FLF, Alm.del - 2012-13 - Spørgsmål 164: MFU spm. om midlet phenothiaziner vil kunne hjælpe de svinebesætninger, som er smittet med MRSA CC398, jf. vedlagte bilag, til fødevareministeren

Information om reversering af resistens.Jette E. Kristiansen1, Jørn B. Christensen2og Oliver Hendricks3.1. Speciallæge, dr.med., seniorforsker Jette E. Kristiansen. Associeret MEMPHYS, SyddanskUniversitet, Odense. E-mail,[email protected], 21 29 55 772. Lektor, ph.d. Jørn B. Christensen. Kemisk Institut, Københavns Universitet.E-mail,[email protected],20 81 27 71.3. Klinisk Lektor, overlæge ph.d. Oliver Hendricks. Kong Christian X´s Gigthospital Gråsten, IRS,Syddansk Universitet, Odense. E-mail,[email protected], 41 57 68 95.

Non-antibiotika i behandlingen af infektionssygdomme forårsaget af følsomme ogresistente mikroorganismer hos mennesker og dyr.Mange lægemidler, udviklet til behandlingen af ikke-infektiøse sygdomme, har en uventetantimikrobiel effekt in vitro og in vivo. Disse forbindelser kaldes non-antibiotika (1-4).Udviklingen af de kemoterapeutiske stoffer er tæt forbundet med den videnskabeligevidereudvikling af de industrielle farvestoffer i slutningen af 1900-tallet (2-5).Kemoterapeutiske lægemidler med en kemisk tricyklisk kerne er blevet anvendt somvigtige strukturer i moderne psykoterapeutiske midler f.eks. phenothiaziner og de dertilhørende thioxanthener (Fig.1) Disse lægemidler har deres kemiske oprindelse i de blåfarvestoffer, f.eks. methylenblåt (5). Methylenblåt har antimikrobiel virkning (2-5), og det ergrunden til den indbyggede antimikrobielle aktivitet i flertallet af disse modernepsykofarmakologiske midler. Moderne neurotrope lægemidler er non-antibiotika ogvirkningen på både centralnervesystemet og den antimikrobielle virkning af de sammelægemidler kaldes en narkobiotisk aktivitet.På grund af den foruroligende udvikling af resistens hos eukaryote-(kræft) og prokaryote(mikroorganismer) cellesystemer mod de "klassiske" kemoterapeutika/antibiotika, er detigen blevet værd at kigge efter antimikrobielle aktiviteter i moderne psykofarmaka, deresderivater og metabolitter (2-5), der er udviklet ud fra de blå farvestoffer. Den kemiskekerne og deres farmakologi er allerede velkendte. Non-antibioticum-phenothiazin gruppen:promazin, chlorpromazin, perphenazin og racematet clopenthixol i thioxanthen-gruppen erindbyrdes tæt forbundne i deres antibakterielle spektrum og antimikrobielle virkninger.Erythromycin findes at være det antibiotikum, der er tættest relateret til denne gruppe (6,7). De "nye" antimikrobielle muligheder i de moderne psykofarmaka skyldes oversetestereo-kemiske muligheder i de samme lægemidler. Disse racemiske lægemidler kanvære chirale (f.eks. i phenothiaziner), eller har cis (Z) og trans (E) stereokemiskemuligheder (f.eks. i thioxanthener) (2, 7-10) og en af de stereo-isomere former kan haveden udprægede antipsykotiske aktivitet (11-12). Vi har undersøgt disse muligheder iphenothiazinerne og i lignende kemiske forbindelser på følsomme og også på de mest

klinisk resistente mikroorganismer, hvor vi ikke har nogen behandlingsmuligheder i dag(1,2-5,17-20). Disse undersøgte lægemidler i phenothiazingruppen har mulighed for athæmme efflux i både eukaryote og prokaryote cellesystemer uafhængig af deres virkningpå centralnervesystemet og i øvrigt også uafhængig af deres antimikrobielle aktivitet (18-20). De moderne non-antibiotika kan bruges som "hjælpeforbindelser/HelperCompounds"sammen med klassiske antibiotika/kemoterapeutika til at hæmme udviklingen af resistens,være synergistiske og overvinderesistensen i alvorlige intracellulære infektioner både invitro og in vivo (1,7-10,13-25). Disse særlige "Helpercompounds" eller "chemosensitizers"kan anvendes i kombination med "klassiske" antimikrobielle midler for at sænke dennødvendige antibiotiske dosis i behandlingen af resistente infektioner hos både menneskerog i dyr. Tabel 1, MRSA (8,9,10,15,20) og Tabel 2, (6,7).Teorien har allerede vist sig at være klinisk nyttig til behandling af de i humanmedicinenhyppige recidiverende pyelonephriter (23), multiresistent malaria (3,4), XMDR TB (24) og imastitisbehandlingen hos kvæg (25).Det er nu muligt at bruge denne specielle synergi til at ophæve antibiotikaresistensen bådein vitro og in vivo ved at kombinere phenothiaziner og lignende stoffer (f.eks.thioxanthener) sammen med "klassiske" kemoterapeutika /antibiotika. Ved at udnytte destereokemiske muligheder i kendte lægemidler (1,7-10,13-15,17-19) og undersøge dendynamiske og synergistiske kobling mellem antibiotika og "hjælpe-forbindelser" bliver detmuligt at forbedre behandlingen af alvorlige infektionssygdomme forårsaget af antibiotika-følsomme og antibiotikaresistente mikroorganismer hos både mennesker og dyr (26).Med andre ord så er den antibiotikaresistens katastrofe, der er blevet beskrevet i desenere år, ikke nødvendigvis umulig at overvinde, således som det allerede er vist medThioridazin, der indeholder 50 % JEK 47 (9,24).

Referencer:1. Kristiansen JE. Antimikrobiel aktivitet af Non-antibiotika. ASM NEW `s. 1991; 57:135-139.2. Kristiansen JE. Farvestoffer, antipsykotika og antimikrobiel aktivitet. Fragmenter af enudvikling med særlig henvisning til påvirkning af Paul Ehrlich. Dan Med Bull.1989; 36 (2):178-185.3. Ohlow MJ, Moosmann B. Foundation anmeldelse: Phenothiaziner: De syv liv,affarmakologiens første grundstruktur. Drug Discov Today. 2011; 16 (3-4):119-131.4. SchirmerRH, Adler H, PickhardtM, Mandelkow E. "Lad os ikke glemme dig-methylenblåt..." NeurobiolAging. 2011; 32 (12):2325.e7-16.5. Wainwright M, Amaral L, Kristiansen JE.Udviklingen af antimykobakterielle agents udfra non-antibiotika. Open Journal of Pharmacology. 2012; 2-1:1-11.6. Kristiansen JE, Mortensen I, Thomsen VF, Bentzon Weis M. Forholdet mellem nogleantibiotika og udvalgte non-antibiotika i henhold til deres antibakterielle spektrum. Poster

nr.36. 1. International konference om antimikrobielle aktiviteter af non-antibiotika.København, Danmark.Fra 27. til 29.Maj, 1990.7. Williams JD. Selektiv toksicitet og overensstemmende farmakodynamik med antibiotikaog andre lægemidler. J.Antimicrob Chemother (JAC). 1995; 35 (6), 721-737.8. Hendricks O, Christensen JB, Kristiansen JE. Antibakterielle Eigenschaften derPhenothiazine. Eine Behandlungsoption für dieZukunft? Chemotherapie J. 2004;13(5):203-205.9. Hendricks Oliver.Antimikrobielle virkninger af udvalgte non-antibiotika på følsomhed oginvasion af Gram-positive bakterier. Ph.d. Syddansk Universitet, Odense, Danmark, 2007.10. Kristiansen JE. "Chlorpromazin: Non-antibiotika med antimikrobiel aktivitet. NewInsight in Managing Resistance?Curr Opin in Invest Drugs, 1993; 2, 587-591.11. Petersen PV, Nielsen IM, Pedersen V, Jørgensen A, Lassen N, Thioxanthener. In:Usdin E, Forrest I. eds. Psykoterapeutiske Drugs. New York: Marcel Dekker, 1977; 827-867.12. Svendsen CN, Froimowitz M, Hrbek C,Campbell A, Kula N, Baldessarini RJ, CohenBM, Babb S, Teicher MH, Bird ED. Receptoraffinitet, neurokemi og adfærdsmæssigekarakteristika af thioridazinenatiomere: Evidens for forskellig stereoselectivitet på D1 ogD2-receptorer i rottehjerne. Neuropharmacology,1988; 27,11,1117-1124.13. Kristiansen JE og Amaral L. Den potentielle styring af resistente infektioner med Non-antibiotika. J. Antimicrob Chemotherapy (JAC). 1997; 40 (3):319-327.Review.PubmedGratis artikel.14. Hendricks O, Molnar A,ButterworthTS,ButayeP,Kolmos Hans Jørn, Christensen JB,Kristiansen, JE.Invitro aktivitet af phenothiazinderivater på Enterococcusfaecalis ogEnterococcusfaecium.Basic & Clinica lPharmacology&Toxicology, 2005;96 (1), 33-36.15. Kristiansen JE, Hendricks O, Delvin T, Butterworth TS, Aagaard L, Christensen JB,Flores VC, Keyzer H. Tilbageførsel af resistens hos mikroorganismer ved hjælp af non-antibiotika. J Antimicrob Chemotherapy(JAC). 2007; 59 (6),1271-1279.16. Dasgupta A, Mukherjee S, Chaki S, Dastidar SG, Hendricks O, Christensen, JB,Kristiansen JE,Amaral L. 'Thioridazin beskytter mus fra en virulent infektion medSalmonella entericaserovarTyphimurium74'.International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 35 (2),174-176..17. Kristiansen JE, Vergmann B. Den antibakterielle virkning af udvalgte phenothiaziner ogthioxantheneroverfor langsomt voksende mycobakterier. Acta PathologicaetMicrobiologica Scandinavia Afsnit B-Mikrobiologi. 1986; 94, 393-398.18. Kristiansen JEH. Forsøg til at illustrere virkningen af chlorpromazin på permeabiliteten

af den bakterielle cellevæg. Acta Pathologicaet Microbiologica Scandinavia Afsnit B-Microbiology, 1979; 87 (5),317-319.19. Kristiansen JE (Indsendt til KU i september 1988): Den antimikrobielle aktivitet afPsykoterapeutiske farmaka og deres stereo-isomere analoger. Accepteret februar 1990som Dr. Science, MD. afhandling ved Københavns Universitet, Danmark. Dan Med Bull1990; 37(2):165-182.20. Kaatz GW, Moudgal VV, Seo SM, Kristiansen JE. Phenothiaziner og thioxanthenerhæmmer multifarmakologisk effluxpumpeaktivitet i Staphylococcus aureus. AntimicrobAgents Chemother.2003; 47 (2),719-724.21. Kristiansen JE, Sebbesen O, Frimodt-Møller N, Aaes-Jørgensen T ,Hvidberg EF."Synergi mellem en non-neuroleptisk thioxanthen stereo-isomer og penicillin in vivo. ActaPathologicaMicrobiologica et Immunologisk Scandinavia.1988;96,12,1079-1084.22. Heller CS,Sevag MG. Forebyggelse af fremkomsten af lægemiddelresistens i bakteriermed acridiner, phenothiaziner og dibenzocyclheptenes. Applied Microbiology. 1966; 14,879-885.23. Molnar J, HaszonI, BodrogiT ,MartonyiE,Turi S. "Synergistisk effekt af promethazinmed gentamycin i hyppigt tilbagevendende pyelonefritis" International Urologi ogNeurologi. 1990;22 (5), 405-411.24. Abbate E, Vescovo M, Natiello M, Cufré M, Carcia A, Gonzalez Montaner P, AmbroggiM, Ritacco V, van Soolingen D. Vellykket alternativ behandling af ekstensiv resistenttuberkulose i Argentina med en kombination af linezolid, moxifloxacin ogthioridazin.JAntimicrobChemother.(JAC).2012; 67 (2), 473-477.25. Yousaf M, Muhammad G, Khan MZ, Rahman SU. Virkning af infusion af non-antibiotiske antibakterielle midler alene og i kombination med cephradin på mælkeydendeBøfler med klinisk mastitis. Pakistan Veterinary Journal. 2010; 30(1):39-43.26.Veje TC, Willatzen M, Hendricks O, Pages JM, Kristiansen J. Population Dynamicstilgang til studiet af synergistisk kobling mellem antibiotika og”HelperCompounds”.ComputationalMolecular Bioscience. 2012; 2,1,1-6.