1) Sker der en overrapportering af bivirkninger?

Ideen om en overrapportering af bivirkninger har været rejst i Tidsskrift forJordemødre i juni 2013 og på et møde i maj på et af hovedstadens obstetriskeafdelinger, hvor vi var inviteret til at diskutere misoprostol. I Tidsskrift forJordemødre gives der intet belæg for påstanden, medens der ved detkonkrete møde på fødeafdelingen blev henvist til en sag om uterusruptur fra2003. Vi kendte den konkrete sag fra et bachelorprojekt og har indberettetden til Pfizer. Den ledende overlæge er efterfølgende blevet kontaktet afPfizer med henblik på at indhente yderligere oplysninger om sagen.Påstandene om overrapportering af bivirkninger var temmelig overraskendefor os, dels fordi 1) vi vidste gennem DR aktindsigtssagen, at der kun varindberettet får bivirkninger til misoprostol og 2) dels har vi samarbejdet medbåde Pfizer og Sundhedsstyrelsen mhp. at fødselsforløbene blev registeret

korrekt hos begge parter (alle cases får numre hos henholdsvis Pfizer ogSundhedsstyrelsen men numrene er ikke identiske). Den konkrete påstand om’en dobbelt indberettede uterusruptur’ har ikke kunnet bekræftes af hverkenSundhedsstyrelse eller Pfizer. Konkluderende kan vi sige, at sagen fra 2003blev først indberettet i 2013 af os.Vi er gennem denne diskussion blevet opmærksom på flere problemstillinger,der kan få betydning for den viden vi får omkring misoprostols bivirkninger.a) Der er utilstrækkelig viden i fagfælleskaberne om indberetningssystemetsopbygning.b) I bør overveje hvordan I kan sikre, at de fagprofessionelle ikke udsættes forunødigt pres fra afdelingerne når de ønsker at indberette bivirkninger.c) Hvordan kommunikerer Pfizer og Lægemiddelstyrelsen om enkeltsager?Og er der steder hvor dette samarbejde kan forbedres mhp. at sikredatakvaliteten?d) Hvordan sikrer Lægemiddelstyrelsen at indberetningerne bearbejdessådan at data bliver af høj kvalitet? Har lægemiddelstyrelsen fagligekspertise, der kan vurdere indberetningerne?e) Utilsigtede hændelser er ikke rutinemæssigt blevet samkørt medbivirkningsindberetningerne.

2) Er antallet af igangsættelser faldet?

Af Sundhedsministerens notat kan man få den opfattelse at antallet afigangsættelser har været faldende. En obstetriker har henledt opmærksomhedenpå, at data vedr. igangsættelsesfrekvenser i Ministerens notat formentlig ikke erkorrekte. Det drejer sig om data fra 2012. Hvis obstetrikeren har ret så manglerfødslerne fra Hvidovre i dette talmateriale og igangsættelsesfrekvensen erformentlig stadig stigende. Vi har ikke haft ressourcer til at undersøge dettenærmere.

3) Hvor mange kvinder skal igangsættes for at undgå et dødt barn?

Vi er blevet kritiseret for den måde vi beskriver antallet af igangsættelser i dentidligere fremsendte kritik af Sundhedsstyrelsens notat. Vi beskriver, det antalkvinder, der skal sættes i gang for at undgå et dødsfald: NNT (Number Needed toTreat) i uge 42 frem til uge 43 og ikke som vi fik beskrevet i uge 41.For at følge dette til dørs giver vi i de følgende to tabeller overblik over antallet afbørn, der ikke er levendefødte over de sidste 3 opgjorte år. Tallene er udtrukket ogomregnet fra ” Fødselsstatistikken 2011” (fra tabel 4 s.9) og angiver såvel år somfødselsuge. (http://www.ssi.dk/Sundhedsdataogit/~/media/Indhold/DK%20-%20dansk/Sundhedsdata%20og%20it/NSF/Analyser%20og%20rapporter/TalOgAnalyser/2012/F%C3%B8dselsstatistik%202011.ashx ). Den første af tabellerne beskriverhvor mange børn, der ikke er levendefødte ved fødslen i ugerne 41 og 42 og i tabel 2kan man se hvor mange kvinder, der skal sættes i gang i henholdsvis (uge,graviditetsdag) uge 41+0 til 41+6 samt uge 42+0 til 42+6 (tallene henviser tilgraviditetsuge, efterfulgt at graviditetsdage) i et ønske om at forhindre disse børnsdød.

I kan se at tallene ændrer sig år for år. Både igangsættelsesfrekvens og overvågningaf graviditet efter termin har ændret sig de senere år. Debatten om igangsættelserbør nuanceres ved ikke alene at se på børnedødelighed, men også på sygelighed hossåvel mor som barn. Dette både i tilfælde af igangsættelse eller afventendebehandling (der ofte består af overvågning af barnet såvel ved hjertelydsmonitorering som ved ultralydsscanninger).

4) Den danske indlægsseddel til misoprostol

Vi har fået en henvendelse fra en obstetriker som rejser spørgsmålet: Har FDA giveten Black Label Warning til obstetrisk brug af misoprostol eller drejer advarslen sigalene om gravide mavesårspatienter?Det er lægemiddelproducenten, der har ansvaret for udarbejdelse og opdatering afproduktresumeet. Udgangspunktet er derfor godkendte lægemidler. Der er storforskel på indholdet af den danske indlægsseddel til misoprostol og denamerikanske. Den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA omtaler bivirkninger til off-label brug, det gør den danske ikke.At FDA har udsendt en alvorlig advarsel om misoprostol anvendt til obstetrisk brugkan man næppe være uenig i. FDA har ud over sine tydelige advarsler iindlægssedlen til Misoprostol endvidere udsendt en FDA ALERT på misoprostol. Ensådan udsendes, når FDA mener, at der er behov for at advare offentligheden omnoget vigtigt. Det er en ret stærk advarsel og gives når det ikke er nok atkommunikere med lægerne alene.I ALERTEN om misoprostol kan man læse følgende om den obstetriske brug."Theseuses are not approved by the FDA. No company has sent the FDA scientific proof thatmisoprostol is safe and effective for these uses. There can be serious side effects,including a torn uterus (womb), when misoprostol is used for labor and delivery. Atorn uterus may result in severe bleeding, having the uterus removed (hysterectomy),and death of the mother or baby. These side effects are more likely in women whohave had previous uterine surgery, a previous Cesarean delivery (C-section), or

Vi har i samtaler med Pfizer hørt advarslen om misoprostol omtalt som en BlackLabel Warning. Det er ikke hver dag at et lægemiddelfirma udsender en advarsel pået præparat, hvor bivirkninger til off-label brug er så omfattende. Det er utvivlsomten særlig situation, at der rapporteres flere bivirkninger til off-label brug end tilgodkendte indikationer, som det blev gjort opmærksom på i den sidste PSURrapport (sikkerhedsrapport) som vi har haft aktindsigt i. Vi vil gøre Sundheds-udvalget opmærksom på diskussion om status af ”Black Label Warning” og vi vilopfordre de af udvalgets medlemmer, der ønsker yderlige oplysninger om Pfizersadvarsler, at kontakte Pfizer direkte.

off-label prescribing. Clinicians, patients, drug manufacturers and regulatoryagencies all have a role’ ( http://www.nature.com/nm/journal/v17/n6/full/nm0611-633.html). Sådan beskrives problemet med off-label medicinering i en editorial iNature. Post marketing surveillance er en vigtig kilde til viden om lægemidlerssjældne, men alvorlige bivirkninger og det internationale samarbejde spiller også envæsentlig rolle her. Når det gælder godkendte lægemidler er detlægemiddelproducenten, der har ansvar for opfølgning og analyse af de registreredebivirkninger samt udbetaling i erstatningssager, men hvem har ansvaret ogerstatningsansvaret, når lægemidlet bruges off-label?Ifølge vores oplysninger, har Lægemiddelstyrelsen ikke haft pligt til atvidererapportere bivirkninger på Off-label brug til medicinalfirmaet. Yderligere erdet usikkert om Pfizer har haft forpligtelse til at analysere de indberettede data foroff-label brug dvs. de obstetriske bivirkninger. Således ser det ud til, at der herskertvivl om, hvem der ifølge lovgivningen har ansvaret for, at en sådan analyse bliver

foretaget, når lægemidlet bruges off-label. Ligeledes er det uklart hvordan detinternationale samarbejde om indberetning og opfølgning af bivirkninger til off-labelbrug sker. Det ser ud til, at der er manglende systematik i hvilke lande derindberetter bivirkninger til misoprostol, når de anvendes til obstetrisk brug. Vi erikke overbevidste om at off-label brug indrapporteres til lægemiddelproducentenog/eller de internationale databaser, hvorfor der tilsyneladende måske er en heltfundamental mangel på erfaringsopsamling.Spørgsmål om regler for hvordan analyser af indberettede bivirkninger bliverforetaget er ikke kun relevante for misoprostol sagen, men også for andre områderhvor off-label brug er omfattende.Vi håber hermed at have bidraget til diskussionen i udvalget.

Opfølgning på tidligere fremsendte kommentarer til Sundhedsministerens notat

vedr. brug af misoprostol i obstetrikken.

1) Sker der en overrapportering af bivirkninger?

2) Er antallet af igangsættelser faldet?

3) Hvor mange kvinder skal igangsættes for at undgå et dødt barn?

4) Den danske indlægsseddel til misoprostol

5) Hvad sker der med indberetningerne?