Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del Bilag 589
Offentligt
Rapport:
Gjennomgang av pasientforløp i forbindelse med sak om overdosering av
cabazitaxel ved de tre danske sykehus; Odense Universitetshospital,
Sygehus Lillebælt og Aarhus Universitetshospital.
Utarbeidet av:
Fungerende avdelingsleder overlege dr.med Reino Heikkilä og overlege Jon
Reidar Iversen, Urologiseksjon, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus
Dato ferdigstilt:
04.07.2014
Det vises til tidligere korrespondanse generelt og spesifikasjon for ekspertgruppen spesielt,
sistnevnte datert 14.mai 2014.
Bakgrunn
Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) ga i mars 2011 markedsføringstillatelse for
cabazitaxel (Jevtana®) til bruk i kombinasjon med prednison eller prednisolon ved
hormonrefraktær metastatisk prostatakreft hos pasienter som tidligere hadde fått behandling
med et docetaxelholdig regime (1). En tilsvarende godkjenning ble gitt av amerikanske
legemiddelmyndigheter (FDA) i juni 2010. Den viktigste kliniske studien som lå til grunn for
godkjenningen var en randomisert studie (”TROPIC”-studien) der kombinasjonen av
prednison og cabazitaxel ble sammenliknet med prednison i kombinasjon med mitoxantrone.
Studien viste en økt median overlevelse på 2,4 måneder for pasientene som fikk
cabazitaxelkombinasjonen, men også en økt forekomst av alvorlige bivirkninger, hvorav noen
med dødelig utgang (2). Preparatet ble i forkant av godkjenning fra legemiddelmyndighetene
tatt i bruk i flere land i Europa innenfor rammen av såkalte ”compassionate use” eller ”early
access”-programmer, og er etter godkjenning blitt brukt i henhold til denne. Dette skjedde
også i Danmark.
Sent i 2013 ble sykehusapotekene på Odense Universitetshospital, Sygehus Lillebælt og
Aarhus Universitetshospital oppmerksomme på at noe over 100 pasienter fra 2011 til 2013, på
grunn av en feil ved apotektilberedelsen av preparatet, hadde fått cabazitaxel i 16-21 prosent
høyere dose enn ordinert. Undertegnede er i den anledning bedt om å utarbeide en uhildet
(uvildig), samlet og ensartet redegjørelse for om disse pasientene har hatt flere bivirkninger
enn forventet og hvilke eventuell konsekvenser dette har hatt.
Metode
Ved personlig revisjonsbesøk på Odense Universitetshospital, Sygehus Lillebælt og Aarhus
Universitetshospital utførte undertegnede i perioden mandag 9. juni til onsdag 11. juni 2014
en gjennomgang av journalene til de 107 pasienter som fra 2011 til 2013 fikk behandling med
cabazitaxel i en utilsiktet forhøyet dose. I alt 104 av pasientene ble behandlet for
prostatacancer, to pasienter for ovariecancer og én pasient for brystcancer. Odense
Universitetshospital hadde behandlet 53 av pasientene, Vejle 26 pasienter og Aarhus 28
pasienter.
Før revisjonsbesøket hadde personale ved hvert av sykehusene registrert behandlingsdata i et
skjema som var avtalt med undertegnede. Personalia, behandlingsperiode, antall
behandlingssykluser, rekvirert dosering, eventuell bruk av granulocyttstimulerende
vekstfaktor (G-CSF), alle alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4 i henhold til CTC-AE v 3.0),
eventuell perifer neuropati uansett grad og eventuell dødsdato var registrert i skjemaet. Ved
 PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
gjennomgang ble disse opplysningene monitorert (sammenliknet med opplysningene i
journalen). Med tanke på sammenlikning av data mot publiserte data fra andre populasjoner,
ble i tillegg funksjons- (ECOG-status) og PSA-nivå ved start av cabazitaxelbehandling,
tidligere akkumulert dose med docetaxel per m2, opplysninger om skjelettmetastaser
(knoglemetastaser) og tidligere strålebehandling mot skjelettmetastaser, registrert. I de
tilfellene der ECOG-status ikke var spesifisert i journalen ble dette estimert av undertegnede
på bakgrunn av opplysningene i denne.
Revisjonsresultatene er sammenliknet med de publiserte dataene fra den randomiserte
registreringsstudien (TROPIC) (2). I tillegg er publiserte data fra europeiske ikke-kontrollerte
studier av pasienter som har deltatt ”compassionate use” og ”early access”-programmer
gjennomgått og sammenholdt med revisjonsresultatene (3-5).
Resultater
De hyppigst forekommende alvorlige bivirkningene blant de danske pasientene var neutropeni
og leukopeni, som forekom hos hhv. 64% og 52% av pasientene i minst én behandlingssyklus
(tabell 1). Dette er i samme størrelsesorden som de rapporterte nivåene fra den randomiserte
TROPIC-studien, der de tilsvarende tallene var hhv. 82% og 68%. Den observerte
forekomsten av disse bivirkningene i disse to populasjonene var imidlertid høyere enn de
rapporterte tallene fra tyske, italienske og europeiske pasientserier, der de rapporterte verdiene
varierte mellom 7% og 34%. Rapportert forekomst av febril neutropeni var likevel i samme
størrelsesorden i de sistnevnte pasientseriene som i TROPIC-studien, 2-5%, versus 8%. I den
danske pasientgruppen forekom febril neutropeni tilsynelatende hyppigere, dokumentert hos
25% av pasientene (estimert 95% CI 17-33).
Diaré og tretthet (fatigue/asteni) forekom like hyppig i den danske pasientserien som i
TROPIC-studien (hhv. 5% vs 6% og 12% vs 10%), og tilsynelatende noe hyppigere enn i de
tre øvrige pasientseriene, mens perifer neuropati var noe sjeldnere rapportert i den danske og
den europeiske pasientserien (4-6%) enn i TROPIC-studien (14%). Gruppen andre alvorlige
bivirkninger omfatter en rekke uønskede kliniske hendelser (uavhengig av årsaksforhold) som
hver for seg er sjeldne, men som i sum tilsynelatende forekom noe hyppigere i den danske
populasjonen enn i TROPIC-studien (urinveisinfeksjon, annen infeksjon, hematuri, ileus,
skjelettsmerter, muskel/leddsmerter, hjerterytmeforstyrrelser, trombose/emboli oa.).
Til tross for at andelen pasienter som opplevde febril neutropeni og andre uønske kliniske
hendelser så ut til å være noe høyere i den danske pasientgruppen sammenliknet med de andre
pasientseriene, var andelen som døde innen 30 dager etter siste cabazitaxelkur, påfallende lik i
alle populasjonene. Den observerte andelen av populasjonen som døde av en årsak som ble
vurdert som behandlingsrelatert, varierte fra 2% til 4% i de fem populasjonene, og var 3% i
den danske populasjonen. Den totale andelen som døde innen 30 dager, uavhengig av
dødsårsak, var 5% i den danske populasjonen, identisk med andelen i TROPIC-studien, og ett
prosentpoeng lavere enn i den tyske pasientserien.
Det ble i den danske pasientpopulasjonen registrert fem pasienter som døde innen 30 dager
etter behandling. Tre av disse dødsfallene ble vurdert som sannsynligvis relatert til
behandlingen. Én av disse døde med neutropen sepsis, én døde av pneumoni der senere
neutropeni sannsynligvis bidro til dødelig utgang, og én pasient døde av ileus. Denne
pasienten hadde fått stråleterapi mot bekkeregion før oppstart av cabazitaxel. For den fjerde
av de fem pasientene som døde innen 30 dager var sykdomsprogresjon den sannsynlige
 PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
1395192_0003.png
dødsårsaken, og for den femte var lungeemboli eller hjertesykdom de sannsynlige
dødsårsakene.
Tabell 1. Alvorlige bivirkninger (grad
≥3)
2
Danmark
(n=107)
Anemi
Trombocytopeni
Leukopeni
Neutropeni
Febril neutropeni
Diaré
Fatigue/asteni
Perifer neuropati
Andre
Død <30 dg beh.relatert
Død <30 dg totalt
3
TROPIC
(n=371)
11 %
4%
68 %
82 %
8%
6%
10 %
14 %
21 %
2%
5%
Tysk CUP
(n=111)
5%
4%
9%
7%
2%
1%
NR
1
Italiensk EAP
(n= 218)
6%
NR
16 %
34 %
5%
3%
10 %
NR
NR
NR
1
1
Europeisk
CUP (n=746)
5%
1%
7%
NR
1
3%
4%
52 %
64 %
25 %
5%
12 %
6%
34 %
3%
5%
5%
3%
7%
4%
9%
2%
NR
1
NR
10 %
4%
6%
2%
1
1.
2.
3.
Ikke angitt i artikkelen
CTC-AE v3.0, grad
≥3
ved minst én av behandlingssyklusene, inkluderer bivirkning grad 5 (død)
Perifer neuropati, alle grader
Den danske pasientpopulasjonen hadde sentrale karakteristika som var ganske like tilsvarende
data fra de publiserte studiene (tabell 2). Så vel median alder som gjennomsnittsalder var i
den danske populasjonen 68 år, likt som i de andre gruppene. Andelen pasienter med ECOG-
status 0-1 var noe lavere i den danske populasjonen, og andelen med skjelettmetaser og PSA-
nivå noe høyere enn i TROPIC-studien. Median akkumulert docetaxeldose før oppstart med
cabazitaxel varierte lite mellom populasjonene.
Tabell 2. ”Baseline” pasientkarakteristika
Danmark
(n=107)
Alder, år, median (range)
Andel >74 år
ECOG 0-1
3
4
TROPIC
(n=371)
68
18 %
93 %
80 %
143
(51-416)
NR
577
(408-761)
1
Tysk CUP
(n=111)
68 (49-81)
18 %
95 %
91 %
NR
733
(56-7629)
750
(525-1260)
1
Italiensk EAP
(n=218)
70 (49-87)
23 %
97 %
88 %
NR
1
Europeisk
CUP (n=746)
68
2
68 (53-83)
15 %
81 %
92 %
291
(0,2-19700)
758
525
(107-1480)
19 %
90 %
92 %
NR
1
Skjelettmetastaser
5
PSA , ng/ml, median (range)
PSA , ng/ml, mean
2
Docetaxel, mg/m , median
6
(range)
5
NR
600
(450-900)
1
NR
600
(450-840)
1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Ikke oppgitt i artikkelen
Gjennomsnitt
Almentilstand angitt i ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) skala
Knoglemetastaser
Prostata spesifikt antigen
Akkumulert docetaxeldose før start av cabazitaxelbehandling
 PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
1395192_0004.png
Praksis for bruk av granulocyttstimulerende faktor (G-CSF) varierte mellom pasientseriene
(tabell 3). I TROPIC-studien fikk pasientene ikke profylaktisk G-CSF før første
behandlingssyklus. Omfanget av bruk senere i forløpet er ikke rapportert i artikkelen. I den
europeiske CUP-populasjonen fikk 46% av pasientene G-CSF profylaktisk ved 1.syklus, i den
italienske populasjonen 62%, mot 32% i den danske gruppen. Det mediane antallet
gjennomførte behandlingssykluser var 6-7 i alle populasjonene, bortsett fra i den europeiske,
der antallet var fire da materialet ble sammentilt. Andelen behandlingssykluser der dosen var
redusert var imidlertid høyere i Danmark enn i de øvrige seriene, 44% versus 10-21%.
Andelen behandlingsserier som ble avsluttet tidligere enn opprinnelig planlagt på grunn av
bivirkninger var også høyere, 28% versus 15-18%. Motsatt var andelen som avsluttet
behandling på grunn av sykdomsprogresjon noe lavere i Danmark enn i TROPIC-studien,
40% versus 48%. Omfanget for dette er ikke rapportert i den tyske og italienske studien, og er
vanskelig å tolke i den europeiske på grunn av lavt antall kurer.
Tabell 3. Omfang av G-CSF-behandling, dosereduksjon og avslutning av behandling før
opprinnelig planlagt (”discontinuation”)
Danmark
(n=107)
Andel G-CSF behandlet
2
3
TROPIC
(n=371)
NR
NR
1
1
Tysk CUP
(n=111)
17 %
14 %
6,5 (3-10)
10 %
1
Italiensk EAP
(n= 218)
70 %
62 %
6
21 %
1
Europeisk
CUP (n=746)
62 %
46%
4 (1-16)
17 %
64 %
32 %
6,5 (1-10)
44 %
Andel G-CSF profylaktisk
Antall cabazitaxelkurer,
median (range)
Andel sykluser med
dosereduksjon
Andel pasienter med
behandling avsluttet tidligere
enn planlagt
Andel pasienter med
behandling avsluttet pga
progresjon
Andel pasienter med
behandling avsluttet pga AE
6 (3-10)
10 %
71 %
70 %
NR
NR
57 %
40 %
28 %
48 %
18 %
NR
NR
1
NR
NR
1
22 %
15 %
1
1
1.
2.
3.
Ikke angitt i artikkelen
Ved minst én behandlingssyklus
Profylakse fra og med 1.syklus
Diskusjon
En sammenlikning av frekvens av bivirkninger eller andre kliniske utfall mellom ulike ikke-
randomiserte pasientpopulasjoner er nødvendigvis svært vanskelig og usikker. Det er mange
årsaker til dette. Pasientpopulasjoner vil med nødvendighet være inhomogene, med ulik grad
av seleksjon, og undersøkelses-, rapporterings-, dokumentasjons- og oppfølgingspraksis vil
kunne variere mellom sentre i samme studie og definitivt mellom studier. Når en, som i den
aktuelle situasjonen, i tillegg skal sammenlikne retrospektivt innsamlede data fra pasienter
som er behandlet i vanlig rutine ved tre ulike sentra, med prospektive data fra kliniske studier
ved andre sentra, øker usikkerheten ytterligere.
Tallene for forekomst av hematologisk toksisitet vil for eksempel variere med hvor ofte
blodprøver tas. I TROPIC-studien, og ofte for de danske pasientene, ble blodprøver tatt
ukentlig gjennom behandlingen, mens prøver ble tatt bare ved dag 1 i hver syklus i den
 PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
europeiske studien. Dette kan være noe av forklaringen på de rapporterte ulikhetene.
Forekomsten av febril neutropeni er ikke i samme grad påvirkelig av prøvetakingsfrekvens.
Pasientene forutsettes å ha fått informasjon om å oppsøke lege/sykehus ved feber eller andre
infeksjonstegn. Det kan likevel tenkes å være ulik kultur ulike steder for i hvilken grad
pasientene følger dette rådet. Medisinsk praksis ved påvist neutropeni kan også variere. Det er
vanlig i Norden å ikke gi antibiotikabehandling før også feber oppstår, mens det i den tyske
studien er opplyst at majoriteten av pasientene fikk proaktiv antibiotikabehandling så snart
neutropeni var påvist.
Viktige pasientkarakteristika ved oppstart av cabazitaxelbehandling var ganske like i de fem
populasjonene (tabell 2). Færre danske pasienter i ECOG 0-1 (81%) sammenlignet med de
andre studiene (90-97%) kan imidlertid ha bidratt til noe dårligere toleranse for behandling,
og en høyere andel pasienter med skjelettmetastaser i Danmark sammenliknet med pasientene
i TROPIC-studien kan ha bidratt i samme retning.
Selv om forekomsten av febril neutropeni sannsynligvis var høyere i den danske populasjonen
enn i de andre pasientseriene, er det et viktig funn at det ikke er noe holdepunkt for at
dødeligheten var forhøyet. Dette tyder på at pasientene, når febril neutropeni eller annen
uønsket hendelse var påvist, fikk adekvat og livreddende behandling. Ulempene for
pasientene knyttet til økt bivirkningsforekomst synes derfor å være begrenset til at en del
pasienter trolig fikk noe flere eller mer langvarige sykehusopphold på grunn av dette.
Omfanget av sykehusopphold er imidlertid ikke undersøkt ved denne revisjonen, og vi er
heller ikke kjent med publiserte data for sammenlikning av dette mot andre relevante
populasjoner.
Vi mener at det også er et viktig funn at antallet cabazitaxelkurer som ble gitt var det samme
som i de andre pasientseriene, og andelen der behandlingen ble avsluttet på grunn av
sykdomsprogresjon var noe lavere enn i TROPIC-studien. Det tyder på at den utilsiktede
overdoseringen ikke har redusert sannsynligheten for å få ønsket effekt av behandlingen.
Andelen cabazitaxelkurer som ble gitt med redusert dose var imidlertid høyere i den danske
pasientserien sammenliknet med de andre. Dette er som forventet ved en overdosering, fordi
bivirkninger, i den grad de forekommer hyppigere på grunn av den utilsiktede
overdoseringen, også vil gi klinisk grunnlag for å redusere dosen. En dosereduksjon innebar
som regel en reduksjon på 20%, og var derfor i samme størrelsesorden som den utilsiktede
overdoseringen.
Oppsummering og konklusjon
Vi har etter beste evne vurdert de aktuelle pasienter og sykdomsforløp. Vi mener at 3 av de 5
dødsfall innen 30 dager etter behandling trolig skyldes cabazitaxel, men som anført over
finner vi ikke at det er overdødelighet sammenlignet med andre publiserte data. Vi
konkluderer således med at overdoseringen neppe har påvirket total dødelighet.
Vi finner også at det er overhyppighet av febril neutropeni sammenlignet med andre
publiserte data. Vi mener at dette kan ha sammenheng med overdoseringen og dette kan ha
medført noe økt behov for hospitalisering og infeksjonsbehandling.
 PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files
Referanser
1. Jevtana SPC http://felleskatalogen.no/medisin/jevtana-sanofi-aventis-570983
2. de Bono et al, Lancet 2010;376:1147-54
3. Heidenreich et al, Eur Urol2013;63:977-982
4. Bracarda et al, Future oncol; epub ahead of print
5. Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014;50:1090-99