Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del Bilag 210
Offentligt

BILAG IPRODUKTRESUME

LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil, suspension til injektion.Human papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 dosis (0,5 ml) indeholder ca.:Human papillomavirus1type 6 L1 protein2,3Human papillomavirus1type 11 L1 protein2,3Human papillomavirus1type 16 L1 protein2,3Human papillomavirus1type 18 L1 protein2,312

20 mikrogram40 mikrogram40 mikrogram20 mikrogram

Human papillomavirus = HPVL1 protein i form af viruslignende partikler produceret i gærceller (SaccharomycescerevisiaeCANADE 3G-5 (stamme 1895)) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.3Adsorberet på amorf aluminiumhydroxyphosphat-sulfat-adjuvans (225 mikrogram Al)En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.3.LÆGEMIDDELFORM

Suspension til injektion.Før omrystning kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvidt præcipitat (bundfald). NårGardasil omrystes grundigt, bliver den til en hvid, uklar væske.4.4.1KLINISKE OPLYSNINGERTerapeutiske indikationer

Gardasil er en vaccine til brug fra 9 års alderen til forebyggelse af:- præmaligne, genitale læsioner (cervikale, vulvale og vaginale) og cervixcancer kausalt relateret tilvisse onkogene typer af human papillomavirus (HPV).- kondylomer (condyloma acuminata) kausalt relateret til specifikke HPV-typer.Se afsnit 4.4 og 5.1 for vigtig information om de data, der understøtter denne indikation.Gardasil skal anvendes i overensstemmelse med officielle anbefalinger.4.2Dosering og indgivelsesmåde

DoseringDen primære vaccinationsserie består af 3 separate 0,5 ml doser, der bliver indgivet i henhold tilfølgende plan: 0, 2, 6 måneder.Hvis det ikke er muligt at følge den givne tidsplan, skal den anden dosis indgives mindst en månedefter den først dosis, og den tredje dosis skal indgives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tredoser skal gives inden for en periode på 1 år.Behovet for en boosterdosis er ikke blevet bestemt.

Det anbefales, at personer, som har fået Gardasil som første dosis, fuldender hele 3-dosisvaccinationsprogrammet med Gardasil (se pkt. 4.4).Pædiatrisk population:Gardasils sikkerhed og virkning hos børn under 9 år er ikke klarlagt. Derforeligger ingen data (se pkt. 5.1).IndgivelsesmådeVaccinen skal gives som intramuskulær injektion. Det foretrukne injektionssted er i regio deltoidea påoverarmen eller i det øvre anterolaterale område på låret.Gardasil må ikke injiceres intravaskulært. Hverken subkutan eller intradermal indgivelse er blevetundersøgt. Disse indgivelsesmetoder kan derfor ikke anbefales (Se pkt. 6.6).4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller de anvendte hjælpestoffer.Personer, som udvikler symptomer, der indikerer overfølsomhed, efter at have modtaget en dosisGardasil, bør ikke modtage yderligere doser Gardasil.Indgivelse af Gardasil skal udsættes hos personer, der lider af akut sygdom med feber. En mildinfektion såsom mild øvre luftvejsinfektion eller let feber er dog ikke en kontraindikation forvaccination.4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Beslutningen om at vaccinere den enkelte bør ske under hensyntagen til risiko for tidligereeksponering for HPV og potentielle fordele ved vaccination.Som med alle injicerbare vacciner skal relevant medicinsk behandling være umiddelbart tilgængeligfor det tilfælde, at der opstår sjældne anafylaktiske reaktioner efter indgivelse af vaccinen.Synkope (besvimelse) til tider ledsaget af fald kan forekomme inden eller efter alle vaccinationer, isærhos teenagere, som en psykogen reaktion på injektionen. Denne kan være ledsaget af adskilligeneurologiske symptomer, såsom forbigående synsforstyrrelser, paræstesier og toniske-kloniskekramper under opvågningen. Derfor skal den vaccinerede overvåges nøje i cirka 15 minutter efterindgivelse af vaccinen. Det er vigtigt at træffe sikkerhedsforanstaltninger for at undgå kvæstelser vedbesvimelse.Ligesom med andre vacciner vil vaccination med Gardasil ikke nødvendigvis yde beskyttelse til allevaccinemodtagere.Gardasil vil kun yde beskyttelse imod sygdomme, som skyldes HPV-typerne 6, 11, 16 og 18 og i enbegrænset udstrækning imod sygdomme forårsaget af visse relaterede HPV-typer (se pkt. 5.1). Derforbør relevante forebyggende forholdsregler imod seksuelt overførte sygdomme fortsat tages.Gardasil er udelukkende beregnet til profylaktisk anvendelse og har ingen effekt på aktive HPV-infektioner eller eksisterende klinisk sygdom. Det er ikke blevet påvist, at Gardasil har en terapeutiskeffekt. Vaccinen er derfor ikke indiceret til behandling af cancer i livmoderhalsen, high-gradedysplastiske læsioner i cervix, vulva, vagina eller kondylomer. Den er heller ikke beregnet tilforebyggelse af progression af andre manifeste HPV-relaterede læsioner.Gardasil forebygger ikke læsioner, forårsaget af en vaccine-HPV-type, hos personer inficeret meddenne HPV-type på vaccinationstidspunktet (se pkt. 5.1).

Brugen af Gardasil hos voksne kvinder bør ske under hensyntagen til geografiske variationer iforekomsten af forskellige HPV-typer.Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig cervikal screening. Eftersom ingen vaccine er 100% effektiv, og Gardasil ikke vil yde beskyttelse mod alle HPV typer eller mod eksisterende HPV-infektioner, er rutinemæssig cervikal screening fortsat af yderste vigtighed og skal udføres ioverensstemmelse med lokale retningslinjer.Vaccinens sikkerhed og immunogenicitet er vurderet hos personer i alderen fra 7 til 12 år, som varinficeret med humant immundefektvirus (hiv) (se pkt. 5.1). Personer med svækket immunforsvar kanhave reduceret antistofrespons på aktiv immunisering. Dette gælder, uanset om det svækkedeimmunforsvar skyldes kraftig immunsuppressiv terapi, en genetisk defekt, eller andre årsager.Denne vaccine bør gives med forsigtighed til personer med trombocytopeni ellerkoagulationsforstyrrelser, da der kan opstå blødning efter en intramuskulær indgivelse i dissepersoner.Beskyttelsens varighed er for tiden ikke kendt. Der er blevet observeret beskyttende effekt i 4,5 årefter gennemførelse af 3-dosisserien. Opfølgningsstudier over længere tid pågår (se pkt. 5.1).Der findes ingen data vedrørende sikkerhed, immunogenicitet eller effekt, der kan understøtte, atGardasil skiftes ud med andre HPV-vacciner.4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I samtlige kliniske studier blev personer, som havde modtaget immunoglobulin eller produkterafledt af blod i 6 måneder forud for den første vaccinedosis, udelukket.Anvendelse med andre vaccinerIndgivelse af Gardasil samtidigt (men, i tilfælde af vacciner til injektion, på forskelligeinjektionssteder) med hepatitis B (rekombinant) vaccine forstyrrede ikke immunresponset over forHPV-typerne. Serobeskyttelsesforholdet (andelen af personer der når et serobeskyttende niveau anti-HBs > 10 mIE/ml) var upåvirket (96,5 % ved samtidig vaccination, og 97,5 % ved hepatitis B vaccinealene). Anti-HBS geometrisk antistofmiddeltitre var lavere ved co-administration. Den kliniskebetydning heraf kendes dog ikke.Gardasil kan indgives samtidig med en kombineret boostervaccine indeholdende difteri (d) og tetanus(T) med enten pertussis [acellulær, komponent] (aP) og/eller poliomyelitis [inaktiveret] (IPV) (TdaP,Td-IPV, TdaP-IPV vacciner)) uden betydende interferens i antistofresponset mod nogen afvaccinekomponenterne. Dog sås en tendens til lavere anti-HPV GMT i gruppen med samtidigindgivelse. Den kliniske betydning af denne observation kendes ikke. Dette er baseret på resultaternefra et klinisk studie, hvor en kombineret TdaP-IPV-vaccine blev indgivet samtidig med den førstedosis Gardasil (se pkt. 4.8).Samtidig indgivelse af Gardasil med andre vacciner end de herover anførte, er ikke blevet undersøgt.Anvendelse med hormonale kontraceptionsmidlerI kliniske studier brugte 57,5 % af kvinderne i alderen 16 til 26 år og 31,2 % af kvinderne i alderen24 til 45 år, der fik Gardasil, hormonale kontraceptionsmidler i vaccinationsperioden. Brug afhormonale antikonceptionsmidler lod ikke til at påvirke immunresponset over for Gardasil.4.6Fertilitet, graviditet og amning

GraviditetDer er ikke udført specifikke studier af vaccinen hos gravide kvinder. I løbet af den kliniske4

udvikling forud for godkendelsen rapporterede 3.819 kvinder (vaccine = 1.894, placebo = 1.925)imidlertid mindst ét tilfælde af graviditet. Der var ingen signifikant forskel i typen af medfødtemisdannelser eller i hyppigheden af graviditeter med komplikationer hos personer, der fik Gardasil,og personer, der fik placebo. Disse data for gravide kvinder (flere end 1.000 kvinder eksponeret)indikerer hverken misdannelser eller føto/neonatal toksicitet.Data på Gardasil indgivet under graviditet indikerede ingen sikkerhedsrisiko. Disse data er dog ikketilstrækkelige til at anbefale brug af Gardasil under graviditet. Vaccination bør udsættes tilgraviditeten er afsluttet.AmningI de kliniske studier fik ammende mødre Gardasil eller placebo i løbet af vaccinationsperioden.Andelen af bivirkninger/uønskede hændelser hos moderen og det ammede barn var sammenligneligefor vaccinegruppen og placebogruppen. Endvidere var vaccine-immunogeniciteten sammenligneligblandt ammende mødre og kvinder, der ikke ammede i forbindelse med indgivelsen af vaccinen.Gardasil kan derfor bruges under amning.FertilitetDyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige påvirkninger med hensyn tilreproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Der blev ikke observeret nogen effekt på fertiliteten hos hanrotter(se pkt. 5.3).4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner.4.8Bivirkninger

A. Oversigt over sikkerhedsprofilenI 7 kliniske studier (6 placebo-kontrollerede) blev Gardasil eller placebo givet til personer påinklusionsdagen og cirka 2 og 6 måneder senere. Kun få personer (0,2 %) udgik på grund afbivirkninger/uønskede reaktioner. Sikkerheden blev vurderet i enten hele studiepopulationen (6studier) eller i en prædefineret undergruppe af studiepopulationen (ét studie) via overvågning vedhjælp af vaccinationsrapporteringskort i 14 dage efter hver injektion af enten Gardasil eller placebo.De personer, der blev monitoreret ved hjælp af vaccinationsrapporteringskort, omfattede 10.088personer (6.995 kvinder i alderen 9 til 45 år og 3.093 mænd i alderen 9 til 26 år pårekrutteringstidspunktet), der fik Gardasil, og 7.995 personer (5.692 kvinder og 2.303 mænd), der fikplacebo.De almindeligste bivirkninger var reaktioner på injektionsstedet (77,1 % af de vaccinerede inden for 5dage efter vaccination) og hovedpine (16,6 % af de vaccinerede). Disse bivirkninger var oftest letteeller moderate i intensitet.B. Tabeloversigt over bivirkningerKliniske studierTabel 1 viser vaccinerelaterede bivirkninger, der blev observeret hos Gardasil-recipienter med enhyppighed på mindst 1,0 % og også med større hyppighed, end der blev observeret blandt placebo-recipienter. Bivirkningerne er anført efter hyppighed i henhold til konventionen:Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100);sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres udfra forhåndenværende data).

Erfaringer efter markedsføringTabel 1 indeholder desuden bivirkninger, der er indberettet spontant under anvendelse af Gardasil eftermarkedsføring over hele verden. Eftersom disse bivirkninger er indberettet frivilligt fra en populationaf ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme hyppigheden pålideligt eller at fastlægge enårsagssammenhæng med eksponering for vaccinen. Derfor er hyppigheden af disse bivirkningerbetegnet som "ikke kendt".Tabel 1: Bivirkninger efter indgivelse af Gardasil i kliniske studier og fra bivirkningsovervågningefter markedsføring.SystemorganklasseInfektioner og parasitæresygdommeBlod og lymfesystemImmunsystemetNervesystemetHyppighedIkke kendtIkke kendtIkke kendtMegetalmindeligIkke kendtAlmindeligIkke kendtAlmindeligIkke kendtMegetalmindeligAlmindeligIkke kendtBivirkningerCellulitis på injektionsstedetIdiopatisk trombocytopenisk purpura*,lymfadenopati*Overfølsomhedsreaktioner, herunderanafylaktiske/anafylaktoide reaktioner*HovedpineSvimmelhed1*,Guillain-Barré-syndrom*,synkope undertiden efterfulgt aftoniske/kloniske kramper*KvalmeOpkastning*Smerter i ekstremiteterArtralgi*, myalgi*På injektionsstedet: erytem, smerter, hævelserPyreksiPå injektionsstedet: hæmatom, pruritusAsteni*, kulderystelser*, træthed*,utilpashed*

Mave-tarm-kanalenKnogler, led, muskler ogbindevævAlmene symptomer ogreaktioner påadministrationsstedet

* Bivirkninger efter markedsføring (hyppigheden kan ikke bestemmes ud i fra de foreliggendedata).1I de kliniske studier blev der observeret svimmelhed som en almindelig bivirkning hos kvinder. Hosmænd blev svimmelhed ikke observeret hyppigere hos vaccinerede end hos placebopatienter.

Hertil kommer, at der i kliniske studier er observeret bivirkninger med en hyppighed på under 1 %,som af investigatorerne blev bedømt som værende vaccine- eller placeborelaterede:Luftveje, thorax og mediastinum:Meget sjælden: BronkospasmeHud og subkutane væv:Sjælden: UrticariaDer blev rapporteret ni tilfælde (0,06 %) af urticaria i Gardasil-gruppen og 20 tilfælde (0,15 %) igruppen, der fik adjuvansholdigt placebo.I opfølgningsperioden af de kliniske studier indberettede forsøgspersonerne i de kliniske studierssikkerhedspopulation alle nye medicinske tilstande. Blandt 15.706 personer, der fik Gardasil, og13.617 personer, der fik placebo, blev der rapporteret 39 tilfælde af uspecifik artritis/artropati, 24 aftilfældene optrådte i Gardasilgruppen og 15 af tilfældene i placebogruppen.I et klinisk studie med i alt 843 raske drenge og piger i alderen fra 11-17 år viste indgivelse af denførste dosis af Gardasil samtidig med en kombineret difteri, tetanus, pertussis [acellulær, komponent]6

og poliomyelitis [inaktiveret] boostervaccine, at der var flere tilfælde af hævelser på injektionsstedetog hovedpine ved samtidig indgivelse. De observerede forskelle var < 10 %, og for flertallet afforsøgspersonerne var intensiteten af bivirkningerne rapporteret som mild til moderat.4.9Overdosering

Der har været rapporter om, at der er indgivet flere doser af Gardasil end anbefalet.Den bivirkningsprofil, der rapporteredes ved overdosering, var sammenlignelig med den, der blev setved anbefalede enkeltdoser af Gardasil.5.5.1FARMAKOLOGISKE EGENSKABERFarmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Virusvaccine, ATC-kode: J07BM01VirkningsmekanismeGardasil er en adjuveret, ikke-infektiøs, rekombinant quadrivalent vaccine. Vaccinen består afhøjtoprensede viruslignende partikler (VLP’er) af det vigtigste kapsidprotein L1 fra HPV-typerne 6,11, 16 og 18. VLP’erne indeholder ikke noget virus-DNA. De kan ikke inficere celler, reproduceresig eller forårsage sygdom. HPV inficerer kun mennesker. Dyreforsøg med analoge papillomaviraindikerer imidlertid, at L1 VLP-vaccinernes effekt medieres af udviklingen af humoraltantistofrespons.HPV 16 og HPV 18 antages at være ansvarlige for cirka 70 % af tilfældene af cancer i livmoderhalsen,80 % af tilfældene af adenocarcinoma in situ (AIS), 45-70 % af tilfældene af high-grade cervikalintraepitelial neoplasi (CIN 2/3), 25 % af tilfældene af low-grade cervikal intraepitelial neoplasi (CIN1), cirka 70 % af tilfældene af HPV-relaterede high-grade intraepiteliale neoplasier i vulva (VIN 2/3) ogintraepiteliale neoplasier i vagina (VaIN 2/3). HPV 6 og 11 er ansvarlige for cirka 90 % af allekondylomer og 10 % af tilfældene af low-grade cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 1). CIN 3 og AISer blevet accepteret som umiddelbare forstadier til invasiv cervixcancer.Termen ”præmaligne genitale læsioner” som anvendes i pkt. 4.1, refererer til high-grade cervikalintraepitelial neoplasi (CIN 2/3), high-grade vulval intraepitelial neoplasi (VIN 2/3) og high-gradevaginal intraepitelial neoplasi (VaIN 2/3).Indikationen er baseret på demonstration af Gardasils virkning hos kvinder i alderen 16-45 år og hosmænd i alderen 16-26 år og på demonstration af Gardasils immunogenicitet hos børn og unge i alderen9-15 år.Kliniske studierEffekt hos kvinder fra 16 til 26 årGardasils effekt hos kvinder i alderen fra 16 til 26 år blev vurderet i 4 placebo-kontrollerede,dobbeltblindede, randomiserede kliniske fase II og III studier. Studierne inkluderede 20.541 kvinder,der blev inkluderet og vaccineret uden forudgående screening for tilstedeværelsen af HPV infektion.De primære effektmål omfattede HPV 6-, 11-, 16- eller 18-relateret vulva- og vaginallæsioner(kondylomer, VIN, VaIN) og alle grader af CIN og cervixcancer (Protokol 013, FUTURE I), HPV 16-eller 18-relateret CIN 2/3 og AIS og cervixcancer (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16-, eller18-relateret persisterende infektion og sygdom (Protokol 007) og HPV 16-relateret persisterendeinfektion (Protokol 005).Effektresultaterne præsenteres for den kombinerede analyse af studieprotokollerne. Effekten over for7

HPV 16/18-relateret CIN 2/3 eller AIS er baseret på data fra protokollerne 005 (kun HPV 16-relaterede effektmål), 007, 013 og 015. Effekten for alle øvrige endepunkter er baseret påprotokollerne 007, 013 og 015. Median opfølgningstid i disse studier var 4,0; 3,0; 3,0 og 3,0 år forhenholdsvis protokol 005, protokol 007, protokol 013 og protokol 015. Median opfølgningstid i dekombinerede protokoller (005, 007, 013 og 015) var 3,6 år. Resultater fra de individuelle studierunderstøtter resultaterne fra den kombinerede analyse. Gardasil var effektiv mod HPV-sygdomforårsaget af hver af de fire vaccine-HPV-typer. Ved studieafslutning blev de personer, der varrekrutteret til de to fase III-studier (protokol 013 og protokol 015), fulgt i op til 4 år (median 3,7 år).Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) og adenocarcinoma insitu (AIS) blev anvendt som en surrogatmarkør for cervikal cancer i de kliniske studier.Effekt hos kvinder, der var naive over for de(n) relevante vaccine-HPV-type(r)De primære effektanalyser for vaccine-HPV-typer (HPV 6, 11, 16 og 18) blev udført i per-protokoleffekt (PPE) populationen (dvs. alle tre vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingenvæsentlige afvigelser fra studieprotokollen og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud forførste dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis (måned 7). Måling af effekt blev påbegyndt efterkontrolbesøget i måned 7. I alt var 73 % af kvinderne naive (PCR-negative og seronegative) over foralle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet.Resultater for relevante effektmål analyseret 2 år efter rekruttering og ved studiets afslutning (medianvarighed for opfølgning = 3,6 år) i per-protokol populationen er gengivet i tabel 2.I en supplerende analyse blev Gardasils effekt mod HPV 16/18-relateret CIN 3 og AIS evalueret.Tabel 2: Analyse af Gardasils effekt imod high-grade cervixlæsioner i PPE-populationenGardasilPlaceboGardasilPlaceboAntaltilfældeAntalpersoner*08.48708.48708.487AntaltilfældeAntalpersoner*538.460298.46068.460% Effektved 2 år(95 % CI)100,0(92,9;100,0)100(86,5;100,0)100(14,8;100,0)AntaltilfældeAntalpersoner*2**8.4932**8.49308.493AntaltilfældeAntalpersoner*1128.464648.46478.464% Effekt***ved studietsafslutning(95 % CI)98,2(93,5; 99,8)96,9(88,4; 99,6)100(30,6; 100,0)

HPV 16/18-relateretCIN 2/3 eller AISHPV 16/18-relateretCIN 3HPV 16/18-relateretAIS

*Antal personer med mindst et opfølgningsbesøg efter måned 7.**Baseret på virologiske evidens er det ene tilfælde af CIN 3 hos en patient, der var kronisk inficeret med HPV 52,sandsynligvis kausalt relateret til HPV 52. HPV 16 blev kun fundet i 1 af 11 prøver (ved måned 32,5) og blev ikke påvist ivæv, der blev udtaget under LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). Det andet tilfælde af CIN 3 blev observeret hos enpatient, der var inficeret med HPV 51 på dag 1 (i 2 ud af 9 prøver); HPV 16 blev detekteret i en biopsi foretaget ved måned51 (i 1 ud af 9 prøver), og HPV 56 blev detekteret i 3 ud af 9 prøver i væv, der blev udtaget under LEEP ved måned 52.***Patienterne blev fulgt i op til 4 år (median 3,6 år).Bemærk: Punktestimater og konfidensintervaller er justeret for person-opfølgningstidspunkt.

Ved studieafslutning og i de kombinerede protokoller var:Effekten af Gardasil imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN 1 95,9 % (95 % CI: 91,4; 98,4),Effekten af Gardasil imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN (1, 2, 3) eller AIS 96,0 % (95 % CI:92,3; 98,2),Effekten af Gardasil imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret VIN2/3 og VaIN 2/3 henholdsvis 100 % (95% CI: 67,2; 100) og 100 % (95 % CI: 55,4; 100),8

Effekten af Gardasil imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede kondylomer 99,0 % (95 % CI: 96,2; 99,9).I protokol 012 var effekten af Gardasil med udgangspunkt i 6-måneders definitionen af persisterendeinfektion [prøver positive ved 2 eller flere følgende besøg efter hinanden med et interval på 6 måneder(�1 måned) eller længere] henholdsvis 98,7 % (95 % CI: 95,1; 99,8) for HPV 16, og 100 % (95 % CI:93,2; 100) for HPV 18 efter en opfølgning på op til 4 år (gennemsnitligt 3,6 år). For 12-månedersdefinitionen af persisterende infektion, var effekten henholdsvis 100 % (95 % CI: 93,9; 100) for HPV16, og 100 % (95 % CI: 79,9; 100) for HPV 18.Effekt hos kvinder med tegn på HPV 6-, 11-, 16- eller 18-infektion eller sygdom på dag 1Der var ingen evidens for beskyttelse imod sygdom forårsaget af vaccine-HPV-typer, over for hvilkekvinder var PCR-positive på dag 1. Kvinder, som allerede var inficeret med en eller flere vaccine-relaterede HPV-typer forud for vaccination, var beskyttet imod klinisk sygdom forårsaget af deresterende vaccine-HPV-typer.Effekt hos kvinder med eller uden forudgående infektion eller sygdom grundet HPV 6, 11, 16 eller 18Den modificerede intention to treat (ITT) population inkluderede kvinder uanset baseline HPV-statuspå dag 1, der fik mindst en vaccination, og for hvem registrering af sygdomstilfælde påbegyndtes 1måned efter administration af første dosis. Ved rekruttering ligner denne population den generellekvindelige befolkning for så vidt angår forekomst af HPV-infektion eller -sygdom. Resultaterne eropsummeret i tabel 3.Tabel 3: Effekt af Gardasil imod high-grade cervixlæsioner i den modificerede ITT-population, derinkluderer kvinder uanset baseline HPV-statusGardasilPlaceboGardasilPlaceboAntaltilfældeAntalpersoner*1229.831839.83159.831AntaltilfældeAntalpersoner*2019.8961279.896119.896% Effekt**Ved 2 år(95 % CI)39,0(23,3; 51,7)34,3(12,7; 50,8)54,3(<0; 87,6)AntaltilfældeAntalpersoner*1469.8361039.83669.836AntaltilfældeAntalpersoner*3039.9041919.904159.904%Effekt**vedstudietsafslutning(95 % CI)51,8(41,1; 60,7)46,0(31,0; 57,9)60,0(<0; 87,3)

HPV 16- ellerHPV 18-relateretCIN 2/3 eller AISHPV 16/18-relateret CIN 3HPV 16/18-relateret AIS

*Antal personer med mindst et opfølgningsbesøg efter 30 dage efter dag 1**Procentueleffekt beregnes ud fra de kombinerede protokoller. Effekten over for HPV 16/18-relateret CIN 2/3 eller AIS erbaseret på data fra protokollerne 005 (kun HPV 16-relaterede effektmål), 007, 013 og 015. Patienterne blev fulgt i op til 4 år(median 3,6 år).Bemærk: Punktestimater og konfidensintervaller er justeret for opfølgningstid.

Effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret VIN 2/3 var 73,3 % (95 % CI: 40,3; 89,4), imod HPV 6-,11-, 16-, 18-relateret VaIN 2/3 var den 85,7 % (95 % CI: 37,6; 98,4) og imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede kondylomer 80,3 % (95 % CI: 73,9; 85,3) i de kombinerede protokoller vedstudieafslutning.På dag 1 havde sammenlagt 12 % af den kombinerede studiepopulation en abnorm Pap-test, der kunneindikere CIN. Vaccinens effekt forblev høj hos kvinder, som havde en abnorm Pap-test på dag 1, ogsom var naive over for de relevante vaccine-HPV-typer på dag 1. Der blev ikke set nogenvaccineeffekt hos kvinder, som havde en abnorm Pap-test ved dag 1, og som allerede var inficeret medde relevante vaccine-HPV-typer ved dag 1.Beskyttelse imod den overordnede byrde af cervikal HPV-sygdom hos 16- til 26-årige kvinder

Gardasils virkning på den overordnede risiko for cervikal HPV-sygdom (dvs. sygdom forårsaget afenhver HPV-type) blev evalueret fra og med 30 dage efter den første dosis hos 17.599 personerrekrutteret til de to fase III-effektstudier (protokollerne 013 og 015). Hos kvinder, som var naive overfor 14 almindeligt forekommende HPV-typer, og som havde en negativ Pap-test ved dag 1, havdeGardasil ved studieafslutning reduceret incidensen af CIN 2/3 eller AIS forårsaget af vaccine- ellerikke-vaccine-HPV-typer med 42,7 % (95 % CI: 23,7; 57,3) og af kondylomer med 82,8 % (95 % CI:74,3; 88,8).Eftersom Gardasil ikke påvirker forløbet af infektioner eller sygdom, som er til stede vedvaccinationens påbegyndelse, var fordelen ved vaccinen for så vidt angår den overordnede forekomstaf CIN 2/3 eller AIS (forårsaget af enhver HPV-type) og af kondylomer meget lavere i denmodificerede ITT-population med en reduktion på henholdsvis 18,4 % (95 % CI: 7,0; 28,4) og 62,5 %(95 % CI: 54,0; 69,5).Virkning på definitive cervikale behandlingsprocedurerGardasils virkning på frekvensen af definitive cervikale behandlingsprocedurer uanset udløsendeHPV-typer blev evalueret hos 18.150 personer rekrutteret til protokollerne 007, 013 og 015. I denHPV-naive population (naive over for 14 almindeligt forekommende HPV-typer og med negativ Pap-test ved dag 1) reducerede Gardasil antallet af kvinder, som fik foretaget en definitiv cervikalbehandlingsprocedure (Loop Electro-Excision Procedure eller koldknivskonisering) med 41,9 % (95% CI: 27,7; 53,5). I ITT-populationen var den tilsvarende reduktion 23,9 % (95 % CI: 15,2; 31,7).Effekt af krydsbeskyttelseGardasils virkning over for CIN (af enhver grad) og CIN 2/3 eller AIS forårsaget af 10 ikke-vaccine-HPV-typer (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), der er strukturelt relateret til HPV 16 ellerHPV 18, blev evalueret i den kombinerede fase III-effektdatabase (N = 17.599) efter en medianopfølgningstid på 3,7 år (ved studieafslutning). Effekt over for sygdoms-endepunkter forårsaget afpræspecificerede kombinationer af ikke-vaccine-HPV-typer blev målt. Studierne var ikke designet tilat vurdere effekten over for sygdom forårsaget af individuelle HPV-typer.Den primære analyse blev udført på type-specifikke populationer, hvor det var et krav, at kvinder varnegative for den type, der blev analyseret for, men kunne være positive for andre HPV-typer (96 % afden samlede population). Den primære analyse efter 3 år nåede ikke statistisk signifikans for allepræspecificerede endepunkter. De endelige resultater ved studieafslutning for den kombineredeincidens af CIN 2/3 eller AIS i denne population efter en median opfølgningstid på 3,7 år er vist i tabel4. For de sammensatte endepunkter blev der påvist en statistisk signifikant effekt over for sygdomforårsaget af HPV-typer, der fylogenetisk var relateret til HPV 16 (primært HPV 31), mens der ikkesås nogen statistisk signifikant effekt for HPV-typer, der fylogenetisk var relateret til HPV 18(herunder HPV 45). For de 10 individuelle HPV-typer var der alene statistisk signifikans for HPV 31.

Tabel 4: Resultater for CIN 2/3 eller AIS hos type-specifikke HPV-naive personer

†

(resultater vedstudieafslutning)Naive over for ≥ 1 HPV-typeSammensat endepunkt(HPV 31/45)‡(HPV31/33/45/52/58)§10ikke-vaccine-HPV-typer║HPV-16-relaterede typer(A9 arter)HPV31HPV33HPV35HPV52HPV58HPV-18-relaterede typer (A7 arter)HPV39HPV45HPV59A5 arter(HPV 51)A6 arter(HPV 56)†‡§║

Gardasiltilfælde34111162111232913442434151193434

Placebotilfælde601502111575236155235462411154130

% Effekt43,2 %25,8 %23,0 %29,1 %55,6 %19,1 %13,0 %14,7 %31,5 %25,9 %37,5 %0,0 %39,9 %16,3 %-13,7 %

95 % CI12,1; 63,94,6; 42,55,1; 37,79,1; 44,926,2; 74,1†<0; 52,1†<0; 61,9†<0; 44,2†<0; 61,0†<0; 53,9<0; 69,5†<0; 60,7†<0; 76,8†<0; 48,5†<0; 32,5†

Studierne var ikke designet til at vurdere effekt over for sygdom forårsaget af individuelle HPV-typer.Effekt var baseret på reduktion af HPV 31-relateret CIN 2/3 eller AISEffekt var baseret på reduktion af HPV 31-, 33-, 52- og 58-relateret CIN 2/3 eller AISInkluderer assay-identificerede ikke-vaccine-HPV-typer 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 og 59.

Effekt hos kvinder fra 24 til 45 årGardasils effekt hos kvinder fra 24 til 45 år blev vurderet i et klinisk, placebo-kontrolleret,dobbeltblindet, randomiseret fase III-studie (protokol 019, FUTURE III) med i alt 3.817 kvinder, somblev inkluderet og vaccineret uden forudgående screening for tilstedeværelsen af HPV-infektion.De primære effektmål omfattede den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- eller 18- samt HPV16- eller 18-relateret persisterende infektion (6 måneders definition), kondylomer, vulva- ogvaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancere. Median opfølgningstid var 4,0 år.Effekt hos kvinder, naive over for de(n) relevante vaccine HPV-typerDe primære effektanalyser blev udført i per-protokol effekt (PPE) populationen (dvs. alle 3vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentlige afvigelser fra studieprotokollen ognaive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis(måned 7)). Måling af effekt blev påbegyndt efter kontrolbesøget i måned 7. Pårekrutteringstidspunktet var i alt 67 % af personerne naive (PCR-negative og seronegative) over foralle 4 HPV-typer .Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og 18-relateretpersisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS ogcervixcancer var 88,7 % (95 % CI: 78,1; 94,8).Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 16- eller 18-relateret persisterendeinfektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancer var 84,7 %(95 % CI: 67,5, 93,7).Effekt hos kvinder med og uden tidligere infektion eller sygdom, som skyldes HPV 6, 11, 16 eller 18Fuldt analysesæt (også kaldt ITT-populationen) inkluderede kvinder uanset baseline HPV-status pådag 1, som fik mindst en vaccination, og hvor registrering af endepunkter påbegyndtes på dag 1. Ved11

rekruttering ligner denne population den generelle kvindelige befolkning med hensyn til prævalens afHPV-infektion eller sygdom.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og 18-relateretpersisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner og alle grader af CIN, AIS ogcervixcancere var 47,2 % (95 % CI: 33,5; 58,2).Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 16- eller 18-relateret persisterendeinfektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancere var 41,6% (95 % CI: 24,3; 55,2).Effekt hos kvinder (16-45 år) med tegn på tidligere HPV-infektion med en af vaccinetyperne(seropositiv), men som ikke længere var detekterbar (PCR-negativ) på starttidspunktet for vaccinationI post hoc analyser af personer (der fik mindst én vaccination) med tegn på tidligere HPV-infektionmed en af vaccinetyperne (seropositiv), men som ikke længere var detekterbar (PCR-negativ) påstarttidspunkt for vaccination) var Gardasils forebyggende effekt over for recidiv forårsaget af densamme HPV type 100 % (95 % CI: 62,8; 100,0; 0versus12 tilfælde [n = 2.572 i poolede studier medunge kvinder]) mod HPV 6-, 11-, 16- og 18 relateret CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 og kondylomer hoskvinder 16-26 år. Effekten mod HPV 16- og 18-relateret persisterende infektion var 68,2 % (95 % CI:17,9, 89,5; 6versus20 tilfælde [n = 832 fra studier med unge og voksne kvinder]) hos kvinder 16-45år.Effekt hos mænd fra 16 til 26 årEffekten blev vurderet imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede kondylomer, penil/perineal/perianalintraepitelial neoplasi (PIN) grad 1/2/3 og persisterende infektion.Gardasils effekt hos 16-26-årige mænd blev vurderet i et klinisk, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet,randomiseret fase III-studie (Protokol 020) med i alt 4.055 mænd, der blev inkluderet og vaccineretuden forudgående screening for tilstedeværelse af HPV-infektion. Median opfølgningstid var 2,9 år.Effekten imod anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) og analcancer samt intraanal persisterendeinfektion blev vurderet i en undergruppe på 598 mænd (GARDASIL = 299; placebo = 299) i Protokol020, der identificerede sig selv som mænd, som har sex med mænd (MSM-population).MSM har en større risiko for anal HPV-infektion i forhold til den almene befolkning, og den absoluttegevinst ved vaccination med henblik på forebyggelse af analcancer i den almene befolkning forventesat være meget lav.Hiv-infektion var eksklusionskriterium (se også pkt. 4.4).Effekt hos mænd, der er naive over for de relevante vaccine-HPV-typerDe primære effektanalyser for vaccine-HPV-typer (HPV 6, 11, 16, 18) blev udført i per-protokoleffekt (PPE)-populationen (dvs. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentligeafvigelser fra protokollen og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil1 måned efter tredje dosis (måned 7)). Måling af effekt blev påbegyndt efter kontrolbesøget i måned 7.I alt var 83 % af mændene (87 % af de heteroseksuelle mænd og 61 % af MSM) naive (PCR-negativeog seronegative) over for alle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet.Anal intraepitelial neoplasi (AIN) grad 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) blev anvendt somsurrogatmarkør for analcancer i de kliniske studier.Resultaterne for relevante effektmål analyseret ved studiets afslutning (median opfølgningstid = 2,412

år) i per-protokol-populationen er gengivet i Tabel 5. Der blev ikke påvist effekt imod PIN grad 1/2/3.Tabel 5: Effekt af Gardasil imod eksterne genitale læsioner hos PPE*-populationen af mænd på16-26 år

GardasilPlacebo% Effekt (95 % CI)EffektmålNAntal tilfældeNAntal tilfældeHPV 6/11/16/18-relaterede eksterne genitale læsionerEksterne genitale læsioner1.39431.4043290,6 (70,1; 98,2)Kondylomer1.39431.4042889,3 (65,3; 97,9)PIN 1/2/31.39401.4044100,0 (-52,1; 100,0)* Personerne i PPE-populationen fik alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, havde ingen væsentlige afvigelser,og var naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil 1 måned efter 3. dosis (måned 7).

Ved studieafslutning viste analysen for anallæsioner i MSM-populationen (median opfølgningstid var2,15 år) en forebyggende effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret AIN 2/3 74,9 % (95 % CI 8,8;95,4; 3/194versus13/208) og imod HPV 16 - eller 18-relateret AIN 2/3 86,6 % (95 % CI 0,0; 99,7;1/194versus8/208).Effekt hos mænd med eller uden forudgående infektion eller sygdom på grund af HPV 6, 11, 16 eller18Fuldt analysesæt inkluderede mænd uanset baseline-HPV-status på dag 1, som fik mindst 1vaccination og hvor registrering af endepunkter påbegyndtes på dag 1. Ved rekruttering ligner dennepopulation den generelle mandlige befolkning med hensyn til prævalens af HPV-infektion eller -sygdom.Gardasils effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede kondylomer var 68,1 % (95 % CI: 48,8; 79,3).Gardasils effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede AIN 2/3 og HPV 16- eller 18-relaterede AIN 2/3i MSM-substudiet var 54,2 % (95 % CI: 18,0; 75,3; 18/275versus39/276) og 57,5 % (95 % CI: -1,8;83,9; 8/275versus19/276 tilfælde).Beskyttelse mod den overordnede byrde af HPV-sygdom hos 16-26-årige mændGardasils indflydelse på den overordnede risiko for eksterne genitale læsioner blev evalueret efter denførste dosis hos 2.545 personer rekrutteret i fase III-effektstudiet (Protokol 020). Hos mænd, som varnaive over for 14 almindeligt forekommende HPV-typer, reducerede Gardasil forekomsten af eksternegenitale læsioner forårsaget af vaccine- eller ikke-vaccine-HPV-typer med 81,5 % (95 % CI: 58,0;93,0). Eftersom Gardasil ikke påvirker forløbet af infektioner eller sygdom, som er til stede vedvaccinationens påbegyndelse, var fordelen ved vaccinen for så vidt angår den overordnede forekomstaf EGL lavere i fuldt analysesæt (fullanalysis set−FAS)-populationen med en reduktion på 59,3 %(95 % CI: 40,0; 72,9).Virkningen på biopsi- og definitive behandlingsprocedurerGardasils indflydelse på frekvensen af biopsi og behandling af EGL, uanset kausal HPV-type blevevalueret hos 2.545 personer rekrutteret til Protokol 020. I den HPV-naive population (naive over for14 almindeligt forekommende HPV-typer) reducerede Gardasil andelen af mænd, der fik foretaget enbiopsi, med 54,2 % (95 % CI: 28,3; 71,4), og andelen, som fik behandling, med 47,7 % (95 % CI:18,4; 67,1), ved slutningen af studiet. I FAS-populationen var den tilsvarende reduktion 45,7 % (95 %CI: 29,0; 58,7) og 38,1 % (95 % CI: 19,4; 52,6).ImmunogenicitetAnalyser til måling af immunresponsMan har for HPV-vacciner ikke kunne identificere et minimums antistofniveau, som er associeret med13

beskyttelse.Gardasils immunogenicitet vurderedes hos 20.132 (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409) piger ogkvinder i alderen 9 til 26 år, hos 5.417 (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308) drenge og mænd ialderen 9 til 26 år samt hos 3.819 kvinder mellem 24 til 45 år (Gardasil n = 1.911, placebo n = 1.908).Typespecifikke immunanalyser, kompetitiv Luminex-baseret immunanalyse (cLIA) medtypespecifikke standarder blev brugt til at vurdere immunogenicitet for hver af vaccinetyperne. Denneanalyse måler antistoffer imod en enkelt neutraliserende epitop for hver enkelt af HPV-typerne.Immunrespons over for Gardasil 1 måned efter 3. dosisI de kliniske studier af kvinder mellem 16 og 26 år blev i alt 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % og 99,5 % af dekvinder, der fik Gardasil, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV-18seropositive én måned efter 3. dosis. I det kliniske studie af kvinder mellem 24 og 45 år, blev 98,4 %,98,1 %, 98,8 % og 97,4 % af de kvinder, der fik Gardasil, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 seropositive én måned efter 3. dosis. I det kliniske studie af mænd mellem 16til 26 år blev i alt 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % og 97,4 % af de personer, der fik Gardasil, anti-HPV 6-,anti-HPV 11-, anti-HPV 16- og anti-HPV 18-seropositive én måned efter 3. dosis. Gardasil fremkaldtehøje anti-HPV geometriske middeltitre (GMT’er) én måned efter 3. dosis i alle testede aldersgrupper.Som forventet var de observerede antistoftitre lavere hos kvinder fra 24 til 45 år (protokol 019) endhos kvinder fra 16 til 25 år.Anti-HPV-niveauerne hos personer i placebogruppen, som havde overstået en HPV-infektion(seropositive og PCR-negative), var væsentligt lavere end dem, der induceredes af vaccinen. Hertilkommer, at anti-HPV-niveauerne (GMT’er) hos vaccinerede personer forblev på eller over serostatus-cut-off under langtidsopfølgningen i fase III-studierne (se afsnittet om ”Persistens af Gardasilsimmunrespons i kliniske studier”).Gardasils effekt hos kvinder overført på pigerEt klinisk studie (Protokol 016) sammenlignede Gardasils immunogenicitet i 10- til 15-årige piger,med den der sås i 16- til 23-årige kvinder. I vaccinegruppen blev 99,1 til 100 % seropositive for allevaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis.Tabel 6 sammenligner anti-HPV 6, 11, 16 og 18 GMT’er 1 måned efter 3. dosis hos 9 til 15-årigepiger med de tilsvarende værdier for 16 til 26-årige kvinder.Tabel 6: Immunogenicitetssammenligning mellem 9- til 15-årige piger og 16- til 26-årige kvinder(per-protokol-population) baseret på titre målt med cLIA9- til 15-årige piger(Protokol 016 og 018)NGMT (95 % CI)9159.29 (874; 987)9151.303 (1.223; 1.388)9134.909 (4.548; 5.300)9201.040 (965; 1.120)16- til 26-årige kvinder(Protokol 013 og 015)NGMT (95 % CI)2.631543 (526; 560)2.655762 (735; 789)2.5702.294 (2.185; 2.408)2.796462 (444; 480)

HPV 6HPV 11HPV 16HPV 18

Anti-HPV-responser ved måned 7 blandt 9 til 15 år gamle piger var ikke mindre end anti-HPV-responser i 16 til 26 år gamle kvinder, for hvem effekten var blevet bestemt i fase III-studierne.Immunogenicitet var relateret til alder, og anti-HPV-niveauer ved måned 7 var signifikant højere iunge personer under 12-års alderen end i dem, der var over denne alder.På grundlag af denne immunogenicitetssammenligning antages der at være en sammenligneligeffekt af Gardasil hos 9- til 15-årige piger.

Gardasils effekt hos mænd overført til drengeTre kliniske studier (Protokollerne 016, 018 og 020) blev brugt til at sammenligne Gardasilsimmunogenicitet hos 9-15-årige drenge med den, der sås hos 16-26-årige mænd. I vaccinegruppenblev 97,4 til 99,9 % seropositive over for alle vaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis.Tabel 7 sammenligner anti-HPV 6, 11, 16 og 18 GMT’er 1 måned efter 3. dosis hos 9-15-årige drengemed de tilsvarende for 16-26-årige mænd.Tabel 7: Immunogenicitetssammenligning mellem 9-15-årige drenge og 16-26-årige mænd (per-protokol-population) baseret på titre målt med cLIA9-15-årige drenge16-26-årige mændHPV 6HPV 11HPV 16HPV 18N884885882887GMT (95 % CI)1.038 (964; 1.117)1.387 (1.299; 1.481)6.057 (5.601; 6.549)1.357 (1.249; 1.475)N1.0931.0931.1361.175GMT (95 % CI)448 (419; 479)624 (588; 662)2.403 (2.243; 2.575)403 (375; 433)

GMT- Geometrisk gennemsnitstiter i mMU/ml (mMU = milli-Merck-enheder)

Anti-HPV-respons i måned 7 hos 9-15-årige drenge antages at være sammenlignelige med anti-HPV-respons hos 16-26-årige mænd, for hvem effekten var blevet bestemt i fase III-studierne.Immunogenicitet var relateret til alder, og anti-HPV-niveauet ved måned 7 var signifikant højere hosunge personer.På grundlag af denne immunogenicitetssammenligning antages der at være sammenlignelig effekt afGardasil hos 9-15-årige drenge.Persistens af Gardasils immunrespons i kliniske studierHos kvinder i alderen fra 16 til 26 år var den længste opfølgning af immunogenicitet i protokol 007,hvor der sås høje niveauer af anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 GMT’er vedmåned 7. GMT’erne faldt frem til måned 24, hvorefter de stabiliseredes indtil måned 60.Immunitetens præcise varighed efter en 3-dosis serie er ikke blevet fastlagt.Ved afslutning af fase III-studierne af kvinder i alderen fra 16 til 26 år var i alt 90 %, 95 %, 98 % og60 % af de kvinder, der fik Gardasil i en per-protokol immunogenicitetspopulation, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 seropositive målt med cLIA.I fase III-studiet af kvinder i alderen 24 til 45 år var 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % og 47,9 % af de kvinder,der fik Gardasil i per-protokol immunogenicitetspopulationen, anti-HPV 6-, anti-HPV 11-, anti-HPV16- henholdsvis anti-HPV 18-seropositive målt med cLIA efter en median opfølgningstid på 4,0 år.I fase III-studiet af mænd i alderen 16 til 26 år var i alt 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % og 57,1 % af depersoner, der fik Gardasil i en per-protokol immunogenicitetspopulation, henholdsvis anti-HPV 6-,anti-HPV 11-, anti-HPV 16- og anti-HPV 18-seropositive målt med cLIA efter en medianopfølgningstid på 2,9 år.I den længerevarende opfølgning af kvinder fra 16 til 45 år og mænd fra 16 til 26 år var de personer,der var seronegative over for anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 i cLIA, stadigbeskyttet mod klinisk sygdom ved studiets afslutning.Evidens for immunhukommelsesrespons (anamnestisk respons)Der sås evidens for immunhukommelsesrespons hos vaccinerede kvinder, som var seropositive over15

for de(n) relevante HPV-type(r) forud for vaccination. Desuden udviste en undergruppe af devaccinerede kvinder, som modtog en belastningsdosis af Gardasil 5 år efter påbegyndelsen afvaccinationerne en hurtig og kraftig immunhukommelsesrespons. Responsen oversteg det anti-HPVGMT, der sås 1 måned efter dosis 3.Hiv-inficerede forsøgspersonerEt studie, som dokumenterer Gardasils sikkerhed og immunogenicitet, blev gennemført med 126 hiv-inficerede forsøgspersoner i alderen fra 7 til12 år (hvoraf 96 fik Gardasil). Serokonversion over foralle fire antigener forekom hos flere end 96 % af forsøgspersonerne. GMT´erne var noget lavere endrapporteret i studier med ikke-hiv-inficerede forsøgspersoner på samme alder. Den kliniske relevans afdet lavere respons er ikke kendt. Sikkerhedsprofilen var sammenlignelig med den set i studier medforsøgspersoner, som ikke var inficeret med hiv. Vaccinationen påvirkede ikke CD4% eller plasma-hiv-RNA.5.2Farmakokinetiske egenskaber

Ikke relevant.5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De non-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle studier af enkelt oggentagen dosistoksicitet og lokal tolerance.Gardasil inducerede et specifikt antistofrespons mod HPV-type 6, 11, 16 og 18 i drægtige rotter efteren eller flere intramuskulære injektioner. Antistoffer over for alle fire HPV-typer overførtes tilafkommet under drægtighedsperioden og muligvis under diegivningen. Der var ingenbehandlingsrelaterede effekt på afkommets udvikling, opførsel, reproduktion eller fertilitet.GARDASIL indgivet til hanrotter med fuld human dosis (120 mikrogram total protein) havde ingenindflydelse på reproduktionsevne, herunder fertilitet, spermtal eller spermmotilitet og der var ingenbetydelige vaccine-relaterede eller histomorfologiske ændringer i testiklerne og ingen effekt påtestikelvægten.6.6.1FARMACEUTISKE OPLYSNINGERFortegnelse over hjælpestoffer

Natriumchlorid,L-histidin,polysorbat 80natriumboratvand til injektionsvæskerVedr. adjuvans, se pkt. 2.6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikkeblandes med andre lægemidler.6.33 år6.4Særlige opbevaringsforholdOpbevaringstid

Opbevares i køleskab (2�C - 8�C).Må ikke nedfryses. Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys.6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

0,5 ml suspension i et hætteglas (glas) med prop (FluroTec-belagt eller Teflon-belagtklorbutylelastomer) og aftagelig plasthætte (aluminium krympebånd) i en pakkestørrelse på 1,10 eller 20 stk.Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres.6.6Særlige forholdsregler ved bortskaffelse og anden håndtering

Vaccinen skal anvendes som leveret; ingen fortynding eller rekonstitution er nødvendig. Hele denanbefalede dosis af vaccinen bør anvendes.Ryst omhyggeligt før brug. For at opretholde vaccinen i suspension skal den omrystes omhyggeligtumiddelbart før indgivelsenParenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning forud for indgivelse. Kasservaccinen, hvis der ses partikler, eller hvis den fremstår misfarvet.Anvendelse af hætteglas med enkeltdosisTræk 0,5 ml vaccinedosis ud af enkeltdosishætteglasset ved hjælp af en steril kanyle og sprøjte, der erfri for konserveringsmidler, antiseptiske midler og rensemidler. Når der er gået hul på enkeltdosis-hætteglasset, skal den udtrukne vaccine bruges med det samme og hætteglasset bortskaffes.BortskaffelseIkke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.7.INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrig8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/001EU/1/06/357/002EU/1/06/357/0189.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. september 2006Dato for seneste fornyelse: 22. september 201110.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturshjemmesidehttp://www.ema.europa.eu/.

LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil suspension til injektion i fyldt sprøjte.Human papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

20 mikrogram40 mikrogram40 mikrogram20 mikrogram

Suspension til injektion i fyldt sprøjte.Før omrystning kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvidt præcipitat (bundfald). NårGardasil omrystes grundigt, bliver den til en hvid, uklar væske.4.4.1KLINISKE OPLYSNINGERTerapeutiske indikationer

Gardasil er en vaccine til brug fra 9 års alderen til forebyggelse af:-præmaligne, genitale læsioner (cervikale, vulvale og vaginale) og cervixcancer kausalt relaterettil visse onkogene typer af human papillomavirus (HPV).-kondylomer (condyloma acuminata) kausalt relateret til specifikke HPV-typer.Se afsnit 4.4 og 5.1 for vigtig information om de data, der understøtter denne indikation.Gardasil skal anvendes i overensstemmelse med officielle anbefalinger.4.2Dosering og indgivelsesmåde

forekomsten af forskellige HPV-typer.Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig cervikal screening. Eftersom ingen vaccine er 100% effektiv, og Gardasil ikke vil yde beskyttelse mod alle HPV typer eller mod eksisterende HPV-infektioner, er rutinemæssig cervikal screening fortsat af yderste vigtighed og skal udføres ioverensstemmelse med lokale retningslinjer.Vaccinens sikkerhed og immunogenicitet er vurderet hos personer i alderen fra 7 til 12 år, som varinficeret med humant immundefektvirus (hiv) (se pkt. 5.1). Personer med svækket immunforsvar kanhave reduceret antistofrespons på aktiv immunisering. Dette gælder, uanset om det svækkedeimmunforsvar skyldes kraftig immunsuppressiv terapi, en genetisk defekt, eller andre årsager.Denne vaccine bør gives med forsigtighed til personer med trombocytopeni ellerkoagulationsforstyrrelser, da der kan opstå blødning efter en intramuskulær indgivelse i dissepersoner.Beskyttelsens varighed er for tiden ikke kendt. Der er blevet observeret beskyttende effekt i 4,5 årefter gennemførelse af 3-dosisserien. Opfølgningsstudier over længere tid pågår (se pkt. 5.1).Der findes ingen data vedrørende sikkerhed, immunogenicitet eller effekt, der kan understøtte, atGardasil skiftes ud med andre HPV-vacciner.4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

GraviditetDer er ikke udført specifikke studier af vaccinen hos gravide kvinder. I løbet af den kliniskeudvikling forud for godkendelsen rapporterede 3.819 kvinder (vaccine = 1.894, placebo = 1.925)20

imidlertid mindst ét tilfælde af graviditet. Der var ingen signifikant forskel i typen af medfødtemisdannelser eller i hyppigheden af graviditeter med komplikationer hos personer, der fik Gardasil,og personer, der fik placebo. Disse data for gravide kvinder (flere end 1.000 kvinder eksponeret)indikerer hverken misdannelser eller føto/neonatal toksicitet.Data på Gardasil indgivet under graviditet indikerede ingen sikkerhedsrisiko. Disse data er dog ikketilstrækkelige til at anbefale brug af Gardasil under graviditet. Vaccination bør udsættes tilgraviditeten er afsluttet.AmningI de kliniske studier fik ammende mødre Gardasil eller placebo i løbet af vaccinationsperioden.Andelen af bivirkninger/uønskede hændelser hos moderen og det ammede barn var sammenligneligefor vaccinegruppen og placebogruppen. Endvidere var vaccine-immunogeniciteten sammenligneligblandt ammende mødre og kvinder, der ikke ammede i forbindelse med indgivelsen af vaccinen.Gardasil kan derfor bruges under amning.FertilitetDyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige påvirkninger med hensyn tilreproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Der blev ikke observeret nogen effekt på fertiliteten hos hanrotter(se pkt. 5.3).4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner.4.8Bivirkninger

Tabel 1 indeholder desuden bivirkninger, der er indberettet spontant under anvendelse af Gardasil eftermarkedsføring over hele verden. Eftersom disse bivirkninger er indberettet frivilligt fra en populationaf ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme hyppigheden pålideligt eller at fastlægge enårsagssammenhæng med eksponering for vaccinen. Derfor er hyppigheden af disse bivirkningerbetegnet som "ikke kendt".Tabel 1: Bivirkninger efter indgivelse af Gardasil i kliniske studier og fra bivirkningsovervågningefter markedsføring.SystemorganklasseInfektioner og parasitæresygdommeBlod- og lymfesystemImmunsystemetNervesystemetHyppighedIkke kendtIkke kendtIkke kendtMegetalmindeligIkke kendtAlmindeligIkke kendtAlmindeligIkke kendtMegetalmindeligAlmindeligIkke kendtBivirkningerCellulitis på injektionsstedetIdiopatisk trombocytopenisk purpura*,lymfadenopati*Overfølsomhedsreaktioner, herunderanafylaktiske/anafylaktoide reaktioner*HovedpineSvimmelhed1*,Guillain-Barré-syndrom*,synkope undertiden efterfulgt aftoniske/kloniske kramper*KvalmeOpkastning*Smerter i ekstremiteterArtralgi*, myalgi*På injektionsstedet: erytem, smerter, hævelserPyreksiPå injektionsstedet: hæmatom, pruritusAsteni*, kulderystelser*, træthed*,utilpashed*

Mave-tarm-kanalenKnogler, led, muskler ogbindevævAlmene symptomer ogreaktioner påadministrationsstedet

forsøgspersonerne var intensiteten af bivirkningerne rapporteret som mild til moderat.4.9Overdosering

protokollerne 007, 013 og 015. Median opfølgningstid i disse studier var 4,0; 3,0; 3,0 og 3,0 år forhenholdsvis protokol 005, protokol 007, protokol 013 og protokol 015. Median opfølgningstid i dekombinerede protokoller (005, 007, 013 og 015) var 3,6 år. Resultater fra de individuelle studierunderstøtter resultaterne fra den kombinerede analyse. Gardasil var effektiv mod HPV-sygdomforårsaget af hver af de fire vaccine-HPV-typer. Ved studieafslutning blev de personer, der varrekrutteret til de to fase III-studier (protokol 013 og protokol 015), fulgt i op til 4 år (median 3,7 år).Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) og adenocarcinoma insitu (AIS) blev anvendt som en surrogatmarkør for cervikal cancer i de kliniske studier.Effekt hos kvinder, der var naive over for de(n) relevante vaccine-HPV-type(r)De primære effektanalyser for vaccine-HPV-typer (HPV 6, 11, 16 og 18) blev udført i per-protokoleffekt (PPE) populationen (dvs. alle tre vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingenvæsentlige afvigelser fra studieprotokollen og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud forførste dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis (måned 7). Måling af effekt blev påbegyndt efterkontrolbesøget i måned 7. I alt var 73 % af kvinderne naive (PCR-negative og seronegative) over foralle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet.Resultater for relevante effektmål analyseret 2 år efter rekruttering og ved studiets afslutning (medianvarighed for opfølgning = 3,6 år) i per-protokol populationen er gengivet i tabel 2.I en supplerende analyse blev Gardasils effekt mod HPV 16/18-relateret CIN 3 og AIS evalueret.Tabel 2: Analyse af Gardasils effekt imod high-grade cervixlæsioner i PPE-populationenGardasilPlaceboGardasilPlaceboAntaltilfældeAntalpersoner*08.48708.48708.487AntaltilfældeAntalpersoner*538.460298.46068.460% Effektved 2 år(95 % CI)100,0(92,9; 100,0)100(86,5; 100,0)100(14,8; 100,0)AntaltilfældeAntalpersoner *2**8.4932**8.49308.493AntaltilfældeAntalpersoner*1128.464648.46478.464% Effekt***ved studietsafslutning(95 % CI)98,2(93,5; 99,8)96,9(88,4; 99,6)100(30,6; 100,0)

HPV 16/18-relateretCIN 2/3 eller AISHPV 16/18-relateretCIN 3HPV 16/18-relateretAIS

*Antal personer med mindst et opfølgningsbesøg efter måned 7.** Baseret på virologiske evidens er det ene tilfælde af CIN 3 hos en patient, der var kronisk inficeret med HPV 52,sandsynligvis kausalt relateret til HPV 52. HPV 16 blev kun fundet i 1 af 11 prøver (ved måned 32,5) og blev ikke påvist ivæv, der blev udtaget under LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). Det andet tilfælde af CIN 3 blev observeret hos enpatient, der var inficeret med HPV 51 på dag 1 (i 2 ud af 9 prøver); HPV 16 blev detekteret i en biopsi foretaget ved måned51 (i 1 ud af 9 prøver), og HPV 56 blev detekteret i 3 ud af 9 prøver i væv, der blev udtaget under LEEP ved måned 52.***Patienterne blev fulgt i op til 4 år (median 3,6 år).Bemærk: Punktestimater og konfidensintervaller er justeret for person-opfølgningstidspunkt.

I protokol 012 var effekten af Gardasil med udgangspunkt i 6-måneders definitionen af persisterendeinfektion [prøver positive ved 2 eller flere følgende besøg efter hinanden med et interval på 6 måneder(�1 måned) eller længere] henholdsvis 98,7 % (95 % CI: 95,1; 99,8) for HPV 16, og 100 % (95 % CI:93,2; 100) for HPV 18 efter en opfølgning på op til 4 år (gennemsnitligt 3,6 år). For 12-månedersdefinitionen af persisterende infektion, var effekten henholdsvis 100 % (95 % CI: 93,9; 100) for HPV16, og 100 % (95 % CI: 79,9; 100) for HPV 18.Effekt hos kvinder med tegn på HPV 6-, 11-, 16- eller 18-infektion eller sygdom på dag 1Der var ingen evidens for beskyttelse imod sygdom forårsaget af vaccine-HPV-typer, over for hvilkekvinder var PCR-positive på dag 1. Kvinder, som allerede var inficeret med en eller flere vaccine-relaterede HPV-typer forud for vaccination, var beskyttet imod klinisk sygdom forårsaget af deresterende vaccine-HPV-typer.Effekt hos kvinder med eller uden forudgående infektion eller sygdom grundet HPV 6, 11, 16 eller 18Den modificerede intention to treat (ITT) population inkluderede kvinder uanset baseline HPV-statuspå dag 1, der fik mindst en vaccination, og for hvem registrering af sygdomstilfælde påbegyndtes 1måned efter administration af første dosis. Ved rekruttering ligner denne population den generellekvindelige befolkning for så vidt angår forekomst af HPV-infektion eller -sygdom. Resultaterne eropsummeret i tabel 3.Tabel 3: Effekt af Gardasil imod high-grade cervixlæsioner i den modificerede ITT-population, derinkluderer kvinder uanset baseline HPV-status.GardasilPlaceboGardasilPlaceboAntaltilfældeAntalpersoner*1229.831839.83159.831AntaltilfældeAntalpersoner*2019.8961279.896119.896% Effekt**Ved 2 år(95 % CI)39,0(23,3; 51,7)34,3(12,7; 50,8)54,3(<0; 87,6)AntaltilfældeAntalpersoner*1469.8361039.83669.836AntaltilfældeAntalpersoner*3039.9041919.904159.904%Effekt**vedstudietsafslutning(95 % CI)51,8(41,1; 60,7)46,0(31,0; 57,9)60,0(<0; 87,3)

HPV 16- ellerHPV 18-relateretCIN 2/3 eller AISHPV 16/18-relateret CIN 3HPV 16/18-relateret AIS

rekrutteret til de to fase III-effektstudier (protokollerne 013 og 015). Hos kvinder, som var naive overfor 14 almindeligt forekommende HPV-typer, og som havde en negativ Pap-test, ved dag 1, havdeGardasil ved studieafslutning reduceret incidensen af CIN 2/3 eller AIS forårsaget af vaccine- ellerikke-vaccine-HPV-typer med 42,7 % (95 % CI : 23,7; 57,3) og af kondylomer med 82,8 % (95 % CI:74,3; 88,8).Eftersom Gardasil ikke påvirker forløbet af infektioner eller sygdom, som er til stede vedvaccinationens påbegyndelse, var fordelen ved vaccinen for så vidt angår den overordnede forekomstaf CIN 2/3 eller AIS (forårsaget af enhver HPV-type) og af kondylomer meget lavere i denmodificerede ITT-population med en reduktion på henholdsvis 18,4 % (95 % CI: 7,0; 28,4) og 62,5 %(95 % CI: 54,0; 69,5).Virkning på definitive cervikale behandlingsprocedurerGardasils virkning på frekvensen af definitive cervikale behandlingsprocedurer uanset udløsendeHPV-typer blev evalueret hos 18.150 personer rekrutteret til protokollerne 007, 013 og 015. I denHPV-naive population (naive over for 14 almindeligt forekommende HPV-typer og med negativ Pap-test ved dag 1) reducerede Gardasil antallet af kvinder, som fik foretaget en definitiv cervikalbehandlingsprocedure (Loop Electro-Excision Procedure eller koldknivskonisering) med 41,9 % (95% CI: 27,7; 53,5). I ITT-populationen var den tilsvarende reduktion 23,9 % (95 % CI: 15,2; 31,7).Effekt af krydsbeskyttelseGardasils virkning over for CIN (af enhver grad) og CIN 2/3 eller AIS forårsaget af 10 ikke-vaccine-HPV-typer (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), der er strukturelt relateret til HPV 16 ellerHPV 18, blev evalueret i den kombinerede fase III-effektdatabase (N = 17.599) efter en medianopfølgningstid på 3,7 år (ved studieafslutning). Effekt over for sygdoms-endepunkter forårsaget afpræspecificerede kombinationer af ikke-vaccine-HPV-typer blev målt. Studierne var ikke designet tilat vurdere effekten over for sygdom forårsaget af individuelle HPV-typer.Den primære analyse blev udført på type-specifikke populationer, hvor det var et krav, at kvinder varnegative for den type, der blev analyseret for, men kunne være positive for andre HPV-typer (96 % afden samlede population). Den primære analyse efter 3 år nåede ikke statistisk signifikans for allepræspecificerede endepunkter. De endelige resultater ved studieafslutning for den kombineredeincidens af CIN 2/3 eller AIS i denne population efter en median opfølgningstid på 3,7 år er vist i tabel4. For de sammensatte endepunkter blev der påvist en statistisk signifikant effekt over for sygdomforårsaget af HPV-typer, der fylogenetisk var relateret til HPV 16 (primært HPV 31), mens der ikkesås nogen statistisk signifikant effekt for HPV-typer, der fylogenetisk var relateret til HPV 18(herunder HPV 45). For de 10 individuelle HPV-typer var der alene statistisk signifikans for HPV 31.

Tabel 4: Resultater for CIN 2/3 eller AIS hos type-specifikke HPV-naive personer

†

Gardasiltilfælde34111162111232913442434151193434

Placebotilfælde601502111575236155235462411154130

% Effekt43,2 %25,8 %23,0 %29,1 %55,6 %19,1 %13,0 %14,7 %31,5 %25,9 %37,5 %0,0 %39,9 %16,3 %-13,7 %

95 % CI12,1; 63,94,6; 42,55,1; 37,79,1; 44,926,2; 74,1†<0; 52,1†<0; 61,9†<0; 44,2†<0; 61,0†<0; 53,9<0; 69,5†<0; 60,7†<0; 76,8†<0; 48,5†<0; 32,5†

Studierne var ikke designet til at vurdere effekt over for sygdom forårsaget af individuelle HPV-typer.Effekt var baseret på reduktion af HPV 31-relateret CIN 2/3 eller AISEffekt var baseret på reduktion af HPV 31-, 33-, 52- og 58-relateret CIN 2/3 eller AISInkluderer assay- identificerede ikke-vaccine-HPV-typer 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 og 59.

Effekt hos kvinder fra 24 til 45 årGardasils effekt hos kvinder fra 24 til 45 år blev vurderet i et klinisk, placebo-kontrolleret,dobbeltblindet, randomiseret fase III-studie (protokol 019, FUTURE III) med i alt 3.817 kvinder, somblev inkluderet og vaccineret uden forudgående screening for tilstedeværelsen af HPV-infektion.De primære effektmål omfattede den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- eller 18- samt HPV16- eller 18-relateret persisterende infektion (6 måneders definition), kondylomer, vulva- ogvaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancere. Median opfølgningstid var 4,0 år.Effekt hos kvinder, naive over for de(n) relevante vaccine HPV-typerDe primære effektanalyser blev udført i per-protokol effekt (PPE) populationen (dvs. alle 3vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentlige afvigelser fra studieprotokollen ognaive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis(måned 7)). Måling af effekt blev påbegyndt efter kontrolbesøget i måned 7. Pårekrutteringstidspunktet var i alt 67 % af personerne naive (PCR-negative og seronegative) over foralle 4 HPV-typer.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og 18-relateretpersisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS ogcervixcancer var 88,7 % (95 % CI: 78,1; 94,8).Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 16- eller 18-relateret persisterendeinfektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancer var 84,7 %(95 % CI: 67,5, 93,7)Effekt hos kvinder med og uden tidligere infektion eller sygdom, som skyldes HPV 6, 11, 16 eller 18Fuldt analysesæt (også kaldt ITT-populationen) inkluderede kvinder uanset baseline HPV-status pådag 1, som fik mindst en vaccination, og hvor registrering af endepunkter påbegyndtes på dag 1. Ved27

rekruttering ligner denne population den generelle kvindelige befolkning med hensyn til prævalens afHPV-infektion eller sygdom.Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 6-, 11-, 16- og 18-relateretpersisterende infektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner og alle grader af CIN, AIS ogcervixcancere var 47,2 % (95 % CI: 33,5; 58,2).Effekten af Gardasil imod den kombinerede forekomst af HPV 16- eller 18-relateret persisterendeinfektion, kondylomer, vulva- og vaginallæsioner, alle grader af CIN, AIS og cervixcancere var 41,6% (95 % CI: 24,3; 55,2).Effekt hos kvinder (16-45 år) med tegn på tidligere HPV-infektion med en af vaccinetyperne(seropositiv), men som ikke længere var detekterbar (PCR-negativ) på starttidspunktet for vaccinationI post hoc analyser af personer (der fik mindst én vaccination) med tegn på tidligere HPV-infektionmed en af vaccinetyperne (seropositiv), men som ikke længere var detekterbar (PCR-negativ) påstarttidspunkt for vaccination) var Gardasils forebyggende effekt over for recidiv forårsaget af densamme HPV type 100 % (95 % CI: 62,8; 100,0; 0versus12 tilfælde [n = 2.572 i poolede studier medunge kvinder]) mod HPV 6-, 11-, 16- og 18 relateret CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 og kondylomer hoskvinder 16-26 år. Effekten mod HPV 16- og 18-relateret persisterende infektion var 68,2 % (95 % CI:17,9; 89,5; 6versus20 tilfælde [n = 832 fra studier med unge og voksne kvinder]) hos kvinder 16-45år.Effekt hos mænd fra 16 til 26 årEffekten blev vurderet imod HPV 6, 11, 16, 18-relaterede kondylomer, penil/perineal/perianalintraepitelial neoplasi (PIN) grad 1/2/3, og persisterende infektion.Gardasils effekt hos 16-26-årige mænd blev vurderet i et klinisk, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet,randomiseret fase III-studie (Protokol 020) med i alt 4.055 mænd, der blev inkluderet og vaccineretuden forudgående screening for tilstedeværelse af HPV-infektion. Median opfølgningstid var 2,9 år.Effekten imod anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) og analcancer samt intraanal persisterendeinfektion blev vurderet i en undergruppe på 598 mænd (GARDASIL = 299; placebo = 299) i Protokol020, der identificerede sig selv som mænd, som har sex med mænd (MSM-population).MSM har en større risiko for anal HPV-infektion i forhold til den almene befolkning, og den absoluttegevinst ved vaccination med henblik på forebyggelse af analcancer i den almene befolkning forventesat være meget lav.Hiv-infektion var et eksklusionskriterium (se også pkt. 4.4).Effekt hos mænd, der er naive over for de relevante vaccine-HPV-typerDe primære effektanalyser for vaccine-HPV-typer (HPV 6, 11, 16, 18) blev udført i per-protokoleffekt (PPE)-populationen (dvs. alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentligeafvigelser fra protokollen og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil1 måned efter tredje dosis (måned 7)). Måling af effekt blev påbegyndt efter kontrolbesøget i måned 7.I alt var 83 % af mændene (87 % af de heteroseksuelle mænd og 61 % af MSM) naive (PCR-negativeog seronegative) over for alle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet.Anal intraepitelial neoplasi (AIN) grad 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) blev anvendt somsurrogatmarkør for analcancer i de kliniske studier.Resultaterne for relevante effektmål analyseret ved studiets afslutning (median opfølgningstid = 2,4år) i per-protokol-populationen er gengivet i Tabel 5. Der blev ikke påvist effekt imod PIN grad 1/2/3.

Tabel 5: Effekt af Gardasil imod eksterne genitale læsioner hos PPE*-populationen af mænd på16-26 år

Ved studieafslutning viste analysen for anallæsioner i MSM-populationen (median opfølgningstid var2,15 år) en forebyggende effekt imod HPV 6 -, 11 -, 16 -, 18-relateret AIN 2/3 74,9 % (95 % CI: 8,8;95,4; 3/194versus13/208) og imod HPV 16 - eller 18-relateret AIN 2/3 86,6 % (95 % CI: 0,0; 99,7;1/194versus8/208).Effekt hos mænd med eller uden forudgående infektion eller sygdom på grund af HPV 6, 11, 16 eller18Fuldt analysesæt inkluderede mænd uanset baseline-HPV-status på dag 1, som fik mindst 1vaccination og hvor registrering af endepunkter påbegyndtes på dag 1. Ved rekruttering ligner dennepopulation den generelle mandlige befolkning med hensyn til prævalens af HPV-infektion eller -sygdom.Gardasils effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede kondylomer var 68,1 % (95 % CI: 48,8; 79,3).Gardasils effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterede AIN 2/3 og HPV 16- eller 18-relaterede AIN 2/3i MSM-substudiet var 54,2 % (95 % CI: 18,0; 75,3; 18/275versus39/276) og 57,5 % (95 % CI: -1,8;83,9; 8/275versus19/276 tilfælde).Beskyttelse mod den overordnede byrde af HPV-sygdom hos 16-26-årige mændGardasils indflydelse på den overordnede risiko for eksterne genitale læsioner blev evalueret efter denførste dosis hos 2.545 personer rekrutteret i fase III-effektstudiet (Protokol 020). Hos mænd, som varnaive over for 14 almindeligt forekommende HPV-typer, reducerede Gardasil forekomsten af eksternegenitale læsioner forårsaget af vaccine- eller ikke-vaccine-HPV-typer med 81,5 % (95 % CI: 58,0;93,0). Eftersom Gardasil ikke påvirker forløbet af infektioner eller sygdom, som er til stede vedvaccinationens påbegyndelse, var fordelen ved vaccinen for så vidt angår den overordnede forekomstaf EGL lavere i fuldt analysesæt (fullanalysis set -FAS)-populationen med en reduktion på 59,3 %(95 % CI: 40,0; 72,9).Virkningen på biopsi- og definitive behandlingsprocedurerGardasils indflydelse på frekvensen af biopsi og behandling af EGL, uanset kausal HPV-type, blevevalueret hos 2.545 personer rekrutteret til Protokol 020. I den HPV-naive population (naive over for14 almindeligt forekommende HPV-typer) reducerede Gardasil andelen af mænd, der fik foretaget enbiopsi, med 54,2 % (95 % CI: 28,3; 71,4), og andelen, som fik behandling, med 47,7 % (95 % CI:18,4; 67,1), ved slutningen af studiet. I FAS-populationen var den tilsvarende reduktion 45,7 % (95 %CI: 29,0; 58,7) og 38,1 % (95 % CI: 19,4; 52,6).ImmunogenicitetAnalyser til måling af immunresponsMan har for HPV-vacciner ikke kunne identificere et minimums antistofniveau, som er associeret medbeskyttelse.

Gardasils immunogenicitet vurderedes hos 20.132 (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409) piger ogkvinder i alderen 9 til 26 år, hos 5.417 (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308) drenge og mænd ialderen 9 til 26 år samt hos 3.819 kvinder mellem 24 til 45 år (Gardasil n = 1.911, placebo n = 1.908).Typespecifikke immunanalyser, kompetitiv Luminex-baseret immunanalyse (cLIA) medtypespecifikke standarder blev brugt til at vurdere immunogenicitet for hver af vaccinetyperne. Denneanalyse måler antistoffer imod en enkelt neutraliserende epitop for hver enkelt af HPV-typerne.Immunrespons over for Gardasil 1 måned efter 3. dosisI de kliniske studier af kvinder mellem 16 og 26 år blev i alt 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % og 99,5 % af dekvinder, der fik Gardasil, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV-18seropositive én måned efter 3. dosis. I det kliniske studie af kvinder mellem 24 og 45 år, blev 98,4 %,98,1 %, 98,8 % og 97,4 % af de kvinder, der fik Gardasil, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 seropositive én måned efter 3. dosis. I det kliniske studie af mænd mellem 16til 26 år blev i alt 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % og 97,4 % af de personer, der fik Gardasil, anti-HPV 6-,anti-HPV 11-, anti-HPV 16- og anti-HPV 18-seropositive én måned efter 3. dosis. Gardasil fremkaldtehøje anti-HPV geometriske middeltitre (GMT’er) én måned efter 3. dosis i alle testede aldersgrupper.Som forventet var de observerede antistoftitre lavere hos kvinder fra 24 til 45 år (protokol 019) endhos kvinder fra 16 til 25 år.Anti-HPV-niveauerne hos personer i placebogruppen, som havde overstået en HPV-infektion(seropositive og PCR-negative), var væsentligt lavere end dem, der induceredes af vaccinen. Hertilkommer, at anti-HPV-niveauerne (GMT’er) hos vaccinerede personer forblev på eller over serostatus-cut-off under langtidsopfølgningen i fase III-studierne (se afsnittet om ”Persistens af Gardasilsimmunrespons i kliniske studier”).Gardasils effekt hos kvinder overført på pigerEt klinisk studie (Protokol 016) sammenlignede Gardasils immunogenicitet i 10- til 15-årige piger,med den der sås i 16- til 23-årige kvinder. I vaccinegruppen blev 99,1 til 100 % seropositive for allevaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis.Tabel 6 sammenligner anti-HPV 6, 11, 16 og 18 GMT’er 1 måned efter 3. dosis hos 9 til 15-årigepiger med de tilsvarende værdier for 16 til 26-årige kvinder.Tabel 6: Immunogenicitetssammenligning mellem 9- til 15-årige piger og 16- til 26-årige kvinder(per-protokol-population) baseret på titre målt med cLIA9- til 15-årige piger16- til 26-årige kvinder(Protokol 016 og 018)(Protokol 013 og 015)NNGMT (95 % CI)NGMT (95 % CI)HPV 6883915929 (8.74; 987)2.631543 (526; 560)HPV 118849151.303 (1.223; 1.388)2.655762 (735; 789)HPV 168819134.909 (4.548; 5.300)2.5702.294 (2.185; 2.408)HPV 188869201.040 (965; 1.120)2.796462 (444; 480)GMT- Geometrisk gennemsnitstiter i mMU/ml (mMU = milli-Merck-enheder)

Gardasils effekt hos mænd overført til drengeTre kliniske studier (Protokollerne 016, 018 og 020) blev brugt til at sammenligne Gardasilsimmunogenicitet hos 9-15-årige drenge med den, der sås hos 16-26-årige mænd. I vaccinegruppenblev 97,4 til 99,9 % seropositive over for alle vaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis.Tabel 7 sammenligner anti-HPV 6, 11, 16 og 18 GMT’er 1 måned efter 3. dosis hos 9-15-årige drengemed de tilsvarende for 16-26-årige mænd.Tabel 7: Immunogenicitetssammenligning mellem 9-15-årige drenge og 16-26-årige mænd (per-protokol-population) baseret på titre målt med cLIA9-15-årige drenge16-26-årige mændHPV 6HPV 11HPV 16HPV 18n884885882887GMT (95 % CI)1.038 (964; 1.117)1.387 (1.299; 1.481)6.057 (5.601; 6.549)1.357 (1.249; 1.475)N1.0931.0931.1361.175GMT (95 % CI)448 (419; 479)624 (588; 662)2.403 (2.243; 2.575)403 (375; 433)

GMT- Geometrisk gennemsnitstiter i mMU/ml (mMU = milli-Merck-enheder)

Anti-HPV-respons i måned 7 hos 9-15-årige drenge antages at være sammenlignelige med anti-HPV-respons hos 16-26-årige mænd, for hvem effekten var blevet bestemt i fase III-studierne.Immunogenicitet var relateret til alder, og anti-HPV-niveauet ved måned 7 var signifikant højere hosunge personer.På grundlag af denne immunogenicitetssammenligning antages der at være sammenlignelig effekt afGardasil hos 9-15-årige drenge.Persistens af Gardasils immunrespons i kliniske studierHos kvinder i alderen fra 16 til 26 år var den længste opfølgning af immunogenicitet i protokol 007,hvor der sås der høje niveauer af anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 GMT’er vedmåned 7. GMT’erne faldt frem til måned 24, hvorefter de stabiliseredes indtil måned 60.Immunitetens præcise varighed efter en 3-dosis serie er ikke blevet fastlagt.Ved afslutning af fase III-studierne af kvinder i alderen fra 16 til 26 år var i alt 90 %, 95 %, 98 % og60 % af de kvinder, der fik Gardasil i en per-protokol immunogenicitetspopulation, henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 seropositive målt med cLIA.I fase III-studiet af kvinder i alderen 24 til 45 år var 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % og 47,9 % af de kvinder,der fik Gardasil i per-protokol immunogenicitetspopulationen, anti-HPV 6-, anti-HPV 11-, anti-HPV16- henholdsvis anti-HPV 18-seropositive målt med cLIA efter en median opfølgningstid på 4,0 år.I fase III-studiet af mænd i alderen 16 til 26 år var i alt 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % og 57,1 % af depersoner, der fik Gardasil i en per-protokol immunogenicitetspopulation, henholdsvis anti-HPV 6-,anti-HPV 11-, anti-HPV 16- og anti-HPV 18-seropositive målt med cLIA efter en medianopfølgningstid på 2,9 år.I den længerevarende opfølgning af kvinder fra 16 til 45 år og mænd fra 16 til 26 år var de personer,der var seronegative over for anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18 i cLIA, stadigbeskyttet mod klinisk sygdom ved studiets afslutning.Evidens for immunhukommelsesrespons (anamnestisk respons)Der sås evidens for immunhukommelsesrespons hos vaccinerede kvinder, som var seropositive overfor de(n) relevante HPV-type(r) forud for vaccination. Desuden udviste en undergruppe af de31

vaccinerede kvinder, som modtog en belastningsdosis af Gardasil 5 år efter påbegyndelsen afvaccinationerne en hurtig og kraftig immunhukommelsesrespons. Responsen oversteg det anti-HPVGMT, der sås 1 måned efter dosis 3.Hiv-inficerede forsøgspersonerEt studie, som dokumenterer Gardasils sikkerhed og immunogenicitet, blev gennemført med 126 hiv-inficerede forsøgspersoner i alderen fra 7 til12 år (hvoraf 96 fik Gardasil). Serokonversion over foralle fire antigener forekom hos flere end 96 % af forsøgspersonerne. GMT´erne var noget lavere endrapporteret i studier med ikke-hiv-inficerede forsøgspersoner på samme alder. Den kliniske relevans afdet lavere respons er ikke kendt. Sikkerhedsprofilen var sammenlignelig med den set i studier medforsøgspersoner, som ikke var inficeret med hiv. Vaccinationen påvirkede ikke CD4% eller plasma-hiv-RNA.5.2Farmakokinetiske egenskaber

Ikke relevant.5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De non-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle studier af enkelt oggentagen dosistoksicitet og lokal tolerance.Gardasil inducerede et specifikt antistofrespons mod HPV-type 6, 11, 16 og 18 i drægtige rotter efteren eller flere intramuskulære injektioner. Antistoffer over for alle fire HPV-typer overførtes tilafkommet under drægtighedsperioden og muligvis under diegivningen. Der var ingenbehandlingsrelaterede effekt på afkommets udvikling, opførsel, reproduktion eller fertilitet.GARDASIL indgivet til hanrotter med fuld human dosis (120 mikrogram total protein) havde ingenindflydelse på reproduktionsevne, herunder fertilitet, spermtal eller spermmotilitet, og der var ingenbetydelige vaccine-relaterede eller histomorfologiske ændringer i testiklerne og ingen effekt påtestikelvægten.6.6.1FARMACEUTISKE OPLYSNINGERFortegnelse over hjælpestoffer

Natriumchlorid,L-histidin,polysorbat 80natriumborat,vand til injektionsvæskerVedr. adjuvans, se pkt. 2.6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikkeblandes med andre lægemidler.6.33 år6.4Særlige opbevaringsforholdOpbevaringstid

Opbevares i køleskab (2�C - 8�C).Må ikke nedfryses. Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys.6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

0,5 ml suspension i en fyldt sprøjte (glas) med stempelstopper (silikonebehandlet FluroTec-belagt brombutylelastomer eller ikke-belagt klorbutylelastomer) og hætte (brombutyl) udenkanyle eller med en eller to kanyler – pakkestørrelse på 1, 10 eller 20.Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres.6.6•••

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse og anden håndteringGardasil leveres i en fyldt injektionssprøjte klar til brug til intramuskulær injektion (i.m.)fortrinsvis i deltoideaområdet på overarmen.Hvis der medfølger 2 kanyler af forskellig længde i pakningen, skal man vælge den kanyle, hvislængde kan sikre intramuskulær injektion afhængig af patientens størrelse og vægt.Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for tilstedeværelsen af partikler og misfarvningforud for indgivelse. Kasser vaccinen, hvis der ses partikler, eller hvis den fremstår misfarvet.Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Anvendelse af fyldt injektionssprøjteRyst omhyggeligt før brug. Montér kanylen ved at dreje den med uret indtil kanylen sidder godt ogsikkert på sprøjten. Indgiv den fulde dosis i henhold til standardprotokollen.7.INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrig8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/003EU/1/06/357/004EU/1/06/357/005EU/1/06/357/006EU/1/06/357/007EU/1/06/357/008EU/1/06/357/019EU/1/06/357/020EU/1/06/357/0219.DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. september 2006Dato for seneste fornyelse: 22. september 201110.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturshjemmesidehttp://www.ema.europa.eu/.

BILAG IIA.FREMSTILLER(E) AF DET (DE) BIOLOGISK AKTIVE STOF(FER) OGFREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSEB.BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

A.FREMSTILLER/FREMSTILLERE AF DET (DE) BIOLOGISK AKTIVE STOF(FER)OG FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSENavn og adresse på fremstilleren (fremstillerne) af det (de) biologisk aktive stof(fer)Merck Sharp & Dohme Corp.Sumneytown PikeP.O.Box 4West PointPA 19486USANavn og adresse på fremstilleren (fremstillerne) ansvarlig(e) for batchfrigivelseMerck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 39Postbus 581NL-2031 HaarlemHollandPå lægemidlets trykte indlægsseddel skal der anføres navn og adresse på den fremstiller, som eransvarlig for frigivelsen af den pågældende batch.B.•BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSENBETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AFMARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter recept.•BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OGEFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET

Ikke relevant.•ANDRE BETINGELSER

Pharmacovigilance systemIndehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at pharmacovigilance-systemet, som er beskreveti markedsføringstilladelsen (Modul 1.8.1), er på plads og fungerer, før og mens produktetmarkedsføres.Risikostyringsprogram (RMP)Indehaveren af markedsføringstilladelsen er forpligtet til at foretage de undersøgelser og supplerendepharmacovigilance-aktiviteter, som er beskrevet i pharmacovigilance-planen (ifølge aftalen irisikostyringsprogrammets (RMP) version7, Modul 1.8.2 i markedsføringsansøgningen), og enhverefterfølgende opdateringer af RMP, som er godkendt af CHMP.I overensstemmelse med CHMP-retningslinjerne for risikostyringsprogrammer for lægemidler tilhuman brug skal en opdateret RMP fremsendes samtidig med den efterfølgende periodiskesikkerhedsopdateringsrapport (PSUR).Desudenskal en opdateret RMP fremsendes•når der modtages ny information, der kan have indflydelse på den gældendesikkerhedsspecifikation, pharmacovigilance-plan eller på risikominimeringsaktiviteter•senest 60 dage efter en vigtig milepæl er nået (pharmacovigilance eller risikominimering)35

•

på anmodning fra det Europæiske Lægemiddelagentur

PSURIndehaveren af markedsføringstilladelsen skal indsende periodiske sikkerhedsopdateringsrapporter(PSUR) årligt.Officiel batchfrigivelse: Den officielle batchfrigivelse vil blive foretaget af et statsligt laboratoriumeller et laboratorium udpeget hertil i henhold til artikel 114 i Rådets direktiv 2001/83/EØF, medændringer.

BILAG IIIETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGETEKST TIL YDERKARTONENGardasil, suspension til injektion – hætteglas med én dosis, pakning med 1, 10, 20 stk.1.LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil, suspension til injektionHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

1 dosis (0,5 ml) dosis indeholder:HPV type 6 L1-protein20 �gHPV type 11 L1-protein40 �gHPV type 16 L1-protein40 �gHPV type 18 L1-protein20 �gadsorberet på amorf aluminium-hydroxyl-fosfat-sulfat (225 �g Al)3.LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat, vand til injektioner.4.LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

Suspension til injektion.1 dosis hætteglas på 0,5 ml.10 enkeltdoser hætteglas på 0,5 ml.20 enkeltdoser hætteglas på 0,5 ml.5.ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intramuskulær brug (i.m.)Ryst omhyggeligt før brug.Læs indlægssedlen før brug.6.ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.7.8.EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLERUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares i køleskab.Må ikke nedfryses.Opbevar hætteglasset i yderkartonen for at beskytte mod lys.10.EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AFUBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNENAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

11.

Sanofi Pasteur MSD SNC8, rue Jonas SalkF-69007 LyonFrankrig12.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/001 – pakning med 1 stk.EU/1/06/357/002 – pakning med 10 stk.EU/1/06/357/018 – pakning med 20 stk.13.Lot14.GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERINGFREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Receptpligtigt lægemiddel.15.16.INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSENINFORMATION I BRAILLESKRIFT

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDREEMBALLAGERMÆRKATTEKST TIL HÆTTEGLAS1.LÆGEMIDLETS NAVN OG INDGIVELSESVEJ

Gardasil, suspension til injektion.Intramuskulær brug.2.3.ANVENDELSESMÅDEUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ4.Lot5.INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSERBATCHNUMMER

1 dosis, 0,5 ml.6.ANDET

Sanofi Pasteur MSD SNC

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGETEKST PÅ YDERKARTONGardasil, suspension til injektion – fyldt sprøjte uden kanyle, pakning med 1, 10, 201.LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil, suspension til injektion i fyldt sprøjteHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER20 �g40 �g40 �g20 �g

1 dosis (0,5 ml) indeholder:HPV type 6 L1-proteinHPV type 11 L1-proteinHPV type 16 L1-proteinHPV type 18 L1-protein

adsorberet på amorft aluminium-hydroxyl-fosfat-sulfat (225 �g Al)3.LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat, vand til injektioner4.LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

Suspension til injektion i fyldt sprøjte.1 dosis på 0,5 ml i fyldt sprøjte uden kanyle.10 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter uden kanyler.20 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter uden kanyler.5.ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intramuskulær brug (i.m.)Ryst omhyggeligt før brug.Læs indlægssedlen før brug.6.ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.7.8.EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLERUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ42

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares i køleskab.Må ikke nedfryses.Opbevar sprøjten i yderkartonen for at beskytte mod lys.10.EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AFUBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNENAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

11.

Sanofi Pasteur MSD SNC8, rue Jonas SalkF-69007 LyonFrankrig12.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/003 – pakning med 1 stk.EU/1/06/357/004 – pakning med 10 stk.EU/1/06/357/019 – pakning med 20 stk.13.Lot14.GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERINGBATCHNUMMER

Receptpligtigt lægemiddel.15.16.INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSENINFORMATION I BRAILLESKRIFT

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGETEKST TIL YDERKARTONENGardasil, suspension til injektion – fyldt sprøjte med én kanyle, pakning med 1, 10, 201.LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil, suspension til injektion i fyldt sprøjteHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER20 �g40 �g40 �g20 �g

1 dosis (0,5 ml) indeholder:HPV type 6 L1-proteinHPV type 11 L1-proteinHPV type 16 L1-proteinHPV type 18 L1-protein

adsorberet på amorf aluminium-hydroxyl-fosfat-sulfat (225 �g Al)3.LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat, vand til injektioner.4.LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

Suspension til injektion i fyldt sprøjte.1 dosis på 0,5 ml i fyldt sprøjte med 1 kanyle.10 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter med 1 kanyle til hver.20 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter med 1 kanyle til hver.5.ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intramuskulær brug (i.m.)Ryst omhyggeligt før brug.Læs indlægssedlen før brug.6.ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.7.8.EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLERUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

11.

Sanofi Pasteur MSD SNC8, rue Jonas SalkF-69007 LyonFrankrig12.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/005 – pakning med 1 stk.EU/1/06/357/006 – pakning med 10 stk.EU/1/06/357/020 – pakning med 20 stk.13.Lot14.GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERINGFREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Receptpligtigt lægemiddel.15.16.INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSENINFORMATION I BRAILLE-SKRIFT

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGETEKST TIL YDERKARTONENGardasil, suspension til injektion – fyldt sprøjte med to kanyler, pakning med 1, 10, 201.LÆGEMIDLETS NAVN

Gardasil, suspension til injektion i fyldt sprøjteHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)2.ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER20 �g40 �g40 �g20 �g

1 dosis (0,5 ml) indeholder:HPV type 6 L1-proteinHPV type 11 L1-proteinHPV type 16 L1-proteinHPV type 18 L1-protein

adsorberet på amorf aluminium-hydroxyl-fosfat-sulfat (225 �g Al)3.LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat, vand til injektioner.4.LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

Suspension til injektion i fyldt sprøjte.1 dosis på 0,5 ml i fyldt sprøjte med 2 kanyler.10 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter med 2 kanyler til hver.20 enkeltdoser på 0,5 ml i fyldte sprøjter med 2 kanyler til hver.5.ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intramuskulær brug (i.m.)Ryst omhyggeligt før brug.Læs indlægssedlen før brug.6.ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.7.8.EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLERUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

11.

Sanofi Pasteur MSD SNC8, rue Jonas SalkF-69007 LyonFrankrig12.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/357/007 – pakning med 1 stk.EU/1/06/357/008 – pakning med 10 stk.EU/1/06/357/021 – pakning med 20 stk.13.Lot14.GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERINGFREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Receptpligtigt lægemiddel.15.16.INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSENINFORMATION I BRAILLE-SKRIFT

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDREEMBALLAGERMærkattekst til fyldt sprøjte.1.LÆGEMIDLETS NAVN OG INDGIVELSESVEJ

Gardasil, suspension til injektion i fyldt sprøjte.i.m. brug.2.3.ANVENDELSESMÅDEUDLØBSDATO

EXP MM/ÅÅÅÅ4.Lot5.INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSERBATCHNUMMER

1 dosis, 0,5 ml.6.ANDET

Sanofi Pasteur MSD SNC

B. INDLÆGSSEDDEL(HÆTTEGLAS)

INDLÆGSSEDDEL: OPLYSNINGER TIL BRUGERENGardasil, suspension til injektionHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)Læs hele denne indlægsseddel grundigt, før du eller dit barn vaccineres.Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere du vil vide.Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du eller dit barn fårbivirkninger, som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:1.2.3.4.5.6.1.Virkning og anvendelseDet skal du vide, før du får GardasilSådan gives GardasilBivirkningerOpbevaringYderligere oplysningerVIRKNING OG ANVENDELSE

Gardasil er en vaccine. Vaccination med Gardasil sker med henblik på at beskytte imod sygdomme oginfektioner forårsaget af human papillomavirus (HPV) type 6, 11, 16 og 18.Disse sygdomme inkluderer livmoderhalskræft, forstadier til kræft i kønsorganerne(livmoderhalsen, ydre kønsorganer og skeden) og kønsvorter hos mænd og kvinder. HPV-typerne 16og 18 er ansvarlige for cirka 70 % af tilfældene af livmoderhalskræft og 70 % af HPV-relateredeforstadier til kræft i de ydre kønsorganer og skeden. HPV-typerne 6 og 11 er ansvarlige for cirka 90 %af tilfældene af kønsvorter.Gardasil er beregnet til at forebygge disse sygdomme. Vaccinen anvendes ikke til at behandle HPV-relaterede sygdomme. Gardasil har ingen effekt hos personer, som allerede har en infektion ellersygdom, der skyldes nogle af HPV-typerne i vaccinen. Hos personer, som allerede er inficeret med eneller flere af de HPV-typer, der indgår i vaccinen, kan Gardasil dog stadig forebygge sygdomme, somskyldes de andre HPV-typer, som vaccinen beskytter imod.Gardasil kan ikke forårsage de sygdomme, som vaccinen beskytter imod.Gardasil afstedkommer produktion af type-specifikke antistoffer og har i kliniske studier vist sig atkunne forebygge HPV 6-, 11-, 16-, og 18-relaterede sygdomme hos kvinder i alderen 16-45 år og hosmænd i alderen 16-26 år. Vaccinen afstedkommer også produktion af typespecifikke antistoffer hos 9til 15-årige børn og unge.Gardasil skal anvendes i overensstemmelse med officielle retningslinjer.2.DET SKAL DU VIDE, FØR DU FÅR GARDASIL

Du/dit barn må ikke få Gardasil••Hvis du eller dit barn er allergisk (overfølsom) over for de aktive stoffer eller nogen af de øvrigeindholdsstoffer i Gardasil (se pkt. 6).Hvis du eller dit barn har udviklet en allergisk reaktion efter at have modtaget en dosis Gardasil

•

Hvis du eller dit barn har en sygdom med høj feber. Let feber eller øvre luftvejsinfektion (foreksempel forkølelse) er i sig selv ikke grund til at udsætte vaccination.

Vær ekstra forsigtig med at få Gardasil:Fortæl det til lægen, hvis du eller dit barn:•har en blødningsforstyrrelse (en sygdom, der gør, at man bløder mere end normalt), foreksempel hæmofili•har et svækket immunsystem, f.eks. som følge af en genetisk fejl, hiv-infektion eller medicin,der påvirker immunsystemet.Der kan opstå besvimelser, sommetider ledsaget af fald, efter enhver injektion (især hos teenagere).Derfor skal du fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du tidligere er besvimet i forbindelsemed en injektion.Som med enhver anden vaccine kan Gardasil ikke nødvendigvis beskytte 100 % af dem, der fårvaccinen.Gardasil beskytter ikke mod alle former for HPV. Derfor skal relevant beskyttelse mod seksueltoverførte sygdomme fortsat anvendes.Gardasil beskytter ikke mod andre sygdomme, der ikke er forårsaget af HPV.Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig screening for livmoderhalskræft. Du skal blive vedmed at følge din læges anvisninger vedrørende livmoderhalsundersøgelser/Pap-tests og forebyggendeog beskyttende forholdsregler.Hvilke andre vigtigte ting, skal du eller dit barn vide om GardasilVarigheden af beskyttelse er for nuværende ikke kendt. Længerevarende opfølgningsstudier pågårmed henblik på at fastlægge, hvorvidt en booster dosis behøves.Brug af anden medicinGardasil kan gives samtidig med en Hepatitis B-vaccine eller med en kombineret boostervaccineindeholdende difteri (d) og tetanus (T) med enten pertussis (kighoste) [acellulær komponent] (aP)og/eller poliomyelitis [inaktiveret] (IPV) (TdaP, Td-IPV, TdaP-IPV vacciner) på et separatinjektionssted (et andet sted på kroppen, f.eks. den anden arm eller det andet ben) under samme besøg.Gardasil vil muligvis ikke have en optimal virkning hvis:•det anvendes sammen med medicin, der hæmmer immunsystemet.

I kliniske studier blev den beskyttelse, som opnåedes med Gardasil, ikke nedsat af præventionsmidler itabletform (f.eks. p-piller) eller andre svangerskabsforebyggende midler.Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du eller dit barn bruger anden medicin eller harbrugt det for nyligt. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.Graviditet og amningSpørg din læge til råds, hvis den person, som skal vaccineres, er gravid, prøver at blive gravid ellerbliver gravid i løbet af vaccinationsforløbet. Kvinder, som bliver gravide, inden de er færdige med 3-dosis-forløbet, bør fuldføre deres vaccinationsplan efter fødslen.Gardasil kan gives til kvinder, som ammer eller planlægger at amme.

Trafik- og arbejdssikkerhedDer er ikke udført undersøgelser af indflydelsen på evnen til at køre bil og bruge maskiner.3.SÅDAN GIVES GARDASIL

Gardasil gives af din læge som injektion. Gardasil er beregnet til unge og voksne fra 9-årsalderen ogældre. Den person, som skal vaccineres, skal have tre doser af vaccinen.Første injektion: på den valgte datoAnden injektion: ideelt set 2 måneder efter første injektionTredje injektion: ideelt set 6 måneder efter første injektionHvis det er nødvendigt med en anden vaccinationstidsplan, skal anden dosis gives mindst en månedefter den første dosis, og tredje dosis skal gives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doserskal gives inden for en periode på et år. Lægen kan give dig yderligere oplysninger om dette.Den person, som skal vaccineres, bør fuldføre tre-dosis vaccinationsforløbet, da man ellers ikke kanvære sikker på at have fuld beskyttelse.Gardasil indgives som en injektion gennem huden ind i musklen (helst en muskel i overarmen ellerlåret).Vaccinen må ikke blandes med andre vacciner eller opløsninger i samme sprøjte.Hvis du glemmer en vaccination med Gardasil:Hvis du glemmer en planlagt injektion, vil din læge beslutte, hvornår den manglende dosis skal tages.Det er vigtigt, at du følger din læges eller sygeplejerskes instrukser vedrørende ekstra besøg medhenblik på supplerende doser. Hvis du glemmer eller ikke er i stand til at besøge din læge på detplanlagte tidspunkt, skal du spørge din læge til råds. Hvis du får Gardasil som første dosis, skal denæste to doser, som fuldfører vaccinationsforløbet på 3 doser, også være Gardasil og ikke en andenHPV-vaccine.Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.4.BIVIRKNINGER

Gardasil kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.Følgende bivirkninger kan ses efter brug af Gardasil:Meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter): Bivirkninger på injektionsstedet,herunder smerte, hævelse og rødme. Hovedpine er også set.Almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): Bivirkninger på injektionsstedet,herunder blåt mærke, kløe, smerte i arme eller ben. Der er også indberettet feber og kvalme.Sjældne (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter): Nældefeber (urticaria).Meget sjældne (forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter): Åndedrætsproblemer(bronkospasme) er blevet rapporteret.Når Gardasil blev givet sammen med en kombineret difteri, tetanus, pertussis [acellulær, komponent]52

og poliomyelitis [inaktiveret] boostervaccine under det samme besøg, var hovedpine og hævelser påinjektionsstedet hyppigere.Der er set bivirkninger efter markedsføring. Disse omfatter:Besvimelse, som sommetider er ledsaget af rystelser eller rigiditet, er blevet rapporteret. Selv ombesvimelsesepisoder er ualmindelige, skal patienterne holdes under opsyn i 15 minutter efter de erblevet vaccineret med HPV-vaccine.Der er også set allergiske reaktioner. Disse kan omfatte åndedrætsbesvær, hvæsende åndedræt(bronkospasme), nældefeber og udslæt. Visse af disse reaktioner har været alvorlige.Som ved andre vacciner er de følgende bivirkninger blevet rapporteret under almindelig brug: hævedelymfekirtler (hals, armhule eller lyske), Guillain-Barrés-syndrom (muskelsvaghed, unormalefornemmelser, prikken i arme, ben og overkroppen), svimmelhed, opkastning, ledsmerter, ømmemuskler, unormal træthedsfølelse eller svaghed, kuldegysninger, en generel følelse af utilpashed,blødning eller en øget tendens til at få blå mærker samt infektion i huden på injektionsstedet.Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du fårbivirkninger, som ikke er nævnt her.5.OPBEVARING

Denne vaccine skal opbevares utilgængeligt for børn.Anvend ikke denne vaccine efter den udløbsdato, som er angivet på mærkaten på hætteglasset og påyderkartonen (efter EXP). Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den pågældende måned.Opbevares i køleskab (2 �C-8 �C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i yderkartonen for atbeskytte mod lys.Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smidemedicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.6.YDERLIGERE OPLYSNINGER

Spørg lægen eller apoteket hvis du efter at have læst denne indlægsseddel har yderligere spørgsmål.Hvad Gardasil indeholderDe aktive stoffer er: højtrenset ikke-smitsomt protein for hver af human papillomavirus-typerne (6, 11,16 og 18).1 dosis (0,5 ml) indeholder ca.:Human Papillomavirus1type 6 L1-protein2,3Human Papillomavirus1type 11 L1-protein2,3Human Papillomavirus1type 16 L1-protein2,3Human Papillomavirus1type 18 L1 protein2,312

20 mikrogram40 mikrogram40 mikrogram20 mikrogram

Human papillomavirus = HPVL1 protein i form af viruslignende partikler produceret i gærceller (SaccharomycescerevisiaeCANADE 3C-5 (stamme 1895)) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi.3Adsorberet på amorf aluminiumhydroxyfosfat-sulfat-adjuvans (225 mikrogram Al)

De øvrige ingredienser i vaccinesuspensionen er følgende:Natriumchlorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat og vand til injektionsvæsker.Udseende og pakningsstørrelser1 dosis Gardasil injektionsvæske, suspension indeholder 0,5 ml.Før omrystning kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvidt bundfald. Når Gardasil omrystesgrundigt, bliver den til en hvid, uklar væske.Gardasil leveres i pakker med 1, 10 eller 20 hætteglas.Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres.Indehaveren af markedsføringstilladelsen:Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007Lyon, FrankrigFabrikant:Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, NL-2031 BN Haarlem, HollandFor yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant forindehaveren af markedsføringstilladelsen:België/Belgique/BelgienSanofi Pasteur MSDTél/Tel: +32.2.726.95.84България, Česká republika, Eesti, France,Hrvatska, Κύπρος, Latvija, Lietuva,Magyarország, Malta, Polska, România,Slovenija, Slovenská republikaSanofi Pasteur MSD SNC,Tél: +33.4.37.28.40.00DanmarkSanofi Pasteur MSDTlf: +45 23 32 69 29DeutschlandSanofi Pasteur MSD GmbH,Tel: +49.6224.5940EspañaSanofi Pasteur MSD S.A.,Tel: +34.91.371.78.00ΕλλάδαΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.,Τηλ: +30.210.8009111IrelandSanofi Pasteur MSD Ltd,Tel: +3531.468.5600Luxembourg/LuxemburgSanofi Pasteur MSD,Tél: +32.2.726.95.84NederlandSanofi Pasteur MSD,Tel: +31.23.567.96.00

NorgeSanofi Pasteur MSD,Tlf: +47.67.50.50.20ÖsterreichSanofi Pasteur MSD GmbH,Tel: +43.1.890.34.91.14PortugalSanofi Pasteur MSD, SA,Tel: +351 21 470 45 50Suomi/FinlandSanofi Pasteur MSD,Puh/Tel: +358.9.565.88.30SverigeSanofi Pasteur MSD,Tel: +46.8.564.888.60

ÍslandSanofi Pasteur MSD,Sími: +32.2.726.95.84ItaliaSanofi Pasteur MSD Spa,Tel: +39.06.664.092.11Denne indlægsseddel blev senest godkendt den:

United KingdomSanofi Pasteur MSD Ltd,Tel: +44 1 628 785 291

De kan finde yderligere information om Gardasil på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmesidehttp://www.ema.europa.eu/.------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Følgende oplysninger er kun tiltænkt læger og sundhedspersonale:Vaccinen skal anvendes som den leveres; der er hverken behov for fortynding eller rekonstitution.Hele den anbefalede vaccinationsdosis bør anvendes.Omrystes grundigt før brug. Produktet skal omrystes grundigt umiddelbart før indgivelsen for at holdevaccinen i suspension.Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for tilstedeværelse af partikler og misfarvning forud forindgivelse. Kasser vaccinen, hvis der ses partikler, eller hvis den fremstår misfarvet.

B. INDLÆGSSEDDEL(FYLDTE SPRØJTER)

INDLÆGSSEDDEL: OPLYSNINGER TIL BRUGERENGardasil, suspension til injektion i fyldt sprøjteHuman papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet)Læs hele denne indlægsseddel grundigt, før du eller dit barn vaccineres.Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere du vil vide.Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du eller dit barn fårbivirkninger, som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:1.2.3.4.5.6.1.Virkning og anvendelseDet skal du vide før du får GardasilSådan gives GardasilBivirkningerOpbevaringYderligere oplysningerVIRKNING OG ANVENDELSE

Du/ dit barn må ikke få Gardasil:•••Hvis du eller dit barn er allergisk (overfølsom) over for de aktive stoffer eller nogen af deøvrige indholdsstoffer i Gardasil (se pkt. 6).Hvis du eller dit barn har udviklet en allergisk reaktion efter at have modtaget en dosis GardasilHvis du eller dit barn har en sygdom med høj feber. Let feber eller øvre luftvejsinfektion (for57

eksempel forkølelse) er i sig selv ikke grund til at udsætte vaccination.Vær ekstra forsigtig med at få Gardasil:Fortæl det til lægen, hvis du eller dit barn:har en blødningsforstyrrelse (en sygdom, der gør, at man bløder mere end normalt), foreksempel hæmofilihar et svækket immunsystem, f.eks. som følge af en genetisk fejl, hiv-infektion eller medicin,der påvirker immunsystemet.

Der kan opstå besvimelser, sommetider ledsaget af fald, efter enhver injektion (især hos teenagere).Derfor skal du fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du tidligere er besvimet i forbindelsemed en injektion.Som med enhver anden vaccine kan Gardasil ikke nødvendigvis beskytte 100 % af dem, der fårvaccinen.Gardasil beskytter ikke mod alle former for HPV. Derfor skal relevant beskyttelse mod seksueltoverførte sygdomme fortsat anvendes.Gardasil beskytter ikke mod andre sygdomme, der ikke er forårsaget af HPV.Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig screening for livmoderhalskræft. Du skal blive vedmed at følge din læges anvisninger vedrørende livmoderhalsundersøgelser/Pap-tests og forebyggendeog beskyttende forholdsregler.Hvilke andre vigtige ting, skal du eller dit barn vide om GardasilVarigheden af beskyttelse er for nuværende ikke kendt. Længerevarende opfølgningsstudier pågårmed henblik på at fastlægge, hvorvidt en booster dosis behøves.Brug af anden medicinGardasil kan gives samtidig med en Hepatitis B-vaccine eller med en kombineret boostervaccineindeholdende difteri (d) og tetanus (T) med enten pertussis (kighoste) [acellulær komponent] (aP)og/eller poliomyelitis [inaktiveret] (IPV) (TdaP, Td-IPV, TdaP-IPV vacciner) på et separatinjektionssted (et andet sted på kroppen, f.eks. den anden arm eller det andet ben) under samme besøg.Gardasil vil muligvis ikke have en optimal virkning hvis:•det anvendes sammen med medicin, der hæmmer immunsystemet.

Trafik- og arbejdssikkerhedDer er ikke udført undersøgelser af indflydelsen på evnen til at køre bil og bruge maskiner.3.SÅDAN GIVES GARDASIL

Gardasil gives af din læge som injektion. Gardasil er beregnet til unge og voksne fra 9–årsalderen ogældre. Den person, som skal vaccineres, skal have tre doser af vaccinen.Første injektion: på den valgte datoAnden injektion: ideelt set 2 måneder efter første injektionTredje injektion: ideelt set 6 måneder efter første injektionHvis det er nødvendigt med en anden vaccinationstidsplan, skal anden dosis gives mindst en månedefter den første dosis, og tredje dosis skal gives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doserskal gives inden for en periode på et år. Lægen kan give dig yderligere oplysninger om dette.Den person, som skal vaccineres, bør fuldføre tre-dosis vaccinationsforløbet, da man ellers ikke kanvære sikker på at have fuld beskyttelse.Gardasil indgives som en injektion gennem huden ind i musklen (helst en muskel i overarmen ellerlåret).Vaccinen må ikke blandes med andre vacciner eller opløsninger i samme sprøjte.Hvis du glemmer en vaccination med Gardasil:Hvis du glemmer en planlagt injektion, vil din læge beslutte, hvornår den manglende dosis skal tages.Det er vigtigt, at du følger din læges eller sygeplejerskes instrukser vedrørende ekstra besøg medhenblik på supplerende doser. Hvis du glemmer eller ikke er i stand til at besøge din læge på detplanlagte tidspunkt, skal du spørge din læge til råds. Hvis du får Gardasil som første dosis, skal denæste to doser, som fuldfører vaccinationsforløbet på 3 doser, også være Gardasil og ikke en andenHPV-vaccine.Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.4.BIVIRKNINGER

Når Gardasil blev givet sammen med en kombineret difteri, tetanus, pertussis [acellulær, komponent]og poliomyelitis [inaktiveret] boostervaccine under det samme besøg, var hovedpine og hævelser påinjektionsstedet hyppigere.Der er set bivirkninger efter markedsføring. Disse omfatter:Besvimelse, som sommetider er ledsaget af rystelser eller rigiditet, er blevet rapporteret. Selv ombesvimelsesepisoder er ualmindelige, skal patienterne holdes under opsyn i 15 minutter efter de erblevet vaccineret med HPV-vaccine.Der er også set allergiske reaktioner. Disse kan omfatte åndedrætsbesvær, hvæsende åndedræt(bronkospasme), nældefeber og udslæt. Visse af disse reaktioner har været alvorlige.Som ved andre vacciner er de følgende bivirkninger blevet rapporteret under almindelig brug: hævedelymfekirtler (hals, armhule eller lyske), Guillain-Barrés-syndrom (muskelsvaghed, unormalefornemmelser, prikken i arme, ben og overkroppen), svimmelhed, opkastning, ledsmerter, ømmemuskler, unormal træthedsfølelse eller svaghed, kuldegysninger, en generel følelse af utilpashed,blødning eller en øget tendens til at få blå mærker samt infektion i huden på injektionsstedet.Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du fårbivirkninger, som ikke er nævnt her.5.OPBEVARING

Denne vaccine skal opbevares utilgængeligt for børn.Anvend ikke denne vaccine efter den udløbsdato, som er angivet på mærkaten på sprøjten og påyderkartonen (efter EXP). Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den pågældende måned.Opbevares i køleskab (2�C-8�C). Må ikke nedfryses. Opbevar sprøjten i yderkartonen for atbeskytte mod lys.Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smidemedicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.6.YDERLIGERE OPLYSNINGER

20 mikrogram40 mikrogram40 mikrogram20 mikrogram

De øvrige ingredienser i vaccinesuspensionen er følgende:Natriumchlorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat og vand til injektionsvæsker.Udseende og pakningsstørrelser1 dosis Gardasil injektionsvæske, suspension indeholder 0,5 ml.Før omrystning kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvidt bundfald. Når Gardasil omrystesgrundigt, bliver den til en hvid, uklar væske.Gardasil leveres i pakker med 1, 10 eller 20 fyldte sprøjter.Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres.Indehaveren af markedsføringstilladelsen:Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007Lyon, FrankrigFabrikant:Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, NL-2031 BN Haarlem, HollandFor yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant forindehaveren af markedsføringstilladelsen:België/Belgique/BelgienSanofi Pasteur MSDTél/Tel: +32.2.726.95.84България, Česká republika, Eesti, France,Hrvatska, Κύπρος, Latvija, Lietuva,Magyarország, Malta, Polska, România,Slovenija, Slovenská republikaSanofi Pasteur MSD SNC,Tél: +33.4.37.28.40.00DanmarkSanofi Pasteur MSDTlf: +45 23 32 69 29DeutschlandSanofi Pasteur MSD GmbH,Tel: +49.6224.5940EspañaSanofi Pasteur MSD S.A.,Tel: +34.91.371.78.00ΕλλάδαΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.,Τηλ: +30.210.8009111IrelandSanofi Pasteur MSD Ltd,Tel: +3531.468.5600Luxembourg/LuxemburgSanofi Pasteur MSD,Tél: +32.2.726.95.84NederlandSanofi Pasteur MSD,Tel: +31.23.567.96.00

ÍslandSanofi Pasteur MSD,Sími: +32.2.726.95.84ItaliaSanofi Pasteur MSD Spa,Tel: +39.06.664.092.11Denne indlægsseddel blev senest godkendt den:

United KingdomSanofi Pasteur MSD Ltd,Tel: +44 1 628 785 291

Gardasil leveres i en fyldt injektionssprøjte klar til brug til intramuskulær injektion (i.m.)fortrinsvis i deltoideaområdet på overarmen.Hvis der medfølger 2 kanyler af forskellig længde i pakningen, skal man vælge den kanyle, hvislængde kan sikre intramuskulær injektion afhængig af patientens størrelse og vægt.Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for tilstedeværelse af partikler og misfarvningforud for indgivelse. Kasser vaccinen, hvis der ses partikler, eller hvis den fremstår misfarvet.Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokalekrav.

Omrystes omhyggeligt før brug. Montér kanylen ved at dreje den med uret indtil kanylen sidder godtog sikkert på sprøjten. Indgiv den fulde dosis i henhold til standardprotokollen.