Oplæg til forskning i komplekse sygdommeDen 19. marts 2014 blev der afholdt høring1i folketinget om funktionelle lidelser.I den forbindelse kunne man i medierne bl.a. læse:” Overraskende mange danskere har en lægelig diagnose på en sygdom, som ingen kan måle, veje ellerfinde”2og den fornuftige konklusion:”Det nytter ikke noget, at sundhedssystemet sidder på hænderne og venter på at nabolandene finderevidens for deres forskning. Vi må selv ud af busken.”3Under høringen kom oplægsholder professor og overlæge Peter Bytzer med et godt eksempel på, hvordanlægerne i 1975 anså mavesår for en psykisk lidelse, der skulle behandles med psykiske skånehensyn. Oghans næste slide viser det australske forskerteam Barry J. Marshall og J. Robin Warren, der vandtNobelprisen i medicin i 2005 for at finde bakterien bag mavesår, som man i dag kan helbrede med en ugesantibiotikakur.Sådan er det ofte. Når man ikke kan måle, veje og finde noget ved en åbenlys alvorlig sygdom, så er detsom regel, fordi de teknologiske målemetoder endnu ikke er udviklet, eller man ikke har søgt efter svar detrigtige sted.Men kan det virkelig være sandt, at en alvorlig, invaliderende, kompleks sygdom som Myalgiskencephalomyelitis (ME), som henregnes til funktionelle lidelser, slet ikke kan måles eller vejes? I entidsalder, hvor fjerne planeter udforskes med den mest avancerede rum-teknologi, er der så ikke teknologitil at undersøge ME nærmere?Svaret er:Selvfølgelig er der teknologi og metoder til at måle på og forske i ME. Der er blot manglendekendskab til mulighederne, og der er ikke udarbejdet en systematisk plan for det. Så lad os komme i gang!

Genomics:Genomics benyttes til at kortlægge vores gener. Arvemassen, som består af DNA, undersøges.Det kan bestemmes, om man er genetisk disponeret for en sygdom.Epigenomics:Epigenetiske ændringer foregår ved noget, der hedder DNA methylation og histonemodifikation. Det sker, når udefrakommende faktorer ændrer og påvirker generne. F. eks. kan kost ogmiljøgifte føre til epigenetiske ændringer i form af sygdom. Epigenomics kan således anvendes til at se,hvilke ændringer der er sket i DNAet, og hvilken mulig relevans det har for udvikling af sygdom.Transcriptomics:DNAet transkriberes ved hjælp af forskellige RNA molekyler. Når det sker, så kommer detpågældende DNA til udtryk. F.eks. er der en stigende interesse for at anvende en bestemt slags RNA, micro-RNA, som biomarkører for sygdomme.Proteomics:Her er vi kommet så langt, så DNAet er transkriberet via RNA, og der kan nu måles på deforskellige protein ”systemer” i kroppen. Når man benytter denne teknologi, kan man se nogle størresammenhænge i, hvad der er gået galt i kroppens systemer. Tekonologien giver hermed et godt fingerpegom, hvad man skal lede efter med Metabolomics for at finde en enkel, let målbar biomarkør for en sygdom.Metabolomics:Teknologien kan anvendes til at søge efter metabolitter, dvs forskellige molekyler, som eren del af stof omsætningen i kroppen. Det kan være f. eks. være aminosyrer og sukkerstoffer.

OMICS og Myalgisk encephalomyelitis (ME)Men er da ingen, der har tænkt på at anvende OMICS til ME? Og i givet fald, har de så kunnet findeafvigelser i denne sygdom, ”hvor intet kan måles og vejes”??Svaret er: Jo, det er der! Og der er fundet masser af afvigelser.Udfordringen er, at når man har fundet afvigelser, så er det et meget, stort stykke kompliceret biokemiskarbejde at forstå og tolke, hvad disse afvigelser betyder.Og her er det somme tider, at godt arbejde går i stå, fordi det koster naturligvis både tid og penge at forskeog følge op på forskningsresultater. Og det er kun en lille håndfuld eksperter, der virkelig forstårbetydningen af mange af de artikler, der findes om ME.Et eksempel: En gruppe forskere har anvendt teknologien proteomics til at undersøge spinalvæsken fra enrække CFS patienter. (Husk ME kaldes også for Chronic Fatigue Syndrome (CFS)). Det er denne artikel:Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic FatigueSyndrome5Analysen af poolede prøver af spinalvæske fra ME/CFS patienter viste følgende afvigelser (top 5 af defundne afvigelser):Pathways significantly enriched by proteins identified only in the pooled sample proteome for CFS patients.(-log p-value).CDK5 SignalingCardiac beta-adrenergic SignalingDopamine Receptor SignalingProtein Kinase A SignalingRelaxin Signaling4.063.403.302.582.21

Analyseresultatet giver IKKE en forklaring, på hvad ME patienter fejler, eller hvad behandlingen skal være.Men det viser, at der er noget galt!! At der er noget, der kan vejes og måles på disse patienter. Og vigtigstaf alt, - i hvilken retning, der skal forskes.CDK5 er en kinase, og CDK5 signalering er bl. a. involveret i sensorisk opfattelse. Et resultat, som kunnesættes i forbindelse med teorien om central sensitivering hos ME patienter, men der er også andresammenhænge. Samtidig fremgår det også, at det adrenerge system er stærkt involveret i sygdommen,hvilket også er helt foreneligt med viden om autonom dysfunktion hos ME patienter. Der er mange fleresammenhænge, som man kan få mistanke til at gå videre med.6

Et andet eksempel på anvendelse af avanceret teknologi incl OMICS, er fra den australske MEforskergruppe ved Griffith University7. De forsker i de immunologiske dysfunktioner, som man finder hosME patienter. Disse forskere har bl.a. fundet dysregulering af immunforsvarets NK celler. Og dette fund erså underbygget af en andet forsøg med anvendelse af en anden teknologi, der viser at microRNA iforbindelse med NK celler også er dysregulerede. Hermed opnås en tungere bevisbyrde på, at her har vi fati noget, der i nogle patologiske mekanismer hos ME patienter.8Tanken om en systematisk forskningsplan med brug af forskellige avancerede teknologier for at afdækkesygdomsmekanismerne bag ME er hverken ny eller epokegørende. Den er bare ikke taget i brug.I bogen “AN INTERNATIONAL PERSPECTIVE ON THE FUTURE OF RESEARCH IN CHRONIC FATIGUESYNDROME”9på side 50 findes nedenstående figur, der anskueliggør anvendelsen af kombinationen afavanceret teknologi:

HPV vaccine bivirkninger. Og det er faktisk meget enkelt. Symptomerne giver den retning, hvor man skallede efter biokemi, der er gået galt. Så udtager man væv eller ”væsker” – det kan være blod, spyt,tårevæske, spinalvæske, urin og så starter man med at analysere med f.eks. proteomics og metabolomics,for at finde, hvad der er afvigende i forhold til raske mennesker. Senere kan man undersøge medepigenomics og genomics, om det er specielt genetisk disponerende personer, der får udløst ME eller HPVvaccine bivirkninger.Man anvender disse teknologier til at afdække kræftens gåde og til kontinuerligt at finde bedrebiomarkører og behandlingsmetoder.Årsagen til, at man ikke anvender OMICS metoderne til forskning i ME og HPV vaccine bivirkninger er, atman ikke er kommet i gang endnu i Danmark, og den udenlandske forskning kun er sporadisk i forhold tilden indsats, der gøres for andre alvorlige sygdomme.

Hvor og hvordan skal vi starte med at lede efter årsagen til komplekse sygdomme ogsymptomer?Som figuren viste, så skal man karakterisere sit fænomen. Dvs. man skal nøje have beskrevet og udvalgt sinpatientgruppe. Man kan ikke samle patienter med både, ME, bækkenløsning, piskesmæld og HPV vaccinebivirkninger og udtage blodprøver til analyse, og så tro, at man får noget fornuftigt ud af at sammenligneresultater fra denne blandede patientgruppe. Men man kan naturligvis sammenholde data fra deforskellige patientgrupper og se om der fælles ”fænomener” og hermed fælles biokemi. F.eks. kanmennesker med hovedtraumer, Alzheimers og ME godt have en delvis fælles fejlagtig biokemi og fællessymptomer i form af kognitive problemer.Altså skarpe diagnostiske kriterier skal anvendes for at udvælge en homogen patientgruppe til forskning.Hvis man så vil lede efter ”fejlen”, dvs den biokemi der er gået i stykker i ME patienter. Hvor starter manså?Svaret er:Førster en grundig litteratur-gennemgang nødvendig, så man kan starte på toppen af eksisterende videnog ikke på bar bund. Man skal naturligvis altid være åben over for at foreliggende forskning, kan værefejlbehæftet pga tidligere mangelfuld teknologi eller anvendelse af for brede diagnostiske kriterier. I dag ermegen teknologi jo blevet håbløs forældet på bare et par år. Og ME patienter og kronisk trætte patienter eruheldigvis også set sammenblandet i mange tidligere studier.Dernæstskal der findes sammenhænge i forskningen, der kan pege forskerne i den rigtige retning afproblemet.Et litteraturstudie i ME vil hurtigt afdække f.eks. denne række af iagttagelser:nøglesymptomet i sygdommen er forværring ved aktivitet og laviltoptagelse i muskelcellerne

Herefter

formuleres hypoteser, hvordan tidligere foreliggende analyse resultater kan hænge sammen.Dette skaber fundamentet for hvilke nye studier og analyser, der skal foretages.Dette kræver trænede specialister i at kunne gennemskue disse mulige sammenhænge. Ofte høres udsagnom, at den udenlandske forskning stritter i alle retninger. En anden forklaring kan være, at mønsteret ogsammenhængen i forskningen slet og ret ikke er blevet gennemskuet endnu.Det trænede biokemiske øje vil straks se, at der her muligvis kan være tale om en forstyrrelse i reguleringenaf blodgasserne O2og CO2, og de tilhørende interagerende gasotransmittere CO, H2S og NO. Man kansåledes opstille en hypotese om, at der er et autoimmunt angreb på en biokemisk stivej, der forstyrrer denfine balance mellem disse elementer. Er der mon problemer med svovl og nitrogen omsætningen? – mediltoptagelsen i muskelceller, udtrykt ved en for lav ateriel-venøs O2difference?

Hvordan kommer vi fra idé til handling?Der har tidligere været fremsat forslag om et læge-tværfagligt center til komplekse sygdomme herunderME, og der er et nyopstået behov for behandling af de unge kvinder med HPV vaccine bivirkninger.Udfordringen er imidlertid, at selv det bedste læge-tværfaglige team vil få problemer i at udrede ogbehandle denne gruppe patienter, da ætiologien bag symptomerne er ukendt. Forskning og avanceretteknologi skal være snævert knyttet til det læge-tværfaglige team, som derfor skal have support fra andrefaggrupper. Det er typisk ikke læger, der udvikler og benytter OMICS, men ingeniører og biokemikere - isamarbejde med læger.Samtidig skal der skaffes finansiering til forskning. Meget forskning bliver til ved samarbejde med medicinproducenter. Det kan der så være både fordele og ulemper ved, men faktum er, at det sker i vidudstrækning. Tænk på hvor langt Novo Nordisk er kommet med diabetesforskningen.I det her tilfælde med ME patienter kunne man søge forskningsmidler og samarbejde med producenter afOMICS- og andet avanceret måleudstyr. Det sker allerede flere steder både i udlandet og i Danmark. Idéener blot ikke benyttet til ME og lignende tilstande.Kan man forestille sig, at Danmark kunne blive forgangsland for udvikling af et koncept, hvor forskning ogbehandling af komplekse sygdomme fulgtes ad for hurtigst muligt at komme patienterne til hjælp. Dettekaldes også for et Bench-to-Bedside Program10.Der er muligheder og teknologi nok til at hjælpe både ME patienter og HPV vaccine bivirkningsramte – erder vilje og handlekraft i danske sundhedssystem til at få det implementeret?

Viden om OMICS:Wikipedia:http://en.wikipedia.org/wiki/Omicshttp://en.wikipedia.org/wiki/Genomicshttp://en.wikipedia.org/wiki/Epigenomicshttp://en.wikipedia.org/wiki/Transcriptomicshttp://en.wikipedia.org/wiki/MetabolomicsDanske forskere beskriver anvendelse af OMICS:Measuring consequences of protein misfolding and cellular stress using OMICS techniqueshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/207007095