PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del Bilag 514
Offentligt

Dato 30. april 2014

Sagsnr.

2014033627

Gennemgang og vurdering af grundlaget for udleveringstilladelser vedr.

lægemidlet Angusta.

Sundhedsstyrelsen foretager en gennemgang og vurdering af grundlaget for udleveringstilla-

delser vedrørende lægemidlet Angusta®. I forlængelse heraf overvejes de krav og betingelser,

der stilles i forbindelse med meddelelse af udleveringstilladelser, herunder krav til opfølgning

og overvågning. Der sondres i fornødent omfang mellem udleveringstilladelser til enkeltper-

soner (læger) og udleveringstilladelser til institutioner (hospitaler).

Ansvarlig – Sundhedsstyrelsen(LMREG)

Produkt: Notat til Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse

Tidsfrist- Ultimo 2013

Udleveringstilladelser – regler og praksis

Reglerne for udleveringstilladelser findes i lægemiddellovens § 29, hvorefter Sundhedssty-

relsen efter ansøgning i særlige tilfælde kan tillade salg eller udlevering i begrænset mængde

af lægemidler, som ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse eller ikke markedsføres i

Danmark (udleveringstilladelse). Tilladelsen er altid tidsbegrænset, længden varierer efter

tilladelsens karakter og kan have en varighed på 1 uge – 5 år.

Efter lægemiddellovens § 29, stk. 2, kan Sundhedsstyrelsen knytte vilkår til udleveringstilla-

delsen, og styrelsen kan tilbagekalde en tilladelse, hvis disse vilkår ikke overholdes, eller der

optræder alvorlige problemer med lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, herunder

alvorlige bivirkninger. Efter bestemmelsens stk. 3 kan Sundhedsstyrelsen fastsætte regler om

distribution af lægemidler, der er omfattet af en tilladelse efter stk. 1.

Udleveringstilladelsen bortfalder, hvis behandlingen kan udføres med et lægemiddel, der

kommer på markedet efter udstedelsen af udleveringstilladelsen. Sundhedsstyrelsen vil kunne

tilbagetrække en udleveringstilladelse, hvis forudsætningerne for tilladelsen bortfalder.

En udleveringstilladelse kan kun komme på tale efter en ansøgning fra en læge.

Bestemmelsen har til formål at være en undtagelse fra de almindelige regler og giver mulig-

hed for, at en læge (tandlæge eller dyrlæge) kan søge om at få udleveret et lægemiddel, som

enten ikke er godkendt eller ikke er markedsført i Danmark. Der er tale om en undtagelsesbe-

stemmelse, som kan anvendes, hvor der efter en konkret vurdering findes at være et behand-

lingsmæssigt behov. Når Sundhedsstyrelsen giver tilladelse efter § 29, stk. 1, i lægemiddello-

Tandlæger eller dyrlæger kan også ansøge efter Lægemiddellovens § 29.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ven, er der ikke tale om en vurdering af de omhandlede lægemidler, som svarer til en god-

kendelse efter de regler, som gælder for udstedelse af markedsføringstilladelser.

En vurdering af en udleveringstilladelse tager sit udgangspunkt i, at der er tale om en situati-

on, hvor ansøgeren ikke finder det muligt at behandle patienten tilstrækkeligt eller hensigts-

mæssigt med godkendte og markedsførte lægemidler i Danmark. Det afgørende for Sund-

hedsstyrelsens vurdering af en ansøgning om udleveringstilladelse er, at anvendelsen efter

det oplyste ligger inden for en klinisk accepteret brug af det pågældende lægemiddel. Sund-

hedsstyrelsens vurdering af ansøgningen foretages af den samme lægefaglige ekspertise, som

anvendes ved Sundhedsstyrelsens behandling af ansøgninger om en markedsføringstilladelse,

og med den lægemiddelfaglige viden, som styrelsen råder over.

Sundhedsstyrelsen vurderer også, om lægemidlet har en tilstrækkelig kvalitet til, at der kan

meddeles udleveringstilladelse. Den faglige ekspertise, der anvendes til vurderingen, er til-

svarende den, der anvendes i forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse. Der

foreligger ikke almindeligvis den samme fuldstændige dokumentation, som i en ansøgning

om markedsføringstilladelse, men styrelsen efterspørger den dokumentation, som vi mener,

er nødvendig, sammenholdt med den konkrete ansøgningssituation og det konkrete lægemid-

del.

Anvendelsen af lægemidlet sker på den behandlende læges faglige ansvar og kræver, at læ-

gen sætter sig ind i dosering, bivirkninger, kontraindikationer, særlige advarsler og forsigtig-

hedsregler. Lægen har en skærpet informationspligt overfor patienten ved anvendelse af et

lægemiddel på udleveringstilladelse. Det betyder, at det tydeligt skal fremgå af patientjourna-

len, at lægen har informeret patienten grundigt om behandlingen. Derudover skal der forelig-

ge instrukser til det behandlende personale om behandlingen.

Grundlaget for udleveringstilladelserne til Angusta

Angusta® 25 mikrogram tabletter er et godkendt og markedsført lægemiddel i Indien.

Grundlaget for den første udleveringstilladelse til Angusta var en ansøgning fra en læge fra

en gynækologisk-obstetrisk afdeling. Indledningsvis gav Sundhedsstyrelsen ikke tilladelsen,

da styrelsen vurderede, at der fandtes et markedsført alternativ, som indeholder dinoproston i

vaginal administrationsform. Den ansøgende læge uddybede dog sin begrundelse for ansøg-

ningen om at kunne bruge et lægemiddel til oral anvendelse, og Sundhedsstyrelsen tog sagen

op til fornyet vurdering og gennemgik den yderligere indsendte dokumentation for anvendel-

sen af lægemidlet til den ansøgte indikation.

Sundhedsstyrelsen lagde i forbindelse med revurderingen vægt på, at der ikke fandtes et til-

svarende godkendt og markedsført alternativt lægemiddel i Danmark. Endvidere var off label

anvendelse af misoprostol allerede en etableret behandling til igangsætning af fødsler i Dan-

mark og i udlandet, idet fødeafdelingerne anvendte et magistrelt, ud fra Cytotec

(indikation

profylakse mod NSAID-induceret ventrikelulcus), fremstillet lægemiddel med misoprostol.

Der var således ikke tale om at indføre ”ny teknologi” i behandlingen.

Endvidere lagde Sundhedsstyrelsen vægt på, at der var dokumentation for, at oral igangsættel-

se med misoprostol er mindst lige så effektivt som vaginal indgivelse. Misoprostol 25 mikro-

gram, der indgives peroralt hver 2. time, inducerer fødsel lidt langsommere end dinoproston

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

men med lavere forekomst af kejsersnit og uden øget frekvens af hyperstimulation, grønt fo-

stervand og eller bivirkninger hos den fødende. Misoprostol 50 mikrogram indgivet peroralt

hver 4. time inducerer fødsel lige så effektivt som dinoproston og uden at øge frekvensen af

hyperstimulation, grønt fostervand eller bivirkninger hos den fødende. I dokumentationen

henvises til et Cochrane review, der på baggrund af færre tilfælde af hyperstimulation kon-

kluderer, at den orale indgivelsesvej bør foretrækkes frem for den vaginale.

Endelig fandt Sundhedsstyrelsen, at der var tilfredsstillende dokumentation for lægemidlets

kvalitative og kvantitative sammensætning, herunder specifikationer for alle råvarer samt for

det færdige produkt, inkl. analysecertifikater, lægemidlets fremstilling (beskrivelse af frem-

stillingsprocessen, inkl. oplysninger om kvalitetskontrol), God Fremstillings Praksis (WHO

GMP) samt lægemidlets holdbarhed og emballage. Sundhedsstyrelsen konstaterede endvidere,

at der var en indlægsseddel rettet mod sundhedsprofessionelle med relevant information om

bl.a. lægemidlets anvendelse, advarsler, bivirkninger og kontraindikationer.

Sundhedsstyrelsen besluttede på den baggrund at give tilladelse efter lægemiddellovens § 29,

stk. 1 (udleveringstilladelse). Efter Sundhedsstyrelsen havde givet udleveringstilladelsen,

kom der flere tilsvarende ansøgninger fra yderligere et antal læger.

Revurdering af grundlaget for udleveringstilladelse til Angusta

Der er til dato givet 14 generelle udleveringstilladelser. Tilladelserne er udstedt til fødeafde-

linger til Angusta tabletter 25 mikrogram og med indikationen igangsætning af fødsler, hvor

oral administration foretrækkes. Sundhedsstyrelsen har gennemgået og genvurderet grundla-

get for de meddelte udleveringstilladelser for Angusta.

Sundhedsstyrelsen har ikke ved sin fornyede gennemgang og vurdering fundet grundlag for

at ændre sin beslutning om at give udleveringstilladelse til Angusta. Den foreliggende doku-

mentation i sagen anses fortsat for at være tilfredsstillende, ligesom der ikke er kommet nye

oplysninger, der ændrer Sundhedsstyrelsens vurdering.

Sundhedsstyrelsens laboratorium har analyseret 2 forskellige batch af Angusta tabletter. Ana-

lyserne viste, at hver tablet indeholder den deklarerede mængde lægemiddelstof og overholder

kravene i den europæiske farmakopé.

Sundhedsstyrelsen har modtaget i alt 3 bivirkningsindberetninger vedrørende Angusta. Det

drejer sig om et tilfælde af kløende udslæt på halsen, et tilfælde af hyperstimulation af liv-

moderen og et tilfælde af fostervandsemboli hos moderen.

Sundhedsstyrelsen vurderer de indberettede tilfælde af henholdsvis kløende udslæt og hy-

perstimulation af livmoderen som mulige bivirkninger forårsaget af Angusta. Udslæt er en

kendt, almindelig bivirkning ved misoprostol. Det er også en kendt bivirkning, at misoprostol

kan medføre hyperstimulation. I forhold til indberetningen om hyperstimulation af livmode-

ren kan det tilføjes, at der ikke er rapporteret om følger hos mor eller barn.

Sundhedsstyrelsen vurderer, at det er mindre sandsynligt, at Angusta har forårsaget foster-

vandsemboli. Den gravide blev igangsat på grund af polyhydramnios, der er en kendt risiko-

faktor i forhold til fostervandsemboli. Sagen er indberettet af en læge, der oplyser i indberet-

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ningen, at hun ikke tror, at der er en kausal sammenhæng mellem Angusta og fostervand-

semboli. Der er ikke rapporteret om følger hos mor eller barn. Der kan være en øget risiko for

fostervandsemboli ved medicinsk igangsættelse. I det konkrete tilfælde er det dog mest sand-

synligt, at fostervandsemboli er forårsaget af polyhydramnios.

På baggrund af de 3 indberetninger er der efter Sundhedsstyrelsens vurdering ingen tegn på,

at anvendelsen af Angusta til igangsætning af fødsler ændrer risikobilledet i forhold til alter-

native metoder til indgivelse af analoger til prostaglandin E1.

Heller ikke godkendelsen den 16. december 2013 af Misodel vaginalindlæg, 200 mikrogram

har givet anledning til en ændret vurdering fra Sundhedsstyrelsens side. Misodel indeholder

det aktive stof misoprostol, og der findes således nu et godkendt lægemiddel med

misoprostol. Administrationsformen er til vaginal anvendelse, og der er tale om et lægemid-

del med et højt indhold af misoprostol (i et reservoir), der frigives kontrolleret over en længe-

re periode. Vaginalindlægget kan fjernes igen, når det skønnes, at tilførslen af misoprostol

skal ophøre. Det er således Sundhedsstyrelsens vurdering, at dette lægemiddel ikke uden vi-

dere udgør et alternativ til anvendelsen af Angusta, fordi der fortsat er tale om vaginal admi-

nistration.

Betingelserne i udleveringstilladelserne for Angusta

Sundhedsstyrelsen har også gennemgået de opstillede betingelser, som indgår i de meddelte

udleveringstilladelser. Betingelserne er følgende:

at præparatet kun anvendes ved indikationen igangsætning af fødsler, hvor oral admini-

stration foretrækkes

at markedsførte alternativer ikke kan anvendes

at Azanta Danmark A/S (leverandøren) har en gyldig tilladelse jf. lægemiddelloven § 39

at alle berørte afdelinger/ambulatorier informeres om, at udleveringstilladelsen er givet

samt indholdet heraf

at information fra Sundhedsstyrelsen kan videreformidles til alle de afdelin-

ger/ambulatorier, der har gjort brug af lægemidlet, hvis der skulle opstå kvalitetsproble-

mer eller sikkerhedsmæssige problemer

at alle formodede bivirkninger, der observeres, hurtigst muligt indberettes til Sundheds-

styrelsen, jf. bekendtgørelse om indberetning af bivirkninger. Dette kan gøres på

www.meldenbivirkning.dk

Desuden er det et krav, at importøren af lægemidlet indsender salgstal p.t. kvartalsvis.

Sundhedsstyrelsen har ikke fundet anledning til at ændre på de opstillede betingelser, heller

ikke på at Misoprostol gives på generelle udleveringstilladelser. Som det vil ses nedenfor, er

enkeltudleveringstilladelser ikke en mulighed for misoprostol, da lægemidlet skal være umid-

delbart tilgængeligt i behandlingssituationen.

Generelle eller enkeltudleveringstilladelser

Enhver afgørelse om udleveringstilladelser (herunder om der kan gives enkelt eller generel

udleveringstilladelse) beror på en konkret vurdering af den aktuelle ansøgning. Der ses bl.a.

på typen af ansøger (praktiserende læge, speciallæge eller sygehusafdeling), indikationen,

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

præparatet og dets godkendelsessituation, samt begrundelsen for ansøgningen. En enkeltudle-

veringstilladelse betyder, at der gives en tilladelse til behandling af en konkret patient. En

generel udleveringstilladelse betyder, at tilladelsen gives til behandling af en gruppe patienter

med (en) konkret(e) indikationer(er).

Som rettesnor bruger vi nedenstående:

Enkelt udleveringstilladelse bliver eksempelvis givet, hvis:

1. det ansøgte præparat indeholder lægemiddelstoffer, som er helt nye. F.eks. lægemidler

der er under klinisk forsøg

2. der findes markedsførte alternativer, men ansøger overfor Sundhedsstyrelsen kan be-

grunde, hvorfor de(t) markedsført(e) præparat(er) ikke kan anvendes. F.eks. (Levaxin

hvor der findes markedsført Eltroxin og Euthyrox).

Sundhedsstyrelsen giver efter ansøgning generelle udleveringstilladelser hvor det af praktiske

årsager ikke er muligt for lægen at søge om enkelttilladelser, i tilfælde hvor der er tale om

forsyningsvanskeligheder, som således gør sig generelt gældende samt i tilfælde hvor det af

hensyn til ressourceforbruget i sundhedsvæsenet vurderes at være acceptabelt at give en tilla-

delse på patientgruppeniveau i stedet for enkeltpatientniveau. Generel udleveringstilladelse

bliver eksempelvis givet, hvis der ikke findes et markedsført alternativ og:

1. det ansøgte præparat anvendes til behandling af mange patienter

2. det ansøgte præparat, skal anvendes i en akut situation, hvor det er praktisk umuligt

for lægen at ansøge om en enkelt udleveringstilladelse f.eks. Angusta til igangsættelse

af fødsler, Digifab til digoxinforgiftninger.

Desuden kan Sundhedsstyrelsen efter en konkret vurdering beslutte kun at give udleveringstil-

ladelser efter ansøgning fra en speciallæge/-sygehusafdeling til visse lægemidler. Ligeledes

kan styrelsen beslutte, at visse lægemidler på udleveringstilladelser kun må udleveres til en

sygehusafdeling.

Opfølgning på de meddelte udleveringstilladelser

Sundhedsstyrelsen vil beskrive opfølgning på de meddelte udleveringstilladelser i notatet fra

handlingsplanens pkt. 3.1.4 (Der gennemføres en årlig opfølgning på de kvartalsvise indbe-

retninger af salgstal vedr. Angusta).