Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2012-13
SUU Alm.del Bilag 412
Offentligt
København, den 8. august 2013oo00ooOM AKTIV, OFFENTLIG MEDVIRKEN TIL OFF-LABEL USESammenfatning:Begrebet den ”frie ordinations ret” kritiseres. Organiseret og systematisk off-label brugproblematiseres, idet der sættes spørgsmål ved foreneligheden med EU retten afoffentlig medvirken til off-label brug--------------------A:En lidt fri, men på trods heraf retvisende oversættelse af off-label use er: brug udenfor det godkendte anvendelsesområdeUdgangspunktet i EU er som bekendt, at et lægemiddel skal godkendes af lægemiddel-og eller sundhedsmyndighederne, før det kan bringes på markedet. I forbindelse medgodkendelsen bliver der taget stilling til, hvilke sygdomme/symptomer lægemidlet ergodkendt til at helbrede eller lindre. Dette sker på baggrund af den dokumentation, somansøgeren har indsendt. Med godkendelsen tager myndigheden stilling til, at kvalitet,sikkerhed og virkning er i orden.Lægemidler er på trods af myndighedernes blåstempling ikke ufarlige. En tidligeresundhedsminister formulerede det prægnant således: “Lægemidler er ikke bolsjer”Med godkendelsen bliver der taget stilling til, at det ved korrekt anvendelse--- dvs. brugti overensstemmelse med lægemidlets produktresumé , dets SPC (Summary ProductCharacteristics) har større fordele end ”bagdele”. Altså en form for risikoafvejning på etveldokumenteret, videnskabeligt grundlag.Godkendelsen har den meget vigtige (hoved-) betydning, at indehaveren afmarkedsføringstilladelsen i sin markedsføring af lægemidlet ikke kan gå ud over SPC'et.Er lægemidlet godkendt til brug for behandling af sygdom X, kan indehaveren afmarkedsføringstilladelsen således ikke lovligt markedsføre sit produkt som egnet tilsygdom Y.B.Lægemiddelloven anviser tre fravigelser fra hovedprincippet – godkendelse - som enforudsætning for brug af lægemidler i Danmark:•brug af et lægemiddel, der ikke er godkendt/markedsføres i Danmark, jf.lægemiddellovens § 29. Tilladelsen gives på baggrund af en konkret ansøgningfra en læge med henblik på brug af lægemidlet til behandling af en bestemt
patient eller på en sygehusafdeling.•brug af et ikke godkendt lægemiddel med Sundhedsstyrelsens tilladelse, jf.lægemiddellovens § 31. Bestemmelsen kan anvendes i situationer, hvor etlægemiddel ikke er godkendt her i landet, og hvor det af hensyn tilfolkesundheden skønnes nødvendigt, at lægemidlet bliver tilgængeligt.•brug af lægemidler i godkendte kliniske forsøg, jf. lægemiddellovens § 88.I alle disse tilfælde er Sundhedsstyrelsen principielt “overreferent” på, hvad lægerne hartil hensigt.C.EU retten – og dansk ret - åbner imidlertid tillige for brug af lægemidler, der slet ikkehar en markedsføringstilladelse --- de såkaldte magistrelle lægemidler.Magistrelle lægemidler kan bruges UDEN at være godkendt af andre end denordinerende læge. I hvert fald i Danmark er det sikret, at der ikke med undtagelsen åbnesen ladeport for omgåelse af reglerne i lægemiddeldirektiverne. Det er nemlig bestemt, atapotekerne f.eks. ikke lovligt kan ekspedere en recept på et magistrelt lægemiddel, derkan erstatte et lægemiddel med en markedsføringstilladelse.Jeg tilbage til denne undtagelse nedenfor i punkt G.Så meget om lægemiddellovgivningen.D.Spørgsmålet er herefter, hvorledes lægemiddellovgivningen korresponderer med,hvad vel oprindelig lægeloven - nu sundhedsloven - fastsætter.Af svaret på spørgsmål S 2397, folketingsåret 2007-2008 (2. samling) fremgår, at:”Sundhedsstyrelsenfinder ikke i sin tilsynsvirksomhed, at læger, der bruger præparaterudenfor indikationsområdet, har givet anledning til generelle patientsikkerhedsmæssigeproblemer”Sundhedsministeren henholdt sig til Sundhedsstyrelsens opfattelse.Sundhedsstyrelsens citerede udtalelse er efter min opfattelse ikke et retligt udsagn. Derer tale om en sammenfatning af styrelsens iagttagelser i forbindelse med denstilsynsvirksomhed. Den viser imidlertid, at tilsynsmyndigheden opfatter brug uden forindikationsområdet somi sig selvuinteressant.Lægerne og styrelsen har i årevis - formentlig siden vedtagelsen af den første, egentligelægelov for ca. 75 år siden - påberåbt sig trylleformularen: "den frie ordinationsret". Etbegreb, som lovgivningen ikke kender endsige anvender, og som domstolene migbekendt endnu ikke har haft lejlighed til at tage stilling til de retlige realiter i.
Ordinationsretten er - efter min opfattelse - selvfølgelig ikke fri. Den er på flere punkterbegrænset.Jeg kan i flæng nævne: i) nogle lægemidler kun kan ordineres af nærmere opregnedespeciallæger [se f.eks. artikel 71(3) i direktivet om lægemidler til mennesker], ii)lovgivningen om euforiserende stoffer indeholder andre begrænsninger, iii) lægemidler,hvis markedsføringstilladelse måtte være tilbagekaldt eller suspenderet afsikkerhedsmæssige grunde, kan måske nok ordineres, men apotekerne kan ikke lovligtekspedere en recept på sådanne lægemidler. Det samme er tilfældet, såfremt der findes etgodkendt alternativ [så meget for friheden!], iv) læger kan næppe ordinere lægemidler tildyr.I den tidligere medicinaldirektør Søren K Sørensens tid [pensioneret i 1988] verseredeen sag om alfa-interferon, som et antal læger ordinerede til sklerose ramte patienter.Kliniske afprøvninger viste senere, at beta-interferon måske i et vist omfang kunnelindre. Alfa - varianten var helt virkningsløs.Dette uvæsen fik den daværende medicinaldirektør - uanset dogmet om “friordinationsret” - sat en stopper for. Medmindre pressens oplysninger om mangelfuldjournalisering i Sundhedsstyrelsens tilsynssager står til troende, så må det vel væremuligt at afdække rationalet bag styrelsens intervention.Begrebet ”den frie ordinationsret” er efter min opfattelse udtryk for et gammeltprofessionsspin med henblik på at demonstrere lægernes særlige status. Spidsvinklet:vise medicinmandens status i stammen. En moderne, og adækvat retlig relevantbeskrivelse kunne i stedet være: "lægerne kan ordinere lægemidler inden for de rammer,som lovgivningen sætter".E.At fastlægge, hvad der helt præcist er lovgivningens rammer, er imidlertid ikkeuproblematisk. Det er for så vidt heller ikke mit ærinde. Jeg ønsker bl.a. at påpege, atden nuværende, nogle vil sikkert sige ”kreative” uklarhed, efter min opfattelse erkritisabel. Der er reelt tale om usikkerhed om patienternes ve og vel.Lovgiver kan selvfølgelig beslutte, at læger slet ikke må ordinere off-label. Men det harlovgiver indtil videre ikke gjort. Det mener jeg sådan set heller ikke bør ske. Men jegfinder, at der er god grund til søge retstilstanden præciseret.Lovgiver synes at anerkende, at der kan være behov for brug af ikke godkendte læge-midler eller for brug af godkendte lægemidler uden for indikation, nårbehandlings-mæssige grundetilsiger det, dvs. når der ikke er noget alternativ. Men lovgivningen an-
erkender næppe? brug af ikke godkendte lægemidler eller af godkendte lægemidler udenfor indikationaleneaf økonomiske grunde.EU domstolen har således igen og igen udtalt, at:the protection of public health hasprecedence over economic considerations.F.Forskellig fra off label ordination – men alligevel sammenhængende dermed – erspørgsmålet om , hvorvidt (sundheds-)myndighederne lovligt kan anbefale off-labelbrug af lægemidler.Jeg forstår, at regionerne har barslet med et forslag om at anbefale og ikke mindstsystematisere off-label brug af visse lægemidler. En af begrundelserne- hvis ikkehovedbegrundelsen- for ønsket skulle angiveligt være ønsket om at kunne bruge etlægemiddel [avastin], der åbenbart er en faktor 30-40 gange billigere end lægemidlet[lucentis]. Kun sidstnævnte er godkendt til brug for behandling af den sygdom, somregionerne åbenbart ønsker at bruge det billigere til behandling af.Hvis regionerne - med grønt lys fra regering og Folketing- nu begynder at anbefale ogikke mindst systematisere off - label brug af lægemidler, undergraves efter minopfattelse grundprincippet i lægemiddellovgivningen om, at et lægemiddel – ikke mindstaf patientsikkerhedsmæssige grunde – skal afprøves og godkendes til en eller flerebestemte anvendelser, inden det kan bringes på markedet.Ud over patientsikkerhedsproblematikken, skabes der også konkurrencemæssigeuligheder, når en virksomhed bruger mio./mia. på at få afprøvet og godkendt etlægemiddel, mens en anden slipper for denne udgift, men alligevel opnår de regionalemyndighedernes blå stempelUagtet lægemiddellovgivningen så vidt ses ikke indeholder noget direkte forbud mod, atmyndighederne anbefaler off-label brug af lægemidler, finder jeg det relevant at rejsespørgsmålet om, hvorvidt lovgivningens undtagelser fra godkendelseskravet skal ansesfor udtømmende, således at man må slutte modsætningsvis, at anden brug - herunderikke mindstorganiseret, systematisk medvirkentil sådan brug - af ikke godkendtelægemidler og anvendelse uden for rammerne af en godkendelse (produktresumeet),ikke lovligt kan ske eller måske kun i meget, meget begrænset omfangRegionernes ønsker autoriseret vejledning for uautoriseret brug, hvorom vi intet eller sågodt som intet ved om sikkerhed, kvalitet og virkning af de omfattede lægemidler. Det,vi måske ved, er i bedste fald sporadisk og anekdotisk og bygger på ekstrapolationer fravirkninger af lignende lægemidler og/eller på medicinsk/fysiologisk indsigt i lignendemekanismer i kroppen. Meget spidsvinklet: bygger på ammestue - eller krostuesnak.Hvis der blot er en smule belæg for de informationer, som Peter C. Gøtzsche fra Det
Nordiske Cochrane Center i følge pressen inden længe publicerer om blandt andetunderrapportering af forekomsten af bivirkninger i forbindelse med lægemidlerson-label brug i kliniske afprøvninger, forekommer det endnu mere påkrævet at væretilbageholdende medoff-labelbrug.I nogle, men næppe alle, tilfælde er forholdet det, at indehaveren afmarkedsføringstilladelsen helt bevidst ikke har fremlagt systematisk dokumentationbyggende på godkendte kliniske afprøvninger for effekt uden for det godkendteindikationsområde.Der kan sikkert være mange gode og givet også en del onde grunde til, hvilkeindikationer indehaveren af en markedsføringstilladelse har valgt at søge godkendt.Valget er imidlertid efter gældende ret ansøgerens. Der, hvor der måske kunne være enlegitim åbning for intervention, er situationer, hvor det er evident, at ansøgerens valg ialt væsentligt er båret af et ønske om at lave kunstig segmentering af markedet. Detforudsætter et veltilrettelagt samarbejde mellem konkurrencemyndighederne,sundhedsstyrelsen og de klinikere, der har mere eller mindre velbegrundede hypoteserom, at et lægemiddel mod indikation A også er velegnet til indikation B.Frem for - her og nu - at give grønt lys for regionernes ønsker, så skal jeg ridse to muligealternativer for handling op. De kan evt. kombineres og iværksættes i omvendtrækkefølge.ALTERNATIV 1En mulighed kunne være, at staten etablerer en organisation, som får i opdrag atverificere/falsificere de terapeutiske hypoteser, som de behandlende læger TROR, de harfod på, og som - håber vi vel - i andre sammenhænge kun driver evidensbaseretvirksomhed! Eventuelle resultater herfra skal selvfølgelig ikke bruges til at blåstempleoff-label brug af af de indkredsede lægemidler/indikationer, men som afsæt til brug foren dialog med lægemiddelindustrien for at formå den til at iværksætte de nødvendige,relevante kliniske afprøvninger.I en tid, hvor alle politikere taler om behov for nytænkning/innovation og om detfornuftige i et samarbejde mellem det offentlige og private, forekommer det at være ligetil højre ben.Jeg er opmærksom på, at det formentlig vil være op ad bakke. Lægemiddelindustrien måformodes med alle midler at ville forsvare sin eksklusive råderet over sine lægemidlerog de dertil knyttede immaterielle rettigheder som f.eks. patenter, SPC (i dennesammenhæng Supplementary Protection Certificate) mv. Men bare det forhold, at detoffentlige måtte tage skridt til at etablere eller blot overveje en slagkraftig organisationpå det her område blandt andet med værktøjer i kassen som industrien opfatter som
interessante, kan måske være et incitament - f.eks. a la Kommissionens initiativ”Horizon 2020"- for industrien til at iværksætte kliniske afprøvninger for at godtgøre,hvad der indtil da kun kan være hypoteser. Kun dermed undgår vi first class og secondclass lægemidler. Sidstnævnte er dem, som regionerne måtte få held med deres oplæg tilat sænke tærsklen for.ALTERNATIV 2Hvis regionerne med input fra danske klinikere, der virker i en population på 5.5 miomennesker, finder, at der er fagligt belæg for at bruge visse lægemidler off - label, så viljeg mene, at det - alt andet lige - er overvejende sandsynligt, at klinikere i de øvrigemedlemsstater i EU- population > 300 mio - ser lignende eller måske helt andreproblemer. Derfor vil jeg mene, at en hensigtsmæssig fremgangsmåde kunne være at fåformuleret den lokale danske problemstilling kort og præcist med henblik på en drøftelsei kredsen af cheferne for lægemiddelmyndighederne i de øvrige medlemsstater, iPharmaceutical Committee o. lign. organer, hvorved man samtidig får et indtryk afholdningerne til den form for offentlig medvirken til off – label brug, som regionernelægger op til.Hvis det viser sig, at der er bred europæisk enighed om, at det er relevant og vigtigt at fåvisse lægemidlers off - label brug undersøgt, vil jeg tro, at det vil være forholdsvisuproblematisk at få løsgjort nogle af de mange milliarder Euro, der er indholdt i EU'sforskningsprogrammer, til kliniske afprøvninger. Den omstændighed vil måske gøreindustrien mere interesseret.Så vidt jeg er orienteret forhandles i øjeblikket om at ændre netop reglerne om kliniskeafprøvninger i direktivet om lægemidler til mennesker. Den arbejdsgruppe, der i Rådsregie forhandler dette direktiv, kunne være en anden platform at virke på.G.I punkt C ovenfor bebudede jeg, at jeg ville vende tilbage til demagistrellelægemidler.Traditionelt har argumentationen været, at når læger lovligt kan ordinere lægemidleruden en markedsføringstilladelse (ordinere magistrelt), ja, så kan de også ordinere etlægemiddel med en markedsføringstilladelse til brug udenfor for dets godkendte anven-delseseområde.Et er imidlertid, hvad lovgiver traditionelt har accepteret for denindividuellereceptud-steder under vedkommendespersonligeansvar . Noget ganske andet er, om lovgiver-herunder ikke mindst EU lovgiver - også har accepteret, at det individuelle ansvar ”kol-lektiveres” i form af officielle anbefalinger, og det individuelle ansvar dermed forsvindereller forflygtiges til det uigenkendelige. Det er det, der efter min vurdering vil ske, hvisregionernes ønsker føres ud i livet.
Et godt, gammelt juridisk princip siger, at undtagelser fra en hovedregel skal fortolkesindskrænkende; dvs. at der gives så lidt spillerum som muligt for erosion afhovedreglens område.Hvis det offentlige derfor overskrider disse grænser ved at give grønt lys for regionernesønsker og etablerer offentlige anbefalinger om systematisk off - label brug, vil jegvurdere, at Danmark læner sig op ad en åbningsskrivelse- eller det, der er værre - fraKommissionen.H) Jegskal endelig pege på nogle yderligere spørgsmål, der efter min opfattelse tiligebør indgå i igangværende overvejelser:1)Hvorledes vil patienterne erstatningsretligt være stillet i forhold til off- labellægemiddel- og behandlingsskader?-- og hvorledes sikre, at patienterne får validog evidensbaseret information i forbindelse med deres samtykke til brug på etukendt territorium?2)Hvorledes vil stillingen (et utal af søgsmål!) være i forholdet mellem industrienog regionerne, der anbefaler/beordrer brug af varer, som indehaverne af de berørtemarkedsføringstilladelser hverken har lod eller del i, og som måske forårsager tabaf omsætning og/eller goodwill ?3)Kan regionerne overhovedet lovligt beordre- hvis det er tanken - brug uden fordet godkendte område. Og hvordan hænger et sådan initiativ ivørigt sammen medden angivelige ”frie” ordinationsret?Mogens Bjørnbak-Hansenoo00ooPSJeg indsætter her nedenfor- i form af genbrug- noget der fortæller om min baggrund.
Education and national career1972 Graduated as cand. jur.= Master of Law, University of Copenhagen.1972 - 1973 Conscripted for Military Service, Royal Danish Navy, Military Prosecution Service1973 - 1982 Head of Section, The Danish Ministry for the Interior. During the period various areas of responsibility,e.g. Local Government, Primary Health Care, Alcohol & Narcotics, Pharmacies & Medicinal Products, Conscriptionand Civil Defence.1982 - 1990 Director General, The Danish Council on Alcohol & Narcotics1990 - 1991 Head of Division, The Danish National Board of Health-- nowDanish Health and Medicines Authority1991 - 2004 Head of Division, The Danish Medicines Agency, in the period twice Acting Director General, CEO ofthe agency.2004 Retired
International tasksMember of the Danish Delegation at the United Nations Commission on Narcotic DrugsMember of, i.e. Permanent Correspondent for Denmark in “ The Pompidou Group ” [Le Groupe de cooperation duConseil de l'Europe en matiére de lutte contre l'abus et le trafic illicite de stupéfiants],Member of The Nordic Council for Alcohol and Drug Research [NLN],Member of The Management Board of The European Medicines Agency (EMEA)Member of Pharmaceutical Committees (human & veterinary),Member of Standing Committees (human & veterinary),Participant in Pan European Regulatory Forum (PERF- i.e.Pan European Regulatory Forum)Initiator of EMACOLEX, (i.e. European Medicines Agencies Cooperation on Legal and Legislative Issues),Member of [ and in 2002 during the Danish Presidency] - Chairman for the Council Working Group that negotiatedthe Commission’s so called Review proposal for amending the European legislation on Medicinal Products, whichresulted in the adoption of Directives 2001/82/EC and 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004Articles in English:*) NLN Publication 41 Legal Aspects and Responsibilities of the Authorities and of the Safety and Efficacy Assessors*) NLN Publication 52 Legal Framework and Monitoring of Information by the Authorities Regulatory AffairsJournal Vol. 9 , No 1, 1998 Legal Status in the ECArticles in Danish:**)Juristen & Økonomen 1979 i.e. The Jurist & Economist ”Euforiserende stoffer. Narkotiske midler. Psykotropestoffer. Den legale definition af Cannabis. En ”forkert” Vestre Landsret dom”. , pag. 72-76 --i.e. Euphoriantsubstances. Narcotics. Physcotropics. The legal definition of Cannabis. A “wrong” High Court decision.Lægemidler og Lægemidlers anvendelse. ISBN 87-500-3508-8-- i.e. Medicinal products and their i.e. Medicinalproducts and their use**) “Om det retlige rum for Lægemidler”-- i.e. The Legal Space for Medicinal Products, pag. 59-65**) Staten og Lægemidlerne – regulering af Lægemiddelmarkedet gennem tiderne, ISBN 87-90301-59-5,-- i.e. TheState and Medicinal Products -Regulation of the Market for Medicinal Products during the course of time1) ”De tidlige danske Lægemiddelmyndigheder” --i.e. The Early Danish Medicines Authorities,2) “Europa” --i.e. Europe— a brief introduction to the European influence on the Danish legislation onmedicinal products3)“Privates indførsel af Lægemidler” --i.e The Importation of Medicinal Product by Private Individuals4)”Om lægemidlers navne ” --i.e. On Names of Medicinal Products