SUU, Alm.del - 2013-14 - Endeligt svar på spørgsmål 222: Spm. om, hvilke videnskabelige studier, der ligger til grund for passagen, og hvad den efterspurgte data hos hjertecentrene viser samt om det giver anledning til at justere omtalte passage, til ministeren for sundhed og forebyggelse

Information og debatDecentralisering af primær PCI og danske forbeholdtil ESC guidelinesChristian Juhl Terkelsen1, Anders Junker2, Jens Aarø3, Peter Clemmensen4.Hjertmedicinsk afdeling B, Aarhus Universi-tetshospital i Skejby, Aarhus2Hjertemedicinsk afdeling, Odense Univer-sitetshospital, Odense.3Hjertemedicinsk afdeling, Aalborg Univer-sitetshospital, Aalborg.4Kardiologisk Klinik, Rigshospitalet, Køben-havn.Decentral PCI blev diskuteret på vinter-mødet i Dansk Cardiologisk Selskab (DCS)10.1.2013 som led i »endorsement« af deseneste ESC 2012 STEMI-guidelines. Forudfor mødet havde DCS’ arbejdsgrupper frem-sat forbehold til dele af guidelines. På mødetblev disse forbehold diskuteret, ligesom dekommentarer der forud for mødet havdeværet fremsat på cardio.dk blev adresseret.Ved vintermødet var der ingen, der anfæg-tede den fremførte evidens, heller ikke re-præsentanter fra de sygehuse, som aktueltargumenterer for decentral PPCI. Forbehol-dende blev herefter accepteret. Desværreudeblev nøglepersoner fra mødet, som hav-de været aktive i debatten både på cardio.dk, i Ugeskrift for Læger og i de danske me-dier. Siden hen er debatten fortsat. Senesthar Leif Thuesen i april nummeret af Cardio-logisk Forum anfægtet DCS’ forbehold til deeuropæiske STEMI guidelines, til trods forat Leif Thuesen ikke deltog i vintermødet,og uagtet at alle de kommentarer som LeifThuesen og kollegaer havde fremsat på car-dio.dk blev adresseret på vintermødet.Der synes at være behov for et par af-klarende fakta i denne endeløse diskussion.I det følgende vil vi i punktform forholdeos til de påstande, som Leif Thuesen harfremsat dels i Cardiologisk Forum og dels idebatten på cardio.dk, og vi vil i øvrigt gen-nemgå evidensen for de danske forbehold.1

Tabel 1. Mortalitetsreduktion ved forskellige tiltag i den akutte fase af behandlingen afSTEMI-patienter.Indsatsper 1.000behandledeCenter-størrelseMagnyl i stedet for placebo4Fibrinolyse i stedet for placebo4PPCI i stedet for ﬁbrinolyse5Clopidogrel som supplement til ASA6Ticagrelor som supplement til ASA71 times tidligere PPCI behandling †840 minutters tidligere PPCI behandling20 minutters tidligere PPCI behandlingSv.t. RH25 liv25 liv25 liv6 liv15 liv8.6 liv5.8 liv3.0 livAntal ekstra liv redede per årper 500behandledeSv.t. Skejby12.5 liv12.5 liv12.5 liv3 liv7.5 liv4.3 liv2.9 liv1.5 livper 100behandledeSv.t. Herning2.5 liv2.5 liv2.5 liv0.6 liv1.5 liv0.86 liv0.58 liv0.3 liv ‡

akut myokardieinfarkt«,er det relevant atfokusere på den faktuelle gevinst ved for-skellige behandlingstiltag i den akutte fase.Disse fremgår af tabel 1. I Danmark har vidokumenteret, at præhospital diagnostikkombineret med visitation direkte til hjer-tecenter medfører op til én times reduktion ibehandlingsforsinkelse, sv.t. 8.6 liv ekstra re-dede per 1.000 behandlede per år, hvis 1-årsmortaliteten er 9.3%. Selve forudsætnin-gerne for denne udregning fremgår af punktc. Den væsentligste reduktion i behandlings-forsinkelse opnås ved at køre patienterneforbi de lokale sygehuse1, 2. I områder, derhar fokuseret på præhospital diagnostik erdet vist, at op mod 80% af STEMI-patienterkan diagnosticeres præhospitalt og visiteresdirekte til hjertecenter, og at 86% da opnårat blive behandlet indenfor 120 minutter ef-ter 112 opkald.3

STEMI skal have foretaget PPCI indenfor 60minutter fra kontakt til sundhedsvæsenet(»First Medical Contact=FMC)9. Når mansom i Danmark prioriterer præhospital diag-nostik, er FMC lig 112 opkald, mens FMCer lig ankomst til sygehus i områder somUSA, hvor man ikke prioriterer præhospitaldiagnostik (Figur 1). Anbefalinger omkring»FMC to PPCI« burde således differentiereimellem patienter, der er selvhenvendere påhospital (typisk i USA), i hvilken situationdet er rimeligt at anbefale »FMC to PPCI«under 60 minutter eller endda kortere, ogpatienter, der diagnosticeres præhospitalt(typisk i Danmark). I sidstnævnte tilfældevil det være umuligt at opnå »FMC to PPCI«under 60 minutter, idet der går 10 min. tiltransport ud til patient, 20 minutter pååstedet, og selv ved optimale »door-to-balloon« tider på 30 minutter, vil det ikkevære muligt at sikre »FMC to PPCI« under60 minutter, uanset at man etableredePCI-centre i hver eneste by (Figur 2). LeifThuesen har ret i, at»divergensen er ingentrivialitet«,for ret beset er divergensen be-tinget af, at man i guidelines har mistolketvidenskabelige arbejder af Pinto og kollegaeromhandlende »PCI-related delay« og brugtdisse til at fremsætte anbefalinger omkring»FMC to PCI delay«. Pinto og kollegaer harnyligt adresseret dette i Heart, og man må

forvente, at forfatterne til ESC guidelinesmed tiden anerkender deres overfortolk-ning10. Ydermere har man i ESC guidelinesbrugt CAPTIM studiet til at argumentere for»FMC to PCI« delay under 60 min, uagtet at»FMC to PCI« delay var mindst 102 minut-ter i CAPTIM studiet (Tabel 2)10. Guidelineforfatterne har anerkendt, at sidstnævntevar en fejl11, og det er meget svært at fore-stille sig, at man ikke igen må gå tilbage oganbefale PPCI så længe »PCI-related delay«er under 120 minutter, som også anbefalet inyligt publicerede NICE-guidelines (guidan-ce.nice.org.uk/cg167)12. Det er uforståeligt,at Leif Thuesen foreslår, at»Gabriel Stegskulle høres i.f.m. DCS endorsement af ESCguidelines«.Så ville det ikke give mening atlave danske forbehold, og slet ikke i betragt-ning af at Gabriel Steg jo er første-forfattertil de guidelines, som har mistolket ikkekun hans egne men også Pintos arbejder9,10, 13, 14. Forfatterne til guidelines har brugttidligere publikationer omhandlende »PCI-related delay« til at fremsætte anbefalin-ger om »FMC-to-PPCI« delay (Health caresystem delay). Figur 1 beskriver forskellen ide to begreber, og seneste evidens doku-menterer, at der er gevinst ved PPCI, hvisPCI-related delay er under 120 minutter,d.v.s. selv hvis man bruger op til 120 minut-ter ekstra på at foretage PPCI i stedet for atgive ﬁbrinolyse15. En anbefaling om at giveﬁbrinolyse indenfor 30 minutter, hvis PPCIikke kan foretages indenfor 60 minutter, er ivirkeligheden essensen af de formuleringeri guidelines, som Leif Thuesen henviser til,og som Gabriel Steg er fortaler for (Figur 2 iESC guidelines). Dette svarer til at anbefaleet »PCI-related delay« på 30 minutter (Fi-gur 1). Sådanne anbefalinger ville teoretiskmedføre, at alle i Danmark skulle have ﬁbri-nolyse, hvilket jo ikke er i overensstemmelsemed evidensen der dokumenter gevinst vedPPCI selv ved »PCI-related delay« på 120minutter (Figur 1)5, 10, 15, 16. DCS har tagethøjde herfor i.f.m. endorsement af STEMIguidelines, og anbefaler således uændret, atPPCI er den optimale behandlingsstrategiså længe »PCI-related delay« er under 120minutter. NICE guidelines har nyligt fremsatsamme anbefalinger (guidance.nice.org.uk/cg167)12. Der er således ingen evidens forat anvende 60 minutters grænsen i diskus-sionen omkring decentral PCI10. Som hyp-pige gæsteforelæsere ved internationale

* I Pinto et al referencen blev D2B delays anført for 4 grupper varierende fra 91 to 179 minutter. Det gennemsnit-lige D2B delay er præsenteret her. ** Ingen af de mange publikationer baseret på CAPTIM studiet har præsente-ret »FMC to PCI« delay. Tid til PPCI var 190 minutter og tid til randomisering var 108 minutter. Hvis man tillæg-ger 10 minutter fra »alarm opkald til ankomst« og blot »10 minutter on scene«, vil dette addere op til et samletdelay fra »FMC til PPCI« på 102 minutter.

kunne risikere længere D2B tider, hvis derikke står et kateterisations rum ledigt. Vedvintermødet i DCS blev data for samtligeSTEMI-patienter, der var visiteret direktetil PCI-center på både Skejby Sygehus ogRigshospitalet præsenteret. I ﬁgur 2 fremgårdata fra region Midtjylland. Hvis man aleneser på system delay i.f.t. afstand til PCI cen-ter, og i øvrigt fokuserer på patienter, som eroptimalt triageret (direkte til PCI-center), såses det, at man geograﬁsk tæt på PCI-centerkan foretage PPCI 80-90 minutter efter 112opkald, mens system delay herefter stiger.Man bemærker også, at D2B tid er længerefor patienter geograﬁsk tæt på PCI-centeret,fordi centeret ikke er varskoet i så god tid(Figur 2). Dette vil også gælde for decen-trale PCI-centre, og tidligere studier viser,at D2B endda er større jo mindre centrene

er. Figuren viser i øvrigt, at anbefaling om»FMC til PPCI« under 60 minutter vil væreumulig at opnå selv i et system med op-timal præhospital organisation hvis FMCer 112 opkald. Patienter bosiddende op til75 km fra PCI-centeret i Skejby behandleskun gennemsnitligt 20 minutter senere endpatienter bosiddende geograﬁsk tæt på PCI-centeret. Dette er i overensstemmelse medtidligere publicerede data over sammen-hængen mellem system delay og transport-afstand til PCI-center17-18. Fuldstændigtilsvarende sammenhæng mellem transpor-tafstand til center og forsinkelse blev vedDCS´ vintermøde præsenteret for patienterbehandlet på Rigshospitalet. I ﬂere år harvi i Danmark haft det privilegium at kunnebenytte SAR helikopteren til vores fjernestbeliggende øer hvor tidsforsinkelsen er be-tydelig. I et nyligt observationelt studie, erdet vist at STEMI patienter transporteret fraBornholm til Rigshospitalet har samme 30dages mortalitet som de øvrige patienter iRegion Hovedstaden og region Sjælland.19Seneste europæiske STEMI guidelines an-vender et dansk arbejde til at beskrive sam-menhængen mellem system delay (»FMC toPPCI«) og mortalitet. Dette arbejde, baseretpå VestDansk hjertedatabase, dokumentereren korrigeret Hazard Ratio (HR) på 1.10 pertimes ekstra »system delay«, d.v.s. døde-ligheden stiger relativt 10% for hver timebehandlingen forsinkes. Andre arbejder harfokuseret på sammenhængen mellem tidtil behandling og mortalitet, men har entenbrugt selekterede data eller fokuseret påbehandling med PPCI på lav-volumen centre(Tabel 3). Med aktuelle 1-års mortalitet på9.3% blandt STEMI-patienter kan man så-ledes beregne, at hvis man fremskynder be-handlingen t.ex. 20 minutter for 100 STEMIpatienter redder man 0.3 liv.Det er vigtigt at pointere, at den i forve-jen sparsomme mortalitetsreduktion på 0.3liv per år ved etablering af decentrale PCI-centre med 100 PPCI procedurer årligt for-udsætter, at der ikke er mortalitetsgevinstved aktuelle danske setup med høj-volumenoperatører, høj-volumen centre med ﬂerekateterisations rum, adgang til kirurgisk as-sistance, ECMO-behandling samt HTX-teamved katastrofer. Det er usandsynligt, at ge-vinsten ved sidstnævnte ikke opvejer 0.3 livper år. D.v.s. hvis man blot hvert 3.år redderen shock-patient, en hjertestop-patient, en

Tabel 2. Sammenligning af studier der bestemmer sammenhæng mellem tid til behandling og mortalitet hos patienter med ST-ElevationsMyocardie Infarkt.Kilde:StudiedesignPintoRegisterstudie, frivilligindrapporteringDe LucaPooler 4 kliniske studier hvor inklusionkrævede informeret samtykke=> dem med højest mortalitetfraselekteret !1.79111994-20015.3%224Treatment delay60 år215 min1.16Selekteret, forældet,ikke repræsentativt for Danmark.TerkelsenSamtlige STEMI-patienterbehandlet med PPCI < 12 timerog system delay < 6 timer iVest Danmark6.2093 (Hele VestDanmark)2002-20089.3%296System Delay64 år215 min1.10Repræsentativt for Danmark

har brug af lægehelikopter allerede vist sigsuccesfuld. Således kan patienten bosidden-de op til 150 km. fra PCI-center behandlesindenfor 120 minutter fra 112 opkald, hvishelikopteren disponeres på første melding17.Det er beklageligt, at Leif Thuesen sommedforfatter på et af de væsentligste ar-bejder omkring tid til behandling også i ak-tuelle indlæg i Cardiologisk Forum fokuse-rer på ukorrigerede data, når han skriver, at»Langtidsmortaliteten for patienter medop til en times systemforsinkelse var 15.4%stigende til 30.8 % for patienter med 3-6 ti-mers forsinkelse«. Han er tidligere gjort op-mærksom på relevansen af at bruge de kor-rigerede data, herunder HR på 1.10, hvilketbetyder, at mortaliteten stiger relativt 10%per time. Det er beklageligt, at sådanne ud-talelser også anvendes i medierne. Man kun-ne frygte at fokusering på de ukorrigerededata har til formål at give lægfolk, politikereog journalister opfattelsen af en gevinst veddecentralisering som ikke kan dokumentersud fra tilgængelige data.

de høj-risiko-patienter, d.v.s. patienter medSTEMI, med dårlig pumpefunktion, med ho-vedstamme-stenoser og de patienter, hvorkardiologen a priori vurderede, at der villevære en høj risiko ved PCI. Disse patienterblev visiteret til et høj-volumen-center medkirurgisk backup.20Det er derfor ikke over-raskende, at man ikke påviser nogen mor-talitetsforskel, når man vurderer patienter,der i forvejen har ekstrem lav mortalitet. Atoverføre dette til højrisiko-patienter er ufor-svarligt. Seneste opgørelse fra USA viser, atpatienter med STEMI har 24 gange højeremortalitet end patienter der får foretagetsimpel planlagt PCI (0.2% versus 4.7%).21Det er vigtigt at pointere, at man selv i USAkun undtagelsesvist foretager PCI uden ki-rurgisk backup. Seneste opgørelse baseretpå 941.248 patienter, som ﬁk foretaget PCI iUSA viser, at kun 12% ﬁk foretaget PCI udenkirurgisk backup.21Decentral PCI uden kirur-gisk backup bør efter vores opfattelse fort-sat anses som en nødløsning i områder udentilstrækkeligt patientvolumen eller for storeafstande til at prioritere høj-volumen centremed al ekspertise tilgængelig 24-7, selvomde Europæiske guidelines alene fokusererpå thrombolyse i disse situationer og ikkeforeslår oprettelse af nye PCI centre på denbaggrund.I Danmark har vi høj-volumen-operatører,som i løbet af 3-4 års oplæringstid opnårat gennemføre >1000 PCI-procedurer. Hvis

man i fremtiden fragmenter PCI-behandlin-gen i Danmark, vil vi ende med 7-10 centre,hvor de mindre centre nødvendigvis måhave 3-4 operatører, som kun opnår 100-150 procedurer årligt. Det vil gøre det sværtdels at opnå den rutine, vore operatører hari dag, og endnu sværere at vedligeholde den.Patienter der indlægges mistænkt forSTEMI til primær PCI er en heterogen grup-pe, også ud fra en risikovurdering. Nogle afde mest kritisk syge patienter kan ikke altidhjælpes med en ballonudvidelse alene, menhar brug for den ekspertise man kun har tilrådighed på et center med mulighed for ind-dragelse af andre specialer. Dette tilgodesesi Danmark i øjeblikket.

SammenfatningSamlet set vurderes det, at vi i Danmark haret ideelt set-up til behandling af STEMI-pa-tienter, såfremt vi udnytter den præhospi-tale diagnostik kombineret med visitationdirekte til hjertecenter med assistance fraakutlæger om nødvendigt og ved brug afhelikopter ved lang transporttid. De danskeforbehold til ESC guidelines vurderes re-levante og i helt i tråd med nylige britiskeNICE guidelines.Reference List1 Terkelsen CJ, Jensen LO, Tilsted HH, et al. Pri-mary percutaneous coronary intervention as a

national reperfusion strategy in patients withST-segment elevation myocardial infarction.Circ Cardiovasc Interv2011 ;4(6):570-6.2 Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, etal.Reduction of treatment delay in patientswith ST-elevation myocardial infarction: impactof pre-hospital diagnosis and direct referral toprimary percutanous coronary intervention.EurHeart J2005;26(8):770-7.3 Sorensen JT, Terkelsen CJ, Norgaard BL, et al.Urban and rural implementation of pre-hospitaldiagnosis and direct referral for primary percu-taneous coronary intervention in patients withacute ST-elevation myocardial infarction.EurHeart J2011;32(4):430-6.4 Randomised trial of intravenous streptokinase,oral aspirin, both, or neither among 17,187cases of suspected acute myocardial infarc-tion: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Studyof Infarct Survival) Collaborative Group.Lancet1988;2(8607):349-60.5 Boersma E, and The Primary Coronary Angio-plasty vs.Thrombolysis (PCAT)-2 Trialist’ Col-laborative Group. Does time matter? A pooledanalysis of randomized clinical trials comparingprimary percutaneous coronary interventionand in-hospital ﬁbrinolysis in acute myocardialinfarction patients.Eur Heart J2006;27:779-88.6 Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Additionof clopidogrel to aspirin in 45,852 patientswith acute myocardial infarction: ran-domised placebo-controlled trial.Lancet2005;366(9497):1607-21.7 Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ti-cagrelor versus clopidogrel in patients withacute coronary syndromes.N Engl J Med2009;361(11):1045-57.8 Terkelsen CJ, Sørensen JT, Maeng M, et al. Sys-tem Delay and Mortality Among Patients WithSTEMI Treated With Primary PercutaneousCoronary Intervention.JAMA2010;304(7):763-71.9 Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelinesfor the management of acute myocardial in-farction in patients presenting with ST-segmentelevation: The Task Force on the managementof ST-segment elevation acute myocardial in-farction of the European Society of Cardiology(ESC).Eur Heart J2012.10 Terkelsen CJ, Pinto D, Thiele H, et al. The diver-gence between European STEMI guidelines andevidence: a potential threat to optimising re-perfusion therapy for patients with ST-eleva-tion myocardial infarction.Heart2013 June 17.11 Steg PG, James SK, Gersh BJ. Misrepresentationof the STEMI guidelines.Heart2013; Epub ahedof print.12 Rawlins MD. NICE: Moving Onward.N Eng J Med2013;369(1):3-5.

13 Steg PG, Bonnefoy E, Chabaud S, et al. Impact oftime to treatment on mortality after prehos-pital ﬁbrinolysis or primary angioplasty: datafrom the CAPTIM randomized clinical trial.Cir-culation2003;108(23):2851-6.14 Pinto DS, Kirtane AJ, Nallamothu BK, et al.Hospital Delays in Reperfusion for ST-Eleva-tion Myocardial Infarction: Implications WhenSelecting a Reperfusion Strategy.Circulation2006;114(19):2019-25.15 Pinto DS, Frederick PD, Chakrabarti AK, et al.Beneﬁt of Transferring ST-Segment-ElevationMyocardial Infarction Patients for PercutaneousCoronary Intervention Compared With Admin-istration of Onsite Fibrinolytic Declines as De-lays Increase.Circulation2011;124(23):2512-21.16 Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L, for theRIKS-HIA Registry. Long-term Outcome of Pri-mary Percutaneous Coronary Intervention vsPrehospital and In-Hospital Thrombolysis forPatients With ST-Elevation Myocardial Infarc-tion.JAMA2006;296(14):1749-56.17 Knudsen L, Stengaard C, Hansen TM, et al.Earlier reperfusion in patients with ST-eleva-tion Myocardial infarction by use of heli-copter.Scand J Trauma Resusc Emerg Med2012;20(1):70.18 Hesselfeldt R, Pedersen F, Steinmetz J, et al. Im-plementation of a physician staffed helicopter:Impact on time to primary PCI.Eurointerven-tion2013;In press.19 Schoos MM, Kelbaek H, Pedersen F, et al. Searchand rescue helicopter-assisted transfer of ST-elevation myocardial infarction patients froman island in the Baltic Sea: results from over100 rescue missions.Emerg Med J2013.20 Aversano T, Lemmon CC, Liu L. Outcomes of PCIat hospitals with or without on-site cardiac sur-gery.N Engl J Med2012;366(19):1792-802.21 Dehmer GJ, Weaver D, Roe MT, et al. A Contem-porary View of Diagnostic Cardiac Catheteriza-tion and Percutaneous Coronary Intervention inthe United States: A Report From the CathPCIRegistry of the National Cardiovascular DataRegistry, 2010 Through June 2011.J Am CollCardiol2012;60(20):2017-31.