PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del Bilag 519
Offentligt

Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse,

Holbergsgade 6,

1057 København K.

18-06-2014

Sag nr. 14/1003

Dokumentnr. 30894/14

Danske Regioners samlede redegørelse for sagerne om for høje doser af

kemomedicin

Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse har den 27. marts 2014 anmodet

Danske Regioner om en samlet redegørelse i sagen om fejldosering af ke-

momedicin.

Ministeriet har anmodet om, at der indgår svar på nedenstående 12 spørgs-

mål. Danske Regioner har indhentet regionernes bidrag til besvarelse af

spørgsmålene. Hvert spørgsmål besvares først med en opsummering af re-

gionernes svar, og hvor det er relevant følger en gennemgang af svarene for

de enkelte regioner. I nogle tilfælde er spørgsmålene kun relevante for en

eller få regioner. Redegørelsen slutter af med en perspektivering om rappor-

terede medicineringsfejl med cabazitaxel i europæiske lande og producen-

tens rolle i forhold til at udsende sikkerhedsinformation jf. EU-

Kommissionens forordning.

Det skal bemærkes, at når der i redegørelsen nævnes

cabazitaxel

henvises

der til det aktive stof i Jevtana. Cabazitaxel kan forlænge overlevelsen hos

visse patienter med prostatakræft, hvor kræften har spredt sig til andre dele

af kroppen, og hvor hormonbehandling ikke længere har effekt. Der er ikke

tale om en kurativ behandling, men om en behandling, som har til formål at

være livsforlængende, til patienter, der tidligere har fået hormonbehandling

og kemoterapi med et andet stof.

Cabazitaxel er beregnet til patienter med udbredt sygdom og er et stof, som

kan give alvorlige bivirkninger, der selv i korrekte doser i sjældne tilfælde

kan medføre dødsfald. Patienterne kan bl.a. få alvorlige infektioner på

grund af påvirkning af immunforsvaret under behandlingen.

En del af de patienter, der har fået cabazitaxel, har som andre kemoterapi

patienter – ud fra et generelt forsigtighedsprincip - fået ordineret behand-

ling med reducerede doser på typisk 80 procent af fuld dosis.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Spørgsmål 1:

Er Danske Regioner sikre på, at sagens omfang er fuldstændig afdæk-

ket efter at de 7 nye tilfælde fra et protokolleret forsøg i 2011 er dukket

op på OUH?

Opsummering af regionernes svar

Der er sket en grundig afdækning af sagens omfang i regionerne. På bag-

grund af nedenstående beskrivelse er det Danske Regioners vurdering, at

sagens omfang vedrørende overdosering af cabazitaxel er fuldstændig af-

dækket.

I alt er der 105 patienter, som har modtaget en for høj dosis med caba-

zitaxel.

Region Hovedstaden

Region Hovedstadens Apotek har gennemgået fremstillingsforskrifter for

alle produkter, der er blandet inden for de seneste 5 år, herunder fremstil-

lingsforskriften for Jevtana. Der er ikke fundet kritiske uoverensstemmelser

mellem de i fremstillingsforskrifterne angivne blandingsvejledninger og

anvisningerne angivet i leverandørernes produktresumeer. Region Hoved-

staden vurderer på denne baggrund, at ingen patienter i regionen har fået

overdosis af Jevtana, heller ikke patienter, der har indgået i protokollerede

forsøg.

Region Sjælland

Sygehusapoteket i Region Sjælland har ikke håndteret Jevtana før februar

2014, men havde forberedt en forskrift, som er i overensstemmelse med

produktresumeet. Region Sjælland vurderer derfor, at ingen patienter er

blevet overdoseret med Jevtana i Region Sjælland.

Region Syddanmark

Korrektion til sagens omfang

På Odense Universitetshospital (OUH) er det tidligere angivet, at 46 patien-

ter fik cabazitaxel som standardbehandling og 7 patienter fik cabazitaxel i

forsøgsprotokollen (EAP-protokol), dvs. i alt 53 patienter.

Sygehusapotek Fyn har blandet lægemidlet til dette antal patienter, men 2 af

patienterne blev imidlertid ikke behandlet med det. Den ene grundet patien-

tens aftagende almene tilstand og den anden grundet en overfølsomhedsre-

aktion på forbehandlingen. Det korrekte antal er derfor 51 patienter, som

har modtaget en for høj dosis af cabazitaxel på OUH.

Side 2

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Det kan desuden bemærkes, at cabazitaxel også blev anvendt på OUH i for-

bindelse med forskningsprotokollen Tropic i 2007, hvor 11 patienter er be-

handlet med præparatet. Herudover har OUH indgået i forskningsprotokol-

len Firstana i september 2011, hvor 18 patienter har modtaget behandling

på OUH. Doseringen i disse to protokoller har været korrekt.

I Tropic protokollen blev der anvendt en tidligere version af cabazitaxel,

hvor hætteglassene indeholdt en anden mængde end ved alle senere proto-

koller og standardbehandlinger. De nødvendige oplysninger om faktisk

indhold blev givet forud for protokollens start og der har derfor været an-

vendt korrekte oplysninger i produktionssystemet. Det betyder, at der er

sket korrekt dosering selvom der i protokollen er anvendt samme produkti-

onsmetode (gravimetrisk) som ved de 7 patienter i EAP protokollen og da

behandlingen overgik til standardbehandling. Ved Firstana-protokollen

blev der anvendt en anden metode (volumetrisk) og doseringen har her også

været korrekt.

På Sygehus Lillebælt er det i alt 26 patienter, som har modtaget en for høj

dosis af cabazitaxel. Det drejer sig om 23 patienter med prostatakræft, der

modtog behandlingen som standardbehandling og 2 patienter med ovarie-

cancer, der blev behandlet med præparatet som led i et protokolleret forsøg

(TaxOvar). Herudover har yderligere én patient med mammacancer (bryst-

kræft) modtaget præparatet. Patienten fik ved første behandling ordineret

80 procent af normal dosis og har dermed ikke overskredet producentens

anbefalede maksimale dosis, hvorfor problemstillingen vedrørende fejldo-

sering her blev vurderet irrelevant. Patienten har derfor ikke figureret i de

hidtidige opgørelser.

På grund af den initialt nedsatte dosis for denne patient, er det fortsat den

lægefaglige vurdering, at doseringsfejlen ikke har haft klinisk betydning,

men ordinationen har på grund af fejlblandingen reelt været højere end for-

udsat, og derfor er det valgt at lade den indgå i denne redegørelse, og vil

også være omfattet af den eksterne undersøgelse, jf. svar på spørgsmål 9.

Det skal understreges, at hændelsen for denne patient både tids- og ind-

holdsmæssigt har været behandlet på samme måde som de øvrige patienter i

forhold til gennemgang og information.

I alt er det således 77 patienter i Region Syddanmark, som har modtaget en

højere dosis med cabazitaxel end planlagt.

Side 3

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Afdækning af sagens omfang

Efter sagen med cabazitaxel er alle stamdata i sygehusapotekernes produk-

tionsstyringssystem (Procyon) blevet kontrolleret, og dokumentationsmate-

riale er blevet gennemgået med henblik på kvalitetssikring.

I den forbindelse er der på OUH fundet en indtastningsfejl ved et lægemid-

del, som anvendes i et protokolleret forsøg MK-3475. To patienter er blevet

behandlet med lægemidlet, hvor der her er tale om en immunterapi og

ikke

kemoterapi (cellegift). Der henvises til bilag 1 for nærmere redegørelse for

den særskilte sag.

I Sygehusapotek Fyns og Sygehus Lillebælts produktionsstyringssystem

(Procyon) er registreret stamdata på præparater, der enten er registrerede

lægemidler eller lægemidler, som indgår i kliniske forsøg. Det er også her,

at alle kemoterapiblandinger bliver registreret med patientnavn, dosis m.m.

Med afsæt i produktionsstyringssystemet har det derfor været muligt at gen-

finde og identificere alle behandlede patienter.

Det er på baggrund af ovenstående Region Syddanmarks vurdering, at sa-

gens omfang vedrørende for høje doser af cabazitaxel er fuldstændig af-

dækket.

Region Midtjylland

På Onkologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital har 28 patienter få-

et for høj dosis cabazitaxel.

På Hospitalsapoteket Region Midtjylland foregår blandingen af kemoterapi

ved hjælp af et produktionsstyringssystem (Procyon). I dette system regi-

streres alle kemoterapiblandinger med patientnavn, dosis mm. Det har der-

for været muligt at genfinde præcise data om produktionen af samtlige ca-

bazitaxel-blandinger samt identificere alle behandlede patienter.

Hospitalsapoteket Region Midtjylland har ikke produceret cabazitaxel i

forbindelse med kliniske forsøg.

Aarhus Universitetshospital har den 3. april 2014 bekræftet, at de vurderer,

at der ikke er yderligere patienter ud over de 28 oplyste, der er blevet be-

handlet med forhøjede doser af lægemidlet.

Region Midtjyllands andre hospitaler har ikke varetaget eller varetager ikke

behandling af prostatapatienter med cabazitaxel.

Side 4

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Side 5

Region Nordjylland

Sygehusapoteket Region Nordjylland har gennemgået alle data på caba-

zitaxel og regimer, som er oprettet med dette stof. Data er opsat korrekt.

Der er således Region Nordjyllands vurdering, at ingen patienter i Region

Nordjylland har fået overdosis af cabazitaxel.

Spørgsmål 2:

Danske Regioner bedes redegøre for forløbet i sagen fra det tidspunkt i

2012, hvor første hospital tager lægemidlet i brug og frem til dato –

herunder redegøre for, hvordan hvert af de tre sygehusapoteker blev

opmærksomme på sagen.

På de tre hospitaler, hvor der er sket en fejldosering med cabazitaxel, er det

vurderet, at der er givet mellem 16 og 20 procent for høj dosis cabazitaxel

til de 105 patienter.

Nedenfor følger Region Syddanmark og Region Midtjyllands beskrivelse af

forløbet i hhv. Region Syddanmark og Region Midtjylland.

Region Syddanmark

Region Syddanmark har oplyst følgende om forløbet:

I november 2011

blev stamdata for Jevtana oprettet i produktionssystemet

Procyon hos Sygehusapotek Fyn og Sygehusapoteket hos Sygehus Lille-

bælt med de tilgængelige oplysninger fra det daværende produktresume

(SPC) (bilag 2).

Det fremgår heraf, at det ene hætteglas indeholdende 1,5 ml koncentrat

(svarende til 60 mg cabazitaxel) skulle blandes med det medfølgende hæt-

teglas med fortyndingsmiddel (solvens) indeholdende 4,5 ml. Mængdean-

givelserne blev anvendt i den automatiserede færdigblanding af medicinen.

Det fremgik imidlertid ikke af SPC’et, at der var en større mængde i de to

glas, end det der stod på hætteglassene. Konsekvensen er, at der blev fær-

digfremstillet doser, som var ca. 16-17 procent højere end angivet.

I september 2012 opdaterede Sanofi SPC’et (lagt på EMAs hjemmeside d.

4. oktober 2012

- bilag 3). Det fremgår heraf, at der er 1,5 ml koncentrat,

men at påfyldningsvolumen er 1,83 ml. Det fremgår, at koncentratet inde-

holdt 73,2 mg cabazitaxel, som følge af påfyldningen med 1,83 ml. Påfyld-

ningsvolumen skal sikre, at der kan kompenseres for væsketab under frem-

stillingen. Det fremgår også, at hætteglasset med et nominelt indhold på 4,5

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ml solvens reelt har et påfyldningsvolumen på 5,67 ml. Påfyldningsvolu-

men skal sikre, at man opnår en korrekt koncentration ved færdigblandin-

gen. Sygehusapotekerne var ikke opmærksomme på denne præcisering af

mængden i SPC’et, og stamdata blev derfor ikke rettet i produktionssyste-

met Procyon.

Information om ekstra påfyldningsvolumen blev kendt og mistanke om fejl

opstod efter henvendelse fra Sanofi den

3. oktober 2013

til Sygehusapotek

Fyn og Sygehusapoteket i Vejle. Baggrunden for henvendelsen var, at Sa-

nofi havde fået rapporteret flere utilsigtede hændelser i Europa vedr. caba-

zitaxel.

Sygehusapotekerne opdaterede straks ved identifikation af problemstillin-

gen i

oktober 2013

præparatspecifikationer i Procyon med afsæt i gælden-

de produktresumé for cabazitaxel. Hændelsen blev i november 2013 indbe-

rettet som en utilsigtet hændelse i Dansk Patient Sikkerhedsdatabase samt

som Rapid Alert til Sundhedsstyrelsen.

Erkendelsen af fejlen gav anledning til, at alle SPC’er for standardbehand-

linger med registrerede lægemidler blev gennemgået.

Kommentering af oplysninger fra BT’s mediedækning af sagen

Det kan bemærkes, at BT i artikel den 4. marts 2014 bl.a. har henvist til, at

der i en mail af 14. januar 2013 fra en overlæge på onkologisk afdeling til

to medarbejdere på sygehusapoteket på OUH, er videregivet oplysninger

om mængdeangivelser og overskuddet af præparatet i glassene.

I en afvigelsesrapport fra sygehusapoteket på OUH fra 3. oktober 2013,

hvor der redegøres for fejlen, henvises der til, at man har fået oplyst korrek-

te mængdeangivelser via denne mail, men at det ved en fejl ikke førte til en

ændring i produktionssystemet på daværende tidspunkt. Dette er blevet tol-

ket sådan, at man burde have opdaget problemet tidligere.

Det skal bemærkes, at det i den pågældende mail er korrekt, at der blev vi-

deregivet oplysninger om mængdeangivelser og overskud af koncentrat og

solvens. Der blev i mailen dog ikke givet udtryk for mistanke om fejldose-

ring, og derfor har mailen på daværende tidspunkt desværre ikke givet an-

ledning til en nærmere undersøgelse af problemet omkring forkerte stamda-

ta i produktionssystemet.

Side 6

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

På tilsvarende vis, er der i artiklen henvist til, at Sanofi i mail af den 28.

maj 2013 har oplyst sygehusapoteket på Sygehus Lillebælt om, at der er

overskud af koncentrat af præparatet i glassene, men at denne oplysning på

daværende tidspunkt ikke giver anledning til, at man retter i systemet.

Det kan oplyses, at apoteket på dette tidspunkt henvender sig til Sanofi,

som led i en systematisk indhentning af stamdata på alle cytostatika i apo-

tekets produktionsportefølje. Jevtana er ét stof i rækken af præparater. Op-

lysningerne skal anvendes, idet apoteket på det tidspunkt er i gang med at

klargøre nyt produktionsstyringssystem, CATO, i testmiljø.

De indhentede data bliver indarbejdet i det nye produktionssystem. Det gør

de for Jevtana, men også for alle andre stoffer i rækken af anvendte cytosta-

tika. Denne systematiske indhentning af data til nyt produktionssystem for-

anlediger ikke en sideløbende gennemgang af de stamdata, som anvendes i

det eksisterende produktionsstyringssystem Procyon.

Vurdering af bivirkninger

Efter konstatering af fejlen i

oktober 2013

og på baggrund af lister fra sy-

gehusapotekerne, gennemførte de onkologiske afdelinger i Odense og Vejle

en patientgennemgang af de involverede patientforløb. Gennemgangen vi-

ste, at der ikke var tegn på øgede alvorlige bivirkninger eller øget forekomst

af død inden for 30 dage i forhold til det billede, der ses hos patienter, som

har fået korrekt dosis af præparatet, jf. svar på spørgsmål 9.

I forbindelse med konstatering af fejlen i 2013 besluttede både OUH og

Sygehus Lillebælt mundtligt at orientere de berørte patienter ved deres før-

ste aftalte ambulante fremmøde. Hvis patientens forløb på dette tidspunkt

var afsluttet, blev patienten i stedet kontaktet telefonisk. Patienterne er

mundtligt blevet informeret i perioden

november 2013 - marts 2014.

Da gennemgangen af patientforløbene ikke gav anledning til at tro, at fejlen

havde forårsaget øgede alvorlige bivirkninger eller øget dødelighed blandt

de berørte, har man ved denne oprindelige orientering ikke systematisk eller

specifikt oplyst om klage-/erstatningsmuligheder ved Patientombuddet og

Patienterstatningen. Med samme begrundelse valgte man i første omgang

ikke at kontakte pårørende til afdøde.

For at imødegå den eventuelle usikkerhed og utryghed, som sagen, herun-

der omtalen i medierne, måtte have udløst, har man på OUH og Sygehus

Lillebælt den

12. marts 2014

kontaktet disse patienter igen. Denne gang

Side 7

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

blev de orienteret skriftligt om forløbet, herunder fik de vejledning om kla-

gemuligheder og muligheden for at søge erstatning ved Patienterstatningen.

På samme måde er pårørende til afdøde patienter blevet orienteret om sagen

og deres klagemuligheder.

Overdosering i kliniske forsøg

Data fra protokoller på kliniske forsøg var ikke blevet gennemgået på dette

tidspunkt i januar 2014. Det var først på baggrund af en anmodning om akt-

indsigt i et klinisk forsøg - ovennævnte EAP-protokollen - at OUH i

marts

2014

blev opmærksom på, at 7 patienter, der havde deltaget i dette forsøg,

også havde været udsat for en overmedicinering. I EAP-protokollen blev

der anvendt samme metode til dosering, som blev brugt efter cabazitaxel

overgik til at være en standardbehandling. Patienterne eller deres pårørende

er skriftlig blevet informeret om fejldoseringen og oplyst om deres klage-

muligheder og mulighed for at søge erstatning ved Patienterstatningen.

Der henvises til svar på spørgsmål 10 og 11 for nærmere beskrivelse af om-

stændighederne ved forsøgsprotokollen i 2011.

Region Midtjylland

Region Midtjylland har oplyst følgende om forløbet:

januar 2012

blev cabazitaxel taget i brug på Aarhus Universitetshospital.

Producenten Sanofi havde i produktresumé pr. den 1. december 2011 for

cabazitaxel (bilag 2) angivet, at det ene hætteglas indeholdende 1,5 ml kon-

centrat (svarende til 60 mg cabazitaxel) skulle blandes med det medfølgen-

de hætteglas med fortyndingsmiddel (solvens) indeholdende 4,5 ml. Disse

data blev indtastet i produktionsstyringssystemet (Procyon) på Hospitals-

apoteket Region Midtjylland.

I realiteten var der et overskud af både koncentrat og medfølgende solvens,

således at der er 1,83 ml koncentrat og 5,67 ml medfølgende solvens (som

beskrevet under Region Syddanmark). Men det fremgår hverken af etiket-

terne eller af det første produktresumé.

Hospitalsapoteket fik i forbindelse med ibrugtagning af cabazitaxel oplyst

fra producenten, at hele indholdet af hætteglasset med solvens skulle an-

vendes til fremstilling af stamopløsningen. Det vil sige, at i fremstilling af

stamopløsningen opnåede hospitalsapoteket den korrekte koncentration på

10 mg/ml, men pga. indtastning af ovennævnte forkerte oplysninger, bereg-

nede produktionsstyringssystemet en lavere koncentration end den aktuelle.

Side 8

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Dette medførte, at systemet angav, at der skulle anvendes en større mængde

af stamopløsningen for at opnå den ordinerede patientdosis. Derved blev

der fremstillet doser, som var ca. 16-17 procent højere end angivet.

maj 2012

foregik der en korrespondance mellem Hospitalsapotekets Cy-

tostatikaafdeling og Sanofi om flere emner. Sanofi oplyste i denne sam-

menhæng, at hætteglasset med solvens indeholder mere, end der står på

glasset. Der blev ikke oplyst om, at der også var overskud i koncentratet.

Oplysningen om overskud af solvens blev indtastet i hospitalsapotekets nye

produktionstyringssystem (ServiSys), som var ved at blive gjort klar til

produktion. Oplysningen medførte, at hospitalsapoteket beregnede koncen-

trationen af cabazitaxel til 8,3 mg/ml i stedet for den korrekte koncentration

10 mg/ml. Da opsætningen af data i ServiSys-produktionssystemet er an-

derledes end Procyon-produktionssystemet, resulterer dette i, at de fremstil-

lede doser er ca. 20 procent højere end angivet. Det skal understreges, at

under normale omstændigheder (med indtastning af korrekte data) kommer

de to produktionssystemer frem til samme resultat.

Den

4. oktober 2012

blev der lagt et ændret dansk produktresumé fra Sano-

fi på European Medicines Agency’s (EMA) hjemmeside, hvori det oplyses,

at der er overskud af både koncentrat og solvens. Der blev hverken fra Sa-

nofi eller sundhedsmyndighederne udsendt yderligere information om den-

ne væsentlige ændring. Og ved en fejl blev ændringen ikke opdaget af hos-

pitalsapoteket, og dermed heller ikke rettet i apotekets to produktionssy-

stemer.

Hospitalapotekets Cytostatikaafdeling blev kontaktet telefonisk af Sanofi i

oktober 2013

og spurgt, om hospitalsapoteket - som foreskrevet - anvender

al medfølgende solvens til opblanding med koncentrat. Dette bekræftede

hospitalsapoteket, og begge parter konkluderede ved afslutningen af samta-

len, at hospitalsapoteket derfor blander cabazitaxel korrekt.

Imidlertid blev der i samtalen ikke taget højde for, at de oprindelige – og

ukorrekte – volumendata var indtastet i produktionssystemet, som derfor

beregnede en for lav koncentration af stamopløsningen og dermed forkert

dosis til patienterne. De fremstillede doser var i virkeligheden henholdsvis

ca. 16-17 procent (Procyon) og ca. 20 procent (ServiSys) højere end angi-

vet.

Side 9

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Lørdag d.

2. november 2013

blev Hospitalsapoteket Region Midtjylland

kontaktet af Sygehusapoteket på Sygehus Lillebælt pr. telefon, der oplyste,

at de havde opdaget et problem vedrørende fremstillingen af cabazitaxel.

De anvender Procyon-produktionssystemet, og var opmærksom på, at Hos-

pitalsapoteket Region Midtjylland anvender samme system. Hospitalsapo-

teket Region Midtjylland undersøgte sine data, og konstaterede samme fejl.

Fejlen blev rettet i Procyon-produktionssystemet den

4. november

2013, og

cabazitaxel blev samme dag taget ud af drift i ServiSys-

produktionssystemet.

Herefter blev Sundhedsstyrelsen og Onkologisk Afdeling på Aarhus Uni-

versitetshospital orienteret om sagen, og der blev efterfølgende arbejdet på

at afdække forløbet, omfanget og konsekvenserne.

Fejlmedicineringen blev indberettet til Sundhedsstyrelsen d.

12. november

2013

og derefter som en utilsigtet hændelse i Dansk Patient Sikkerheds Da-

tabase, og hospitalsapoteket indgik i dialog med Sundhedsstyrelsen om en

handlingsplan, der skal forebygge, at lignende produktionsfejl kan ske i

fremtiden.

Onkologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, har gennemgået behand-

lingsforløbene for alle 28 patienter, som er blevet overdoseret med caba-

zitaxel. Tre patienter er døde under deres behandlingsforløb.

Én af de afdøde patienter havde bivirkninger, der tydede på, at han ikke

kunne tåle cabazitaxel i den givne dosis, og derfor blev dødsfaldet indberet-

tet til Sundhedsstyrelsen som et dødsfald på grund af kemoterapien.

To af de afdøde patienter fik andre komplikationer i forbindelse med be-

handlingen, hvor det ikke kan udelukkes, at fejldosering af kemoterapien

kan have spillet en rolle.

Yderligere tre patienter har kontaktet afdelingen eller været indlagt med

større bivirkninger end forventet. Nogle af disse bivirkninger og indlæggel-

ser kunne måske have været undgået, hvis patienterne ikke var blevet over-

doseret.

Alle berørte patienter samt pårørende til afdøde patienter blev informeret

pr. brev den

29. januar 2014

med tilbud om en opfølgningssamtale samt

hjælp til anmeldelse til Patienterstatningen.

Side 10

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Spørgsmål 3:

Danske Regioner bedes oplyse, hvordan de enkelte regioner vil foretage

tæt og systematisk kontrol af produktinformation for de lægemidler,

de anvender – herunder om der er forskel på, hvor tæt og systematisk

man tilrettelægger kontrollen i de forskellige regioner. I bekræftende

fald bedes Danske regioner gøre uddybende rede herfor.

Regionerne oplyser, at de enkelte sygehusapoteker/regioner i øjeblikket har

forskellige praktiske løsninger til den systematiske kontrol af produktin-

formation. Dette skyldes, at sygehusapotekerne ikke ønskede at afvente en

fælles løsning (herunder afklaring af denne med Sundhedsstyrelsen), men

hurtigst muligt ville have en løsning på plads for at undgå lignende sager

om fejldosering.

Der er sideløbende blevet arbejdet på en fælles regional løsning til systema-

tisk kontrol af produktinformation.

Side 11

Regionernes henvendelse til Sundhedsstyrelsen

Alle sygehusapoteker i Danmark har den 10. februar 2014 skriftligt rettet

henvendelse til Sundhedsstyrelsen med bl.a. spørgsmål om præcisering af

brug af indlægsseddel (bilag 4). Sygehusapotekerne har desuden skriftligt

foreslået Sundhedsstyrelsen en række muligheder for at optimere adgangen

til nye eller opdaterede produktresumeer med henblik på at forebygge lig-

nende fejl i fremtiden. Sygehusapotekerne har et ønske om, at produktre-

suméerne beriges med yderligere oplysninger, så al relevant produktions-

teknisk information er samlet et sted.

Det fremgår af Sundhedsstyrelsens svar af 5. maj 2014 (bilag 5), at Sund-

hedsstyrelsen umiddelbart ikke ser det muligt - inden for de gældende

rammer - at stille yderligere krav til leverandørerne om løbende opdatering

med produktionstekniske oplysninger eller at optimere overvågningen og

kommunikation om ændringer, sådan som sygehusapotekerne foreslår.

Sundhedsstyrelsen skriver ikke, om de fremadrettet vil arbejde for ændrin-

ger af disse regler og guidelines.

Fælles fremtidig løsning til systematisk kontrol af produktinformation

Alle sygehusapoteker gennemgår allerede nu ugentligt alle opdaterede pro-

duktresuméer (SPC’er) fra Sundhedsstyrelsen og European Medicine

Agency (EMA). Det sker for at identificere ændringer i oplysninger om

produktets sammensætning, fremstillingsmetode og holdbarhed samt øvrige

oplysninger, som kan have betydning for produktets kvalitet og fremstil-

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ling. I de tilfælde, hvor der konstateres ændringer

produktresuméet, tilret-

tes oplysningerne i sygehusapotekernes produktionssystemer.

Sygehusapotekerne arbejder på tværs af regionerne for en fælles overvåg-

ning af SPC’er.

Hospitalsapoteket Region Midtjylland har i forbindelse med Sundhedssty-

relsens inspektion i marts 2014 og med afsæt i ovennævnte svar fra Sund-

hedsstyrelsen foreslået nedenstående løsning, som har fuld opbakning fra

alle sygehusapoteker i de fem regioner:

Proceduren med ugentlig gennemgang af alle opdaterede produktresuméer

(SPC’er) fra Sundhedsstyrelsen og European Medicine Agency (EMA),

skærpes med en yderligere overvågning af produkternes indlægssedler på

følgende måde:

•

For de produkter, hvor der i produktresuméet identificeres produkti-

onsrelaterede ændringer, kontaktes producenten for oplysninger om,

hvorvidt ændringen kan implementeres umiddelbart, eller om æn-

dringen først træder i kraft på et senere tidspunkt.

I de tilfælde, hvor ændringen træder i kraft med det samme, tilrettes

oplysningerne i hospitalsapotekets produktionssystem, og indlægs-

sedlen i pakningen overvåges derfor ikke for implementering af den

pågældende ændring.

I de tilfælde, hvor ændringen først træder i kraft på et senere tids-

punkt overvåges produktets indlægssedler på batchniveau (portion),

og ændringen implementeres i hospitalsapotekets produktionssy-

stemer, når den pågældende batch med ændret indlægsseddel tages i

brug.

Side 12

•

Fordelen ved ovennævnte procedure er, at det giver sygehusapotekerne mu-

lighed for i god tid at være i dialog med producenterne om produktionsæn-

dringer. Desuden kan selve gennemgangen af produktresuméerne og kon-

takt til producenterne på sigt centraliseres, hvorved der kan opnås en høj og

ensartet kvalitet for sygehusapotekerne i alle fem regioner. Proceduren sik-

rer også, at det enkelte sygehusapoteks ressourcer udnyttes bedst muligt.

Indlægssedlerne på de enkelte sygehusapoteker overvåges kun for de pro-

dukter, hvor der - ifølge dialogen med producenten - forventes ændringer,

som kan have betydning for produktets kvalitet og fremstilling.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Hvis ovennævnte løsning accepteres af Sundhedsstyrelsen, vil den hurtigst

muligt blive implementeret i alle fem regioner.

Spørgsmål 4:

Danske Regioner bedes endvidere redegøre for den interne håndtering

af sagen på OUH - der henvises i øvrigt til ministeriets anmodning om

bidrag til besvarelse af alm. spm. 610 (Hvilke retningslinjer er der i

forhold til samarbejdet mellem industrien og OUHs kræftafdeling).

Region Syddanmark

Den interne håndtering af sagen i Region Syddanmark er belyst ved

spørgsmål 1 og 2.

Samarbejdet mellem industrien og OUH i forbindelse med kliniske forsøg

(spm 610)

Region Syddanmark oplyser følgende:

Bekendtgørelse nr. 695 af 12/06/2013 om god klinisk praksis i kliniske for-

søg med lægemidler på menneske (GCP-bekendtgørelsen) beskriver samar-

bejdsrelationer mellem sponsor (firma/producent) og investigator (onkolo-

gisk afdeling). Onkologisk Afdeling har interne retningslinjer, der skal sikre

efterlevelse af lovgivningen.

I BT-artiklen 21.marts 2014 ”Efter BT-afsløring: Nu vokser kræftskanda-

len” fokuseres på, at samarbejdsaftalen mellem Sanofi og OUH var under-

skrevet, inden de praktiske detaljer var på plads. Samarbejdsaftalen er imid-

lertid ikke startskuddet på, at forsøget kan initieres. Ved underskrift skrives

primært under på:

•

at hospitalet har viljen og ressourcerne til at gennemføre studiet

at hospitalet ikke vil igangsætte studiet, før der er opnået de nødvendige

godkendelser fra myndigheder og Etisk Komite samt indhentet informe-

ret samtykke fra de deltagende patienter

at hospitalet vil overholde lovgivningen, herunder særligt the ICH

Guidelines and the European Guidelines on Good Clinical Practice

(hereinafter referred to as “ICH-GCP”), Good Laboratory Practice, the

revised versions of the Declaration of Helsinki Directive 95/46/EC and

Directive 2001/20/EC. Dette indbefatter bl.a., at forsøg ikke må igang-

sættes før betingelserne herfor er opfyldt (se EU's Direktiv 2001/20/EC

Artikel 3, pkt. 2

http://eur-

lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:121:0034:004

4:DA:PDF)

Side 13

•

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

•

at hospitalet vil gennemføre studiet i overensstemmelse med protokol-

len og sponsors instrukser (men naturligvis under forudsætning af, at

lovgivningen overholdes og alle betingelser forinden er opfyldt)

at hospitalet har pligt til at indberette hændelser (følger under alle om-

stændigheder af lovgivningen)

at studiet skal standses, hvis godkendelse fra myndighed eller Etisk

Komité tilbagekaldes

at aftalen skal kunne opsiges, bl.a. hvis der opstår fare for patienterne.

Side 14

Aftalerne indgås som oftest, inden der foreligger de nødvendige tilladelser,

og opnås disse ikke, skal studiet naturligvis ikke gennemføres. Omvendt

kan et studie, hvor de nødvendige godkendelser er indhentet, ikke påbegyn-

des, før aftalen er underskrevet. Derfor er aftalen ofte underskrevet, inden

godkendelserne er på plads.

Det er en forudsætning, at lovgivningen skal være overholdt. Lovgivningen

går forud for aftalen, og hospitalet har i de oplagte situationer (fx at sikker-

heden for patienterne er i fare, eller tilladelser tilbagekaldes) mulighed for

at komme ud af aftalen.

Spørgsmål 5:

Danske Regioner bedes redegøre for, hvordan de øvrige 4 hospitaler,

der anvender lægemidlet Jevtana har kunnet undgå at lave samme

klargøringsfejl?

Opsummering af regionernes svar

På baggrund af redegørelserne fra alle fem regioner (svar på spørgsmål 2 og

5) kan det konkluderes, at det desværre har været muligt at tolke den oprin-

delige vejledning til at blande cabazitaxel forskelligt. Derfor har sygehus-

apotekerne i praksis klargjort produktet forskelligt. På grund af uklarheden i

selve vejledningen kan der ikke peges på en bestemt metode, som kunne

have forhindret klargøringsfejl. Sygehusapotekerne har ikke – før fejlen

blev identificeret i 2013 – haft mistanke om, at der var uklarhed i vejled-

ningen.

Nedenfor fremgår svar fra Region Hovedstaden, Region Sjælland og Regi-

on Nordjylland.

Region Hovedstaden

Region Hovedstaden oplyser, at Jevtana anvendes på Herlev Hospital og

Rigshospitalet. På Rigshospitalet blev Jevtana taget i brug i juni 2007 og på

Herlev Hospital i oktober 2007. Da præparatet blev taget i brug, tolkede

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

apotekets personale SPC’et korrekt. Blandevejledningen har således været

udarbejdet korrekt fra starten.

Region Sjælland

Som det også fremgår af svar på spørgsmål 1, har Sygehusapoteket i Regi-

on Sjælland indtil for nylig ikke håndteret Jevtana, men havde forberedt en

forskrift, som er i overensstemmelse med produktresumeet. Fra februar

2014 har Sygehusapoteket produceret infusionsvæske med Jevtana i indtil

videre ét tilfælde.

Region Nordjylland

Region Nordjylland oplyser, at cabazitaxel været i anvendt i regionen siden

2011. Al håndtering af cabazitaxel er sket i Sygehusapotekets produktions-

system Cato. Al behandling med cabazitaxel er sket via Aalborg Universi-

tetshospital onkologisk dagafsnit 2.

Firmaets oprindelige produktresume blev opfattet korrekt på Sygehusapote-

ket Region Nordjylland, hvorfor data i produktionsstyringssystemet Cato

fra start har været opsat korrekt.

Spørgsmål 6:

Hvad vil Danske Regioner i øvrigt gøre for at undgå, at noget tilsva-

rende sker igen i forhold til overmedicinering?

Den tætte og systematiske kontrol med produktinformation for de anvendte

lægemidler, jf. besvarelse af spørgsmål 3, anses for at minimere risikoen for

fejlmedicinering på grund af en fejl i færdigtilberedningen på sygehusapo-

tekerne.

Udover den tætte og systematiske kontrol har de danske sygehusapoteker,

som tidligere nævnt, i fællesskab den 10. februar 2014 henvendt sig til

Sundhedsstyrelsen med en række forslag til, hvordan overvågning af æn-

dringer i produktresumeer kan gøres mere enkel og sikker. Henvendelsen

indeholder også forslag til, hvordan produktresumeerne kan blive mere

præcise og læsevenlige, hvad angår oplysninger, som er relevante for syge-

husapotekerne. Som tidligere nævnt fremgår det af Sundhedsstyrelsens svar

af 5. maj 2014, at Sundhedsstyrelsen umiddelbart ikke ser det muligt at

imødekomme sygehusapotekernes forslag til forbedringer

Danske Regioner vil desuden opfordre de nationale og europæiske sund-

hedsmyndigheder til i lovgivningen at stille krav til lægemiddelproducen-

Side 15

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

terne om, at de i produktresuméet (SPC) skal anføre produktionstekniske

oplysninger af vigtighed for hospitalsapotekernes produktion.

Spørgsmål 7:

Kan Danske Regioner bekræfte, at der er fuld enighed på tværs af re-

gioner om, at patienter og deres pårørende skal informeres – også om

erstatningsmuligheder – når der sker fejl?

Regionerne følger lovgivningen vedrørende information af patienter i til-

fælde af fejl. Det betyder, at der på tværs af regionerne fuld enighed om, at

når der i en situation som denne er sket en fejl, så skal patienten informeres

om fejlen og muligheden for at klage til Patientombuddet og søge erstatning

ved Patienterstatningen. Pligten til at vejlede om erstatningsmulighed følger

direkte af lovgivningen og pligten til at vejlede om andre klagemuligheder,

er et almindeligt forvaltningsretligt princip.

Danske Regioner bekræfter, at der på tværs af regionerne er enighed om at

overholde disse regler og principper.

Spørgsmål 8:

Hvad vil Danske Regioner i øvrigt gøre for at undgå at noget tilsvaren-

de sker igen i forhold til information af patienter

Sygehusene i regionerne har stor opmærksomhed på at sikre korrekt infor-

mation til patienten. Patienten skal altid have fyldestgørende information.

Regionerne vil i lyset af de konkrete sager have særlig fokus på, hvordan de

informerer patienter og pårørende i tilfælde, hvor der er opstået fejl, herun-

der informerer om klagemuligheder hos Patientombuddet og/eller Patienter-

statningen.

Som det fungerer i dag er det op til de enkelte sygehuse og regioner at sik-

re, at reglerne overholdes i de enkelte sager. Regionerne vil fremover sikre,

at der ved tværregionale problemstillinger, så vidt muligt hurtigt iværksæt-

tes en tværgående koordinering og en ensartet vurdering af sagerne.

Spørgsmål 9:

Danske Regioner bedes redegøre for diskrepans mellem bivirknings-

indberetningerne fra henholdsvis Århus, Odense og Vejle samt meto-

derne, der er anvendt i vurderingen af de enkelte patientforløb på de 3

steder. Danske Regioner bedes foranstalte en fornyet gennemgang af

sagerne, som kan præsenteres for Sundhedsstyrelsen. Ministeriet skal

anmode om at gennemgangen sker på et ensartet grundlag i alle regio-

ner.

Side 16

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Side 17

Opsummering af regionernes svar

Nedenfor fremgår de metoder, der er anvendt ved vurdering af bivirkninger

af for høj dosis af cabazitaxel.

De 3 hospitaler vurderer, at de grundlæggende har anvendt den samme til-

gang til opgørelsen af bivirkningerne. Forskellen er den måde hospitalerne

har tolket resultaterne på, hhv. individuel vurdering eller opsummeret på

gruppebasis. I Odense har man sammenlignet forekomsten af alvorlige bi-

virkninger/død inden for 30 dage hos

hele gruppen

af overdoserede patien-

ter og sammenholdt med en referencegruppe. I Vejle og Århus har man

vurderet hvorvidt alvorlige bivirkninger/ død inden for 30 dage hos den

en-

kelte patient

skønnes at kunne have en relation til fejldoseringen.

Aarhus Universitets Hospital har oplyst overfor Sundhedsstyrelsen, at 28

patienter har fået en for høj dosis af lægemidlet Jevtana, og hospitalet har

oplyst, at det ikke kan udelukkes, at 6 patienter, hvoraf 3 er døde, har fået

bivirkninger på grund af fejldoseringen.

Til sammenligning har OUH i alt 51 patienter (inkl. de 7 patienter fra for-

søget i 2011) jf. spørgsmål 1 fået en for høj dosis af lægemidlet Jevtana.

OUH har oplyst, at der ikke er noget der tyder på, at fejlen har medført

øgede alvorlige bivirkninger eller øget dødelighed for denne patientgruppe.

26 patienter på Sygehus Lillebælt har fået en højere dosis end planlagt, og

heller ikke Vejle har konstateret øgede alvorlige bivirkninger som følge af

fejldoseringen.

Uvildig ekstern, fornyet gennemgang af sagerne

Region Syddanmark og Region Midtjylland har i fællesskab besluttet at ta-

ge initiativ til en fornyet gennemgang af sagerne med inddragelse af uvildig

udenlandsk ekspertise. De uvildige eksperter skal - ud fra et ensartet grund-

lag - gennemgå patientforløbene igen for at vurdere, hvilken virkning over-

doseringen har haft på de berørte patienter. Skabelon og proces for gennem-

førelse af denne undersøgelse er ved at blive fastlagt.

Inden regionerne påbegynder processen med den fornyede uvildige gen-

nemgang inddrages Sundhedsstyrelsen som auditør, og det forventes, at

Sundhedsstyrelsen i juni 2014 kan godkende regionernes oplæg til skabelon

for den fornyede gennemgang. Det forventes også, at Sundhedsstyrelsen

sikrer, at der ikke er habilitetsproblemer i udpegningen af de eksterne ek-

sperter.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Side 18

Der henvises til brev fra sundhedsdirektørerne i Region Syddanmark og

Region Midtjylland sendt til Sundhedsstyrelsen 2. maj 2014 vedrørende

planerne for ekstern gennemgang (bilag 6).

Med forbehold for den eksterne undersøgers kalender stiles der efter, at den

fornyede gennemgang er tilendebragt i sommeren 2014.

Metoder anvendt til vurdering af bivirkninger

Nedenfor redegøres for metoderne, der er anvendt i vurderingen af de en-

kelte patientforløb på sygehusene i henholdsvis Århus, Odense og Vejle.

Først redegøres for gennemgangen i Region Midtjylland og dernæst gen-

nemgangen i Region Syddanmark.

Region Midtjylland

Aarhus Universitetshospital oplyser, at de har registreret bivirkninger som

følger:

•

Samtlige behandlingsforløb på de 28 patienter er på baggrund af

journalmateriale blevet gennemgået af en overlæge.

Bivirkninger er graderet efter en international anerkendt skala

(Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4) og død inden for 30 dage efter

en behandling er registreret.

Som referencegruppe er der taget udgangspunkt i en randomiseret

fase III undersøgelse: Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone

for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after

docetaxel treatment: a randomized open-label trial (De Bono et al,

Lancet 2010;376:1147-54), hvor der er givet samme behandlingsre-

gime, men i rette dosis.

Region Syddanmark

OUH oplyser, at de har registreret bivirkninger på følgende vis:

•

Samtlige behandlingsforløb på de 51 patienter er på baggrund af

journalmateriale gennemgået af en projektsygeplejerske, der har

registreret alvorlige bivirkninger (grad 3-4) samt død inden for 30

dage efter behandling. Bivirkninger er graderet efter en internatio-

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

nal anerkendt skala (Common Terminology Criteria for Adverse

Events, version 3)

•

Som referencegruppe er der taget udgangspunkt i en randomiseret

fase III undersøgelse: Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone

for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after

docetaxel treatment: a randomized open-label trial (De Bono et al,

Lancet 2010;376:1147-54), hvor der er givet samme behandlings-

regime som hos de overdoserede patienter, men i rette dosis.

Referencegruppen er en højt selekteret patientgruppe i modsætning

til de overdoserede patienter. Risikoen for bivirkninger i de 2 grup-

per er således ikke helt sammenlignelige, men det er det bedste

sammenligningsgrundlag, der eksisterer. Der er således ikke en op-

gørelse af en standard patientgruppe, der har fået cabazitaxel i nor-

mal dosis, som ville være et bedre sammenligningsgrundlag.

Ved sammenligning af de overdoserede patienter med reference-

gruppen kunne data ikke understøtte, at fejldoseringen havde med-

ført en gennemgående højere grad af alvorlige bivirkninger. Der

har blandt de 51 patienter været 2 dødsfald inden for 30 dage efter

behandling. Den ene patient blev bragt død ind på hospital efter at

være faldet om på cykel. Den anden patient døde som følge af

kræftsygdommen. Det er OUH´s opfattelse, at ingen af dødsfaldene

kan relateres til overdoseringen.

Side 19

•

Sygehus Lillebælt har oplyst, at de har registreret bivirkninger på følgende

måde:

På Sygehus Lillebælt er der foretaget journalgennemgang af de 26 patient-

forløb. Samtlige de behandlinger, som de pågældende patienter har fået, er

registreret med planlagt dosis og dato.

Der er ud fra journalnotater opsamlet oplysninger om:

•

hæmatologisk toxicitet,

•

non – hæmatologisk toxicitet og

•

indlæggelser i relation til behandlingen med kemoterapi

Ved gennemgang af patienternes forløb kunne det konstateres, at en stor del

af patienterne var døde som følge af deres grundsygdom, og ingen af pati-

enterne var døde i relation til behandlingen med cabazitaxel. Tre af patien-

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

terne, der var behandlet med cabazitaxel havde været indlagt med svækket

immunsystem og febrilia i efterforløbet af behandlingen. Alle patienter kom

sig hurtigt. De havde henholdsvis 6, 6 og 6 indlæggelsesdage. Ved efterføl-

gende behandlinger blev doseringen af cabazitaxel reduceret til 80 procent

af dosis ved den primære behandling.

En patient havde oplevet tiltagende føleforstyrrelser i arme og ben under

behandlingen med cabazitaxel. Derudover havde en del af patienterne

kvalme og udtalt træthed. Der var således tale om kendte bivirkninger til

behandlingen med cabazitaxel.

Spørgsmål 10:

Danske Regioner bedes redegøre for, hvorfor OUH kørte videre med

projektet, selvom der var tvivl om klargøringen/færdigtilberedningen

af lægemidlet, og selvom man ikke havde fået et entydigt svar fra inde-

haveren af markedsføringstilladelsen om klargøringen?

Region Syddanmark har bidraget med følgende besvarelse:

Cabazitaxel blev i forbindelse med EAP-protokollen, som var klar til op-

start i januar 2011, oprettet i produktionssystemet Procyon med stamdata,

som var indhentet fra samarbejdspartnere i det kliniske forsøg.

I forbindelse med forsøgets afvikling rettede Sygehusapotek Fyn i januar

2011 henvendelse til Sanofi om doseringen af cabazitaxel. Det var opfattel-

sen, at det var en mindre korrektion af massefylden, der var uafklaret. Sy-

gehusapotek Fyn fik imidlertid ikke et entydigt svar fra Sanofi. Sygehus-

apotek Fyn vurderede, at konsekvensen af usikkerheden om massefylden

var 1 procent, hvor Dansk Lægemiddelstandard tillader højst 10 procent i

usikkerhed. Trods et usikkert svar fra Sanofi gav det derfor ikke anledning

til ændring af doseringsprincippet.

Hverken Sygehusapotek Fyn eller Onkologisk Afdeling har således haft

mistanke om, at der var dispenseringsproblemer, der medførte en fejldose-

ring. Hvis OUH havde været vidende om én risiko for fejldosering, ville

man naturligvis ikke have fortsat forsøget.

Endvidere skal der gøres opmærksom på, at det i henhold til dansk lovgiv-

ning (Bekendtgørelse nr. 695 af 12/06/2013 om god klinisk praksis i for-

bindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker), er sponsor

som er ansvarlig for gennemførslen og kvaliteten af et forsøg med lægemid-

ler på mennesker. I tilfælde af afvigelse skal sponsor ”træffe skridt” til sik-

Side 20

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ring af forsøgets kvalitet, samt at der i tilfælde af alvorlig eller gentagende

afvigelse straks sker underretning herom til Sundhedsstyrelsen. Det er

OUH’s opfattelse, at såfremt Sanofi i deres funktion som sponsor i dialogen

med Sygehusapotek Fyn om massefylde havde haft opfattelsen af, at der

var protokolafvigelse, ville der være blevet gjort opmærksom herpå.

Spørgsmål 11:

Danske Regioner bedes endvidere oplyse, om der er lavet en evaluering

af forskningsprojektets negative og positive resultater og i bekræftende

fald, om evalueringen indeholder oplysninger om overdosering.

Region Syddanmark oplyser, at der er lavet en gennemgang af EAP-

protokollens patienter, og resultatet heraf var planlagt til at blive offentlig-

gjort den 28. marts 2014. Umiddelbart forud for den planlagte offentliggø-

relse konstaterer OUH, at 7 patienter fra Odense, som indgår i protokollen,

har været udsat for en for høj dosis af præparatet. På den baggrund valgte

OUH i samråd med Sanofi at aflyse offentliggørelsen, da forudsætningen

for opgørelsen således hvilede på et ukorrekt grundlag. De 7 patienter ind-

går i den fornyede gennemgang af de patienter, der har modtaget for høj

dosis af Jetvana.

Spørgsmål 12:

Danske Regioner bedes redegøre for, hvorfor de tre hospitaler har på-

begyndt behandling med Jevtana, når man har været i tvivl om, hvor-

vidt man har færdigtilberedt korrekt.

Opsummering af regionernes svar

Som også anført under svar på spørgsmål 10, har der på de tre hospitaler

ikke været tvivl, da produktionen af Jevtana blev sat i gang. Derfor har der

ikke bevidst været tale om at påbegynde en behandling på et mangelfuldt

grundlag.

Til hospitalsapotekernes produktionssystemer er der behov for at kende

massefylden af en given opløsning. Denne massefylde beder hospitalsapo-

teket lægemiddelproducenten om at oplyse, men hvis denne ikke kan eller

vil oplyse den, er det muligt at beregne massefylden ud fra produktets ind-

holdsstoffer.

Nedenfor fremgår bidragene fra Region Syddanmark og Region Midtjyl-

land.

Region Syddanmark

Side 21

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

I forhold til de to hospitaler i Region Syddanmark henvises til spørgsmål

10.

Region Midtjylland

Region Midtjylland igangsatte behandling med Jetvana på et senere tids-

punkt end Region Syddanmark som det fremgår af besvarelse af spørgsmål

Region Midtjylland oplyser, at i den aktuelle sag fik Hospitalsapoteket Re-

gion Midtjylland massefylden på cabazitaxel oplyst fra Sanofi den 17. no-

vember 2011 og producerede første behandling med cabazitaxel den 6. ja-

nuar 2012. Hospitalsapoteket var på dette grundlag ikke i tvivl om korrekt

færdigtilberedning. Fejlen i Aarhus skyldes, at Sanofi i sin første produktin-

formation (dateret den 1. december 2011) vedrørende cabazitaxel ikke hav-

de oplyst, at der var tilsat et kendt overskud af aktivt stof til hætteglasset.

Side 22

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Perspektivering

Der kan være grund til at henlede opmærksomheden på, at problemerne

med korrekt dosering af cabazitaxel ikke alene er et dansk fænomen. Aar-

hus Universitetshospital foretog den 23. januar 2014 en søgning, der viser,

at der i flere europæiske lande er blevet rapporteret om medicineringsfejl i

2012 og 2013 med cabazitaxel. Der er dermed grund til at kigge på om de

produktionstekniske data i produktresumeerne kan forbedres på europæisk

plan.

•

På European Medicines Agency’s Medication-errors workshop 28.

februar 2013 i London viste Mariá José Otero, Institute for Safe

Medication Practices, Spanien, en præsentation, hvor det på side 9

fremgår, at der i Spanien blev rapporteret medicineringsfejl med ca-

bazitaxel,

stoffet

blev

introduceret

Spanien:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentati

on/2013/03/WC500139868.pdf

17. september 2013 skrev flere hollandske medier under overskrifter

som ’Onderzoek naar dood na hoge dosis chemokuur’, at efter ind-

beretning til ’Centrale Medicatie-incidenten Registratie (CMR)’ un-

dersøges to dødsfald efter overmedicinering med cabazitaxel. Medi-

erne skriver, at der i Holland er rapporteret yderligere seks tilfælde

overmedicinering

med

caba-

zitaxel.http://www.telegraaf.nl/binnenland/21896309/__doden_na_h

oge_dosis_chemokuur__.html

På årsmødet i ’International Medication Safety Network’ 11-12. ok-

tober 2013 i Paris fortalte Arianne van Rhijn og Jacqueline Santen-

Reestman om den hollandske CMR. På side 11 i deres præsentation

konkluderer de om cabazitaxel-sagen under overskriften ’What went

wrong’ bl.a., at der i det første produktresume ikke var nogen in-

formation om overfyldning. Og at EMA i 2012 anmodede om en

opdatering af produktresumeet efter hændelser i Finland, men at

sundhedspersonale

ikke

blev

informe-

ret.http://www.intmedsafe.net/PastAnnualMeetings/2013112113021

%5ECentral%20Medication%20incidents%20Registration%20-

%20Netherlands%20-%202013.pdf

23. oktober 2013 informerede Sanofi det britiske sundhedsvæsen i

et brev med overskriften ’Jevtana (cabazitaxel): risk of medication

error’:

Side 23

•

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

http://www.mhra.gov.uk/home/groups/plp/documents/drugsafetyme

ssage/con333636.pdf

•

Sanofi informerede i Danmark via et brev ’Direkte sikkerhedsin-

formation til sundhedspersonale. JEVTANA (cabazitaxel): Risiko

for medicineringsfejl ved klargøring af Jevtana’ dateret 7. november

2013:

https://sundhedsstyrelsen.dk/~/media/DCE8B2FBA8044632826A5

D79C8B4442B.ashx

Side 24

Danske Regioner finder det ud fra ovennævnte bemærkelsesværdigt, at Sa-

nofi ikke på eget initiativ langt tidligere i forløbet har informeret sundheds-

personale om risikoen for medicineringsfejl. Sanofi må på baggrund af de

spanske indrapporteringer allerede i 2012 eller som minimum tidligt 2013

have været klar over risikoen for fejldosering. Sanofi har i denne sag fast-

holdt, at firmaet ikke på et tidligere tidspunkt har udsendt et brev vedr. ”Di-

rekte sikkerhedsinformation til sundhedspersonale”, da sundhedsmyndig-

hederne ikke havde krævet dette. Det fremgår dog tydeligt af artikel 22 i

EU-Kommissionens forordning nr. 1234/2008 (bilag 7) samt EU-

kommissionens forordning nr. 712/2012 (bilag 8), at indehaveren af en

markedsføringstilladelse på eget initiativ må udsende en sådan sikkerheds-

information, hvis der er fare for folkesundheden.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Bilag:

•

Bilag 1: Region Syddanmarks redegørelse for overdosering med læ-

gemidlet MK-3475.

•

Bilag 2: SPC 2011.

Bilag 3: SPC 2012.

Bilag 4: De danske sygehusapotekers henvendelse til Sundhedssty-

relsen med en række forslag til forbedring af diverse procedurer

vedr. overvågning af produktresumeer. Dateret 10. februar 2014.

Bilag 5: Svar fra Sundhedsstyrelsen på brev fra sygehusapotekerne.

Dateret 5. maj 2014.

Bilag 6: Brev fra Region Midtjylland og Region Syddanmark til

Sundhedsstyrelsen vedr. den fornyede sagsgennemgang. Dateret 30.

april 2014.

Bilag 7: EU-Kommisionens forordning nr. 1234/2008 om behand-

ling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for

humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

Bilag 8: EU-Kommisionens forordning nr. 712/2012 om ændring af

forordning (EF) nr. 1234/2008 om behandling af ændringer af be-

tingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske læge-

midler og veterinærlægemidler.

Side 25

•