Revideret udgave af samlenotat forud for rådsmøde (beskæftigelse, socialpolitik, sundhed og forbru-gerbeskyttelse) den 21. juni 2013. Ændringer er markeret med en streg i margenen.1. ResuméKommissionen har den 17. juli 2012 fremsat forslag til Europa-Parlamentets og Rådets forordning omkliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF. Hoved-formålet med forordningsforslaget er at fremme antallet af kliniske lægemiddelforsøg i EU, herunderforsøg med det samme lægemiddel i flere EU-lande.Forslaget fremsættes som en forordning for at sikre ens regler både for godkendelse og for den sam-lede gennemførelse og overvågning af kliniske forsøg i hele EU. I forslaget fastholdes centrale prin-cipper fra det gældende direktiv 2001/20/EF om god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniskelægemiddelforsøg. Som et generelt princip må et klinisk forsøg kun gennemføres, hvis forsøgsperso-nens rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes, og hvis data fra forsøget bliver pålidelige og robu-ste. Desuden videreføres en række kvalitetsstandarder for de forskellige forsøgsfaser og for håndte-ringen af data.Forslaget indeholder også væsentlige ændringer i forhold til det eksisterende system for kliniske for-søg. Der introduceres bl.a. en ny model for indsendelse af og samarbejde om godkendelsen af forsøg.Ansøgninger om kliniske forsøg skal indsendes til en fælles EU-portal med tilhørende database, såle-des at al information om forsøg i EU er samlet ét sted. Ved forsøg, der ønskes gennemført i flere lan-de, samarbejder de berørte lande om godkendelsen. Kommissionen og Det Europæiske Lægemiddel-agentur yder teknisk bistand til den fælles vurdering. Vurderingen af de etiske aspekter ved forsøgskal dog kun ske særskilt i hver medlemsstat.Desuden foreslås, at medlemsstaterne forpligtes til at etablere en national erstatningsordning for ska-der, der påføres forsøgspersoner i visse kliniske forsøg. Erstatning skal ydes under hensyntagen tillandenes egne bestemmelser om erstatningsansvar. Af andre ændringer omfatter forslaget bl.a. reglerom forsøg i akutte situationer, risikobaserede krav til ansøgningsmateriale, kortere tidsfrister i sagsbe-handlingen og forenklede regler om sikkerhedsindberetning i forsøgsperioden.Forslaget har siden fremsættelsen været drøftet på en række møder i Rådets arbejdsgruppe for læ-gemidler og medicinsk udstyr, og overordnet stiller medlemslandene sig positivt til, at der indføres enrevideret lovgivning om kliniske lægemiddelforsøg.Der tegner sig nu en række kompromisforslag på arbejdsgruppeniveau om centrale elementer i for-ordningsforslaget, og det vurderes, at forhandlingerne bevæger sig ind i en afgørende fase. Formand-skabet prioriterer sagen højt og har den 6. november 2013 indledt trilogdrøftelser med Europa-Parlamentet med henblik på en mulig førstelæsningsaftale.

I kliniske forsøg undersøges bl.a. lægemidlets farmakologiske virkninger, bivirkninger og behand-lingsmæssige fordele og ulemper. Kliniske forsøg gennemføres til brug for mange forskellige formål,især til dokumentation i ansøgninger om markedsføringstilladelse til lægemidler og til dokumentationfor patientbehandlingen med lægemidler.Kliniske forsøg er uundværlige for udviklingen af lægemidler og for overvågningen af sikkerheden vedmarkedsførte lægemidler – og dermed for forbedring af medicinsk behandling.I EU/EØS indgives der hvert år omkring 4400 ansøgninger om kliniske forsøg. Ca. 60 % af dem spon-soreres af medicinalindustrien og 40 % af andre interessenter, fx forskere. Ifølge Kommissionens op-lysninger ønskes omkring 24 % af de ansøgte forsøg i EU gennemført i mindst to medlemsstater, så-kaldte multinationale forsøg. I denne fjerdedel af forsøgene deltager ca. 67 % af alle forsøgspersoner;dvs. at forsøg med mere end 40 forsøgspersoner i gennemsnit gennemføres i mere end én medlems-stat. Kliniske forsøg, der kun gennemføres i én medlemsstat, indskrænker sig til mindre undersøgelsermed et begrænset antal forsøgspersoner.Direktiv 2001/20/EF har på vigtige områder forbedret kliniske forsøgs sikkerhed, deres etiske forsvar-lighed og pålideligheden af forsøgsdata. Alle aktører på området - patienter, industri og forskere - harimidlertid også kritiseret direktivet, idet man finder, at dets bestemmelser har forsinket godkendelses-processen og forhøjet udgiftsniveauet for gennemførelse af forsøg. Kritikken understøttes af tilgænge-lige data. Antallet af kliniske forsøg er faldet med 25 % i perioden fra 2007 til 2011. Den gennemsnitli-ge forsinkelse for iværksættelse af kliniske forsøg er vokset med 90 % til 152 dage, og omkostninger-ne til gennemførelse af kliniske forsøg er vokset. Industriens sponsorer har således brug for dobbeltså meget personale (107 %) til at håndtere godkendelsesprocessen for kliniske forsøg i forhold til førdirektiv 2001/20/EF, og for små virksomheder er behovet vokset endnu mere. For ikke-kommerciellesponsorer har de øgede administrative krav som følge af direktiv 2001/20/EF ført til en stigning på 98% i de administrative omkostninger. Desuden er forsikringsbyrderne for industriens sponsorer stegetmed 800 % siden gennemførelsen af direktivet.Selv om den faldende aktivitet i gennemførelsen af kliniske forsøg ikke udelukkende skyldes kravene idirektiv 2001/20/EF, er det Kommissionens vurdering, at det aktuelt er nødvendigt med ændringer ireglerne.3. Formål og indhold

Formål

Hovedformålet med forslaget er at imødegå de problemer, som direktiv 2001/20/EF har medført. Medforordningsforslaget ønskes etableret en moderne lovramme for indgivelse og vurdering af ansøgnin-ger om kliniske forsøg, der tager hensyn til det multinationale forskningsmiljø. Ny lovgivning skal ogsåtages hensyn til den globale dimension af kliniske forsøg, bl.a. ved mål for overholdelse af standar-derne for god klinisk praksis ved forsøg, der udføres i tredjelande.Operationelle mål skal sikre en hurtigere iværksættelse af kliniske forsøg. Samtidig tilstræbes en re-duktion af de administrative byrder og driftsomkostninger, herunder også i forhold til udgifterne til enårlig sikkerhedsrapport og en obligatorisk forsikrings- og erstatningsordning.Målsætningen er desuden at etablere lovkrav som er tilpasset praktiske forhold, begrænsninger ogbehov - uden at det går ud over forsøgspersonernes sikkerhed, velbefindende og rettigheder - oguden at det går ud over tilliden til forsøgsresultaterne. Resultaterne skal være nøjagtige, robuste ogpålidelige.

Forslaget fremsættes som en forordning for at sikre ens regler for gennemførelse af kliniske forsøg iEU, herunder sikre en sammenhængende godkendelsesprocedure og samme krav til sikkerhedsind-beretning og mærkning af forsøgslægemidler.

Indhold

Anvendelsesområde

(kapitel 1 og 2)Anvendelsesområdet for forordningsforslaget er det samme brede anvendelsesområde som for direk-tiv 2001/20/EF, dvs. alle kliniske forsøg med lægemidler, der indeholder en indgriben i forhold til nor-mal klinisk praksis. Udelukket fra forslaget er kun de såkaldte ikke-interventionsundersøgelser (fx un-dersøgelser blandt læger hvor lægemiddelbehandlingen følger normal praksis), der er reguleret afdirektiv 2001/83/EF om lægemidler til mennesker.

Godkendelsesprocedure og godkendelsesdossier

(indgivelse, vurdering, beslutning; kapitel 2, 3,14 og 15)Med forslaget indføres en ny godkendelsesprocedure for kliniske forsøg. Som et generelt princip mået klinisk forsøg kun gennemføres, hvis forsøgspersonens rettigheder, sikkerhed og velfærd beskyttes,og hvis de data, der udvikles i forsøget, vurderes at blive pålidelige og robuste.Ansøgninger om forsøg, der kun ønskes gennemført i ét medlemsland, skal indgives til en fælles EU-portal for kliniske forsøg. Vurderingen af ansøgningen skal som hidtil behandles af myndighederne idet land, hvor forsøget ønskes gennemført. Sagsbehandlingen af ansøgningen skal foregå via EU-portalen.Et centralt element i de foreslåede regler er et samarbejde medlemslandene imellem om forsøg, derønskes gennemført i to eller flere lande. For hver ansøgning skal udarbejdes en vurderingsrapport,der består af 2 dele. Del I, jf. artikel 6, omfatter lægemidlets egenskaber, behandlingsmæssige ge-vinst, risici og ulemper, og den udarbejdes af et land, der er udpeget som ”rapporterende medlems-stat”. Del II, jf. artikel 7, omfatter etiske aspekter og andre forhold af national eller lokal art, og denudarbejdes af hvert af de berørte lande. Vurderingen af etiske aspekter ved de enkelte forsøg skal kunske individuelt i hver medlemsstat.Det er tanken, at de to aspekter skal vurderes sideløbende - således at samarbejdet omkring ansøg-ningen løber i et spor, mens medlemsstaterne parallelt vurderer de forhold, der er af national art. Denenkelte medlemsstat skal koordinere vurderingen hos sine egne myndigheder - dvs. etiske komiteerog lægemiddelmyndigheder – og bidrage med en ”single opinion”. Herefter vurderes ansøgningen,undtagen de etiske forhold, i fællesskab af de berørte lande. Kommissionen og Det Europæiske Læ-gemiddelagentur skal kun yde teknisk bistand i forbindelse med den fælles vurdering.Forslaget regulerer ikke hvilke organer, der skal behandle ansøgningerne i de enkelte medlemsstater.Hver enkelt medlemsstat kan selv fastsætte den organisatoriske opbygning og de interne kompeten-cer til brug for vurdering af godkendelser af kliniske forsøg. Internationale retningslinjer for assessorerforudsættes overholdt. Der stilles ikke krav om et eventuelt samarbejde mellem de etiske komitéer iEU.En medlemsstat har i visse tilfælde mulighed for at erklære sig uenig i den rapporterende medlems-stats konklusioner ”kvalificeret opt-out”. Det kan bl.a. være, hvis medlemsstaten vurderer, at forsøgetvil give forsøgspersonerne en ringere behandling end normal klinisk praksis i den stat, eller hvis forsø-get vil indebære en overtrædelse af medlemsstatens lovgivning vedr. stamceller. Uenighed kan bety-de, at forsøget ikke gennemføres i det pågældende land.

Den nye godkendelsesprocedure omfatter i øvrigt følgende hovedelementer:Et harmoniseret godkendelsesdossier, der delvist kodificerer de eksisterende retningslinjer fraKommissionen.En ”enkelt portal” for indgivelse af ansøgninger om gennemførelse af kliniske forsøg, der erforbundet med en EU-database. Denne database skal forvaltes af Kommissionen og skal væ-re gratis for sponsorer. Det nærmere indhold af fællesportalen er ikke klarlagt i forslaget.En klar fremgangsmåde til udpegning af en ”rapporterende medlemsstat”.En fleksibel og hurtig vurderingsprocedure, der overvejende er underlagt medlemsstaterneskontrol. Alle medlemsstater, hvor sponsor agter at gennemføre det kliniske forsøg, er involve-ret i vurderingen.Differentierede krav ved forsøg med henholdsvis høj og lav risiko for forsøgspersonerne.Frister for de berørte medlemsstaters tilbagemelding til den rapporterende medlemsstat. Kor-tere frister ved forsøg med lav risiko.Klare frister for hvornår et manglende svar anses som ”stiltiende godkendelse”.Etablering af et nyt forum for koordinering og rådgivning til at behandlespørgsmål i forbindelsemed godkendelsesproceduren. Dette forum ledes af Kommissionen, der også varetager for-mandskabet.En hurtig procedure for ”udvidelse” af et klinisk forsøg til yderligere medlemsstater.Ændringer af godkendte forsøg skal kun forelægges til ny godkendelse, hvis ændringen harvæsentlig betydning for forsøgspersonernes sikkerhed og rettigheder eller for validiteten afforsøgets resultater.

Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykke

(kapitel 5)I overensstemmelse med Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder indeholderdirektiv 2001/20/EF regler om beskyttelse af forsøgspersoner og om frit og informeret samtykke fradem. Forordningsforslaget ændrer ikke ved substansen i disse regler.Da det gældende direktiv imidlertid ikke tager højde for de særlige situationer, hvor det på grund afsituationens hastende karakter ikke er muligt at indhente frit og informeret samtykke fra forsøgsperso-nen eller dennes juridiske repræsentant, er der i forslaget tilføjet særlige bestemmelser om kliniskeforsøg i akutte situationer.Disse regler, der svarer til eksisterende internationale retningslinjer, indebærer, at der på visse betin-gelser kan indhentes informeret samtykke og gives information om det kliniske forsøgefterforsøgetspåbegyndelse. Dette kræver, at det ikke har været muligt at indhente informeret samtykke eller infor-mere forsøgspersonenindenforsøget - på grund af situationens hastende karakter som følge af enpludselig livstruende sygdom eller anden pludselig alvorlig sygdom. Som andre betingelser foreslås,atder ikke har været en juridisk repræsentant til rådighed,atforsøgspersonen ikke tidligere har fremførtindvendinger, som investigator er bekendt med,atforsøgene vedrører en sygdomstilstand, som gørdet umuligt at indhente forudgående samtykke og give forudgående information, ogatdet kliniskeforsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for forsøgspersonen.Personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, vil ikke indgå i EU-databasenfor forsøg.

Sikkerhedsindberetning

(kapitel 7)I forordningsforslaget er de gældende regler om sikkerhedsindberetning i forsøgsperioden blevet for-enklede og opdaterede på følgende felter:Investigator kan undlade at indberette hændelser til sponsor, hvis dette er fastsat i forsøgspro-tokollen.Sponsor kan foretage direkte indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til deneuropæiske database Eudravigilance, der indgår i systemet for lægemiddelovervågning for

Det Europæiske Lægemiddelagentur skal fremsende de indberettede oplysninger til de berørte med-lemsstater, herunder den årlige sikkerhedsrapport.Nærmere krav til sikkerhedsindberetning i forsøgsperioden anføres i et bilag til forordningen med hen-blik på løbende opdatering ved delegerede retsakter.

Forsøgets gennemførelse

(kapitel 8)Bestemmelser om den faktiske gennemførelse af kliniske forsøg foreslås samlet i forordningsforslaget.I dag er der kun få bestemmelser om den faktiske gennemførelse af kliniske forsøg i direktiv2001/20/EF. Reglerne står i stedet i Kommissionens direktiv 2005/28/EF om principper og detaljerederetningslinjer for god klinisk praksis i forbindelse med testpræparater til human brug og om krav i for-bindelse med tilladelse til fremstilling eller import af sådanne præparater og supplerende i Kommissio-nens retningslinjer.

Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, fremstilling og mærkning

(kapitel 9 og 10)Bestemmelser om fremstilling, import og mærkning af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler fore-slås samlet i forordningsforslaget.I dag står reglerne om fremstilling, import og mærkning af lægemidler til forsknings- og udviklingsfor-søg direktiv 2001/20/EF, i Kommissionens direktiv 2005/28/EF om principper og detaljerede retnings-linjer for god klinisk praksis i forbindelse med testpræparater til human brug og om krav i forbindelsemed tilladelse til fremstilling eller import af sådanne præparater og supplerende i Kommissionens ret-ningslinjer.Det gældende begreb ”forsøgslægemiddel” videreføres i forslaget, men det fremgår tydeligere af denye bestemmelser, at et forsøgslægemiddel både kan være et nyt produkt uden markedsføringstilla-delse og et lægemiddel med markedsføringstilladelse efter direktiv 2001/83/EFom lægemidler til men-nesker.Desuden indeholder forslaget regler om fremstilling og mærkning af de såkaldte hjælpelægemidler.Det er lægemidler, som anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg, men som ikke er forsøgslæge-midlet. Disse hedder i dag ”ikke-testpræparater”.

Sponsorer, medsponsorering, EU-kontaktperson

(kapitel 11)Ethvert klinisk forsøg skal have en ”sponsor”, dvs. en fysisk eller juridisk person, der er ansvarlig for atigangsætte og lede det kliniske forsøg. Det er Kommissionens vurdering, at det er mest hensigtsmæs-sigt med én sponsor for hvert forsøg. Hermed kan man bedst sikre, at alle oplysninger om forsøgetforelægges de myndigheder, der overvåger forsøget.Forordningsforslaget indfører imidlertid et nyt begreb ”medsponsorering” for at tage hensyn til denudvikling, at kliniske forsøg i stigende omfang igangsættes af løse netværk af videnskabsmænd ellervidenskabelige institutioner i én eller flere medlemsstater. I nogle tilfælde har disse netværk af prakti-ske eller juridiske grunde svært ved at aftale, hvem der skal fungere som ”fællessponsor”, og forslagetgiver derfor medsponsorerne mulighed for at dele ansvaret for det kliniske forsøg imellem sig. Selv omansvaret deles, er alle medsponsorer dog stadig ansvarlige for at udpege én sponsor, som kan træffe

de foranstaltninger, som en medlemsstat kræver, og som kan give oplysninger om det kliniske forsøg isin helhed.Forpligtelserne for sponsor er de samme – uanset om sponsor er etableret i EU eller i et tredjeland.Hvis sponsor er etableret i et tredjeland, skal der udpeges en EU-kontaktperson, således at der kansikres en effektiv overvågning af forsøget. Myndighedernes kommunikation med EU-kontaktpersonenanses som kommunikation med sponsor.

Skadeserstatning

(kapitel 12)Med direktiv 2001/20/EF blev indført krav om en obligatorisk forsikrings- eller erstatningsordning forskade, der påføres forsøgspersoner i kliniske lægemiddelforsøg. Det konkrete erstatningsansvar af-hænger af national lovgivning.Der er ikke dokumentation for, at antallet af skader eller de udbetalte skadesbeløb er steget sidendirektivets ikrafttræden i maj 2004. Direktivets krav om erstatning for eventuelle skader har imidlertidmedført en væsentlig forøgelse af omkostningerne til forsikringer. Dette har især har været byrdefuldtfor de ikke-kommercielle sponsorer.I forordningsforslaget lægges derfor op til at indføre forskellige erstatningsmuligheder for forsøg medhenholdsvis lav og høj risiko for forsøgspersonerne. Det er Kommissionens vurdering, at såkaldtekliniske lav-interventionsforsøg ikke i alle tilfælde vil indebære en yderligere risiko, eller kun en ubety-delig højere risiko, for forsøgspersonerne - sammenholdt med behandling i normal klinisk praksis. Forinterventionsforsøg med lav risiko finder Kommissionen på den baggrund, at det ikke er nødvendigtmed en særlig skadeserstatningsordning, idet lægens eller institutionens forsikring eller produktansvarvil give tilstrækkelig dækning.Ved forsøg hvor et klinisk forsøg udgør en yderligere risiko, stiller forslaget krav til sponsor om at sikre,at der ydes erstatning for skader, som påføres forsøgspersonerne. Skadeserstatningen ydes uaf-hængigt af sponsors og forsøgslederens finansielle kapacitet, idet medlemsstaterne forpligtes til atetablere en national erstatningsordning.Det skal være gratis for sponsor at anvende den nationale erstatningsordning, når forsøget ikke gen-nemføres med henblik på at opnå markedsføringstilladelse til et lægemiddel. For andre kliniske forsøgkan der indføres et gebyr for anvendelse af ordningen, men således at gebyret fastsættes uden hen-sigt om fortjeneste.

Inspektioner

(kapitel 13)Forordningsforslagets regler om inspektioner af kliniske forsøg er overvejende baseret på de gælden-de bestemmelser i direktiv 2001/20/EF. Medlemsstaterne skal således fortsat udpege inspektører til atføre tilsyn med, at forordningen overholdes.Som en ny tilsynsbestemmelse foreslås, at Det Europæiske Lægemiddelagentur koordinerer samar-bejdet om inspektioner mellem medlemsstaterne og samarbejdet om inspektioner, som medlemssta-terne foretager i tredjelande. Som et andet nyt tiltag skal landene fremover via EU-portalen indsendeinspektionsrapporter til EU-databasen for kliniske forsøg.Endvidere får Kommissionen en ny beføjelse til at kontrollere, om medlemsstaterne fører korrekt tilsynmed forordningens overholdelse.

Nedsættelse af en koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg

(artikel 81)Forordningsforslaget lægger op til, at der etableres en koordinerende og rådgivende gruppe for klini-ske forsøg (Clinical Trials Coordination and Advisory Group – ”CTAG”), der skal bestå af en repræsen-tant fra hver enkelt medlemsstat.Det foreslås, at gruppen skal støtte udvekslingen af oplysninger mellem medlemsstaterne og Kommis-sionen om erfaringerne med gennemførelsen af forordningen. Desuden skal gruppen bistå Kommissi-onen i dennes arbejde med at støtte medlemsstaterne, herunder støtte til landenes samarbejde indenfor godkendelsesprocedurerne.Gruppen skal holde møde med regelmæssige mellemrum samt efter behov efter anmodning fra Kom-missionen eller en medlemsstat. Kommissionen varetager formandskabet i gruppen og sekretariatsar-bejdet.

Gebyrer

(kapitel 16)Forordningsforslaget berører ikke medlemsstaternes mulighed for at opkræve gebyr for de aktiviteter,der er beskrevet i forordningen.Det foreslås dog, at gebyrer skal fastsættes på en gennemsigtig måde og på grundlag af princippetom omkostningsdækning. Desuden må medlemsstaterne ikke foretage gebyropkrævning i flere om-gange hos forskellige organer i forbindelse med vurderinger foretaget under godkendelsesproceduren,herunder ved ændringer i løbet af godkendelsesproceduren.

Gennemførselsretsakter og delegerede retsakter

(kapitel 17)Efter forslaget tillægges Kommissionen blandt andet delegationsbeføjelser med henblik på ændring afbilag I om ansøgningsdossieret vedrørende den oprindelige ansøgning og med henblik på ændring afbilag II om ansøgningsdossier for væsentlige ændringer, således at disse tilpasses den tekniske ud-vikling, eller så der tages hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling.Kommissionen tillægges endvidere beføjelser til at vedtage delegerede retsakter for at ændre bilag IIIom sikkerhedsindberetninger med det formål; at sikre et højt niveau for forsøgspersoners beskyttelse,at forbedre oplysningerne om lægemidlers sikkerhed, at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvik-ling, at fastlægge eller ændre detaljerede bestemmelser om samarbejdet om vurderingen af de oplys-ninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 38 og 39, og for at tage hensyn til den inter-nationale reguleringsmæssige udvikling på området for kliniske forsøg.Herudover tillægges Kommissionen beføjelser til at vedtage delegerede retsakter for at specificere dedetaljerede krav til god fremstillingspraksis med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet underhensyntagen til forsøgspersonernes sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, den tekniskeudvikling og den internationale reguleringsmæssige udvikling.Endeligt tillægges Kommissionen beføjelser til at vedtage delegerede retsakter for at ændre bilag IVom mærkning af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler med henblik på at sikre forsøgspersonernessikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg eller for at tage hen-syn til den tekniske udvikling.4. Europa-Parlamentets udtalelserEuropa-Parlamentets Udvalg for Miljø, Folkesundhed og Fødevaresikkerhed (ENVI) har den 29. maj2013 vedtaget sin rapport om Kommissionens forslag til forordning om kliniske forsøg med humanme-dicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF, KOM(2012) 369.

I rapporten fremlægger Europa-Parlamentet en række forslag til ændringer baseret på Kommissionensoprindelige forslag, hvoraf nedenstående centrale elementer kan fremhæves.

Godkendelsesprocedure og godkendelsesdossier

I forordningsforslaget lægges der op til, at der vælges en rapporterende medlemsstat, som har til op-gave at koordinere godkendelsesprocedurerne mellem de berørte medlemslande i det pågældendekliniske forsøg. Det fremgår af forordningsforslaget, at den rapporterende medlemsstat vælges ved, atsponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat. Hvis den foreslåe-de rapporterende medlemsstat ikke ønsker at være rapporterende medlemsstat, skal den aftale meden anden medlemsstat, at denne er rapporterende medlemsstat. Hvis ingen medlemsstat ønsker atvære rapporterende medlemsstat, skal den af sponsor foreslåede medlemsstat være den rapporte-rende medlemsstat. Europa-Parlamentet foreslår en model, hvor den rapporterende medlemsstatudpeges blandt de berørte medlemsstater i en procedure, der er baseret på objektive kriterier fastsat iforordningen.I forhold til de foreslåede tidsfrister for vurderinger af ansøgninger om kliniske forsøg med lægemidlerhar Europa-Parlamentet overordnet lagt sig tæt op ad Kommissionens oprindelige forslag.Ifm indgivelse af en ansøgning fremgår det i Kommissionens forslag, at den foreslåede rapporterendemedlemsstat senest seks dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret skal underrette sponsor viaEU-portalen, om den er rapporterende medlemsstat, eller om en anden berørt medlemsstat er rappor-terende medlemsstat, om det kliniske forsøg er omfattet af forordningen, om ansøgningen i overens-stemmelse med bilag I er fuldstændig, og om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg,såfremt det påstås af sponsor. Hvis den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke har underrettetsponsor inden for fristen på seks dage, anses det kliniske forsøg efter forslaget for at falde ind underforordnings anvendelsesområde, ansøgningen anses for at være fuldstændig, det kliniske forsøg an-ses for at være et klinisk lav-interventionsforsøg, hvis det påstås af sponsor, og den foreslåede rap-porterende medlemsstat skal være rapporterende medlemsstat. Europa-Parlamentet har hertil fore-slået, at tidsfristen på seks dage forlænges til otte dage.I det oprindelige forordningsforslag fremgår det endvidere, at den rapporterende medlemsstat udar-bejder udkast til del I af vurderingsrapporten. Udkast til del I af vurderingsrapporten forelægges forsponsor og de berørte medlemsstater. Udkast til del I af forordningsforslaget skal forelægges forsponsor og de berørte medlemsstater senest 10 dage efter valideringsdatoen for kliniske lav-interventionsforsøg, senest 25 dage efter valideringsdatoen for andre kliniske forsøg end lav-interventionsforsøg og senest 30 dage efter valideringsdatoen for kliniske forsøg med et lægemiddel tilavanceret terapi. Europa-Parlamentet foreslår, at tidsfristerne på 10 og 25 dage forlænges til hen-holdsvis 12 og 27 dage.Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering af aspekter i del II af vurderingsrapporten senest 10dage efter valideringsdatoen. Europa-Parlamentet har foreslået, at tidsfristen herfor forlænges til 12dage.I forordningsforslaget defineres lav-interventionsforsøg som kliniske forsøg, hvor der anvendes for-søgslægemidler, som er godkendte; hvor forsøgslægemidlerne anvendes i overensstemmelse medbetingelserne i markedsføringstilladelsen, eller hvor forsøgslægemidlerne anvendes som standardbe-handling i en af de berørte medlemsstater; eller hvor den yderligere diagnose- eller kontrolprocedurekun udgør en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet mednormal klinisk praksis i en berørt medlemsstat. Europa-Parlamentet foreslår, at begrebet lav-interventionsforsøg erstattes med begrebet lav-risikoforsøg. Europa-Parlamentets begrundelse fordette synes at være, at lav-interventionsforsøg må forventes at have en lille, midlertidig eller ingenindflydelse på forsøgspersonens helbred. Begrebet bør ifølge Europa-Parlamentet dermed relatere sig

til risikobyrden for den enkelte og ikke til hvilken type af intervention, der er tale om. Europa-Parlamentet støtter desuden Kommissionens forslag om, at det bør være muligt at anvende forsøgs-lægemidler i tilfælde, hvor disse anvendes som en standardbehandling i et af de berørte medlemslan-de.I forordningsforslaget fremgår det, at sponsor skal indgive et ansøgningsdossier via EU-portalen for atopnå en godkendelse af et klinisk forsøg. Europa-Parlamentet har foreslået, at ansøgningsdossieretgøres offentligt tilgængeligt via EU-portalen, når del I af vurderingsrapporten er færdiggjort. Europa-Parlamentet har endvidere foreslået, at der i forordningsforslaget indsættes en betragtning med hen-visning til Det Europæiske Lægemiddelagenturs retningslinjer for adgang til dokumenter, der indsen-des til Det Europæiske Lægemiddelagentur ifm en ansøgning om markedsføringstilladelse. Europa-Parlamentet lægger op til, at Det Europæiske Lægemiddelagenturs regler for åbenhed også bør gæl-de for kliniske forsøg med lægemidler, som gennemføres med henblik på markedsføringstilladelse.Kliniske forsøgsrapporter bør dermed ikke anses som frotrolige, når lægemidlet har opnået markeds-føringstilladelse, eller når beslutningsprocessen for en ansøgning om markedsføringstilladelse er gen-nemført.Det fremgår af forordningsforslaget, at sponsor senest et år efter det kliniske forsøgs afslutning skalindsende et resumé af det kliniske forsøgs resultater til EU-databasen. Europa-Parlamentet har i sinudtalelse om forordningsforslaget foreslået, at der samtidig hermed indsendes et resumé, som erpræsenteret i et sprog, der er let forståeligt for lægfolk.

Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykke

Det fremgår af forordningsforslaget, at kliniske forsøg i akutte situationer kun må medføre en minimalrisiko og en minimal byrde for forsøgspersonen. Europa-Parlamentet har stillet ændringsforslag om, atminimal risiko og minimal byrde erstattes med, at risikoen for deltagelse i kliniske forsøg i akutte situa-tioner skal være proportional med den underliggende livstruende sygdom, som patienten lider af, og atdeltagelse i forsøget kun må medføre en byrde, der er proportional med forsøgspersonens tilstand. Itilfælde hvor der er en formodning om, at forskningen vil resultere i en klinisk relevant fordel for patien-ten, men hvor den direkte fordel for forsøgspersonen ikke kan sikres, skal forskningen have til formålat bidrage til en betydelig forbedring i den videnskabelige forståelse af individets tilstand, sygdom ellerlidelse, til den endelige opnåelse af resultater, som kan være til fordel for forsøgspersonen eller andrepersoner, der er ramt af samme sygdom eller lidelse, eller som har samme tilstand.Europa-Parlamentet har i sin rapport tilføjet, at kliniske forsøg på personer uden handleevne kun mågennemføres, såfremt de er nødvendige for at fremme sundheden for befolkningsgruppen, som forsø-get omhandler, og hvor forsøgspersoner med handleevne ikke kan erstatte forsøgspersoner udenhandleevne.Europa-Parlamentet har i sin rapport endvidere stillet forslag om, at der tilføjes en artikel om kliniskeforsøg med deltagelse af gravide eller ammende kvinder. Forsøg med deltagelse af gravide forsøgs-personer må kun gennemføres, hvor forsøget har til formål at bidrage til den maksimale opnåelse afresultater til fordel for ammende kvinder eller andre kvinder i relation til reproduktion eller andres em-bryoer, fostre eller børn. Ligeledes tilføjer Europa-Parlamentet, at kliniske forsøg med deltagelse afgravide eller ammende kvinder ikke kan godkendes, såfremt forsøgene kan gennemføres med sam-menlignelige resultater på kvinder, der ikke er gravide eller ammende. Europa-Parlamentet har desu-den tilføjet en artikel om gennemførelse af kliniske forsøg på frihedsberøvede.

EU-portal og tilhørende database

I forordningsforslaget fremgår det, at Kommissionen opretter og vedligeholder en EU-portal og tilhø-rende database. Europa-Parlamentet foreslår, at Det Europæiske Lægemiddelagentur på Kommissio-nens vegne opretter og vedligeholder en portal på EU-plan som central portal for indsendelse af data

og oplysninger vedrørende kliniske forsøg i henhold til forordningen. Portalen skal være teknisk avan-ceret og brugervenlig, så unødigt arbejde undgås. Europa-Parlamentet foreslår endvidere, at Det Eu-ropæiske Lægemiddelagentur på Kommissionens vegne opretter og vedligeholder en database påEU-plan.5. NærhedsprincippetForordningsforslaget er ligesom direktiv 2001/20/EF baseret på artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra ci traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF). I direktiv 2001/20/EF - og med forord-ningsforslaget – fastlægges udtømmende regler for kliniske forsøg på EU-plan.Kommissionen finder, at en harmoniseret regulering af kliniske forsøg er forenelig med nærhedsprin-cippet. Da næsten alle større kliniske forsøg i EU gennemføres i mere end én medlemsstat, er detvigtigt med fælles regler, som giver mulighed for at henvise til resultaterne af kliniske forsøg i ansøg-ninger om tilladelse til markedsføring af et lægemiddel i EU.Ved udformning af forordningsforslaget er dog samtidig taget hensyn til begrænsningerne for harmo-nisering i de eksisterende traktater. Det gælder først og fremmest i forhold til de etiske og de erstat-ningsmæssige aspekter, herunder reglerne om informeret samtykke fra forsøgspersoner eller deresjuridiske repræsentanter og om erstatningsansvaret for skader på forsøgspersoner. Disse forhold er iforslaget overladt til national kompetence.Regeringen finder, at forordningsforslaget er i overensstemmelse med nærhedsprincippet. Regeringenkan generelt tilslutte sig behovet for en harmonisering af reglerne for tilladelse til og gennemførelse afkliniske forsøg, idet regeringen samtidig er enig i, at de etiske og erstatningsretlige forhold bedst regu-leres på nationalt plan.6. Gældende dansk retDen danske lovgivning er en gennemførelse af reglerne i direktiv 2001/20/EF.De lægemiddelfaglige forhold er reguleret i lægemiddellovgivningen og de etiske forhold i lovgivningenom videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter. Et klinisk forsøg medlægemidler må først iværksættes, når Sundhedsstyrelsen har givet tilladelse til det. Ved forsøg påmennesker skal der desuden foreligge tilladelse fra en videnskabsetisk komité.Forsøgs- og hjælpelægemidlerDefinitionen af et forsøgslægemiddel er følgende: ”En lægemiddelform af et virksomt stof eller place-bo, der afprøves eller anvendes som referencepræparat i et klinisk forsøg, herunder et præparat meden markedsføringstilladelse, når dets anvendelse eller formulering (udseende eller pakning) adskillersig fra den godkendte form, eller når det anvendes til en ikke-godkendt indikation, eller for at opnåyderligere oplysninger om en godkendt anvendelse.”Andre lægemidler, der anvendes i forbindelse med et forsøg kaldes i dag ”ikke-testpræparater”, og iforordningsforslaget kaldes de ”hjælpelægemidler”.I dag er kun forsøgslægemidler – og ikke hjælpelægemidler – omfattet af fællesskabsregulering.Sponsor og investigatorSponsordefineres som ”den person, virksomhed eller institution, der påtager sig ansvaret for igang-sætning, ledelse samt eventuelt finansiering af et klinisk forsøg”.Investigatordefineres som den læge, tandlæge eller dyrlæge, der er ansvarlig for forsøgets praktiskegennemførelse.

Nye forsøgNår Sundhedsstyrelsen har modtaget en behørigt udformet ansøgning om gennemførelse af et kliniskforsøg, træffer den afgørelse inden 60 kalenderdage. Fristen forlænges ved forsøg med lægemidler tilvisse behandlingsformer, fx genterapi.Ændringer til godkendte forsøgSundhedsstyrelsen skal i visse tilfælde godkende ændringer i forsøgsprotokollen for et allerede tilladtklinisk forsøg, inden de må iværksættes. Det gælder bl.a., hvis ændringerne kan få indvirkning påforsøgspersonernes sikkerhed, på fortolkningen af den videnskabelige dokumentation, som afviklin-gen af forsøget bygger på og ændringerne må anses som væsentlige.Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykkeEt klinisk forsøg må kun gennemføres, hvis forsøgspersonens rettigheder og sikkerhed beskyttes. Vedbehandlingen af en ansøgning om et klinisk lægemiddelforsøg på mennesker afvejes risici og ulemperi forhold til gevinsten for den enkelte forsøgsperson og for andre nuværende og fremtidige patienter.Forsøget må kun påbegyndes, hvis det vurderes, at den forventede gevinst i terapeutisk henseendeog for folkesundheden kan berettige risikoen. Forsøget må kun fortsættes, hvis det hele tiden kontrol-leres, at dette krav er opfyldt.Forsøgspersonen eller dennes stedfortræder skal give samtykke til deltagelse i forsøget, og et sam-tykke kan på ethvert tidspunkt kaldes tilbage. Inden der tages stilling til samtykke, skal forsøgsperso-nen informeres skriftligt og mundtligt om forsøgets indhold og dets forudsigelige risici og fordele. In-formationen skal være tilpasset modtagerens individuelle forudsætninger med hensyn til alder, mo-denhed, erfaring m.v.Sikkerhedsindberetning og årlige sikkerhedsrapporterI forsøgsperioden skal risici ved forsøget overvåges og indberettes.Investigator skal indberette uventede hændelser til sponsor. Sponsor skal sikre, at alle oplysninger omuventede og alvorlige formodede bivirkninger, som er dødelige eller livstruende, registreres og indbe-rettes til Sundhedsstyrelsen. Indberetningerne fra investigator og sponsor skal ske inden for bestemtetidsfrister, der afhænger af, hvor alvorlig hændelsen eller bivirkningen er.I hele forsøgsperioden skal sponsor en gang årligt udarbejde en liste over alle alvorlige formodedebivirkninger, som er indtruffet i forsøgsperioden, og en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed ogindsende dem til Sundhedsstyrelsen.SkadeserstatningI dag har patienter – via Patientforsikringen - adgang til erstatning fra det offentlige for lægemiddel-skader i medfør af lov om klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet. Lægemiddelska-de defineres som ”fysisk skade som følge af egenskaber ved lægemidler, der er anvendt ved under-søgelse, behandling e.l.”Med patienter sidestilles personer, der deltager i kliniske forsøg, der ikke indgår som led i diagnostikeller behandling af personens sygdom.Forsøget skal foregå indenfor Patientforsikringens dækningsområde. Forsøg udført af private firmaereller lignende er kun omfattet af Patientforsikringens dækningsområde, hvis forsøget udføres underdirekte ansvar af et sygehus, en statslig højere uddannelsesinstitution eller en privatpraktiserendeautoriseret sundhedsperson. Udføres forsøget uden for Patientforsikringens dækningsområde, skalder tegnes en særskilt forsikring.

7. KonsekvenserLovgivningsmæssige konsekvenserEn vedtagelse af forslaget vil indebære, at alle de danske regler om kliniske forsøg, der er en gen-nemførelse af direktiv 2001/20/EF skal ophæves og erstattes af forordningsforslaget. Da der er taleom en forordning, skal regelsættes ikke juridisk set implementeres i dansk ret.Som forordningsforslaget foreligger i dets nuværende form, er der krav om, at medlemsstaterne skaletablere en national erstatningsordning. En sådan ordning findes allerede i Danmark gennem Patient-forsikringen.Statsfinansielle konsekvenserDet er ikke muligt på nuværende tidspunkt at komme med et skøn over de statsfinansielle konsekven-ser ved forordningsforslaget. På en række centrale områder vil udgifterne afhænge af de kommendeforhandlinger og den konkrete udformning af regelsættet.Samlet må det forventes, at en gennemførelse af forslaget vil medføre visse merudgifter for staten:Dels til IT-løsninger, dels til administrative og videnskabelige ressourcer til vurdering og overvågningaf forsøg. I den forbindelse kan bemærkes, at hvis antallet af kliniske forsøg øges – således som deter hensigten med forslaget – vil det kræve øgede ressourcer, men samtidig bidrage til nyudvikling aflægemidler og flere arbejdspladser.For så vidt angår udgifterne til IT-løsninger, har Kommissionen oplyst, at etablering af den fælles EU-portal for data om kliniske forsøg vil blive finansieret via EU’s eget budget inden for det såkaldte EU-handlingsprogram for sundhedsområdet. Desuden vil Kommissionen søge at etablere løsninger, hvorformaterne i EU-portalen kan håndteres i de nationale IT-systemer. Kommissionen har dog også op-lyst, at der ikke vil blive stillet IT-support til rådighed i forbindelse med brugen af databasen. Samletmå det forventes, at der vil komme merudgifter for medlemsstaterne – af både administrativ og tekniskart - til den øgede elektroniske udveksling af forsøgsdata.Behovet for øgede administrative og videnskabelige ressourcer i Danmark vil afhænge af omfanget afkliniske forsøg, der gennemføres herhjemme. Ressourcebehovet vil også afhænge af fordelingenmellem henholdsvis danske og multinationale forsøg. For så vidt angår de sidstnævnte, vil det også fåbetydning for udgiftsniveauet i hvilket omfang Danmark vælges som ”rapporterende medlemsstat”med ansvaret for vurdering og koordination mellem de berørte lande. Den foreslåede forkortelse afsagsbehandlingstiderne vil i sig selv medføre et forøget ressourcetræk på myndighederne.For mange medlemsstaterne, men ikke i Danmark, vil der også komme merudgifter som følge af detnye krav om indførelse af nationale forsikrings- eller erstatningsordninger. Det forventes, at vores ek-sisterende erstatningsordning med Patientforsikringen vil kunne videreføres inden for rammerne afforordningen.Administrative og økonomiske konsekvenser for erhvervslivetForslaget ventes generelt at indebære administrative og økonomiske lettelser, især for de ikke-kommercielle forskere. Lettelser kan i særlig grad ventes ved gennemførelse af en centraliseret pro-cedure for indsendelse af og vurdering af ansøgninger om forsøg, en forenkling af sikkerhedsindbe-retninger og ved indførelse af statslige erstatningsordninger.8. HøringForslaget har i august 2012 været i høring hos Danmarks Apotekerforening, Danmarks FarmaceutiskeSelskab, Dansk Selskab for Patientsikkerhed, Danske Regioner, Den nationale videnskabsetiske ko-mité (DNVK), Lægevidenskabelige Selskaber (LVS), GCP-enheden ved Københavns Universitetsho-spital, GCP-enheden ved Odense Universitetshospital, GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospi-tal, Lægeforeningen, Lægemiddelindustriforeningen, og Tandlægeforeningen.

Høringssvar er indsendt fra: Danmarks Apotekerforening, Danske Regioner, Den Nationale Vi-denskabsetiske Komité (DNVK), Det Frie Forskningsråd, GCP-enheden ved Odense Universitetsho-spital, GCP-enheden ved Århus Universitetshospital, Lægeforeningen, Lægemiddelindustriforeningen,Pharmadanmark, Region Hovedstaden, Region Sjælland, Region Nordjylland, Tandlægeforeningen.Danmarks Apotekerforening og Tandlægeforeningenhar meddelt, at de ikke har bemærkninger tilhøringen.Resumé af de øvrige høringssvar:

Generelt til forslaget

Danske Regioner, Den Nationale Videnskabsetiske Komité (DNVK), Det Frie Forskningsråd,Lægeforeningen, Pharmadanmark og Region Sjællandkan tilslutte sig den foreslåede forenklingog effektivisering med ensartede procedurer for godkendelse af kliniske lægemiddelforsøg. De finderdet positivt med intentionerne om at fjerne eksisterende forhindringer – for dermed at skabe bedrerammer for forskningen, som kan medvirke til at øge antallet af forsøg inden for EU.Lægemiddelindustriforeningen (Lif)kan generelt støtte de foreslåede processer og tidsfrister. For-eningen fremhæver samtidig behovet for at nedsætte de administrative omkostninger til gennemførel-se af forsøg.Region Sjællandopfordrer til, at der tages hensyn til de forskerinitierede lægemiddelforsøg, der gen-nemføres på ikke-kommercielle vilkår. Forordningen må udformes således, at disse værdifulde forsøgikke påføres større administrative byrder og omkostninger end i dag.Danske Regioner, DNVK, Lægeforeningen, Region Nordjylland og Region Sjællandfremhæver,at den største bekymring ved forslaget er i forhold til konsekvenserne for den videnskabsetiske vurde-ring af kliniske forsøg i Danmark. Forslaget vil medføre behov for væsentlige ændringer i det nuvæ-rende danske komitésystem. De opfordrer til, at der fortsat sker en selvstændig videnskabsetisk vur-dering af forholdet mellem gevinst og risiko for forsøgspersonerne, og at deres sikkerhed, rettighederog helbredstilstand prioriteres forud for videnskabelige og samfundsmæssige interesser.

Fælles procedurer for ansøgninger, vurdering og godkendelse

Det Frie Forskningsråd, Lif og Lægeforeningenkan tilslutte sig princippet om en enstrenget an-søgningsprocedure med indsendelse af ét enkelt ansøgningsdossier, der skal leve op til definerede ogharmoniserede krav. En forenkling af de administrative procedurer vil lette administrationen for spon-sor og investigator.Valg af rapporterende medlemsstatDNVKfinder, at der bør sikres, at processen for udvælgelse af den rapporterende medlemsstat ikkepå sigt giver mulighed for at “shoppe” mellem medlemsstater.AnsøgningsdossierDet Frie Forskningsråd, Lif og Lægeforeningenfinder det positivt med en mere risikobaseret god-kendelse af forsøg, herunder at dokumentationskravene bliver proportionale med forsøgets risici.Forskningsrådet henviser til et klassificeringssystem foreslået af OECD, der også vil kunne bruges iEU-sammenhæng.GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospitalfinder, at der i ansøgningen skal kunne henvises tilforsøg udført i henhold til det gældende GCP-direktiv.

Lægemiddelfaglig og etisk vurderingLifstøtter forslaget om, at der i hvert medlemsland træffes én samlet beslutning vedrørende godken-delse af ansøgninger om kliniske forsøg. Da forordningen ikke specifikt omtaler videnskabsetiske ko-mitéer må det forventes, at mange medlemsstater vil tilpasse deres processer og lovgivning omkringden videnskabsetiske vurdering. Lif foreslår i den forbindelse, at der etableres et øget samarbejdemellem de videnskabsetiske komitéer, fx via en EU-finansieret platform for videnskabsetiske komitéer.Lægeforeningenpeger på, at kan være et problem, at den etiske vurdering af ansøgninger fortsatskal varetages nationalt. Foreningen foreslår, at der tilstræbes indført et fælles regelsæt og grundlagfor det etiske komitearbejde, herunder for indhentelse af informeret samtykke fra forsøgspersonerne.DNVK, Region Sjælland og Region Nordjyllandfinder generelt, at komitésystemet skal inddrages iden samlede godkendelsesprocedure. Komitésystemet bør deltage i processen med at afgive vurde-ringsrapport - både vedrørende rapportens del I og II – når Danmark er rapporterende medlemsstateller en berørt medlemsstat.Godkendelsesprocedure for en væsentlig ændringGCP-enheden ved Aarhus Universitetshospitalønsker en klar definition på en ”væsentlig ændring”,som kræver ny godkendelse af et forsøg.Stiltiende godkendelseRegion Sjælland, GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospital og Den VidenskabsetiskeKomité for Region Nordjyllandfinder det problematisk, såfremt en manglende tilbagemelding ansesfor en stiltiende bekræftelse. Bl.a. for akademiske sponsorer uden administrativ støtte, kan det værevanskeligt at overholde korte frister.Personer, der vurderer ansøgningenLifkan tilslutte sig, at både lægmænd og patienter involveres i vurderingen af ansøgninger om kliniskeforsøg.DNVK, Danske Regioner, Region Hovedstaden, Region Sjælland og GCP-enheden ved AarhusUniversitetshospitalforeslår, at procedurer for udpegning af lægmand overlades til national kompe-tence. Procedurer må sikre udpegning af personer med et bredt folkeligt mandat og uafhængighed afsponsor. Det foreslåede krav om at tage hensyn til mindst en patients holdning må præciseres nær-mere. Bl.a. må afklares om denne patient skal tilhøre patientgruppen i forsøget, og om kravet ogsåskal gælde, når forsøget alene omfatter raske forsøgspersoner.For at sikre en regulær videnskabsetisk vurdering – og undgå en svækkelse af lægmandselementet -må der være krav til ansøger om, at denne sammen med ansøgningen indsender et protokolresumépå det relevante sprog i hvert af de lande, som forøget ønskes gennemført i.Lif, DNVK, Region Hovedstaden og Region Sjælland Regionfinder det vigtigt, at processerne medidentifikation, udpegning og involvering af patienter til denne opgave ikke kommer til forsinke sagsbe-handlingen og vurderingen af ansøgninger om kliniske forsøg.TidsfristerLifkan tilslutte sig de foreslåede tidslinjer for myndighedernes vurdering af ansøgninger. Korte tidsfri-ster er afgørende for at fastholde EU’s konkurrencedygtighed med hensyn til iværksættelse af kliniskeforsøg.DNVK, Danske Regioner, Region Hovedstaden, Region Sjælland ogDen Videnskabsetiske Komi-té for Region Nordjyllandfinder, at tidsfristerne for den fælles beslutningsprocedure er meget korte.Da der kun skal afgives én beslutning pr. medlemsstat skal der være tid nok til koordinering internt i

hver stat - og medlemsstaterne imellem. Lægemiddelforsøg er ofte komplekse, og af hensyn til for-søgspersonernes sikkerhed er det vigtigt, at der er tilstrækkelig tid til en videnskabsetisk vurdering afforsøgene.Såfremt de foreslåede stramme tidsfrister i den fælles beslutningsprocedure fastholdes, vil der her-hjemme blive behov for at ændre organiseringen af den videnskabsetiske vurdering af kliniske læge-middelforsøg, Der må formentlig indføres en centralisering af vurderingen, hvilket kan føre til forskelligpraksis for den etiske vurdering af kliniske lægemiddelforsøg – i forhold til vurderingen af anden kliniskforskning.Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykkeDNVKfinder ikke, at forslagets bestemmelser om den information forsøgspersoner skal have forud forindhentelse af deres informerede samtykke til forsøget er tilstrækkelig detaljerede. DNVK foreslår, atforordningen eller dens bilag suppleres med uddybende krav til indholdet af den skriftlige og mundtligeinformation.Akutte forsøgDNVK og Lægeforeningener tilfredse med, at der fremover kan gennemføres lægemiddelforsøg iakutte situationer uden forudgående samtykke fra forsøgspersonen.Det foreslåede krav om at forsøgspersonen ikke tidligere skal have fremført indvindinger mod at delta-ge i et forsøg må præciseres.Forum for koordinering og rådgivningLifopfordrer til, at den koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg (CTAG) gives et klartmandat til at fremme en fælles beslutning, når der er forskellige holdninger til en ansøgning blandt deimplicerede medlemsstater.Afvisning af forsøg i Danmark og ankemulighedDanske Regioner, DNVK, Region Hovedstaden og Den Videnskabsetiske Komité for RegionNordjyllandfinder, at det må afklares, hvilken betydning det har for beslutningsprocessen, når enenkelt medlemsstat kommer med en negativ vurdering af forholdene i vurderingsrapporten del II omde nationale, lokale og etiske forhold. Der skal være mulighed for, at man ved uenighed kan træde udaf processen, således at forsøget ikke gennemføres i Danmark.DNVKforeslår i den forbindelse, at det overvejes at indføre en adgang i Danmark til at anke beslut-ninger truffet efter forordningen. Ved anke til en myndighed, der er uafhængig af den fælles europæi-ske godkendelsesproces, vil der være mulighed for konkret at tage stilling til forsøgets mulige gen-nemførelse her i landet.Pharmadanmarkfremhæver, at godkendelsesprocessen ikke må forsinkes på grund af uenighedlandene imellem.

Sikkerhedsindberetninger

Lifkan tilslutte sig, at der indføres opdaterede krav til sikkerhedsindberetning og justeringer i forhold tilden nye EU-logivnng om overvågning. Lif fremhæver bl.a., at reglerne bør tage stilling til håndteringenaf alle formodede bivirkninger, som observeres i forløbet at et klinisk studie. De mere detaljerede kravtil format og tidsfrister for de enkelte sager og forskellige typer af forsøg kan udformes i guidelines.En række forhold om sikkerhedsovervågningen af forsøg må præciseres nærmere. Det gælder bl.a.proces for medlemsstaternes samarbejde om vurdering af sikkerhedsinformation, herunder inddragel-se af den rapporterende medlemsstat, og sikkerhedsrapporteringen til investigatorer og videnskabse-tiske komitéer.

GCP-enheden ved Odense Universitetshospitalfinder, at definitionen af en hændelse bør ændres,så begrebet dækker en uønsket medicinsk hændelse fra forsøgspersonens indtræden i forsøget – ogikke først efter personens behandling med et lægemiddel. Hermed omfattes også uacceptable sikker-hedsrisici, der opstår før den første dosis af forsøgslægemidlet gives til forsøgspersonen, fx som følgeaf ophør med brug af tidligere medicin. Desuden bør definitionen omfatte unormale analyseresultater.GCP-enheden ved Aarhus Universitetshospitalfinder det uklart, om det foreslåede krav til sponsorom årlig underretning til indehaveren af markedsføringstilladelsen om formodede alvorlige bivirkningerved godkendte lægemidler, kun omfatter godkendte forsøgslægemidler, eller om det også omfatterhjælpelægemidler.GCP-enheden ser gerne, at der overvejes indført en dispensationsmulighed for at fritage investigatorfor at registrere alle alvorlige hændelser – fx ved forsøg med meget syge patienter hvor visse alvorligehændelser er forventelige.

EU-portal, database for kliniske forsøg og andre databaser

Lif m.fl.støtter forslaget om etablering af en elektronisk portal og en tilhørende database, der på EU-niveau vil være én indgang og arbejdsværktøj i forbindelse med indsendelse og behandling af datarelateret til kliniske forsøg.Lif finder, at det bør sikres, at den nye database for kliniske forsøg i Kommissionens regi ikke får op-gaver, der også varetages i de eksisterende databaser for lægemiddelovervågning mv.: Det Europæi-ske Lægemiddelagenturs EudraVigilance database og EudraCT-database. Overlap med eksisterendedatabaser vil føre til ineffektivitet og unødvendige omkostninger for både virksomheder og myndighe-der. Ligeledes bør dobbelte indberetninger til både EU-databasen og et WHO-akkrediteret primærtforsøgsregister undgås.Region Sjællandpeger på muligheden for at etablere en global og offentlig database i samarbejdemed WHO. Ved vurdering af data her vil man kunne undgå at iværksætte forsøg, der er gennemført iforvejen.

Skadeserstatning

Lifer af den opfattelse, at forslagets bestemmelser om erstatning til forsøgspersoner i vid udstrækningvil imødekomme de berørte aktørers ønsker til forbedring af de eksisterende regler. Som følge afuensartede erstatningsforhold i de enkelte medlemslande fremhæver Lif samtidig, at det vil være nød-vendigt med en yderligere harmonisering af de proceduremæssige forhold for at de forsøgsansvarligeikke skal få for store administrative byrder.

Offentlig indsigt

Lifkan støtte, at offentligheden i videst mulig udstrækning får indsigt i data med relation til kliniskeforsøg. Foreningen gør dog opmærksom på, at offentliggørelse af forsøgsdata fra en lægemiddelvirk-somhed vil kunne udnyttes af andre virksomheder til at opnå godkendelse af lægemidler i lande medsvag databeskyttelse.Lif finder derfor, at adgangen til EU’s database om kliniske forsøg bør reguleres, så der sker en balan-cering af på den ene side berettigede behov hos eksterne interessenter og på den anden side ennødvendig hensyntagen til forsøgspersoner og virksomheder.For at sikre virksomhedernes innovative potentiale i EU må det præciseres i forordningen, hvad derudgør ‘kommercielt fortrolige oplysninger” og “personoplysninger som skal behandles fortroligt”. Sam-tidig må det overvejes at indføre særlige krav til offentlighedens adgang til data; det kan fx være kravtil videnskabelighed, kvalitet og transparens i omgangen med de offentliggjorte data.

Revision

LIFforeslår, at forordningen underkastes en regelmæssig revision, fx hvert 5. år.Ved en regelmæssig revurdering kan sikres, at reglerne om kliniske forsøg til stadighed er relevanteog fyldestgørende i forhold til den videnskabelige og teknologiske udvikling.9. Generelle forventninger til andre landes holdningerDer tegner sig en række kompromisforslag på arbejdsgruppeniveau om centrale elementer i forord-ningsforslaget, og det vurderes, at forhandlingerne bevæger sig ind i en afgørende fase. Formandska-bet prioriterer sagen højt og har den 6. november 2013 indledt trilogdrøftelser med Europa-Parlamentet med henblik på en mulig førstelæsningsaftale.Medlemslandene er overordnet positivt indstillet til en revision af de gældende regler for kliniske læ-gemiddelforsøg.Under drøftelserne i arbejdsgruppen har der dog også været udtrykt skepsis til væsentlige elementer iforslaget. Flere lande har bl.a. fremhævet behovet for ændringer i de foreslåede tidsfrister, ligesomder stadig er usikkerhed om, hvorledes den meget centrale EU-portal skal finansieres og hvorledesden skal opbygges, for at den kan fungere i praksis.TidsfristerFlere lande har stillet sig skeptiske over for den forslåede stramning af tidsfristerne for godkendelses-proceduren for kliniske forsøg med henvisning til, at tidsfristerne bør tage højde for, at godkendelses-proceduren i den nye forordning ikke kun finder anvendelse ved ansøgninger om kliniske forsøg i étland – men at den nu også anvendes ved forsøg, som ønskes gennemført i flere medlemslande. End-videre har landene lagt vægt på at sikre, at myndighederne og de nationale etiske komitéer har mulig-hed for at vurdere kvaliteten af forsøget og forsøgspersonens sikkerhed inden for tidsfristerne i forord-ningen. Ifm vurdering af multicenterforsøg stilles der store krav til koordineringen af vurderinger fralægemiddelmyndighederne i de berørte lande, ligesom de etiske komitéer i de berørte medlemslandeogså skal inddrages parallelt. Også i tilfælde hvor sponsor ønsker at gennemføre væsentlige ændrin-ger af det kliniske forsøg, bør der være tidsfrister, som sikrer myndighedernes og de etiske komiteersmulighed for at vurdere de foreslåede ændringer. Endeligt må det forventes at føre til øgede admini-strative omkostninger for myndighederne i landene, såfremt tidsfristerne forkortes i overensstemmelsemed forordningsforslaget.Landene foreslået, at der gælder den samme godkendelsesprocedure for lavinterventionsforsøg, mul-ticenterforsøg og nationale forsøg. Flere af landene stiller sig endvidere skeptiske over for anvendelseaf stiltiende accept i forbindelse med tidsfrister for godkendelse af kliniske forsøg.EU-portal og databaseOpbygningen, finansieringen og forvaltningen af EU-portalen og den tilhørende database har været etcentralt emne i drøftelserne. Af forordningen fremgår det, at Kommissionen opretter og vedligeholderen EU-portal og dertilhørende EU-database. Det er på arbejdsgruppeniveau blevet drøftet, hvorvidtDet Europæiske Lægemiddelagentur i stedet burde forvalte EU-portalen og den dertilhørende data-base. Samtidig har der været et bredt ønske blandt medlemslandene om at få det præciseret, at for-ordningen først bør finde anvendelse, når portalen og databasen er funktionsdygtige.Definition af lavinterventionsforsøgDet fremgår af forordningsforslaget, at lavinterventionsforsøg er forsøg, hvor der anvendes godkendtelægemidler. Lægemidlerne skal anvendes i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen ellerskal være en standardbehandling i et af de berørte medlemslande, som deltager i det kliniske forsøg.Et flertal af landene har været imod, at lægemidler skal kunne anvendes ifm lavinterventionsforsøg,såfremt lægemidlet anvendes som en standardbehandling i et af de berørte medlemslande.

10. Regeringens generelle holdningRegeringen stiller sig overordnet positivt til Kommissionens forslag, idet man fra regeringens side kanstøtte, at der med en forordning etableres ensartede rammer for gennemførelse af kliniske lægemid-delforsøg i EU. Fra regeringens side anses det for vigtigt, at reglerne for forsøg beskytter forsøgsper-sonernes sikkerhed og rettigheder bedst muligt. Samtidig skal reglerne sikre gode rammer for deneuropæiske lægemiddelforskning – til gavn for den fremtidige udvikling og forbedring af lægemidler –og dermed patientbehandlingen. Under forhandlingerne arbejder man derfor generelt for en udform-ning af regelsættet, der kan minimere de oplevede byrder ved gennemførelse af forsøg.AnvendelsesområdeRegeringen kan støtte forslagets brede anvendelsesområde. Krav om god klinisk praksis i forbindelsemed lægemiddelforsøg omfatter hermed alle kliniske lægemiddelforsøg, hvor et lægemiddel anvendesuden for normal klinisk praksis. Det vil sige også akademisk forskning, der gennemføres af ikke-kommercielle sponsorer eller videnskabelige institutioner.Ansøgning og godkendelsesprocedureRegeringen stiller sig overordnet positivt til, at krav til ansøgningsmateriale om forsøg og procedurerfor vurderingen af ansøgninger justeres – samt at kravene til forsøg generelt differentieres i forhold tilrisikoen ved de enkelte forsøg. Regeringen kan også støtte en stramning af tidsfristerne for vurderin-gen af forsøg med det forbehold, at sagsbehandlingen fortsat skal være tilstrækkelig til at tilgodeseforsøgspersonens sikkerhed.Desuden støttes som udgangspunkt etableringen af en ”EU-portal” for indgivelse af ansøgninger omkliniske forsøg i mere end én medlemsstat, idet de eksisterende procedurer kan være byrdefulde foriværksættere af forsøg. Et centralt element forhandlingerne om forslaget har været EU-portalens op-bygning og finansiering. Et udbygget og velfungerende IT-system er afgørende for samarbejdet lan-dene imellem og for den samlede proces for godkendelsen af de enkelte forsøg. Det har på arbejds-gruppeniveau været drøftelser af, hvorvidt Kommissionen eller Det Europæiske Lægemiddelagenturbør varetage oprettelsen og vedligeholdelsen af EU-portalen og datasen. Regeringen kan støtte detforeliggende kompromisforslag, hvor det fastholdes, at Kommissionen varetager oprettelsen og vedli-geholdelsen af EU-portalen og den dertilhørende database. Derudover er det blevet tilføjet i kompro-misforslaget, at Kommissionen skal inddrage medlemslandene i oprettelsen og vedligeholdelsen afdatabasen, hvilket kan støttes fra regeringens side.Det har fra regeringens side været et centralt synspunkt i forhandlingerne, at forordningen først børtræde i kraft, når EU-portalen med tilhørende database fungerer i praksis. Dette synspunkt er imøde-kommet i det foreliggende kompromisforslag, hvor der er indsat en artikel som præciserer, at Kommis-sionen i samarbejde med landene skal opstille specifikationerne for EU-portalen og databasen, lige-som Kommissionen i samarbejde med landene skal udarbejde en tidsramme for implementeringen afdatabasen. Kommissionen skal herefter på baggrund af en uafhængig vurdering og efter at have kon-sulteret Lægemiddelkomitéen bekræfte, at EU-portalen og databasen har opnået fuld funktionalitet ogat systemerne opfylder de funktionelle specifikationer som medlemslandene og Kommissionen haropstillet. Det offentliggøres i Den Europæiske Unions Tidende, når portalen og databasen har opnåetfuld funktionalitet og lever op til specifikationerne. Det er endvidere blevet tilføjet i kompromisforslaget,at forordningen skal træde i kraft seks måneder efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Ti-dende om funktionaliteten af EU-databasen og portalen. Regeringen kan på den baggrund tilslutte sigkompromisforslaget.Regeringen stiller sig som udgangspunkt positivt til den foreslåede fremgangsmåde med henholdsvisfælles vurdering af lægemiddelaspekterne og national vurdering af de etiske aspekter ved forsøg. Detvil være vanskeligt at nå til enighed om fælles regler for den videnskabsetiske vurdering, da organise-ringen heraf varierer landene imellem.

Regeringen kan derfor støtte det foreliggende kompromisforslag om at forlænge tidsfristen for god-kendelse af kliniske forsøg til 64 dage og 53 dage for væsentlige ændringer af kliniske forsøg. Det ervigtigt, at fristerne for godkendelsen af kliniske forsøg bidrager til at sikre, at den høje kvalitet og pati-entsikkerhed ved gennemførelse kliniske forsøg af i EU opretholdes. Hertil kan tilføjes, at væsentligkortere tidsfrister for vurderinger af ansøgninger om kliniske forsøg formentlig vil føre til øget ressour-ceanvendelse hos myndighederne i landene.Regeringen mener endvidere ikke, at stiltiende accept bør anvendes i forbindelse med tidsfrister forgodkendelse af kliniske forsøg. Regeringen kan derfor støtte det foreliggende kompromisforslag om atslette stiltiende accept i kapitel II (Godkendelsesprocedure for et klinisk forsøg) og kapitel III (godken-delsesprocedure for en væsentlig ændring af et klinisk forsøg).Endelig kan regeringen acceptere, at den samme godkendelsesprocedure gælder for alle typer afforsøg, som foreslået i kompromisforslaget.Adgang til dataDet fremgår af forordningsforslaget, at EU-databasen bør indeholde alle relevante oplysninger, derligger til grund for en godkendelse af en ansøgning om et klinisk forsøg. Det fremgår endvidere, atsponsor senest et år efter det kliniske forsøgs afslutning skal indsende et resumé af det kliniske for-søgs resultater til EU-databasen.Regeringen finder det er vigtigt, at der af hensyn til patienterne sikres størst mulig åbenhed om resul-taterne fra kliniske forsøg under afvejet hensyn til fortrolige oplysninger samt beskyttelse af personop-lysninger.Beskyttelse af forsøgspersoner og informeret samtykkeRegeringen kan tilslutte sig de forbedrede muligheder for at foretage kliniske forsøg i akutte situatio-ner.Regeringen finder, at akutforsøg bør kunne gennemføres med både børn og voksne som forsøgsper-soner uden betingelse om, at forskningsprojektet skal komme den enkelte forsøgsperson til gavn - nårforskningsprojektet til gengæld kommer den patientgruppe til gavn, som forsøgspersonen tilhører (så-kaldt ”gruppefordel”). Det har imidlertid ikke været muligt at få opbakning til regeringens synspunkt omgruppefordel i artikel 32 om kliniske forsøg i akutte situationer.Regeringen kan støtte det foreliggende kompromisforslag, hvor princippet om gruppefordel indgår iartikel 30 om kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne og artikel 31 om kliniske forsøg påmindreårige, dvs. at forsøget kan gennemføres i tilfælde, hvor forsøget ikke kommer den enkelte for-søgsperson til gavn, men hvor det til gengæld kommer den patientgruppe til gavn, som forsøgsperso-nen tilhører.

Begrebet ”clinically relevant benefit” (CRB) er blevet tilføjet i artikel 30 (forsøgspersoner uden handle-evne), 31 (mindreårige) og 32 (akutte situationer) på foranledning af en række lande. Med begrebettilføjes det, at der skal være en klinisk relevant fordel for forsøgspersonen ved at deltage i kliniskeforsøg, som gennemføres på mindreårige, personer uden handleevne eller i akutte situationer. Rege-ringen finder overordnet, at begrebet helt bør udgå, da der ikke altid er klinisk relevante fordele forforsøgspersonen i de tidligere faser af kliniske forsøg (selvom der måske vil være klinisk relevantefordele på lang sigt). På den baggrund kan der med tilføjelsen af begrebet blive skabt usikkerhed ommuligheden for fortsat at kunne gennemføre visse typer af forsøg. Der arbejdes fra regeringens sidesærligt for, at begrebet udgår fra artikel 31 om kliniske forsøg med mindreårige.SikkerhedsindberetningRegeringen kan støtte de foreslåede ændringer og forenklinger af sikkerhedsindberetningerne undergennemførelsen af kliniske lægemiddelforsøg. Man finder det positivt, at indberetning af hændelser ogformodede bivirkninger skal ske direkte til den europæiske database for lægemiddelovervågning, og atde berørte medlemsstater får besked om indberetningerne fra Det Europæiske Lægemiddelagentur.Regeringen ser gerne, at medlemsstaterne også får mulighed for at få sponsors årlige sikkerhedsrap-port for henholdsvis godkendte og ikke-godkendte forsøgslægemidler.SkadeserstatningMed hensyn til forslaget om skadeserstatning kan regeringen tilslutte sig, at der indføres krav om nati-onale erstatningsordninger til kompensation for skader, som personer påføres ved deltagelse i kliniskelægemiddelforsøg. Det er dog regeringens holdning, at erstatningsordninger skal omfatte alle kliniskeforsøg, idet en forsøgsperson bør kunne opnå erstatning for en forvoldt skade - uanset om risikoenved deltagelse i forsøget vurderes at være høj eller lav. Dette svarer til de gældende danske regler forerstatning for lægemiddelskader.Gennemførselsretsakter og delegerede retsakterRegeringen kan som udgangspunkt støtte de foreslåede delegationsbeføjelser til Kommissionen, somvedrører ikke-væsentlige elementer i forordningen, og hvor der vurderes at være behov for løbendejusteringer af tekniske aspekter i forordningen.11. Tidligere forelæggelser for Folketingets EuropaudvalgGrund- og nærhedsnotat om forslaget er sendt til Folketingets Europaudvalg den 25. oktober 2012.Der henvises også til samlenotat oversendt til Folketingets Europaudvalg og Sundhedsudvalget i for-bindelse med forelæggelsen i Folketingets Europaudvalg den 7. juni 2013 af dagsordenen for råds-mødet (beskæftigelse, socialpolitik, sundhed og forbrugerbeskyttelse) den 21. juni 2013.