Lovforslaget om de videnskabsetiske komitéer indeholder klare forbedringer, fx åbenhed omøkonomiske forhold og forskernes publikationsrettigheder, når de samarbejder medmedicinalindustrien. Det viger imidlertid uden om de allerstørste videnskabsetiske problemer. Detmå der rettes op på, fordi forslaget ikke beskytter patienterne mod udnyttelse af karrieremæssigeeller økonomiske grunde.Det fremgår af § 23, at komitéen skal påse, at de risici projektet indebærer er forsvarlige; atden forventede gevinst kan berettige projektet; at projektet skal tilvejebringe ny viden ellerundersøge eksisterende viden, så der er tilstrækkelig grund til at gennemføre projektet; og at denvidenskabelige standard er i orden.I bemærkningerne til lovforslaget står der, at man i henhold til Helsinkideklarationens artikel29 ikke må udføre forsøg, hvor nogle får en dårligere behandling end den bedste gængsebehandling, fx må en forsøgsperson ikke få placebo i stedet for medicin, som man ved virker.Det er umuligt for komitéen at sikre sig, at disse krav er opfyldt, med mindre ansøgeren harforetaget et systematisk review af den relevante litteratur, eller kan henvise til et review, ogdesuden har søgt efter relevante studier publiceret efter tidspunktet for den litteratursøgning, derindgik i reviewet.I Storbritannien harNational Institute for Health Researchet sådant krav (1), og det danskevidenskabsetiske komitésystem indførte det også i 1997 (2,3). Det er meget uheldigt, at kravetforsvandt, da loven blev revideret. Et resume af relevante systematiske reviews bør også fremgå afpatientinformationen, idet patienterne ikke kan tage stilling til forsøget uden denne information (4),som bør opdateres løbende, idet ny viden kan gøre forsøgets fortsættelse uetisk.Der er utallige eksempler på uetisk forskning, hvor en gruppe har fået placebo, selvom etsystematisk review ville have vist, at den behandling, man undersøger, kan være livsreddende. Fxantibiotikaprofylakse ved tarmkirurgi (5), trombolyse ved blodprop i hjertet (6) og aprotinin vedperioperativ blødning (7). Der gennemføres også i øjeblikket store forsøg i Danmark, hvorhalvdelen får placebo, selvom forsøg allerede har vist, at de undersøgte behandlinger er effektive.Det ser ud til, at mange forskere undlader at gøre opmærksom på, at der allerede findesmange lodtrækningsforsøg med den behandling, de beder om tilladelse til at undersøge. Fx blevder i de publicerede artikler om aprotinin kun citeret 20% af tidligere forsøg, og kun 15% afartiklerne citerede det største forsøg, der var 28 gange større end den mediane forsøgsstørrelse(7). Et studie fra 2011, der inkluderede 1523 forsøg, viste, at færre end 25% af de foregåendeforsøg var citeret, hvilket svarede til færre end 25% af patienterne (8).Dette må betyde, at langt de fleste tidligere, relevante forsøg er udeladt fraforsøgsprotokollerne. Hvis de havde været nævnt, og man alligevel kunne berettige det nye forsøg,ville der jo ikke være nogen grund til ikke at fortælle det samme i den publicerede artikel.Der er således meget få forsøgsprotokoller, hvor man har sikret sig, at den påtænkteforskning ikke er overflødig. Det gør det bydende nødvendigt, at loven stiller krav om, at derforeligger et systematisk review af den relevante litteratur. Ellers er de videnskabsetiske komitéerude af stand til at leve op til den meget vigtige § 23 i loven og vil komme til at godkende mangeuberettigede forsøg i modstrid med loven og Helsinkideklarationen.

§ 25 i lovforslaget er også interessant, idet komitéen skal påse, at den forsøgsansvarligehar sikret forsøgspersonen adgang til at få yderligere oplysninger om projektet, og at der skeroffentliggørelse af såvel negative, inkonklusive som positive forsøgsresultater så hurtigt sommuligt.Det bør præciseres, at forsøgspersonen har ret til at få udleveret en kopi afforsøgsprotokollen, inklusive eventuelle separate aftaler, der ikke fremgår af protokollen, fx ompublikationsrettigheder og forskernes adgang til de indsamlede data. Forsøgspersonen bør ogsåhave ret til at få udleveret samtlige resultater fra forsøget, inklusive anonymiserede rådata, der ikketillader identifikation af enkelte patienter. Dette er ikke noget problem, idet patienter sædvanligviskun er opført som et nummer; i modsat fald kan det let arrangeres. Den Europæiske Ombudsmander enig i dette, og Det Nordiske Cochrane Center har netop fra det EuropæiskeLægemiddelagentur modtaget detaljerede oplysninger om de bivirkninger, der er beskrevet for deenkelte patienter i de kliniske forsøg med to slankemidler (9).Disse krav er meget vigtige, hvis man vil sikre sig, at patienterne ikke bruges som et middeltil at gøre karriere (for akademikere) eller til at tjene penge (for industrien), men respekteres somden uundværlige partner, de er, og uden hvis frivillige deltagelse - der oven i købet kan indebæreen personlig risiko - forsøg ikke ville være mulige. Jeg skal derfor uddybe vigtigheden af kravene.I § 33 står der, at komitéen kan følge et forskningsprojekts forløb og kræve, at denafsluttende forskningsrapport eller publikation sendes til komitéen. Som nævnt kræver lovforslaget,at alle forsøgsresultater offentliggøres, hvilket også fremgår af Helsinkideklarationens artikel 27.Det er bare slet ikke sådan virkeligheden er. Selektiv publicering af favorable resultater, ogmanglende publicering af negative resultater og skadelige virkninger, er desværre normen (10,11).Det er det største videnskabsetiske problem, og loven er derfor nødt til at være meget skarpere.Pga. selektiv publicering, og fordi det, der publiceres, ofte ikke svarer til det, der står iforsøgsprotokollen, man vil publicere (11,12), får vi en fejlagtig opfattelse af, hvor godebehandlingerne er, og vi tror også, de er mindre skadelige end de i virkeligheden er. Dettebevirker, at mange patienter skades unødigt, og at mange patienter modtager behandlinger, deikke har gavn af.Denne snyd med forskningen er meget udbredt. En sammenligning af forsøgsprotokoller,godkendt af de videnskabsetiske komitéer i København og Frederiksberg, med de publiceredeforsøg viste, at man i to tredjedele af forsøgene havde lavet om på, hvad man kaldte et primærteffektmål, uden man fortalte læserne om det i ét eneste tilfælde (11). Denne teknik kaldesTheTexas sharp shooter.Hvis man affyrer en pistol mod en måltavle og rammer ved siden af, ogderefter maler måltavlen over og maler en ny, som nu har kuglehullet som centrum, så er man ikkeen skarpskytte, men en snyder.Et eksempel på, hvad selektiv rapportering og snyd betyder, kan illustreres medantidepressiva. Effekten var 32% større i de publicerede forsøg end i alle de forsøg, firmaernehavde indsendt til FDA for at få præparaterne godkendt (13). Endvidere har flere af de storefirmaer skjult tilfælde af selvmordstanker og selvmordsforsøg, som stofferne fremkaldte, ved atkalde dem hospitalsindlæggelse, emotionel labilitet, drop-out, eller manglende effekt. Det gjorde deikke kun i de publicerede forsøg, men også i det materiale, de indsendte til FDA. De havde ogsåmedregnet selvmordsforsøg til placebogruppen, selv om de ikke forekom, mens patienterne varrandomiseret til placebo (14).Det bør derfor præciseres, at komitéen altid skal forlange, at samtlige resultater (i henhold tilforsøgsprotokollen, og ikke bare nogle af dem) skal sendes til komitéen i elektronisk form inden foren vis tidsfrist, fx 12 måneder efter forsøgets afslutning. I overensstemmelse med de forslag, derer fremkommet internationalt om større åbenhed i klinisk forskning; EU siger endda kun 6måneder, når det gælder forsøg på børn (15). Komitéen bør også forlange, at samtlige rådata ogtilhørende nødvendige statistiske koder tilsendes, så det er muligt for andre at kontrollere, ompatienternes tillid er blevet svigtet, fx hvis der opstår mistanke om snyd i forskningen, hvilket somnævnt er hyppigt forekommende. Disse rapporter og data bør alle borgere kunne få uhindretadgang til. Komitéen bør også forlange, at alle forsøgets resultater offentliggøres i den database,hvor forsøget er registreret, hvilket fx er muligt påhttp://clinicaltrials.gov/ct2/info/results.

Det bør præciseres i loven, at patienterne, og dermed samfundet, ejer de indsamlede data,og at aftaler mellem firmaer og læger, der giver firmaerne ejendomsretten, er ugyldige.Forsøgsprotokoller, godkendt af de videnskabsetiske komitéer i København og Frederiksbergviste, at sponsor for industrisponsorede forsøg i halvdelen af tilfældene ejede data, skullegodkende manuskriptet, eller begge dele, og ingen af disse begrænsninger fremgik af nogen afpublikationerne (16). Selv om der ofte står i de publicerede artikler, at forskerne havde fuld adgangtil alle data i industrisponsorede forsøg, er det yderst sjældent, at dette er korrekt.Endelig bør loven indeholde en bestemmelse om, at alle forsøg skal registreres i enanerkendt forsøgsdatabase, fx i WHOs,www.who.int/trialsearch,eller i www.clinicaltrials.gov, førde kan godkendes, idet dette giver mulighed for at opdage selektiv publicering og andre former forsnyd. Dette er allerede et lovkrav i USA og Brasilien (17).§ 43 i lovforslaget handler om straf. Da selektiv rapportering af resultaterne er vidt udbredt,er det nødvendigt med straffebestemmelser af en vis styrke, hvis de skal have nogen effekt. Mankunne overveje følgende (2 og 3 vil dog formentlig forudsætte EU lovgivning):1. Firmaer, forskergrupper eller individuelle forskere, som bryder loven på et af punkternenævnt ovenfor, får en bøde svarende til 10% af sidste års bruttoindkomst, før fradrag og skat, ogmå ikke udføre eller deltage i klinisk forskning i en periode på 2 år.2. Manglende adgang til data eller selektiv rapportering skal udbedres i løbet af 3 måneder,ellers udstrækkes karantænen fra 2 til 5 år. Hvis forseelsen vedrører et lægemiddel eller medicinskudstyr, inddrages markedsføringstilladelsen i hele perioden.3. Ved gentagelsestilfælde, er karantænen 5 år efter 2 forseelser og 10 år efter 3, og evt.markedsføringstilladelse inddrages.4. Grove tilfælde eller gentagne forseelser kan føre til en fængselsdom, idet det erveldokumenteret, at selektiv rapportering kan have fatale følger for patienterne.Selektiv rapportering er med god grund blevet betegnet som videnskabelig uredelighed afgrundlæggeren af Cochrane-samarbejdet (18).Peter C GøtzscheProfessor, direktør, overlæge, dr. med.Det Nordiske Cochrane Center

Interessekonflikt:

Jeg bidrager til Cochrane-samarbejdet, som har udgivet over 4.000systematiske reviews.

Referencer

1. HTA clinical evaluation and trials: an open call. National Institute for Health Research.http://www.hta.ac.uk/funding/clinicaltrials/CETSpecificationDocument_Jan11.pdf (6 Feb 2011).2. Danish Research Ethics Committee System. Recommendation No. 20: controlled clinical trials –the influence of existing and newly acquired scientificc results on the research ethical evaluation.Copenhagen: Danish Research Ethics Committee System, 1997.3. Goldbeck-Wood S. Denmark takes a lead on research ethics. BMJ 1998;316:1185.4. Savulescu J, Chalmers I, Blunt J. Are research ethics committees behaving unethically? Somesuggestions for improving performance and accountability. BMJ 1996; 313:1390-3.5. Baum ML, Anish DS, Chalmers TC, Sacks HS, Smith H, Fagerstrom RM. A survey of clinicaltrials of antibiotic prophylaxis in colon surgery: evidence against further use of no-treatmentcontrols. N Engl J Med 1981; 305:795-9.

6. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments formyocardial infarction. JAMA 1992;268:240-8.7. Fergusson D, Glass KC, Hutton B, Shapiro S. Randomized controlled trials of aprotinin incardiac surgery: could clinical equipoise have stopped the bleeding? Clin Trials 2005;2:218-29;discussion 229-32.8. Robinson KA, Goodman SN. A systematic examination of the citation of prior research in reportsof randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2011;154:50-5.9. Gøtzsche PC, Jørgensen AW. Getting access to unpublished clinical trials at the EuropeanMedicines Agency. BMJ 2011 (in press)10. Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trialsdue to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database of SystematicReviews 2009, Issue 1. Art. No.: MR000006.11. Chan A-W, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Empirical evidence forselective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles.JAMA 2004;291:2457-65.12. Chan A-W, Hróbjartsson A, Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Altman DG. Reporting of sample sizecalculations and data analysis methods in randomized trials: comparison of publications withprotocols. BMJ 2008;337:1404-7.13. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication ofantidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358:252-60.14. Healy D. Let them eat Prozac. New York: New York University Press, 2004.15. Communication from the Commission - Guidance on the information concerning paediatricclinical trials to be entered into the EU Database on Clinical Trials (EudraCT) and on theinformation to be made public by the European Medicines Agency (EMEA), in accordance withArticle 41 of Regulation (EC) No 1901/2006. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:C:2009:028:0001:0004:EN:PDF.16. Gøtzsche PC, Hróbjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan A-W. Constraintson publication rights in industry-initiated clinical trials. JAMA 2006;295:1645-6.17. Ghersi D, Pang T. From Mexico to Mali: four years in the history of clinical trial registration. JEvidence-Based Med 2009;2:1-7.18. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA 1990;263:1405-8.

Lovforslaget om kliniske forsøg viger uden om de allerstørste problemer

Summary

Interessekonflikt:

Referencer