Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2012-13
SUU Alm.del
Offentligt
Ministeriet for Sundhed og ForebyggelseHolbergsgade 61057 København K
NotatRedegørelse om anvendelse af Cytotec (misoprostol) til igangsættelse af fødsler29. april 2013Sagsnr. 1-1611-14/1/
Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse har anmodet om en redegørelse omanvendelsen af misoprostol (Cytotec) ved fødsler, og ministeren er vedfolketingsspørgsmål SUU alm. del 488 blevet spurgt: ”Vil ministeren sikre, atSundhedsstyrelsens undersøgelse af brugen af Misoprostol - til igangsættelse affødsler - udvides til også at omfatte brugen af Minprostin?”.
1. Igangsættelse af fødsler
Der bliver i Danmark født ca. 60.000 børn om året, og ca. 10.000 kvinder får deresfødsler sat i gang. Igangsættelse er således noget, ca. hver 5.-6. fødende kvindeoplever.
Igangsætning af fødsler med medicin sker fortrinsvis hos gravide, som ikke har fødtindenfor forventet termin (uge 37-42), dvs. senest i 42. uge i graviditeten eller hosgravide med vandafgang uden veer. Årsagen til igangsætning af fødslen på dettetidspunkt i graviditeten er, at graviditet udover 42 uger er forbundet med øgetdødelighed af de ufødte børn (intrauterin død).
Hovedparten af alle kvinder, 75-80 %, føder spontant til terminen dvs. inden udgangenaf uge 41. Indikation for igangsættelse af fødslen er faktorer hos foster eller dengravide kvinde, der gør, at foster eller den gravide vil lide overlast ved fortsatgraviditet. Hertil hører overbårne graviditeter. Baggrunden for igangsættelse er etudtryk for, at komplikationer - intrauterin fosterdød i yderste konsekvens - stigervoldsomt efter 42 ugers graviditet. Derfor er det vigtigt, at graviditeten kan afsluttes,fortrinsvis ved vaginal fødsel, med metoder, der er maksimalt effektive og minimaltkomplicerende for foster og den gravide.
Overbåren graviditet defineres som en graviditetslængde på fulde 42 uger (42 uger 0dage).
Risikoen for komplikationer for barnet stiger hurtigt ved overbårenhed, et dansk studiefra 1978-1993 fandt at risikoenblev øget med en faktor 1,5 – 2. Specifikt er risikoenfor intrauterin fosterdød hastigt stigende efter terminen. I et dansk studie fra 2003 af100.000 kvinder fandtes en odds ratio for intrauterin død på 1,36 efter uge 42, altså enstigning i risikoen for at føde et dødt barn på 36 %, og den er tiltagende uge for uge.Stigningen begynder faktisk allerede i uge 37-38, men bliver markant efter 42 uger + 0dage.
Af samme årsag har obstetrikerne gennem årene villet sikre, at så få fostre som muligtdør på grund af overbårenhed, blandt andet med fosterovervågning flere gangeugentligt i graviditet ud over de 40 uger. Disse overvågningsmetoder er imidlertid ikketilstrækkelig effektive, og op gennem det sidste årti har der været en livlig faglig debatom indikationen for at sætte fødsler i gang, før graviditeterne blev overbårne.
Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, DSOG,anførte i 2009, at der varvæsentlig dokumentation for igangsættelse i uge 41+3, for derved at nedsættehyppigheden af dødfødte børn (den perinatale mortalitet). Den internationalevidenskabelige dokumentation viser, at igangsættelse i uge 41+3 ikke øger antallet afkejsersnit (http://www.dsog.dk/files/Graviditas%20prolongata2011_endelig.pdf ).DSOG ændrede herefter deres guideline på området.
Dette paradigmeskift er gennemført på alle obstetriske afdelinger i Danmark, og harmedført en stigning i antallet af alle igangsættelser, allerede før DSOG vedtog deresnye guideline i 2009.
Andel igangsatte fødsler (alle indikationer) per år i forhold samtlige fødsler per årÅrAntal fødsleri alt- heraf fødsler medigangsættelseAndel igangsattefødsler i %
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
66141 64322 62968 63594 63767 63385 64172 63770 64241 62160 62684 58403 57298817812,4861813,4890114,1903414,2933214,6955515,1956314,99893 11106 11868 12438 14091 1174015,517,319,119,824,120,5
Side 2
Som det fremgår af tabellen, har et relativt stort antal kvinder et behov for at få fødslensat i gang alene på grund af overbåren graviditet. Også en lang række andreindikationer gør sig gældende, fx svangerskabsforgiftning, skønnet fostervægt over 4kg eller nedsat fostervækst, og der foretages omkring 10.000 igangsættelser årligt. Enlang række mekaniske og biokemiske metoder har været anvendt til igangsættelse,men de seneste 15-20 år er det blevet evident, at den mest effektive metode har væretanvendelsen af lægemiddeltypen prostaglandiner.
Der anvendes i Danmark primært to lægemidler (prostaglandiner) til i gangsætning affødsler, Cytotec (misoprostol) og Minprostin m.fl. (dinoproston). Senere ifødselsforløbet kan anvendes ve-stimulerende drop (oxytocin),såfremt kvinden ikkehar fået egne veer.
I Danmark har praksis gennem de sidste 10 år været at sende gravide hjem, mens deventer på virkningen af et ve-stimulerende middel, uden at Sundhedsstyrelsensovervågning af fødeområdet har givet anledning til at anbefale anden praksis. Derfødes ca. 60.000 børn om året i Danmark, og heraf sættes ca. 10.000 fødsler i gang.Der er, set i forhold til disse tal, meget få fødsler, der er forbundet med alvorligekomplikationer.
Hjemsendelse efter indgift af et ve-stimulerende middel kan ske efter en konkretvurdering af kvindens tilstand, således at den enkelte kvinde får den bedstebehandling. Heri indgår bl.a. en vurdering af, hvor langt kvinden er i fødselsforløbet.En kvinde i fødsel må ikke sendes hjem. Den kvinde, der sendes hjem, skal informeresom, hvornår hun skal kontakte fødestedet, herunder om hvilke komplikationer der kanvære ved igangsættelsen af fødslen med det ve-stimulerendemiddel.Sundhedsstyrelsen har ikke data for praksis på dette område, men det erstyrelsens opfattelse, at det er praksis på de fleste fødesteder.
Igangsættelse af fødslen med medicin kan medføre bivirkninger som fx vestorm, som imeget sjældne tilfælde kan medføre risiko for ruptur (bristning) af livmoderen, og atbarnet ikke får ilt nok. Ifølge den videnskabelige litteratur, sker der meget sjældent enruptur af livmoderen hos førstegangsfødende, hvis der ikke tidligere har væretforetaget indgreb på livmoderen. Det er kontraindiceret at give medikamenteligangsættelse, når der tidligere er foretaget operationer på livmoderen, det gælder
Side 3
ogsåkejsersnit. For kraftig fremgang af fødslen ses også ved andreigangsættelsesmetoder end anvendelse af prostaglandiner, oghovedparten afuterusrupturer forekommer ved spontane fødsler.
2. Ansvaret ved igangsættelseJordemoderens virksomhedsområde er bl.a. den spontant forløbende fødsel (LBK nr.877 af 04/08/20119).Anvendelse af receptpligtig medicin til igangsætning af fødsler erlægeforbeholdt virksomhed.
Læger kan delegere anvendelsen af receptpligtigt medicin til bl.a. jordemødre, jf.Vejledning om autoriserede sundhedspersoners benyttelse af medhjælp (delegation afforbeholdt sundhedsfaglig virksomhed, nr. 115 af 11/12/2009) punkt 2.2.2, ogjordemodercirkulærets § 4. Det er vigtigt at fastholde, at jordemoderen skal anvendemedicinen på baggrund af en konkret vurdering af den enkelte patient.Jordemødre erautoriserede til at varetage fødselshjælp selvstændigt under den spontane fødsel, somforløber uden komplikationer, herunder igangsættelse. Den igangsatte fødsel skersåledes på et lægeligt ansvar.
Den ledende overlæge på obstetrisk afdeling er ansvarlig for, at der foreligger eninstruks til læger og jordemødrene, hvis afdelingen anvender prostaglandin tiligangsættelse af fødsler (der henvises til Sundhedsstyrelsens brev til allefødeafdelinger fra januar 2013 i bilag 1). Hvilke typer af medicin der anvendes/ertilgængelige på et sygehus er et overordnet sygehusansvar.
Det er den for behandlingen ansvarlige læge, der har det overordnede ansvar for at sikresig kvindens informerede samtykke til behandlingen. Kvinden skal informeres om,hvilke præparater der anvendes på den pågældende fødeafdeling til igangsættelse affødsler samt mulige bivirkninger og komplikationer, der kan opstå. Anvendes etpræparat uden for den godkendte indikation, er informationspligten skærpet.
3. Lægemidler til igangsættelse af fødsel
Tidligere var lægemidlet Oxytocin det mest anvendte lægemiddel til igangsættelseaf fødsler, men de sidste ca. 15 år har prostaglandiner været det foretrukneSide 4
lægemiddel til igangsættelse af fødsler. De i dag godkendte præparaterindeholderdinoproston, der er et såkaldt prostaglandin E2. De findes som gel ellerstikpille, der administreres vaginalt (et vagitorie), med en koncentration på 3 mg.Det præparat der anvendes offlabel, eret såkaldt prostaglandin E1, der er godkendttil indikationen mavesår, og findes i tabletter på 0,2 mg. For anvendelse afmisoprostol til fødsler har præparatet skullet omformuleres til vagitorier på 25(tidligere 50) mikrogram på sygehusets apotek (se afsnit 4).
I NICE’s guideline fra 2008 var der en gennemgang af den videnskabelige litteraturvedrørende prostaglandiner, og hvorledes de adskiller sig fra andreigangsætningsmetoder. Det fremgår, at anvendelse af misoprostol er mere effektivt,til hurtigt at fremkalde fødsel og dermed undgå kejsersnit, men NICE fandtogså enøget risiko for hyperstimulation ved anvendelse af 50-100 mikrogramvagitorier.NICE pointerede, at der er tale om off label anvendelse og anbefalede det dermedikke.
Af danske undersøgelser kan nævnes: Andresen, Jensen & Uldbjerg rapporterede i2006 fra en retrospektiv undersøgelse med en sammenligning af igangsættelser meda) misoprostol 50 mikrogram, b) misoprostol 25 mikrogram og c) dinoproston, medca. 100 i hver gruppe. Tid til forløsning var henholdsvis 25, 38 og 35 timer,kejsersnitfrekvens totalt 20, 17 og 25% (akut kejsersnit på mistanke om manglendeilt til fosteret (fosterasfyksi) 12, 5 og 10%). Antallet af kopforløsninger varhenholdsvis 12, 15 og 21%, sfinkterruptur 1, 2 og 5 % apgar score <7 efter 5minutter var henholdsvis 1, 0 og 3%.
Disse undersøgelser tydede således ikke på, at misoprostol gav flere komplikationerend dinoproston.
Litteraturen viser generelt, at bivirkningerne til misoprostol er dosisafhængige.Lavere doser misoprostol (25mikrogram) vaginalt giver tilsvarende bivirkningersom det godkendte præparat, mens højere doser på 50 mikrogram og derover givetvaginalt, giver øget hyppighed af overstimulation.
Side 5
WHO har med en ekspertgruppe gennemgået den eksisterende litteratur i 2010 oganbefaler i ”WHO recommendations for Induction af labor” fra 2011 brug afmisoprostol til igangsættelse af fødsler. WHO vurderer, at kvaliteten af denvidenskabelige evidens for anvendelsen er ”moderat”, og at styrken i devidenskabelige undersøgelser er ”stærk”. WHO konkluderer, at misoprostolhurtigere giver fødsel end andre prostaglandiner, og at færre fødsler resulterer ikejsersnit. WHO anbefaler brugen af misoprostol.
I et Cochranereview fra 2010, som omfatter 56 studier med 10.159 kvinderkonkluderer Cochrane,at oral anvendelse af misoprostol er effektivt tiligangsættelse af fødsel og medfører færre kejsersnit end vaginal dinoproston. Oralanvendelse af misoprostol anbefales frem for vaginal.
Det lægevidenskabelige selskab DSOG har i deres 2013 guideline taget højde for dennye viden:http://clin.au.dk/fileadmin/www.ki.au.dk/forskning/forskningsenheder/gyn__kologisk-obstetrisk_afd__y/logistics/sandbjerg_m__der/sandbjerg_2012_Obstetrisk_Sandbjerg-moede_2012/Sandbjerg_2013/Igangsaetning_af_foedsel.pdf
Den reviderede DSOG guideline indeholder anvisning på, hvordan igangsættelse affødsler med prostaglandin kan håndteres under hensyntagen til patientsikkerheden.Kontraindikationer og alternative metoder er gennemgået.
Både WHO og Nationale Institute for Health and Care Exellence (NICE) konkluderer,at såfremt man ønsker at undersøge de alvorlige bivirkninger ved anvendelse afhenholdsvis misoprostol og dinoproston, vil der skulle indgå mindst 30.000 fødendekvinder i hver gruppe, da alvorlige bivirkninger for begge lægemidler er sjældne. Etsådant studie eksisterer ikke i dag.
Side 6
4. Anvendelsen af misoprostol
Læger har fri ordinationsret i Danmark, hvilket indebærer, at læger har ret til atordinere et lægemiddel på andre indikationer end den, som det pågældendelægemiddel har fået godkendelse til. Læger har ligeledes adgang til at ordinere etlægemiddel fremstillet ud fra et aktivt lægemiddelstof på et apotek(magistrelfremstilling). Det er lægen, der med sin faglige baggrund vurderer, hvad der er denbedste behandling for patienten i det konkrete tilfælde.Anvendelse af lægemidlerofflabel og ordination af magistrelt fremstillede lægemidler forudsætter ikke særliggodkendelse hos myndighederne. Ansvaret for en behandling påhviler til enhver tidden behandlende læge.
Det er lægemiddelproducenten, der for det enkelte lægemiddel søger myndighederneom godkendelse til anvendelse af lægemidlet på en bestemt indikation.Lægemiddelproducenten er ikke forpligtet til at søge godkendelse på alle områder,hvor lægemidlet kan anvendes. Offlabel anvendelse af lægemidler er udbredt ogindenfor nogle specialer hyppigt anvendt. Dette gælder fx behandling af børn, hvor derer meget få godkendte lægemidler med angiven børnedosering.
Ligeledes er der mange eksempler på, at lægers udbredte off label brug har medført enny registreret indikation for lægemidlet. Det gælder eksempelvis hjertemagnyl, hvor �magnyl på 500mg i flere år blev anvendt off label som profylakse til stroke-patienter,før hjertemagnylen blev markedsført.
I hospitalsregi tages der stilling til, hvilket sortiment af lægemidler apoteket skal havetil rådighed for behandling af patienterne, herunder vestimulerende midler. Det ersåledes en lægefaglig ledelsesbeslutning, hvorvidt der på de enkelte hospitaler kananvendes misoprostol til igangsætning.
Produktresumeet til et lægemiddel, som fastsættes i forbindelse med lægemidletsgodkendelse, er rettet mod sundhedspersoner og til deres information. Det er enafspejling af de vilkår,som lægemidlet er godkendt på, og indeholder de forhold ogadvarsler, som myndighederne har taget stilling til, og som danner grundlag forgodkendelsen. Det er en vigtig del af den information, som den behandlende læge skaltage stilling på baggrund af. Der kan være gode grunde til, at lægen vælger at fravigeproduktresumeet, som ikke er bindende for lægen. En afvejning,foretaget på baggrund
Side 7
af et konkret produktresume overfor fx en gældende behandlingsvejledning, kan føretil, at lægen fraviger produktresumeet. En læge er under sin virksomhed forpligtet tilat udvise omhu og samvittighedsfuldhed, jf. autorisationslovens § 17. Fsva. etproduktresumé, som er fastsat af Sundhedsstyrelsen, anbefaler Sundhedsstyrelsengenerelt, at det følges, men der kan som nævnt være konkrete grunde til, at en lægefraviger dette. Ved fravigelse har lægen skærpet pligt til nøje at overveje indikation ogeventuelle kontraindikationer, og lægen skal informere patienten grundigt ombehandlingen.
Magistrel fremstillingPræparatetCytotec/ misoprostol fremstilles som godkendt lægemiddel til behandling afmavesår, i en tablet på 0,2 mg. Til igangsætning af fødsler anvendes misoprostol istyrken 25 mikrogram, Cytotectabletten kan således ikke umiddelbart anvendes. Påsygehusapoteker fremstilles vagitorier indeholdende 25 mikrogram misoprostol, ud fratabletter på 0,2 mg.Det er et grundlæggende princip i lovgivningens regulering af adgangen til atmarkedsføre lægemidler, at kun lægemidler, der er godkendt, kan bringes på markedet.På baggrund af et omfattende dokumentationsmateriale fremlagt af ansøgeren,foretager myndighederne en vurdering af lægemidlets kvalitet, sikkerhed og effekt medhenblik på eventuel godkendelse.
Efter apotekerloven kan apoteker og sygehusapoteker fremstille magistrellelægemidlerpå baggrund af en læges ordination. Den ordinerende læge skal dog nøjeoverveje, om patientens behandlingsbehov kan tilgodeses ud fra anvendelse afgodkendtelægemidler.
Sundhedsstyrelsen kan oplyse, at magistrelle lægemidler, i modsætning til lægemidlermed markedsføringstilladelse, ikke er vurderet med hensyn til lægemidlets kvalitet,sikkerhed og effekt af myndighederne.
Apoteker er efter apotekerloven forhindret i at fremstille eller forhandle magistrellelægemidler, der kan erstattes af lægemidler, for hvilke der er udstedtmarkedsføringstilladelse. Dette forbud gælder ikke for sygehusapotekerne, men detfremgår af intentionen med reglerne, at det ikke har været hensigten, at der skulle ske
Side 8
massefremstilling af magistrelle lægemidler, hvis der samtidig har været godkendtelægemidler til behandling af den pågældende sygdom.
Udleveringstilladelse og ny administrationsformDer er fornyligt givet udleveringstiladelse til et nyt oralt misoprostol produkt,Angusta, 25 mikrogram til brug for indikationen ”igangsætning af fødsel”. Præparateter ikke godkendt og markedsført på nuværende tidspunkt, hvorfor det kræveransøgning om udlevering at bruge præparatet fra de enkelte obstetriske afdelinger. Detfremgår af ansøgningen fra den behandlende læge, at der er åbenlysehåndteringsmæssige fordele ved at kunne give den inducerende medicin peroralt.Specielt vil man kunne reducere antallet af vaginaleksplorationer, og viden overførtfra oxytocinstudier tyder på, at dette medfører færre ascenderende infektioner medreduceret brug af antibiotika til moder og barn. Gennemgangen af oral anvendelse afmisoprostol sammenlignet med en lang række lægemidler til igangsættelse, baserer sigpå det seneste Cochranereview fra 2010, som omfatter 56 studier med 10.159 kvinder.Der foretages i revieweten række sammenligninger, herunder mellem anvendelse afmisoprostol vaginalt og oralt. Cochranekonkluderer, at misoprostol givet oralt,inducerer fødsel lidt langsommere end dinoproston, men med lavere kejsersnitsrate oguden hyperstimulation, grønt fostervand eller bivirkninger hos den fødende.
5. Sundhedsstyrelsens opmærksomhed på CytotecSundhedsstyrelsen blev i 2004 opmærksom på, at Cytotec (misoprostol) blev brugt offlabel til igangsætning af fødsler på en del af landets sygehuse. I maj 2004 blev derderfor afholdt et møde mellem Sundhedsstyrelsen og den daværendeLægemiddelstyrelse, hvor praksis vedrørende anvendelse af Cytotec udenfor denmarkedsførte indikation, samt magistrel fremstilling af præparatet til igangsætning affødsler, blev drøftet. Sundhedsstyrelsen anbefalede på mødet, at der blev indført etregistreringssystem med henblik på at samle viden om eventuelle komplikationer tilanvendelse af Cytotec på denne indikation. Lægemiddelstyrelsen havde på daværendetidpunkt beskrevet off label anvendelsen ved magistrel fremstilling i et brev tilIndenrigs- og Sundhedsministeriet, og Sundhedsstyrelsen havde bidraget til besvarelseaf flere folketingsspørgsmål om samme emne i januar 2004.
Efterfølgende i 2004 blev den udbredte praksis, med off labelanvendelse af Cytotec pålandets fødeafdelinger, drøftet på et møde mellem Indenrigs- og Sundhedsministeriet,
Side 9
Sundhedsstyrelsen og den daværende Lægemiddelstyrelse med henblik på eventueliværksættelse af særlige initiativer i relation til denne anvendelse af Cytotec. Påbaggrund af mødet blev der taget initiativ til en ændring af lægemiddellovgivningensåledes, at bivirkninger ved magistrelt fremstillede lægemidler også skulle indberettestil Lægemiddelstyrelsen, samt at brug af misoprostoltil igangsættelse af fødsler skullehave selvstændig kode i Landspatientregisteret, hvilket blev effektueret i 2005. Læger,tandlæger og dyrlæger har siden den 17. december 2005 på denne baggrund haft pligttil at indberette formodede bivirkninger i relation til anvendelse afmagistrellelægemidler til Lægemiddelstyrelsen/Sundhedsstyrelsen.
Sundhedsstyrelsen udsendte på baggrund af dette møde, i oktober 2004,en meddelelsetil landets obstetriske afdelinger vedrørende ”Igangsætning af fødsler med Cytotec”.Sundhedsstyrelsen henstillede i denne meddelelse til afdelingerne at følge detvidenskabelige selskabs,DSOGs, vejledning på området og henstillede endvidere til atøge overvågningen af fødselsforløbet, indtil der var opnået et større erfaringsgrundlagi Danmark med denne anvendelse af lægemidlet. Sundhedsstyrelsen opfordrededesuden afdelingerne på sygehusene til at indberette bivirkninger i forbindelse medanvendelse af misoprostol (Cytotec) på den aktuelle indikation.
I januar 2004 badden daværende Lægemiddelstyrelse, på baggrund af en henvendelsefra en lægemiddelvirksomhed, alle sygehusapoteker om at oplyse omeventuelmagistrel fremstilling af vagitorier på baggrund af Cytotec tabletter, samtindikationen for anvendelsen. Fem af landets sygehusapoteker fremstillede pådaværende tidspunkt vagitorier med 25 og 50 mikrogram misoprostol til indikationenigangsættelse af fødsler. Fremstillingen blev begrundet med, at vaginal misoprostolvarmere effektivt end de konventionelle metoder til cervikal åbning og fødselsinduktion.
I oktober 2009 skrev den daværende Lægemiddelstyrelse, på baggrund af enhenvendelse fra en lægemiddelvirksomhed, igen til sygehusapotekerne, og bad dem omat kommentere lægemiddelvirksomhedens anklage om, at sygehusapotekerne ulovligtfremstillede magistrelle lægemidler ud fra Cytotec, selvom der var et markedsførtalternativ. Sygehusapotekerne henviste til, at deres fremstilling ikke var ulovlig.
Den daværende Lægemiddelstyrelse skrev endvidere den 22. februar 2010 til allesygehusapotekerne og henviste til, at der fandtes et markedsført alternativ, samt at
Side 10
magistrel fremstilling foregik efter ordination fra den behandlende læge ud fra envurdering af, at patientens behandlingsbehov ikke kan tilgodeses ved brug afmarkedsførte lægemidler. Den ordinerende læge skal nøje overveje, ombehandlingsbehovet kan tilgodeses med andre lægemidler end det magistreltfremstillede.Der blev samtidig henvist til, at magistrelle lægemidler, i modsætning tillægemidler med markedsføringstilladelse, ikke er vurderet med hensyn til lægemidletskvalitet, sikkerhed og effekt af myndighederne. På den baggrund henstilledeLægemiddelstyrelsen, at sygehusapotekerne bragte den magistrelle masseproduktionaf vagitorier med misoprostol til ophør, hvortil sygehusapotekerne svarede, at manikke agtede at følge henstillingen.
Sundhedsstyrelsen har løbende gennemgået de bivirkninger, der har været indberettet iforbindelse med anvendelse af misoprostol. Gennemgangen har hidtil ikke givetanledning til at ændre den eksisterende meddelelse til landets fødesteder”Igangsætning af fødsler med Cytotec” af 18. oktober 2004.
På bagrund af presseomtale i 2012 gennemgik Sundhedsstyrelsen desuden deutilsigtede hændelser, der var rapporteret med Cytotec (misoprostol) til DanskPatientsikkerhedsdatabase (DPSD) i årene 2007-2012. Ved denne gennemgang fandtSundhedsstyrelsen34 rapporterede utilsigtede hændelser,der skyldtes menneskeligefaktorer, såsom anvendelse af forkert dosis eller igangsætning af fødslen hos kvindermed tidligere kejsersnit, hvor anden metode til igangsætning skal anvendes. Der harikke efter Sundhedsstyrelsens oplysninger været afgørelser fra Patientombuddet, hvoranvendelsen af misoprostol er blevet kritiseret. Hidtil har fire kvinder anmeldt skadertil Patientforsikringen, hvor misoprostol har medført skade på mor eller barn. To afsagerne har medført udbetaling af erstatning. Patientforsikringen har ikke i nogen afsagerne ment, at behandlingen med misoprostol ikke levede op til erfarenspecialiststandard.I aprilinviterede Sundhedsstyrelsen DSOG samt Jordemoderforeningen til et møde forat drøfte status for igangsættelse af fødsler med Cytotec og instruktion af jordemødre,herunder delegation af lægeforbeholdt virksomhed. Spørgsmålet omkontraindikationer og information til de fødende kvinder blev drøftet, og DSOG villemedtage begge problematikker i deres kommende revision af den kliniskeretningslinje. DSOG ville desuden sammen med jordemoderforeningen se på, om dervar et generelt problem med delegation til jordemødre og brug for en indsats her.
Side 11
I juni 2012 blev Sundhedsstyrelsen anmodet om et møde med to jordemødre der,ifølge deres brev, lå inde med materiale, der pegede på en problematisk praksisvedrørende igangsættelse af fødsler på danske fødegange. Sundhedsstyrelsen bad omen skriftlig fremstilling af de problematiske sager, hvilket desværre ikke kunneefterkommes. Mødet blev afholdt i oktober 2012. Jordemødrene præsenterede 12 casesover en 12 års periode, hvor der havde været kendte komplikationer efterigangsættelse af fødsel med misoprostol. Jordemødrene mente generelt, at der varproblemer med både bivirkningsregistrering og information til kvinderne.Sundhedsstyrelsen tog oplysningerne til efterretning og begge dele blev adresseret iSundhedsstyrelsens brev til landets fødesteder (bilag 1).Sundhedsstyrelsen har senest i januar 2013 på baggrund af ovenstående møder oggennemgange af materiale,skrevet til alle fødesteder, at de skal være megetopmærksomme på, hvordan medicingivningen delegeres til jordemødrene, herundersærligt, hvilken dosis af lægemidlet, der anvendes, og hvilke kvinder der ikke må fåve-stimulerende midler (bilag 1).6. Oplysninger fra Landspatientregisteret (LPR)
Landspatientregisteret har siden 1977 fungeret som det centrale register foroplysninger om sygehuspatienter. Landspatientregisteret (LPR) indeholder allekontakter til det danske sygehusvæsen i specifikke diagnosekoder.Nedenstående data fra LPR, vedrørende registrerede komplikationer i form af lavapgarscore, uterusruptur og dødfødsler, skal ses i relation til det totale antal fødsler perår, samt andelen af alle igangsættelser registreret i LPR.
Andel igangsatte fødsler per år i forhold samtlige fødsler per årÅrAntal fødsleri alt- heraf fødsler medigangsættelseAndel igangsattefødsler
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
66141 64322 62968 63594 63767 63385 64172 63770 64241 62160 62684 58403 57298817812,4861813,4890114,1903414,2933214,6955515,1956314,99893 11106 11868 12438 14091 1174015,517,319,119,824,120,5
Side 12
Koden for registrering i LPR af igangsættelse med misoprostol har eksisteret siden2005, hvor den blev indført grundet den omfattende off label brug af misoprostol tiligangsættelse af fødsler.
Det er kendt, atder ved indførelse af ny LPR koder, som det skete medmisoprostol i2005, går nogen tid før koden er fuldt implementeret. Den stigning, der ses inedenstående tabel vedrørende hhv.apgarscoreunder 7 efter 5 min og dødfødte børnindberettet efter igangsættelse med misosprostol, kan derfor være udtryk for, atmisoprostol i tiltagende grad indberettes med den eksplicitte kode, i stedet for at væreindeholdt i den hidtil anvendte kode for medicinsk igangsættelse. Tallene er fortsatsmå, idet stigningen ligger under 1 promille af samtlige fødsler.Sundhedsstyrelsen viltage initiativ til at drøfte problematikken med DSOG, Jordemoderforeningen ogfødeafdelingerne.
Antal børn født med apgarscore under 7 efter 5 min hos førstegangsfødende2005I alt - med og udenigangsættelseMed medicinskigangsættelse*- heraf igangsættelsemed misoprostol**4131123293242641301511171331351481541666826776045475595776115722006200720082009201020112012
** Koden BKHD20A, som er igangsættelse med misoprostol, har eksisteret siden 2005- når denne er eksplicit angivet* medicinsk igangsættelse er defineret ved behandlingskoder i intervallet BKHD2*
Sundhedsstyrelsen skal gøre opmærksom på, at fødsler med uterusruptur kun udgørunder 1 promille af alle fødsler.
Antal førstegangsfødende kvinder med registreret uterusruptur
Side 13
2005I alt - med og udenigangsættelseMed medicinskigangsættelse*- heraf igangsættelsemed misoprostol**015
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
5
15
12
8
6
5
6
0
5
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
** Koden BKHD20A, som er igangsættelse med misoprostol, har eksisteret siden 2005- når denne er eksplicit angivet* medicinsk igangsættelse er defineret ved behandlingskoder i intervallet BKHD2*
Antallet af dødsfødsler for førstegangsfødende udgør en meget lille del af samtligefødsler. Samtidig skal Sundhedsstyrelsen gøre opmærksom på, at misoprostol ogsåbliver brugt til at igangsætte fødslen ved dødt foster. LPR skelner ikke mellem, ombarnet dør under fødslen, eller om kvinden bliver sat i gang for at føde et dødtfoster.Som tidligere anført kan indførelse af en ny eksplicit kode for misoprostol væreårsag til stigningen i indberetninger.Tallene er for små til, at der drages statistiskekonklusioner.
Antal dødfødte børn hos førstegangsfødende2005I alt - med og udenigangsættelseMed medicinskigangsættelse*- heraf igangsættelsemed misoprostol**343141912121561664762586048501451341221211051201101052006200720082009201020112012
** Koden BKHD20A, som er igangsættelse med misoprostol, har eksisteret siden 2005- når denne er eksplicit angivet* medicinsk igangsættelse er defineret ved behandlingskoder i intervallet BKHD2*
Side 14
10. Lægemiddeldata om Cytotec� (misoprostol) og Minprostin� (dinoproston)Nedenfor ses en tabel, der viser salgstal for henholdsvis Cytotec 0,2 mg tabletter ogMinprostin� m.fl. vagitorier 3 mg til sekundærsektor for perioden 2008 og 2012.
På baggrund af tallene kan det ikke udledes, hvor mange fødsler der er igangsat medhenholdsvis misoprostol (Cytotec �) og Minprostin�. For Cytotec gælder det, attabletterne både anvendes inden for den godkendte indikation til behandling afmavesår og off label, bl.a.til brug ved medicinsk abort, ved behandling af blødning fralivmoderen efter fødslen, ogtil igangsætning af fødsler efter magistrel fremstilling afvagitorier. Når Cytotec tabletter anvendes til igangsætning af fødsler, har de en styrke,der er mindre end de markedsførte tabletter, og på samme måde som for Minprostin�m.fl kan det være nødvendigt med mere end 1 vagitorie af Cytotec til et fødselsforløb.
ÅrAntal solgt tilsekundærsektorCytotec� 0,2 mg tabletterMinprostin� m.fl. 3 mgvagitorier
2008
2009
2010
2011
2012
76.0006.800
78.0006.400
72.0006.000
78.0006.000
84.0005.600
Cytotec� (misoprostol).Cytotec, der indeholder det aktive indholdsstof misoprostol i styrken 0,2 mg, ergodkendt til forebyggelse af mavesår hos patienter. Cytotec blev godkendt til denneindikation i Danmark i 1994. For at kunne anvende Cytotec (misoprostol) tiligangsætning af fødsler er det nødvendigt at ændre de godkendte, perorale tabletter tilvagitorier, idet der fra lægemiddelproducentens side ikke er ansøgt om godkendelse afCytotec til igangsætning af fødsler, og det ikke er godkendt til brug på denneindikation. Ændringen af tabletterne til vagitorier sker ved magistrel fremstilling, påsygehusapotekerne. (Se afsnit om fremstilling).
11. BivirkningsindberetningerEn bivirkningsindberetning, som er registreret i Sundhedsstyrelsensbivirkningsdatabase, er ikke ensbetydende med, at der er en sammenhæng mellem
Side 15
lægemidlet og bivirkningen. Bivirkninger indberettes til Sundhedsstyrelsen ogregistreres i databasen, hvis blot der er en formodet sammenhæng mellem lægemidletog bivirkningen. Databasen indeholder derfor indberetninger om formodedebivirkninger. Antallet af indberettede bivirkninger ved de to lægemidler nedenfor skalses i relation til omfanget af anvendelsen af lægemidlerne, jf. afsnit 10.Lægemiddeldata.
Cytotec/misoprostolSundhedsstyrelsen har pr. 22. april 2013 modtaget i alt 45 indberetninger om 106formodede bivirkninger efter brug af misoprostol til igangsætning af fødsler.
Sundhedsstyrelsen har modtaget alle indberetningerne i perioden fra juli 2007 til april2013. Først fra 1. september 2009 har læger og tandlæger været forpligtet til, så vidtmuligt at oplyse patientens cpr. nummer og indberetninger fralægemiddelvirksomheder indeholder ikke cpr. nummer. Der kan derfor være enkeltedubletter, da der i nogle få tilfælde er indberettet enslydende forløb. I disse tilfælde hardet kun været muligt at få meget sparsomme oplysninger om den gravide, og det harikke været muligt med sikkerhed at få be- eller afkræftet, at der er tale om den sammekvinde og det samme forløb. De første bivirkningsindberetninger, som styrelsen harmodtaget, vedrører anvendelse af misoprostol til igangsætning af fødsler i 2003.
En del af indberetningerne omhandler formodede bivirkninger, der er opstået hos dengravide, mens andre omhandler formodede konsekvenser for det nyfødte barn. I fleretilfælde er der både en indberetning, der omhandler den gravide, og en indberetning,der omhandler dennes nyfødte barn. I fem tilfælde har kvinder, der har fåetmisoprostol til igangsætning af fødslen, født et dødfødt barn. I ét af tilfældene havdebarnet navlesnoren viklet om halsen.
Hver enkelt indberetning indeholder flere formodede bivirkninger, der fordeler sigsåledes:
Side 16
Formodet bivirkningHurtig fødselBristet livmoderFosterdødLav Apgar-scoreUnormal fødselFor tidlig løsning af placentaBlødning i livmoderenUterinhypertonusIltmangel hos fosteret/asfyksiHysterektomi (fjernelse af livmoderen)Blødninger under graviditetenSmerter efter fødslenFødselssmerterLav hjertefrekvens hos fostretKejsersnitFøtal stress (påvirkning af fosteret)BlødningerBlødning efter fødslenCerebral pareseUnormal hjertelydMavesmerterUnormal fostervandprøveFødselstraumeBlodets pH-værdi forøgetFøtalbradykardiKuldegysningerMedfødt hjerneskadeTabt tilknytningEkstrasystoler (ekstra hjerteslag)Lavt bevidsthedsniveauStigning i leverenzymer
Antal10755444443222222222211111111111
Side 17
HepatitisForstørret leverHypersensitivitetHypotensionMekonium i fostervandMuskelspasticitetManglende ilt til fosteret/anoksiMareridtEfterfødselsdepressionNedsat hypofysefunktion efter fødslenForlænget fødselsforløbKløeUdslætGenoplivningTilbageholdt placenta eller membranerNavlestreng viklet om halsenUterine smerterBlødning i skedenOpkastningMild mental retarderingKramperMedfødt hypotoniEpilepsiADHDAutisme
1111111111111111111111111
Hovedparten af de indberettede formodede bivirkninger er relateret til påvirkning aflivmoderen eller påvirkning af fosteret.
41 af de 45 indberetninger er klassificeret som alvorlige. En alvorlig bivirkningdefineres som en bivirkning, der er dødelig, livstruende, kræver hospitalsindlæggelseeller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse, eller som resulterer i vedvarendeeller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, eller som er en medfødt anomalieller fødselsskade.
Side 18
Sundhedsstyrelsen har i et brev af 14. januar 2013 informeret landets obstetriskeafdelinger om den skærpede indberetningspligt i forhold til anvendelse af misoprostoltil igangsætning af fødsler. Det fremgår af brevet, at læger har pligt til at indberettealle formodede bivirkninger til Sundhedsstyrelsen, bortset fra formodede bivirkningersom følge af medicineringsfejl. Det fremgår også af brevet, at sundhedspersoner haren pligt til at indberette utilsigtede hændelser.
Minprostin� m. fl. (dinoproston).Minprostin� vagitorier med styrken 3 mg indeholder det aktive indholdsstofdinoproston, der er godkendt til igangsættelse af fødsler. Der er yderligere togodkendte lægemidler til samme indikation på det danske marked med indholdsstoffetdinoproston (Propess� og Prostin E2� vagitorier). Lægemidler, der indeholderdinoproston til igangsætning af fødsler, har været forhandlet på det danske markedsiden 1978.
Sundhedsstyrelsen har fra 2005 til 22. april 2013 modtaget i alt 12 indberetninger om13 formodede bivirkninger efter brug af dinoproston til igangsætning af fødsler.Der er tale om 11 indberetninger om bivirkninger, der er opstået hos gravide kvinder,og en indberetning om et dødfødt barn.De 12 indberetninger omhandler 13 formodede bivirkninger, der fordeler sig således:
BivirkningFøtal stress (påvirkning affosteret)Hyperstimulering af livmoderenBristet livmoderForvirringFøtalbradykardiDødfødsel
Antal4
33111
Alle de indberettede formodede bivirkninger, bortset fra forvirring, er kendtebivirkninger, der er beskrevet i lægemidlernes produktresume. Otte af de 12bivirkningsindberetninger er klassificeret som alvorlige.
Side 19
Som det ses af ovenstående oversigt, har der været ét dødsfald. Her var der tale om enkvinde, hvor livmoderen bristede under fødslen, og hvor barnet var dødt ved fødslen.
KonklusionDanmark har generelt en høj kvalitet og patientsikkerhed, når det drejer sig omfødsler. Alvorlige hændelser ved fødsler så som uterusruptur, sker ved under énpromille af alle fødsler, og antallet af dødfødte børn er blandt de laveste i verden.
Off label anvendelsen af misoprostol til igangsættelse af fødsler er veldokumenteret oghar været brugt gennem 10-15 år i mange af verdens lande, både vestlige og 3.verdenslande. For begge typer af prostaglandin, både det godkendte lægemiddel, dinosprostonog det off label anvendte misoprostol, gælder det, at bivirkningsprofilen er tilsvarendeog alvorlige bivirkninger er meget sjældne. Når det drejer sig om anvendelsen afsådanne lægemidler, er det vigtigt at opveje fordel og ulemper og generelt opvejerfordelene de sjældne alvorlige bivirkninger. Det har vist sig meget vigtigt, at derkommer øget fokus på, hvilke kvinder der egner sig til medicinsk igangsættelse ogafdelingernes håndtering af kvinderne efter medicinen er givet.
Et af de problemer, der har været påpeget ved anvendelsen, var den magistrellefremstilling, hvor tabletter på sygehusapoteker blev knust og omformuleret tilvagitorier.Magistrelle lægemidler, er i modsætning til lægemidler medmarkedsføringstilladelse, ikke vurderet med hensyn til lægemidlets kvalitet, sikkerhedog effekt af myndighederne.Det har ikke været intentionen med lovgivningen, at derskulle være tale om massefremstilling, hvor der findes et markedsført alternativ. Detkan overvejes at ændre apotekerloven, således at sygehusapotekers adgang til atforetage magistrel fremstilling af lægemidler, når der findes et markedsført alternativophæves. Da der nu fra bl.aCochrane er blevet anbefalet oral (gennem munden)indgivelse af misoprostol som bedste behandlingsform, synes det ikke nødvendigt atlade hospitalsapotekerne omformulere ved magistrel fremstilling,givet at der anvendeset præparat,som findes i den korrekte styrke.
Da magistrel produktion i visse tilfælde ikke synes at være i overensstemmelse mednationale og EU bestemmelser, vil Sundhedsstyrelsen se nærmere på dette område.
Side 20
Sundhedsstyrelsen vil fremover følge området med et årligt udtræk af data fraLandspatientregisteret og sammenholde det med de indberettede bivirkninger ogeventuelle indberettede utilsigtede hændelser fra DPSD.
Sundhedsstyrelsen vil snarest indkalde fødeafdelingerne, DSOG ogJordemoderforeningen til et møde, for at drøfte, om de i notatet beskrevneproblematikker giver anledning til en ændret praksis på fødeafdelingerne for bl.a.vurdering af kvinder inden medicinsk igangsættelse og overvågning efteringangsættelse.
Side 21
Bilag 1
Til landets obstetriske afdelingervedr. medicin til igangsætning af fødsler
Sundhedsstyrelsen skal med dette brev indskærpe, at der skal foreligge en instruks tiljordemødre eller andre sundhedspersoner, der varetager igangsættelse af fødsler medreceptpligtig medicin, fx misoprostol, på rammedelegation fra en læge. Reglerne fordelegation fremgår af Sundhedsstyrelsens vejledning om brug af medhjælp nr.115 af11. december 2009 om autoriserede sundhedspersoners benyttelse af medhjælp, somskal overholdes ved delegering af lægeforbeholdt virksomhed.BaggrundVed medicinsk igangsættelse af fødsler kan der opstå bivirkninger, hvilket gælder vedbrug af alle præparater, der anvendes til dette formål i Danmark.Sundhedsstyrelsen har bl.a. modtaget indberetninger om bivirkninger efter brug afmisoprostol til igangsætning af fødsel hos kvinder, der tidligere hav-de fået foretagetkejsersnit, hvor misoprostol er kontraindiceret. Styrelsen er desuden bekendt medrapporter om utilsigtede hændelser, hvor misoprostol er blevet givet til gravide, somtidligere havde fået kejsersnit. Derudover er der forekommet flere utilsigtedehændelser, hvor der ved en fejl blev givet misoprostol i stedet for dinoproston, ellerhvor der blev givet misoprostol i en forkert dosering.Hvem må behandle med medicin til igangsætning af fødslerAnvendelse af receptpligtig medicin til igangsætning af fødsler fx misoprostol, erlægeforbeholdt virksomhed. Præparatet kan derfor alene ordineres af en læge.Læger kan delegere anvendelsen af receptpligtigt medicin til bl.a. jordemødre ved enrammedelegation, jf. vejledningen om brug af medhjælp punkt 2.2.2.Ved en rammedelegation kan en læge bemyndige fx jordemødre til at behandle enveldefineret patientgruppe i visse konkrete behandlingssituationer. Det kan fx. værekvinder, der skal have fødslen sat i gang.Det betyder, at lægen kan delegere til bestemte jordemødre, at de inden for en forudfastsat ramme, selv kan vurdere behovet for behandling af den gravide oggennemførelse heraf, uden at lægen for den enkelte kvinde forinden har taget stillingtil, at behandlingen skal iværksættes.Af hensyn til patientsikkerheden og ansvarsfordelingen er det vigtigt, at enrammedelegation er præcist beskrevet i en instruks, og at der foregår tilstrækkeligsupervision og opfølgning.Instruks for behandling med medicin til igangsætning af fødslerUtilsigtede hændelser og bivirkninger ved brug af medicin kan bl.a. skyldes, atinstruksen for anvendelse af præparater til igangsætning af fødsler på obstetriskeafdelinger ikke er dækkende, og at personalet derfor ikke er tilstrækkeligt instrueret ogopmærksom på, hvilke forhold de skal vurdere inden præparaterne anvendes fxeventuelle bivirkninger og mulige komplikationer.Sundhedsstyrelsen skal på den baggrund indskærpe, at den ledende overlæge på enobstetrisk afdeling er ansvarlig for, at der foreligger en instruks til jordemødrene, hvisjordemødrene anvender præparater ved rammedelegation til en nærmere defineret
14-01-2013j.nr.1-1611-14/1/MLJTilsyn og Patientsikker-hedAxel Heides Gade 12300 København STlf. 7222 7400Fax 7222 7402E-post [email protected]Web sst.dkDir. tlf. 7222 7640E-post [email protected]Side 214.01.2013Sundhedsstyrelsen
Side 22
patientgruppe. Derudover skal overlægen sikre, at jordemødrene er undervist i brugenaf medicinen, og at jordemødrenes brug superviseres.Instruksenskal som minimumindeholde præcise oplysninger om:- Under hvilke forudsætninger jordemødrene må behandle med lægemidler tiligangsætning af fødsler, fx misoprostol, herunder indikation.- Mulige bivirkninger og komplikationer der kan opstå, samt hvordan disse skalhåndteres.- Kontraindikationer til behandlingen, som jordemødrene skal være opmærksommepå, fx kvinder med tidligere kejsersnit.- Under hvilke omstændigheder kvinder ikke må sendes hjem underbehandlingsforløbet.- I hvilke situationer en læge skal kontaktes.Det skal desuden fremgå af instruksen, hvilken overlæge der er ansvarlig fordelegationen. Overlægen skal føre tilsyn med, at jordemødrene følger de givneinstrukser, og om der i øvrigt er problemer i forbindelse med delegationen.Det er således vigtigt, at instruksen indeholder alle de relevante oplysninger forbehandlingen. Det er den overlæge, der delegerer behandlingen til jordemødrene, der eransvarlig for, at instruksen er entydig. Overlægen skal desuden sikre sig, atjordemødrene forstår instruksen, jf. vejledningens punkt 3.2 og 8.Information og samtykkeDen sundhedsperson som varetager behandlingen med receptpligtig medicin skal sikresig, kvindens informerede samtykke til behandlingen1. Kvinden skal informeres omhvilke præparater, der anvendes på den pågældende fødeafdeling til igangsættelse affødsler samt mulige bivirkninger og komplikationer, der kan opstå. Anvendes etpræparat uden for den godkendte indikation er informationspligten skærpet.Ansvarsforhold:Hvis lægen ikke har udvist omhu og samvittighedsfuldhed, jf. autorisations-lovens2§17, ved sin instruktion af jordemødrene, kan det give anledning til kritik fraSundhedsvæsenets Disciplinærnævn. Jordemødrene har samtidig et selvstændigt ansvarfor at følge instruktionen fra lægen, jf. vejledningens punkt 3.3.1 Jf. lovbekendtgørelse nr. 913 af 13. juli 2012 af sundhedsloven, § 15.2 Jf. lovbekendtgørelse nr. 877 af 4. august 2011 om autoriserede sundhedspersoner og om sundhedsfaglig virksomhed
Indberetning af bivirkninger
Side 23
Indberetning af bivirkninger er en vigtig del af overvågningen af sikkerheden vedlægemidler. Læger har pligt til at indberette alle formodede bivirkninger for lægemidlertil Sundhedsstyrelsen, bortset fra formodede bivirkninger som følge afmedicineringsfejl jf. bekendtgørelse nr. 826 af 1. august 2012 § 4, stk. 1 og 2, omindberetning af bivirkninger ved lægemidler m.m. Denne pligt påhviler den overlæge,som er ansvarlig for delegation af behandlingen.Derudover har al sundhedspersonale pligt til at indberette utilsigtede hændelser, jf.bekendtgørelse om rapportering af utilsigtede hændelser i sundhedsvæsenet nr. 1 af 3.januar 2011.GuidelinesSundhedsstyrelsen kan i øvrigt henvise til de obstetriske afdelinger at følge DSOG´sguidelines for anvendelse af misoprostol (Cytotec�) til igangsætning af fødsler.Sundhedsstyrelen kan i den forbindelse oplyse, at DSOG er i gang med at revideredisse guidelines.
Lena GraversenOverlæge
Side 24
