Baggrundsnotat om undersøgelse af risiko for nerveskader.

Articain er et lokalbedøvelsesmiddel, der har været godkendt i Europa siden 1976, og sombruges i stor udstrækning over hele verden. Articain har været markedsført i Danmark sidenår 2001. Der findes i dag 5 articainholdige lægemidler, som er markedsført på det danskemarked – Septanest�, Septocaine�, Dentocaine�, Ubistesin� og Ubistesin Forte�.Siden 2004 har der i Danmark verseret en faglig diskussion om, hvorvidt risikoen for nerve-skader efter anvendelse af articain er større sammenlignet med andre lokalbedøvelsesmidler.Nedenfor følger en kort gennemgang af Sundhedsstyrelsens og Lægemiddelstyrelsens under-søgelser gennem årene.Articain og risikoen for nerveskader har på dansk initiativ været drøftet i EU`s bivirknings-komité i 2005 og 2006.Bivirkningskomiteens konklusioner var at:Alle lokalbedøvelsesmidler kan forårsage nerveskade. Forekomsten af føleforstyrrel-ser forekommer tilsyneladende med lidt større hyppighed efter anvendelse af articainog prilocain. Set i forhold til antallet af behandlede patienter er føleforstyrrelserneimidlertid sjældent forekommende.Nerveskader kan have flere årsagerDer er ikke umiddelbart behov for yderligere eksperimentelle undersøgelser eller kli-niske forsøgDer bør gøres en indsats for yderligere at mindske forekomsten af nerveskader.

Konklusionen var dengang, at der ikke var afgørende ændringer i sikkerhedsprofilen for arti-cain siden tidspunktet for påbegyndelse af markedsføringen. Der fandtes ikke grundlag for atændre de gældende retningslinjer for anvendelse af articain som fremgik af produktresuméer-ne.Bivirkningskomiteens vurdering var baseret på gennemgang af resultaterne af eksperimentellestudier og kliniske forsøg med raske og frivillige patienter. Endvidere blev samtlige bivirk-ningsrapporter, der var registreret på verdensplan, gennemgået. Bivirkningskomiteens gen-nemgang omfattede de almindeligste anvendte lokalbedøvelsesmidler.Risikoen for nerveskader har senest været drøftet på EU-plan i 2009 i forbindelse med god-kendelsen af to generiske lægemidler, der begge indeholder articain. Her var konklusionenblandt lægemiddelmyndighederne i EU, at der ikke var tilstrækkelig dokumentation for en

højere risiko for nerveskader ved anvendelse af articain sammenlignet med andre lokalbedø-velsesmidler.Lægemiddelstyrelsen har foretaget flere tiltag for at klarlægge denne problemstilling. Styrel-sen anmodede blandt andet indehaveren af markedsføringstilladelsen for Septocain� og Sep-tanest� om at indsende ekstraordinære periodiske sikkerhedsopdateringsrapporter (PSUR) i2005 og 2011, samt om at opdatere sin risikostyringsplan i 2006. Derudover iværksatte Læ-gemiddelstyrelsen en undersøgelse i EU af odontologiske anvendte lokalbedøvelsesmidlermed særlig fokus på nerveskader som følge af mandibularblokade. Det er en blokadeanæstesi,der hyppigst anvendes i underkæben, for at bedøve nervus mandibularis.På baggrund af to danske artikler, der er offentliggjort af professor Søren Hillerup et. al i2011, blev Septodont Spécialites anmodet om at indsende en ekstraordinær PSUR, der skulledække perioden 9. maj 2009 til 15. oktober 2011. I den forbindelse blev Septodont Spécialitesbedt om en evaluering af de samlede data med hensyn til rapporter og studier om nerveskader(paræstesi/hypæstesi), en opdatering af virksomhedens risikostyringsplan med henblik på atundgå nerveskader samt en evaluering af, om der er behov for ændringer i produktinformatio-nerne for Septocaine� og Septanest�.Septodont Spécialites indsendte den ekstraordinære PSUR i december 2011. I rapporten kon-kluderer virksomheden bl.a., at balancen mellem fordele og risici ved anvendelse af articain eruforandret, idet hverken litteraturen, prækliniske eller kliniske data har vist, at der er størrerisiko for nerveskader ved brug af articain end ved andre lokalbedøvelsesmidler. Virksomhe-dens analyse af data på verdensplan viser en mindre risiko for nerveskader end hidtil antaget.Derudover konkluderes det, at fordelingen af indberetninger er anderledes i Danmark end iresten af verden, idet frekvensen af bivirkningsindberetninger i organklassen ”symptomer franervesystemet” udgjorde 91% af alle bivirkningsindberetninger, mens den i resten af verdenvar 43%.Rapporten indeholder ikke et entydigt svar på, om articain (4%) er mere neurotoksisk endandre lokalbedøvelsesmidler, der bliver markedsført i en 2% opløsning. Sundhedsstyrelsenhar derfor foretaget en litteraturgennemgang, der viste følgende:Der findes omfattende litteratur og studier om emnet, men resultaterne er meget mod-stridende.Der findes to ”skoler” i forbindelse med denne problemstilling. På den ene side er derto forskergrupper (Hillerup et al., og Haas et al.), som gennemgående konkluderer, atder er en større risiko for nerveskader ved anvendelse af bedøvelsesmidler med en 4%koncentration (articain og prilocain) i forhold til bedøvelsesmidler med en 2% koncen-tration (for eksempel lidocain). Begge grupper har anvendt samme forsøgsopstilling,hvor de bruger antal bivirkningsindberetninger i forhold til eksponeringen. På den an-den side findes der flere forskergrupper, som ikke har fundet den overnævnte sam-menhæng mellem koncentration og nerveskader (Malmed, Werdehausen et al, Porgrel,Baroni et al, og flere).

En forklaring kan være forskellige bedøvelsesmetoder. Septodont Spécialites oplyser i denekstraordinære PSUR, at i de tilfælde hvor der sås nerveskader var den mest almindelige an-vendte bedøvelsesmetode, en mandibularblokade, og den nerve der oftest blev påvirket varn.lingualis.Der findes forskellige teknikker til at lægge denne type bedøvelse. De to mest udbredte meto-der er den direkte metode og den indirekte metode. Den direkte metode anvendes i blandtandet USA, Australien, Tyskland og Sverige, hvorimod man i Danmark underviser i og mestanvender den indirekte metode.Ved den indirekte metode indsættes nålen i et område hvor n.lingualis er rimelig overfladisk(superficialt) lokaliseret.Man opnår hurtigere knoglekontakt ved den indirekte metode. Denne knoglekontakt kan med-føre, at nålespidsen bøjes let. Denne let afbøjede nål kan ved den forsatte bedøvelsesprocedu-re medføre blødtvævsskader i form af blødning, blodansamlinger eller arvævsdannelse. Der eren større risiko for blødtvævsskader ved anvendelse af den indirekte metode, da nålen flyttesind over midtlinen for at bedøve n.alveolaris inferior. Denne bevægelse kan også resultere iblødning, blodansamling eller arvævsdannelse. På grundlag af overstående kan man derforikke udelukke, at der er en større risiko for blødtvævsskader med medfølgende blødninger,hematom eller arvævsdannelse ved den indirekte metode til lokalbedøvelse.For at undersøge forholdene vedrørende bedøvelsesmetoden nærmere henvendte Sundheds-styrelsen sig til to udenlandske eksperter. Disse blev anmodet om at vurdere muligheden for,om selve bedøvelsesmetoden også kunne være en medvirkende årsag til den højere frekvensaf nerveskader i Danmark.Begge eksperter konkluderede, at det ikke kunne udelukkes, at bedøvelsesmetoden også kanvære en medvirkende årsag for nerveskader.Sundhedsstyrelsens samlede konklusioner er følgende:Det er vigtigt at slå fast, at midlertidige nerveskader som følge af lokalbedøvelser fore-kommer sjældent, og at permanente nerveskader er ekstremt sjældent forekommende.Ved anvendelse af den indirekte mandibulare bedøvelsesmetode kan injektionsmetodenogså være en medvirkende årsag til nerveskader - altså en mekanisk skade.Ifølge både litteraturen og eksperter er det svært at lokalisere det eksakte sted for indførel-sen af nålen, da man følger de anatomiske strukturer. Det er dog meget vigtigt, at tandlæ-gerne implementerer nogle risikominimerende tiltag for at reducere risikoen for nerveska-der: Skift af nålen ved multiple injektioner hos samme patient, dosis bør ikke overstige denmaksimale dosis som angivet i produktresumeet og så vidt muligt at anvende den dosis,der er angivet i produktresumeet, ved almindelige dentale indgreb.Sundhedsstyrelsen vil forsat nøje følge udviklingen på dette område.

Eftersom den samlede gennemgang viste, at bedøvelsesmetoden kan være en medvirkendeårsag til nerveskader, valgte Sundhedsstyrelsen at formidle denne viden og resultaterne afundersøgelsen videre til den relevante gruppe interessenter. Sundhedsstyrelsen præsenterederesultaterne for Tandlægeforeningen ved et møde med formanden for TandlægeforeningenFreddie Sloth-Lisbjerg og Tandlægeforeningens administrerende direktør Joakim Lilholt. Herblev det aftalt, at Sundhedsstyrelsen præsenterer fundene og konklusionerne i Tandlægebla-det, jf. ovenfor. Samme brev til tandlægerne fra Sundhedsstyrelsen er publiceret i De Offent-lige Tandlægers nyhedsavis.