaling om indførelse af HPV-vaccinen ibørnevaccinationsprogrammet blev der som nævnt ovenfor udarbejdet enMedicinsk Teknologivurdering, hvilket vil sige en rapport, hvor konsekvenseraf vaccination nøje gennemgås.Det er som nævnt fortsat Sundhedsstyrelsens vurdering, at fordelene vedvaccination, der kan forebygge udvikling af livmoderhalskræft og dødsfaldheraf, opvejer de ulemper, der kan være forbundet med vaccination og risikoenfor bivirkninger.Spørgsmål 18:Bliver patienten inddraget i en vurdering af bivirkningenskarakter?Svar:Patientens oplysninger bliver inddraget i vurderingen af en bivirkningskarakter. Når Sundhedsstyrelsen modtager en indberetning om en formodetSide 13
bivirkning fra en patient, er det patientens egen beskrivelse af bivirkningen, derbliver lagt til grund for det, som styrelsen registrerer i bivirkningsdatabasen.Hvis en sundhedsperson indberetter en formodet bivirkning tilSundhedsstyrelsen, er det denne sundhedspersons beskrivelse af bivirkningen,der bliver lagt til grund for registreringen i bivirkningsdatabasen. Forud forindberetningen har der normalt været en kontakt mellem patient ogsundhedsperson. Hvis der er tale om en læge, er patienten typisk blevetundersøgt af lægen forud for indberetningen med henblik på, at lægen kan giveen korrekt og fyldestgørende beskrivelse af patientens bivirkninger.Sundhedsstyrelsen foretager en individuel vurdering af, om en bivirkning eralvorlige eller ikke-alvorlig på baggrund af oplysninger om bivirkningen iindberetningen og regler om klassificering af en bivirkning. Ved en ”alvorligbivirkning” forstås en bivirkning, som er dødelig, livstruende, kræverhospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse, ellersom resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed,eller som er en medfødt anomali eller fødselsskade, jf. § 3, stk. 4, ibekendtgørelse nr. 826 af 1. august 2012 om indberetning af bivirkninger vedlægemidler m.m. En bivirkning er defineret som en skadelig og utilsigtetreaktion på et lægemiddel, jf. bekendtgørelsens § 3, stk. 1, og en ”uventetbivirkning” er defineret som en bivirkning fremkaldt af et lægemiddel, hvis art,alvor eller resultat ikke er nævnt i produktresumeet, jf. bekendtgørelsens § 3,stk. 6. Disse definitioner er fælles i EU.Læger skal indberette alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger vedGardasil. Det fremgår af § 4, stk. 3 i bekendtgørelsen, at for nye godkendtelægemidler, bortset fra generiske lægemidler, skal læger indberette alleformodede bivirkninger i de første 2 år fra faktisk markedsføring af lægemidleter påbegyndt. Herefter omfatter indberetningspligten alle alvorlige elleruventede bivirkninger, som de får formodning om hos patienter, de har ibehandling. Alvorlige bivirkninger skal indberettes til Sundhedsstyrelsen senest15 dage efter, at lægen har fået formodning herom, jf. bekendtgørelsens § 4,stk. 5. Lægers indberetningspligt gælder ikke for formodede bivirkninger somfølge af medicineringsfejl. Læger kan dog indberette formodede bivirkningersom følge af medicineringsfejl til Sundhedsstyrelsen, jf. bekendtgørelsens § 4,stk. 6.Patienter og pårørende kan indberetteallebivirkninger ved lægemidler, som defår formodning om, til Sundhedsstyrelsen, jf. bekendtgørelsens § 6.Side 14
Til orientering kan det i øvrigt oplyses, at læger efter anmodning fraSundhedsstyrelsen skal udlevere oplysninger fra journaler, obduktions-erklæringer og andet lignende dokumentationsmateriale til brug for styrelsensbehandling af bivirkningsindberetninger, jf. bekendtgørelsens § 5. Styrelsen harsåledes mulighed for at indhente supplerende oplysninger hos patientens lægetil brug for behandling af en indberetning om en formodet bivirkning.Sundhedsstyrelsen stiller også opfølgende spørgsmål til patienter, somindberetter bivirkninger til styrelsen, når der er behov for det.
Spørgsmål 19:Agter Sundhedsstyrelsen at udstede retningslinjer, der kanhjælpe læger med at diagnosticere bivirkningsramte piger og kvinder?Svar:Patienter, som har fået bivirkninger, bør rette henvendelse til deres egen lægemed henblik på diagnosticering og behandling. Hvis lægen ikke selv kan udredepatienten, kan lægen henvise patienten til relevante, specialiseredeundersøgelser i sygehusregi. Det er regionernes ansvar at sørge for, at derforeligger relevante tilbud om udredning og behandling og at rådgivepatienterne om de eksisterendeSundhedsstyrelsen opdaterer løbende sin information om bivirkninger vedvaccinen. Det sker bl.a. i vores nyhedsbrev Nyt Om Bivirkninger. Hvis detviser sig, at der er nye bivirkninger ved HPV-vaccinen, vil produktresumeetblive opdateret. Der kan også være behov for at udsende orienteringsbreve tillægerne om bivirkninger og vigtige forholdsregler i den forbindelse.Spørgsmål 20:Agter Sundhedsstyrelsen at undersøge hvilke piger, der tålerGardasil og hvilke der ikke gør?Svar:Sundhedsstyrelsen har ikke mulighed for at undersøge dette. Styrelsen har ikkekendskab til, at der findes en generel metode til at undersøge, hvilke piger, dertåler Gardasil, og hvilke piger, der ikke tåler vaccinen.Det fremgår af produktresumeet for Gardasil, at vaccinen er kontraindiceret ifølgende tilfælde:Side 15
”Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller de anvendte hjælpestoffer.Personer, som udvikler symptomer, der indikerer overfølsomhed, efter at havemodtaget en dosis Gardasil, bør ikke modtage yderligere doser Gardasil.Indgivelse af Gardasil skal udsættes hos personer, der lider af akut sygdom medfeber. En mild infektion såsom mild øvre luftvejsinfektion eller let feber er dogikke en kontraindikation for vaccination.”Det indgår som en del af myndighedernes overvågning af vaccinen, at detløbende bliver vurderet, om der er nye kontraindikationer. Hvis det viser sig, atbestemte patientgrupper ikke kan tåle vaccinen, vil der blive indsat oplysningerherom i produktresumeet. Det Europæiske Lægemiddelagentur ogmedlemsstaternes lægemiddelmyndigheder, herunder Sundhedsstyrelsen,overvåger løbende sikkerheden ved vaccinen.Spørgsmål 21:Hvordan agter Sundhedsstyrelsen at sikre at læger ogsygeplejersker er nøje bekendt med producentens kontraindikatorer, inden degiver Gardasil-vaccinen?Svar:En autoriseret sundhedsperson er under udøvelsen af sin virksomhed forpligtettil at udvise omhu og samvittighedsfuldhed, jf. autorisationslovens § 17. Detgælder bl.a. for læger og sygeplejersker.Sundhedspersonalet har adgang til det opdaterede produktresumé om Gardasil.Det forventes, at den enkelte sundhedsperson sætter sig grundigt ind i dentilgængelige produktinformation om vaccinen i forbindelse med varetagelsen afsit faglige virke. Produktresumeet indeholder udførlig information om, hvornårvaccination er kontraindiceret.Spørgsmål 22:Vaccine producenten har ikke afprøvet Gardasil i kombinationmed andre vacciner. Det sker alligevel. Hvordan agter Sundhedsstyrelsen atsikre, at dette ikke sker?Svar:Gardasilerafprøvet i kombination med andre vacciner, og det er konkluderet,at kombinationen ikke har reduceret virkningen af nogle af de anvendtevacciner i betydeligt omfang.Side 16
Til orientering kan det oplyses, at produktresumeet for Gardasil indeholderfølgende oplysninger:”Indgivelse af Gardasil samtidigt med hepatitis B (rekombinant) vaccineforstyrrede ikke immunresponset over for HPV-typerne.Serobeskyttelsesforholdet (andelen af personer, der når et serobeskyttendeniveau anti-HBs > 10 mIE/ml) var upåvirket (96,5 % ved samtidig vaccinationog 97,5 % ved hepatitis B vaccine alene). Anti-HBS geometriskantistofmiddeltitre var lavere ved co-administration. Den kliniske betydningheraf kendes dog ikke.Gardasil kan indgives samtidig med en kombineret boostervaccineindeholdende difteri (d) og tetanus (T) med enten pertussis [acellulær,komponent] (aP) og/eller poliomyelitis [inaktiveret] (IPV) (TdaP, Td-IPV,TdaP-IPV vacciner)) uden betydende interferens i antistofresponset mod nogenaf vaccinekomponenterne. Dog sås en tendens til lavere anti-HPV GMT igruppen med samtidig indgivelse. Den kliniske betydning af denne observationkendes ikke. Dette er baseret på resultaterne fra et klinisk studie, hvor enkombineret TdaP-IPV-vaccine blev indgivet samtidig med den første dosisGardasil (se pkt. 4.8).”Samtidig indgivelse af Gardasil med andre vacciner end de herover anførte, erikke blevet undersøgt.Spørgsmål 24:Hvem har det juridiske ansvar? Hvem har det etiske ansvar?Svar:Det er Europa-Kommissionen, der har udstedt en fællesskabsmarkeds-føringstilladelse for Gardasil, og den har det formelle ansvar for dennebeslutning. Kommissionens beslutning indebærer, at vaccinen kan sælges ogudleveres inden for hele EU og EØS. Kommissionen har også kompetencen tilat træffe beslutning om ændring, suspendering eller tilbagekaldelse afmarkedsføringstilladelsen, hvis det viser sig, at forholdet mellem fordele ogrisici ikke længere er gunstigt.
Side 17
Det er den europæiske bivirkningskomité (PRAC) og CHMP hos EMA, der ihenhold til EU-lovgivningen har ansvar for på europæisk plan at vurdere, omder er nye eller ændrede risici ved vaccinen.PRAC og CHMP foretager løbende faglige vurderinger af sikkerhedsspørgsmålvedr. Gardasil, herunder vurderinger af om der er nye eller ændrede risici vedvaccinen.Kommissionen træffer beslutninger i forhold til markedsføringstilladelsen påbaggrund af en udtalelse fra CHMP. PRAC rådgiver CHMP i spørgsmålvedrørende lægemiddelsikkerhed. Både CHMP og PRAC er bredt sammensataf eksperter fra hele EU. Sundhedsstyrelsen har som nævnt repræsentanter iCHMP og PRAC.Indehaveren af markedsføringstilladelsen har et produktansvar og et ansvar forat overvåge sikkerheden ved sit produkt. Indehaveren afmarkedsføringstilladelsen skal have et lægemiddelovervågningssystem og skalløbende overveje muligheder for risikominimering og træffe passendesikkerhedsforanstaltninger, hvis det er nødvendigt.Sundhedsstyrelsen har myndighedsansvar for at overvåge danskeindberetninger om formodede bivirkninger ved Gardasil. Det fremgår således aflægemiddellovens § 56, stk. 1, at Sundhedsstyrelsen anvender etlægemiddelovervågningssystem til at overvåge lægemidlers sikkerhed, og atstyrelsen fører et register over indberettede bivirkninger.Sundhedsstyrelsens overvågning af sikkerheden ved HPV-vaccinerne foregår iet tæt og løbende samarbejde med Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA),og lægemiddelmyndighederne i de andre EU-/EØS-lande. Sundhedsstyrelsensender alle alvorlige bivirkninger vedrørende HPV-vaccinerne til den fælleseuropæiske bivirkningsdatabase (EudraVigilance-databasen).EMA og de nationale lægemiddelmyndigheder overvåger i samarbejdebivirkningerne, der er registreret i EudraVigilance-databasen for at afgøre, omder er nye eller ændrede risici, og om disse risici har indvirkning på forholdetmellem lægemidlets fordele og risici. EMA og de nationale lægemiddelmyn-digheder skal i øvrigt informere hinanden, hvis der påvises nye eller ændrederisici eller ændringer i forholdet mellem fordele og risici for HPV-vaccinerne.Side 18
Sundhedsstyrelsen har for nylig orienteret EMA om en mulig ny og hidtilukendt bivirkning ved Gardasil. Det drejer sig om Postural OrthostaticTachycardi Syndrom (forkortet POTS). Årsagsmekanismerne ved udvikling afPOTS er uafklarede, men tilstanden er beskrevet efter fx hurtig vækst iteenagealderen, efter infektionssygdomme og voldsomme traumer. POTS erkarakteriseret ved, at hjertefrekvensen stiger voldsomt, når man rejser sig fraliggende til oprejst stilling, og at blodtrykket i oprejst tilstand er labilt. Detgiver typisk symptomer som svimmelhed, udtalt træthed og besvimelser. Det erikke alle, der besvimer. POTS kan diagnosticeres ved en vippelejetest. POTSses hos begge køn, men det forekommer hyppigst hos kvinder i alderen mellem15 og 50 år. Hyppigheden kendes ikke præcist. Tal fra Landspatientregistretviser, at der i perioden 2006-2012 har været 96 indlæggelser af patienter, somhavde diagnosen POTS. Det kan tilføjes at der findes behandlingsmuligheder iforhold til POTS.Det nye signal om POTS er identificeret på baggrund af danske indberetningertil Sundhedsstyrelsen, og det vil nu blive undersøgt nærmere på fælleseuropæisk plan med inddragelse af de samlede internationale erfaringer. Ensådan undersøgelse kan, hvis der viser sig at være en mulig sammenhængmellem vaccinen og udvikling af POTS, fx resultere i ændringer afproduktresumeet og indlægssedlen samt orienteringsbreve til lægerne.Orienteringsbreve til lægerne benyttes for at sikre, at lægerne får væsentligenye oplysninger om bivirkninger ved et lægemiddel og vigtige forholdsregler.På den måde får lægerne også bedre mulighed for hurtigt at informere derespatienter om nye bivirkninger ved et lægemiddel.Sundhedsstyrelsen har redegjort for POTS som en mulig ny bivirkning vedGardasil og undersøgelsen i regi af EMA i en artikel i Nyt om Bivirkninger den26. september 2013. Nyt om Bivirkninger er tilgængeligt på styrelsenshjemmeside, og abonnenterne har fået besked om, at der er offentliggjort et nytnummer af Nyt om Bivirkninger den 26. september. Informationen i artiklen iNyt om Bivirkninger er via De Praktiserende Lægers Organisation (PLO) ogsåsendt til landets praktiserende læger primo oktober 2013. Sundhedsstyrelsen vilsenere orientere om resultaterne af undersøgelsen.Sundhedsstyrelsen har stor fokus på, at opdateret information om bivirkningerer tilgængelig for læger, patienter og pårørende.Side 19
