Notat om processen ved gennemførelse af ændringer i et lægemiddels pro-

duktresume

Lægemiddelvirksomheder kan søge om at få lægemidler godkendt til salg i Dan-mark og EU/EØS på fire måder:Den nationale procedure, hvor Lægemiddelstyrelsen godkender lægemidletudelukkende i Danmark.Den gensidige anerkendelsesprocedure (MRP), hvor markedsføringstilla-delsen for et lægemiddel, der allerede er godkendt efter national procedurei ét EU- eller EØS-land (referencelandet), danner grundlag for godkendel-se i andre EU- eller EØS-lande. Referencelandet (RMS) er ansvarlig forproceduren og den faglige vurdering af ansøgningen.Den centrale procedure, hvor nye og højteknologiske lægemidler godken-des i hele EU på én gang. Proceduren varetages af det europæiske Læge-middelagentur, EMA. De enkelte lande kan efter ansøgning blive ansvarligfor opgaven under forudsætning af, at landets ekspertise til løsning af denpågældende opgave er den bedst tilgængelige i EU.Den decentrale procedure (DCP), hvor der søges om godkendelse i flereEU- eller EØS-lande samtidigt, og hvor der ikke allerede er udstedt en na-tional godkendelse i et EU– eller EØS-land. Referencelandet (RMS) er an-svarlig for proceduren og den faglige vurdering af ansøgningen.

Når Lægemiddelstyrelsen eller EU-Kommissionen udsteder en markedsføringstil-ladelse til et lægemiddel, vil der foreligge et godkendt produktresume.Efter god-kendelse og under hele lægemidlets levetid vil der være behov for, at produktin-formationen for et lægemiddel opdateres, fx fordi der fremkommer ny viden ellerder opstår behov for, at f.eks. nye advarsler bliver introduceret i produktinformati-onen.Hvis der ansøges om ændringer til produktresuméet, skal dette ske via en såkaldtvariationsprocedure. Der findes forskellige variationstyper, type IA, type B (min-dre ændringer) og type II (større ændringer), og tidsforløbet for processen vil væreafhængigt af variationstypen.Processen for opdatering af et lægemiddels produktresume afhænger af, efter hvil-ken procedure lægemidlet blev godkendt, samt af Danmarks rolle i proceduren –

med andre ord om lægemidlet er godkendt rent nationalt eller via en EU procedureog om Danmark er enten referenceland (RMS) eller modtagerland (CMS).For variationsansøgninger for rent nationalt godkendte lægemidler vil Lægemid-delstyrelsen foretage sagsbehandlingen og vil undervejs i proceduren, hvor detskønnes nødvendigt, stille uddybende spørgsmål til ansøgeren omkring de foreslå-ede ændringer. Når styrelsen har færdigbehandlet de ansøgte ændringer, senderstyrelsen et afgørelsesbrev samt et opdateret produktresumé, der også læggespåwww.produktresume.dk.For lægemidler godkendt via den centrale procedure finder endelig godkendelse afproduktresume sted i EMA efterfulgt af udstedelse af markedsføringstilladelse fraEU.-Ligeledes finder opdatering af produktresume sted gennem en indstilling fraEMA til EU-kommissionen. Ansøgninger om variationer for centralt godkendtelægemidler er dermed ikke direkte underlagt Lægemiddelstyrelsens afgørelse.Er variationen indsendt for lægemidler godkendt efter den gensidige anerkendelseseller den decentrale procedure, vil Lægemiddelstyrelsens rolle enten være somreferenceland (RMS) eller som modtagerland (CMS) uanset variationens type.a. Lægemiddelstyrelsen som EU referenceland (RMS)Når Lægemiddelstyrelsen fungerer som referenceland, vil styrelsen inden for derammer, der er fastlagt på EU niveau, have hovedansvaret for forløbet af variatio-nen. Lægemiddelstyrelsen starter proceduren op, udarbejder evalueringsrapporter,hvor dette er påkrævet, diskuterer ændringsansøgningen med firmaet, der står bagansøgningen, og giver rekommandationer til de øvrige medlemsstater samt afslut-ter ansøgningen med en godkendelse, et afslag eller delvis godkendelse.Lægemiddelstyrelsens rolle vil være at lave en detaljeret gennemgang af både pro-duktresuméet og indlægssedlen for at vurdere, om de ansøgte ændringer er fagligtrelevante for det pågældende lægemiddel. Særligt for de større ændringer af typeII, kan der under forløbet typisk komme kommentarer fra enkelte eller flere af deinvolverede medlemsstater, mens der ofte ikke er kommentarer for de mindre æn-dringer.Ud over den faglige vurdering skal der også findes den endelige ordlyd af produkt-resume og indlægsseddel i disse EU procedurer, og der skal findes en løsning, somer acceptabel for alle de involverede EU-lande og som samtidig tager hensyn tilrisiko for folkesundheden. Dette har den konsekvens, at der må indgås nogle kom-promisser for at opnå enighed om teksten i produktresuméet og indlægssedlen, dabrug af lægemidlet kan være forskellige og lægemidlets udleveringsgruppe kanvære forskellig medlemsstaterne imellem. En medlemsstat har dog for de størreændringer mulighed for at henvise sagen til EU, hvis man mener, at der er risikofor folkesundheden.Efter at en EU variationsprocedure er afsluttet, vurderer Lægemiddelstyrelsen læ-gemiddelvirksomhedens danske oversættelse af den engelske tekst, Lægemiddel-

styrelsen udsender derefter et afgørelsesbrev samt et opdateret produktresumé.Produktresumeet gøres samtidigt tilgængelig på www.produktresume.dk.b. Lægemiddelstyrelsen som EU-modtagerland (CMS)Når lægemiddelstyrelsen er modtagerland i en variationsprocedure, hvor der erændringer til produktresumé, vil der konkret blive taget stilling til den enkelte an-søgning ud fra interne retningslinjer om, i hvilken grad styrelsen skal tage del iselve vurderingen af en sådan ansøgning, eller om styrelsen vil benytte sig af detgensige anerkendelsesprincip, hvor der er en forventning om, at det pågældendereferenceland ansvarligt vurderer de pågældende ændringer.De ændringer, der typisk vil kræve styrelsens involvering, er større variationsæn-dringer, fx nye indikationer, nye doseringsanbefalinger, ændringer af kontraindika-tioner og graviditet- og amningsafsnittet, forudsat at de ansøgte ændringer ikke erkendte forud.For sådanne modtagerlandsvariationer har Lægemiddelstyrelsen ikke hovedansva-ret og kan derfor ikke bestemme opstart- eller afslutningsdato. Referencelandetskal naturligvis følge rammerne, der er aftalt for procedureforløbet. Efter afslut-ning af proceduren vurderer Lægemiddelstyrelsen dansk oversættelse samt udsen-der opdateret produktresumé.

Særligt om indlægssedler

Indlægssedlen skal ifølge lovgivningen udformes i overensstemmelse med pro-duktresuméet, og det fremgår også af lovgivningen, hvilke oplysninger der skalvære i indlægssedlen. Ændringer i produktresumeet kræver som udgangspunktopdatering af indlægssedlen.Enkelte ændringer i produktresuméet kræver dog ikke opdatering af indlægssed-len. Fx anses ændringer i produktresuméets oplysninger om lægemidlets omsæt-ning og virkningsmekanisme ikke for information, der er relevant for patien-ten/brugeren, og kan derfor ikke genfindes i indlægssedlen.For lægemidler godkendt via den centrale procedure finder opdatering af indlægs-seddel sted efter indstilling fra EMA til EU-kommissionen.For lægemidler godkendt efter de øvrige godkendelsesprocedurer sender Læge-middelstyrelsen efter godkendelsen af variationsansøgningen om ændring af pro-duktresume et afgørelsesbrev med vilkår omkring opdatering af indlægsseddelsamt uploading i DKMAnet-indlægssedler. Det er herefter ansøgers ansvar at sør-ge for opdatering af indlægssedlen med det korrekte indhold, oploadning påDKMAnet Indlægssedler og ilægning i lægemiddelpakningerne indenfor de frister,der er fastsat.I visse tilfælde kan der være tale om opdatering af indlægssedlen uden forudgåen-de ændring af produktresumeet. Det kan f.eks. være,at ansøger har et ønske omat ændre sprogbrug uden at ændre indhold, ændre layout mv. eller der kan i

sjældne tilfælde være mangler i indlægssedlen, men hvor oplysningen alleredeer nævnt i produktresuméet.For lægemidler, der er godkendt via en EU procedure (MRP eller DCP), vilsådanne ændringer skulle accepteres i alle omfattede medlemslande og de skalansøges som en notifikationsprocedure eller i forbindelse med at firmaet i øv-rigt ansøger om andre ændringer via en variationsprocedure. Notifikationspro-ceduren kaldes en artikel 61.3 notifikation1og er en hurtigere og mindre kræ-vende procedure end en variationsansøgning.Referencelandet udfører den nødvendige vurdering og de omfattede modtager-lande kommenterer som hovedregel ikke. Proceduren forventes derfor at kunnevære afsluttet indenfor 20 dage, men den kan dog strække sig op til 90 dage.Det er referencelandet, der fastsætter opstartstidspunkt og afslutningstidspunktfor en notifikationsprocedure.For rent nationalt godkendte lægemidler kan virksomheden opdatere indlægs-sedlen uden brug af notifikations- eller variationsprocedure, så længe der ertale om opdateringer, som er simple og ikke medfører ændringer i indholdet afoplysninger i forhold til det godkendte produktresume. Skulle en sådan opdate-ring medføre at en indlægsseddel ikke længere er i overensstemmelse med pro-duktresumeet, vil der være tale om overtrædelse af lovgivningen.Ved efterfølgende overvågning kan det efterprøves, om der er uploadet retteindlægsseddel på DKMAnet Indlægsssedler og om rette indlægsseddel befindersig i lægemiddelpakningerne.