BaggrundDenne rapport er produceret efter forespørgsel fra Kræftens Bekæmpelse, på baggrund af et ønskeblandt patienter om en uvildig gennemgang af dokumentationen for regional kemoterapi. Dertænkes her særligt på de behandlinger, der foregår ved Institut für Diagnostiche und InterventionelleRadiologie ved Göthe Universitetetet i Frankfurt, under ledelse af Professor Thomas J. Vogl. Det eri dag vanskeligt at rådgive patienter om behandlingerne, da der mangler en oversigt over evidensenpå området. Der er også usikkerhed om, hvorvidt der skal udbetales offentlig kompensation forudgifter i forbindelse med behandling udført i Frankfurt. Formålet med denne gennemgang er atvurdere den videnskabelige kvalitet, og dermed pålideligheden, af videnskabelige artikler omregional kemoterapi forfattet af Thomas J. Vogl, samt at gennnemgå og kvalitetsvurdere den mestpålidelige evidens om regional kemoterapi fra andre kilder. En kvantificering af en eventuelbehandlingseffekt for enkelte patientgrupper eller kemoterapeutika ligger derimod ud overrammerne for denne rapport.Med regional kemoterapi forstås infusion af kemoterapeutika i et blodkar, der forsyner et enkeltorgan, oftest hos kræftpatienter. Formålet er, at man i organet vil kunne opnå en højerekoncentration af det kemoterapeutiske stof, end patienten ville kunne tolerere, hvis stoffet blev giveti hele kroppen (systemisk). Et klassisk eksempel inden for kræftbehandling er indgift afkemoterapeutika i leverarterien. I Frankfurt kaldes dette for Transarteriel Chemoperfusion (TACP).Der foregår imidlertid mange andre typer behandling i Frankfurt, og lokalbehandling af enkeltemetastaser med kemoterapeutika sammen med tilstopning (embolisering) af arterien, der forsyneren enkelt metastase, adskilles her fra egentlig regional kemoterapi. Transarteriel kemoembolisering(TACE) er således ikke hovedemnet for denne rapport, men da en større del af Thomas Voglsvidenskabelige produktion omhandler dette emne, vil vi bruge det til at belyse kvaliteten af hansvidenskab. Ifølge hjemmesiden for Institut für Diagnostiche und Interventionelle Radiologietilbydes foruden regional kemoterapi også laserinduceret interstitiel termoterapi (LITT),fotodynamisk laserterapi (PDT), radiofrekvens ablation (RFA), selektiv intern stråleterapi med SIR-sphærer (radioaktive mikrokugler indsprøjtet i tumor eller metastase), og transpulmonalkemoembolisering (TCE).Vurderingen af regional kemoterapi på et overordnet plan kompliceres af de mange forskelligekombinationer af patienter og behandlinger. Regional kemoterapi kan således gives i forskelligeorganer, til patienter med enten primær tumor i organet eller metastaser fra et andet organ, ogendelig med forskellige kemoterapeutika i forskellige kombinationer og doser. Vi har koncentreretos om de interventioner, der er bedst dokumentation for, ud fra det hensyn, at vi alligevel ikke villekunne nå frem til et resultat ud fra mangelfuld evidens, og at man oftest undersøger deinterventioner først, hvor der er størst forventning om en gavnlig effekt. Det vil i dennesammenhæng sige regional kemoterapi i leveren af enten primært hepatocellulært carcinom, ellermetastaser fra tyk- og endetarmskræft.På Herlev Hospital er der nu forsøg i gang med regional kemoterapi i leveren. Det ene forsøgomhandler metastaser fra HER2-receptorpositiv brystkræft, mens det andet forsøg omhandlerbehandling af metastaser fra tyk- og endetarmskræft. I begge tilfælde behandles med oxaliplatin.Vores litteraturgennemgang af systematiske reviews og randomiserede studier (lodtrækningsforsøg)af regional kemoterapi vil omfatte kemoterapeutika, som ikke nødvendigvis tilbydes i Frankfurteller Herlev.

Metode

Delprojekt 1

Identifikation af artikler om regional kemoterapi af Thomas J. VoglArtikler om regional kemoterapi af Thomas J. Vogl blev identificeret ved en søgning efter artikler,som han er hoved- eller medforfatter til. Vi søgte via PubMed, med søgetermerne ’Thomas J Vogl[au] OR Vogl TJ [au]’. Denne søgning blev suppleret med en gennemgang af en publikationslisteoffentliggjort på hjemmesiden for Institut für Diagnostiche und Interventionelle Radiologie,http://radiologie-uni-frankfurt.de/content/e43/e299/index_eng.html.Denne publikationsliste eropdelt i original- og co-publikationer, men det ikke er klart ud fra forfatterlisterne, hvad der forståshermed. Seneste søgning blev udført den 2. marts 2010. Såfremt de gennemgåede artiklerslitteraturlister omtalte yderligere relevante publikationer af Thomas J. Vogl, blev disse ogsåindhentet.In- og eksklusionskriterierVi inkluderede artikler med originale data, der opgjorde behandlingseffekter af regional kemoterapi,på såvel tysk som engelsk. For yderligere at belyse kvaliteten af arbejder af Thomas Vogl, medtogvi også artikler der beskrev effekten af kemoembolisering (TACE). Der behøvede ikke at være taleom lodtrækningsforsøg. Vi ekskluderede 1) oversigtsartikler, der ikke var systematiske elleroffentliggjorde nye data, 2) tekniske beskrivelser af behandlingen, 3) artikler om anden behandlingend regional kemoterapi og kemoembolisering, 4) samt dyreforsøg.UdvælgelsesprocedureFørst blev samtlige titler identificeret ved søgningerne gennemlæst. Titler, der kunne værerelevante, blev valgt. Abstracts til disse artikler blev gennemlæst, såfremt et sådant fandtes, ogartikler, der kunne omhandle regional kemoterapi eller kemoembolisering hos kræftpatienter, blevrekvireret i fuld længde. Vi indhentede også de artikler, hvor der ikke fandtes et dækkende abstract.Gennemlæsning af artiklerne i fuld længde førte til yderligere udelukkelse af artikler, der viste sigikke at være relevante (oversigtsartikler, tekniske beskrivelser mv.).

Delprojekt 2

Identifikation af artikler om regional kemoterapi fra andre kilderVi søgte i Cochrane Library og PubMed. I Cochrane databasen anvendtes en MeSH-søgning’Infusions, Intra-Arterial’, kombineret med tekst-ordet ’Cancer’. Der søgtes både efter systematiske

Cochrane reviews, reviews publiceret andre steder, samt randomiserede studier. I PubMedanvendtes MeSH-termen ’Chemotherapy, Cancer, Regional Perfusion’, samt ’HAI OR IHP ANDcancer’ (HAI: Hepatic Artery Infusion; IHP: Intra-arterial Hepatic Perfusion), som blev begrænsettil at inkludere ’Reviews’, ’Meta-Analyses’, og ’Randomized Trials’, samt ’Humans’. Senestesøgning blev udført 16. marts 2010.In- og eksklusionskriterierVi inkluderede systematiske reviews og randomiserede kliniske forsøg, der opgjordebehandlingseffekter af regional kemoterapi af primære tumorer eller metastaser, sammenlignet medsystemisk kemoterapi eller ingen behandling. Vi ekskluderede reviews, der ikke var systematiske,kliniske forsøg der ikke var kontrollerede, og artikler på andre sprog end engelsk.UdvælgelsesprocedureFørst blev titlerne identificeret ved søgningerne gennemlæst. Titler, der kunne være relevante, blevvalgt. Abstracts til disse artikler blev gennemlæst, såfremt et sådant fandtes, og artikler, der kunneomhandle regional kemoterapi hos kræftpatienter, blev rekvireret i fuld længde. Vi indhentede ogsåde artikler, hvor der ikke fandtes et dækkende abstract, men hvor titlen kunne falde inden for emnet.Gennemlæsning af artiklerne i fuld længde førte til yderligere udelukkelse af artikler, der viste sigikke at være relevante.

Resultater

Delprojekt 1. Artiker af professor Thomas J. Vogl

Søgningen på PubMed resulterede i 145 artikler. Gennemgangen af titler identificerede 32 potentieltrelevante artikler. Efter gennemgang af abstracts indhentedes 20 af disse artikler til gennemlæsningi fuld længde.Publikationslisten på hjemmesiden for Institut für Diagnostiche und Interventionelle Radiologieoplistede 139 originalartikler og 84 co-publikationer. Ved gennemgang af titlerne, identificeredes34 artikler som potentielt relevante, hvoraf mange var identiske med dem, der blev identificeret viaPubMed. Efter gennemgang af abstracts indhentedes 8 artikler til gennemlæsning i fuld længde,som ikke allerede var identificeret via PubMed.Efter gennemlæsning af de 28 artikler kunne yderligere 11 artikler ekskluderes. Fem af disse varoversigtsartikler, der ikke fremstillede nye data, 3 omhandlede laserablation uden kemoterapi, 1omhandlede embolisering uden kemoterapi, 1 var en teknisk beskrivelse af en intervention, og 1 varen publikation af et studie, som senere var beskrevet i en artikel med længere opfølgning.Af de resterende 17 arbejder var der et enkelt lodtrækningsforsøg, mens de øvrige var case serier.Case serier er beskrivelser af en række patienter, der har modtaget en given behandling, uden enkontrolgruppe.Tre af de inkluderede artikler beskrev regional kemoterapi i form af perfusion af et helt organ, mensde øvrige 14 artikler beskrev kemoperfusion af enkelte primære tumorer, eller metastaser i et enkeltorgan, med eller uden samtidige metastaser i andre organer, ofte i kombination med emboliseringmed mikrosphærer og/eller efterfulgt af anden behandling, så som laserablation.

Ingen artikler af Thomas J. Vogl omhandler regional kemoterapi med oxaliplatin, som er det stof,der anvendes i forsøgene på Herlev Hospital. Artiklerne af Thomas J. Vogl beskriver derfor ikkeden samme behandling, som der nu udføres forsøg med i Danmark.Regional kemoterapiEn artikel (21) beskrev effekten af perfusion af hele leveren med mitomycin B og gemcitabine hospatienter med enten hepatocellulært carcinom eller levermetastaser fra 11 forskelligeprimærtumorer, plus seks patienter med ukendt primærtumor. Der er tale om en case serie med 55patienter. Effekten vurderedes i form af tumorstørrelse ved MR-scanning før og efterinterventionen, samt overlevelsetid. Det er ikke beskrevet, om vurderingen af tumorstørrelse varblindet. Sigtet angives ikke at være helbredende, men lindrende (pallierende) behandling.Symptomerne hos patienterne før og efter interventionen er dog ikke beskrevet.Overlevelsesgevinsten blev bestemt ved at sammenligne patienter, der responderede påbehandlingen, med dem der ikke gjorde. Dette er ikke en valid metode, fordi man derved risikerer atsammenligne aggressive med mindre aggressive sygdomstilfælde (se nedenfor), og at mistolkedenne forskel som en behandlingseffekt.En anden artikel (10) beskrev effekten af perfusion af pancreas med mitomycin B og gemcitabinehos patienter med recidiverende eller fremskreden primær pancreascancer, som ikke responderedepå systemisk kemoterapi. Overlevelsestid var det primære effektmål, der igen vurderedes ved atsammenligne overlevelsestid hos patienter der responderede på behandlingen, med dem der ikkegjorde. Sekundært vurderedes effekten på patienternes smerte ved hjælp af en VAS-skala (VisualAnalogue Scale), før og efter behandlingen. Denne målemetode har velkendte problemer, navnlignår der som her ikke er en kontrolgruppe. Resultatet er blandt andet påvirkelig af patienternes ønskeom at ’behage lægen’, ved at give de svar, som de tror behandleren gerne vil have. Problemetforstærkes formentlig, hvis patienterne selv har betalt for behandlingen.Det sidste studie (6) havde til formål at bestemme den maksimalt tolerable dosis af intraarterielgemcitabine ved perfusion af leveren, med eller uden efterfølgende embolisering medmikrosphærer. Der var tale om patienter med inoperable cholangiocarcinomer og levermetastaserfra pancreascancer i en case serie på 24 patienter. Selvom formålet med artiklen var bestemmelse afmaksimal dosis, konkluderedes det, at der var længere tid til progression og bedre overlevelse igruppen der fik mikrosphærebehandling (embolisering) sammen med den intraarterielle kemoterapi.Det er uklart, hvordan det er bestemt, hvem der skulle have hvilken behandling, idet der kun står”The patients were divided into two groups”, men intet om hvilke kriterier inddelingen er sket efter.Det ser imidlertid ud til, at der er væsentlige baseline-forskelle. F.eks. var 42% af patienterne medcholangiocarcinom tidligere behandlet kirurgisk i den gruppe, der kun fik regional kemoterapi, mod17% i gruppen, der også behandledes med mikrosphærer. En patient fik allergisk eller toksisklungeødem i forbindelse med behandlingen og måtte overføres til intensivafdeling. Der blev ogsåudført vurdering af patientrespons med 'standardized questionaire', selvom dette ikke er nævnt imetodeafsnittet eller i abstract. Her rapporterede hhv. 75% og 83% (mikrosphæregruppen) afpatienterne forbedring af symptomerne. Udformningen eller typen af spørgeskema er ikke anført,ejheller om patienterne var blindede. Det anføres i artiklen, at ”The regimen used by us does notsignificantly extend the survival, but in comparison to systemic chemotherapy patients do not sufferfrom loss in quality of life”. Patienten med lungeødem har muligvis haft en anden opfattelse.Desuden konkluderedes det, at “Intraarterial chemotherapy seems preferable only in order to controlor, ideally, reduce isolated liver metastases or a primary liver tumor without distant metastases”.Det er problematisk at artiklen konkluderer, at intraarteriel kemoterapi ”seems preferable”, fordi

artiklen ikke sammenligner med den intervention, over for hvilken regional kemoterapi “seemspreferable”.Kemoembolisering af enkelte primærtumorer eller metastaserVi identificerede 14 artikler om forskellige typer behandling af enkelte tumorer eller metastasermed lokal kemoterapi, oftest med embolisering. En enkelt artikel beskrev et randomiseret forsøg,mens de øvrige 13 artikler var case serier.Tolv artikler omhandlede kemoembolisering, oftest med mitomycin C og gemcitabine, alene eller ikombination. Dette blev altid efterfulgt af embolisering med lipiodol og mikrosphærer (TACE). Ifem af disse studier blev behandlingen hos nogle af deltagerne efterfulgt af laserablation, hvilketvanskeliggør en bedømmelse af effekten af kemoterapien for sig. Ti artikler beskrev behandling afenten primært hepatocellulært carcinom, eller levermetastaser fra i enkelte tilfælde mere end 11forskellige primærtumorer. To artikler beskrev behandling af enten primære lungetumorer, ellerlungemetastaser fra over 6 forskellige primærtumorer.De sidste to artikler beskrev hhv. lysaktiveret kemoterapi med talaporfin og fotodynamisk terapimed lysaktiveret 5, 10, 15, 20-tetrakis (m-hydroxyphenyl) bacteriochlorin, begge mhp.levermetastaser fra kolorektalcancer (3, 13). Disse vil ikke blive behandliet yderligere, da dennebehandling er for forskellig fra regional kemoterapi.Det randomiserede forsøg sammenlignede to typer kemoembolisering og vurderer således ikkeeffekten af kemoembolisering i forhold til systemisk behandling eller ingen behandling (28).Artiklen sammenligner doxyrubicin-udskillende kugler (beads) overfor doxyrubicininfusion, beggeefterfulgt af embolisering med mikrosphærer. I alt 212 patienter blev randomiseret, men kun 201blev inkluderet i analyserne, som benævnes ’modified intention to treat’ gruppen. Eksklusionernemedførte en skævhed i gruppestørrelserne (93 vs. 108 patienter), trods 1:1 randomiseringen. Der varogså forskel i baseline-værdier, idet patienterne i forsøgsgruppen (beads) var i bedst fysisk tilstand.En del af forskellen i gruppestørrelse skyldtes, at flere patienter i gruppen med forsøgsbehandlingenblev fundet ikke at opfylde inklusionskriterierne, men det skete førstefterde var randomiseret.Patienterne er altså tildelt en behandling, inden de blev endeligt inkluderet, hvilket udelukker at derhar været tale om en fyldestgørende randomiseringsproces, eller skjult allokering. De væsentligstestatistiske tests er kun ensidige, hvilket er yderst kritisabelt, når man sammenligner to aktivebehandlinger, men alligevel var der ikke statistisk signifikante forskelle på grupperne, bortset fra ien subgruppe af patienter. Det er uklart, om denne subgruppe var defineret på forhånd, eller om dervar tale om en post hoc analyse. Det primære effektmål er tumorrespons, vurderet blindet med MR-scanning før og efter interventionen, mens patienternes symptomer eller overlevelse ikke vurderes.Der er tale om et internationalt, fase II multicenterforsøg, der blev sponsoreret af firmaet bagforsøgsbehandlingen (Biocompatibles, UK Ltd.). Der er ingen beskrivelse af eventuelleinteressekonflikter hos forfatterne, eller sponsors rolle i forsøgsdesign, dataanalyse ellermanuskriptskrivning.De tolv case serier, der omhandler kemoembolisering, har en del fællestræk. Der er tale ombehandlinger med mitomycin C, ofte i kombination med gemcitabine. Tre case serier er relativtstore (hhv. 289, 463 og 208 patienter (2, 23, 26)), mens de resterende 9 er små, og inkluderer 4-58patienter. To af studierne er opbygget med historiske kontroller, hvor forskelligebehandlingsregimer, anvendt successivt over en årrække (f.eks. 12 år (27)), sammenlignes. Dettegiver sig udslag i betydelige baseline forskelle (27), og der kan ske væsentlige ændringer i den

øvrige kræftbehandling over så lang en årrække, hvilket kan påvirke resultaterne betydeligt. Allebehandlinger er forestaget på samme center og af samme enkeltperson (Thomas J. Vogl), og enudvikling i kvalifikationer over den 12-årige periode kan ikke udelukkes.Det primære mål i de fleste af de 12 studier er at opnå tumorreduktion, hvor effekten måles ved CT-eller MR-scanninger før og efter interventionen. Vurderingerne er ikke beskrevet som blindede. Icase serierne er der sjældent beskrevet ’complete responses’, hvor tumor eller metastaser heltforsvinder, og det er heller ikke helbredelse der er målet, men palliation, lokal tumorkontrol og oftelevetidsforlængelse.I flere studier angives median levetid efter behandlingen, men selvsagt ikke i forhold til andrebehandlinger. Oftest sammenlignes overlevelsen blandt patienter der responderer på behandlingen,med overlevelsen blandt patienter, der ikke responderer, som beskrevet tidligere. Selvom detprimære formål med behandlingen i flere artikler angives at være pallierende, vurderessymptomerne hos patienterne sjældent. Der sættes lighedstegn mellem reduceret tumorstørrelse vedCT/MR-scanning og en pallierende effekt: “It can be assumed, at least theoretically, that reducingor stabilizing the bulk of the liver metastases improves or maintains the liver function and hence thequality of life, regardless of its effect on survival” (17). Denne antagelse er naturligvis uholdbar,idet kemoterapi har skadevirkninger og kan gøre ondt værre, herunder medføre dødsfald (senedenfor).Flere af studierne inkluderer patienter med metastaser fra mange vidt forskellige primærtumorer,med meget få patienter med hver sygdom. Alle får imidlertid samme kemoterapeutiske behandling.Dette vanskeliggør fortolkningen af resultaterne. Der er også typisk tale om patienter, der alleredehar været igennem kirurgisk behandling og systemisk kemoterapi, med generelt dårlig prognose ogen forventet overlevelse, der regnes i måneder.På denne baggrund er det er meget påfaldende, at konklusionerne omkring den testede interventioner positiv i stort set samtlige artikler.De positive konklusioner drages på baggrund af et materiale, der ikke tillader holdbare konklusionerom en effekt. Der angives for eksempel også en p-værdi for en forskel i overlevelse med seksdecimaler, på baggrund af resultaterne fra en case serie på 208 patienter (26), hvilket tyder på ringeforståelse for statistik. De betydelige fejlkilder i studierne er generelt inadækvat diskuteret. Det erfor eksempel ikke diskuteret, hvordan det kan gå til, at der i en angiveligt prospektiv case serie med468 patienter ikke mistes kontakt til en eneste patient over en periode på 8 år.Det er typisk vanskeligt at vurdere, hvilke patienter der er inkluderet i case serierne, ligesombaseline-værdier kun er angivet i nogle få artikler. Det er for eksempel uklart, om der er tale ompatienter, der selv har opsøgt behandlingen, eller om patienterne er henvist. Selvhenvendelse erstærkt selekterende, og det vil primært være patienter med ressourcer, der opsøger ekstrabehandling. Det er heller ikke overbevisende at finde reducerede symtomer ved enspørgeskemaundersøgelse, som det er tilfældet i en af artiklerne (1), hvis patienterne selv har opsøgtog betalt for behandlingen. En median levetidsforlængelse i denne selekterede patientgruppe,sammenlignet med den mediane overlevelse for patientgruppen som helhed, kan ikke bruges til atvurdere effekten af behandlingen. Denne sammenligning ses imidlertid i flere artikler. At der er taleom relativt stærke patienter fremgår af enkelte artikler, f.eks. 'All patients were in good physicalcondition' (1) og 'Clinically, all the patients had a satisfactory performance status (Karnofsky index

>70) (17). ’They had adequate treatment compliance, and the pulmonary function was not restricted'(18).I ingen af artiklerne deklarerer forfatterne eventulle interessekonflikter. I to artikler angives et firmasom sponsor, men deres indflydelse på studiedesign, data-analyse og manuskriptskrivning er uklar(3)(28). I en anden artikel (13) nævnes heller ikke nogen sponsor, men i Acknowledgements takkesandre end forfatterne for ’design and management of the study’, og atter andre for 'their preparationof the manuscript'. Det er dermed uklart, hvad artiklens hovedforfattere egentlig har bidraget med,og personerne nævnt under Acknowledgements optræder kun med navn og evt. titel, mens derestilknytning ikke specificeres. I sådanne tilfælde drejer det sig stort set altid om industriproduceredemanuskripter, som ”forfatterne” ikke har haft megen indflydelse på.

Delprojekt 2. Systematisk litteraturgennemgang

Vores søgning i Cochrane Library resulterede i 5 Cochrane reviews, 8 reviews fra andre kilder,samt 458 randomiserede studier. Af disse indhentedes 2 Cochrane reviews, 4 systematiske reviewsfra andre kilder, samt 24 primære studier i fuld tekst, efter vurderingen af titler og abstracts.Søgningen i PubMed resulterede i 434 artikler, heraf 371 reviews (primært ikke-systematiske). Eftergennemlæsning af titler og abstracts indhentedes yderligere tre artikler i fuld tekst, heraf torandomiserede studier og et systematisk review.I alt indhentedes altså to Cochrane reviews, fem andre systematiske reviews og 26 randomiseredestudier, hvoraf 16 indgik i de systematiske reviews, det ene i to. Et studie blev ekskluderet, da detviste sig at være et ikke-systematisk review. Ud over de to indhentede Cochrane reviews, har vikontaktet forfatterne til et tredje Cochrane review, der findes som protokol i Cochrane Library, ogsom vil blive publiceret om nogle få måneder. Vi har fået tilladelse til kortfattet at referereresultaterne i denne rapport.Vi fandt ingen systematiske reviews eller randomiserede studier om effekten af regional kemoterapimed gemcitabine eller mitomycin B, som er de kemoterapeutika, der beskrives i artiklerne fraFranfurt. Vi fandt heller ikke systematiske reviews eller randomiserede studier om regionalkemoterapi med oxaliplatin, der benyttes i den eksperimentelle behandling på Herlev Sygehus.Regional kemoterapi af primære levertumorer eller metastaser, der ikke kan behandles kirurgiskDet mest relevante Cochrane review omhandler hepatisk arteriel infusion (HAI) medflouropyrimidine alene, sammenlignet med systemisk kemoterapi givet som behandling afinoperable levermetastaser fra kolorektalcancer (Mocellin 2009). Reviewet medtager 10randomiserede studier med i alt over 1200 patienter, publiceret indtil september 2008, og er dermedgodt opdateret. Vi har ikke identificeret randomiserede studier (RCT’er) publiceret efter dettereview, og ingen identificerede RCT’er er ekskluderet fra Cochrane reviewet. Der var forbedrettumorrespons i HAI-gruppen (RR = 2.26; 95% CI, 1.80 to 2.84;P< 0.0001), men dette medførteikke lavere risiko for død (HR=0.90; 95% CI, 0.76 to 1.07; P=0.24). Der var betydelig variationimellem forsøgene angående total dødelighed, men resultatet var robust i sensitivitetsanalyser afstudier udvalgt efter forskellige kvalitetskriterier. Det konkluderes, at der ikke er grundlag foryderligere kliniske forsøg, endsige behandling, med denne type regional kemoterapi.

Der er tale om et grundigt systematisk review af god kvalitet. Derimod er kvaliteten af visse af deinkluderede studier ikke god, bl.a. er der to studier hvor hhv. 50% og 80% af patienterne ikontrolarmen (systemisk terapi) ingen kemoterapeutisk behandling får, hvilket skævvrideranalyserne til fordel for regional kemoterapi, og i fire studier er der overkrydsning til regionalkemoterapi fra kontrolgruppen ved manglende tumorrespons på systemisk terapi. Kun to afstudierne vurderes at have høj kvalitet (mere end 99 patienter, mere end 66% af de inkluderedepatienter modtog behandling, ingen cross-over) (Kerr 2003, Kemeny 2006). Det vurderes desuden,at man med moderne systemisk kemoterapi, der inkluderer oxaliplatin og irinotecan, kan opnåtumorrespons svarende til det, der blev opnået med flouropyrimidine-baseret regional kemoterapi iforsøgene, og at dette bør være standardbehandlingen af metastaser fra kolorektalcancer i leveren,der ikke er tilgængelige for kirurgisk behandling.Resultaterne af dette Cochrane-review er også publiceret i Journal of Clinical Oncology (Mocellin2007). Da resultaterne er identiske, vil denne artikel ikke blive omtalt yderligere.En meta-analyse, der inkluderer 6 af de 10 eksisterende RCT’er blev publiceret i 1996 (Harmantas1996). Det ekskluderede det ene af de studier, der indgik i Cochrane reviewet, af uklare årsager, ogder er siden tilkommet tre nye RCT’er, heriblandt de to af god kvalitet. Det vil derfor ikke blivebeskrevet yderligere. Et andet systematisk review (JNCI 1996) medtog det ekskluderede studie,men heller ikke de seneste tre, der er medtaget i Cochrane reviewet. Det vil derfor heller ikke blivebehandlet yderligere.Foruden studierne, der inkluderedes i de systematiske reviews nævnt ovenfor, fandt vi 8randomiserede studier om variationer af denne type behandling.Et randomiseret studie (Allen-Mersh 2000) af patienter med levermetastaser fra kolorektalcancer,sammenlignede HAI med floxuridine og dexamethason via indopereret pumpe, plus flourouracil ogfolinsyre som kontinuerlig intravenøs infusion (systemisk behandling), med ren systemiskbehandling med flourouracil og folinsyre. Der inkluderedes 81 patienter, med baselineværdier derfavoriserer regional kemoterapi en smule. Studiet påviste reduktion af volumen af metastaserne ogfaldende serum-CEA (tumor-markør), og der var i begge tilfælde tale om statistisk signifikantereduktioner. Der var imidlertid ingen forskel, hvad angår overlevelse, hverken efter 1 år eller 1,200dages opfølgning. Signifikant flere patienter, der fik regional kemoterapi, fik diaré, kvalme elleropkastninger. Forfatterne konkluderer, at supplerende regional terapi med floxuridine ogdexamethason ikke forbedrer overlevelsen og ikke kan anbefales. Studiet kunne have bedrerapportering af randomiseringsprocessen, men opfylder ellers betingelserne for et rimeligt pålideligtforsøg.Et andet studie med 61 patienter (Grage 1979) sammenlignede HAI med 5-flourouracil ogsystemisk terapi med samme stof og fandt tilsvarende resultater. Der var heller ingenoverlevelsesfordel, men en tendens til forbedret tumorrespons med HAI og de samme bivirkninger iform af kvalme, opkastninger og diaré. Et tredje studie med 20 patienter fandt ingen forskel påtumorresponsraten, overlevelsestid eller bivirkningsfrekvens, men havde alt for få patienter (Kajanti1992). Et fjerde studie vurderede effekten af HAI med cisplatin som supplement til systemiskbehandling med flourouracil i et randomiseret forsøg med 123 patienter (Mancini 2003). Her fandtman også langt flere bivirkninger i form af toksisk betinget kvalme, opkastninger og diaré. Der varingen forskel i tumorresponsrate, overlevelse eller sygdomsprogression, men dem, der responderedepå behandlingen, havde ikke overraskende bedre overlevelse i begge forsøgsarme.

Dette illustrerer, at det eneste Thomas Vogel opnår, når han sammenligner responders med non-responders er at opdele patienterne i to prognostisk forskellige grupper. Metoden er videnskabeligtset ikke kun værdiløs, den giver direkte misvisende resultater, hvorfor vi betragter fremgangsmådensom uetisk, især fordi det er alment kendt viden, at denne fremgangsmåde giver betydelig bias.Et studie evaluerede effekten af HAI med 5-flourouracil hos 72 randomiserede patenter der fikligeret (underbundet) leverarterien (Gerard 1991) hos patienter med ikke-operable metastaser frakolorektalcancer. Der var ingen forskel i overlevelsen, der var den samme uanset om patienterne fikHAI med 5-flourouracil eller ej som supplement til ligeringen, men derimod udviklede fempatienter leversvigt som følge af ligeringen.Et græsk studie randomiserede 86 patienter med ikke-operable levermetastaser fra kolorektalcancertil enten regional kemoterapi med flourouracil, mitomycin, eloxatin og folinsyre, eller systemiskkemoterapi med samme stoffer i samme doser (Lygidakis 2001). Studiet fandt en statistisksignifikant forskel på overlevelsen (mean 33 versus 10 måneder; alle patienter blev fulgt op, til dedøde). Beskrivelsen af randomiseringsprocessen er imidlertid meget mangelfuld, og det skalbemærkes, at samme gruppe forfattere også fandt resultater, der var langt mere positive end andreangående profylaktisk regional kemoterapi (Lygidakis 1995) i et studie, der i Cochrane reviewet afdenne intervention vurderes at være det dårligste af alle inkluderede studier (se nedenfor). Vi skalher ikke undlade at gøre opmærksom på, at videnskabelig uredelighed er hyppigt forekommende.For eksempel viste en undersøgelse af en række kinesiske randomiserede forsøg, der alle varmedtaget i Cochrane reviews, og hvor man efterfølgende havde udspurgt forfatterne, at kun 12 ud af108 forsøg i virkeligheden var randomiserede (Taixang 2008). Peter Gøtzsche har tidligere gjort sigde samme erfaringer i Letland, som medlem af en international arbejdsgruppe, der vurderedestandarden af den lettiske kliniske forskning.Et andet græsk studie (Tzoracoleftherakis 1999) sammenlignede HAI med doxorubicin medsystemisk doxorubicinbehandling hos 72 patienter. Der var ingen forskel i overlevelsestid, menbedre tumorrespons i HAI-gruppen. Også her var randomiseringsprocessen yderst sparsomtbeskrevet.Et lidt anderledes randomiseret forsøg med 135 patienter undersøgte effekten af regionalkemoterapi på livskvaliteten hos patienter med levermetastaser fra kolorektalcancer (Earlam 1997).Der blev sammenlignet med en ’symptomkontrol’-gruppe, og en gruppe der fik systemiskkemoterapi. Der var ingen forskel i forhold til gruppen der fik systemisk behandling (heller ikke påoverlevelsen, selvom det ikke var det primære effektmål), mens der var mere angst i gruppen, derkun fik symptomlindrende behandling.

Frankfurt eller på Herlev Sygehus. Reviewet inkluderede 7 randomiserede studier (592 patienter),med sidste litteratursøgning December 2008. To forsøg havde en kontrolgruppe med adjuverendesystemisk kemoterapi, mens kontrolgruppen i de resterende 5 forsøg ikke fik andenkemoterapeutisk behandling. I de 7 forsøg var der ingen forbedring af overlevelsen. Der døde lidtflere i interventionsgruppen, men forskellen var ikke statistisk signifikant (Hazard Ratio 1.089, 95%CI 0.887 - 1.334). Forskellen øgedes i sensitivitetsanalyser, hvor studier af dårlig kvalitet blevudeladt, men blev alligevel ikke statistisk signifikant. Overdødeligheden i interventionsgruppentilskrives skadevirkninger ved behandlingen, der beskrives som almindeligt forekommende, blandtandet med fem behandlingsrelaterede dødsfald (1,7% af patienterne i behandlingsarmen).Recidivfrekvensen var for dårligt rapporteret til, at en meta-analyse kunne udføres, men så ud til atvære lavere i interventionsgruppen. Det konkluderedes, at interventionen ikke kan anbefales. Flereaf de randomiserede studier var af tvivlsom metodologisk kvalitet, særligt det eneste studie, derviste stor effekt på overlevelsen (Lygidakis 1995). For eksempel blev randomiseringen foretagetinden operationen, hvor en del patienter normalt findes at have flere metastaser end antaget, ogderfor må udgå, fordi kirugisk behandling ikke kan gennemføres. Studiet rapporterede imidlertid, at100% af de randomiserede patienter havde gennemført behandlingen, hvilket rejser stærk tvivl ompålideligheden. Flere andre studier hævdede at påvise en statistisk signifikant effekt, men desværreved brug af forkerte statistiske metoder, for eksempel ved at vælge arbitrære tidspunkter foropgørelsen af behandlingseffekten (hvilket er følsomt for tilfældige udsving), eller ved kun atanalysere data for patienter, der kunne gennemføre hele behandlingen (per protokol analyser),hvilket systematisk fravælger de dårligste patienter fra analysen i behandlingsarmen og er enmetode, der derfor ikke anbefales.Resultaterne fra Cochrane reviewet er også publiceret i Diseases of the Colon and Rectum (Nelson2004). Da der er tale om det samme review, vil artiklen ikke blive omtalt.Et andet systematisk review (Clancy 2005) inkluderede næsten samme studier som Cochrane-reviewet, dog også et enkelt ikke-randomiseret studie, der var det eneste, der viste en statistisksignifikant levetidsforlængelse. Meta-analysen af alle studier viste dog ikke en statistisk signifikantlevetidsforlængelse, og det konkluderes, at behandlingen ikke kan anbefales, men at nye studier kanvære relevante.Der er tilkommet et stort randomiseret studie af effekten af systemisk adjuverende kemoterapi(flourouracil i kombination med enten folinsyre eller levamisole) til patienter, der opereres forkolorektalcancer, enten alene eller i kombination med regional kemoterapi (med flourouracil)(Nordlinger 2005). I alt 1501 patienter blev randomiseret og fulgt i 6,8 år. Studiet fandt ingen effektaf tilføjelsen af regional kemoterapi, hverken på 5-årsoverlevelsen, eller på den sygdomsfrieoverlevelse. Her er der tale om et meget stort, velbeskrevet randomiseret forsøg.Transarteriel (kemo)embolisering af ikke-resecerbart hepatocellulært carcinomSelvom kemoembolisering ikke er hovedemnet for denne rapport, vil vi kort omtale evidensen forden mest velundersøgte af denne type interventioner. Der vil inden for få måneder blive publiceretet Cochrane review, og vi har af forfatterne fået tilladelse til at referere de overordnede resultater idenne rapport (Christian Gluud, personlig meddelelse), inden den officielle publicering. SeksRCT’er har vurderet effekten af transarteriel kemoembolisering og tre RCT’er har vurderet effektenaf transarteriel embolisering uden ledsagende kemoterapi. Der var stor variation mellem resultaterneaf forsøgene. Overordnet var der ikke en statistisk signifikant effekt på overlevelsen (HR 0,88; 95%CI 0,71-1,10) og de mest velgennemførte forsøg pegede i retning af en skadelig effekt (HR 1,22;

DiskussionAlle medicinske behandlinger har skadevirkninger. Nogle behandlinger har også gavnligevirkninger, og for nogle behandlinger overstiger de gavnlige virkninger de skadelige. Enhvermedicinsk intervention skal derfor bedømmes på balancen mellem skadelige og gavnligevirkninger, der er lige vigtige. Behandlingerne, som vurderes i denne rapport, er invasivebehandlinger med potente lægemidler i vigtige organer. Der er derfor ingen tvivl om, atbehandlingerne kan skade. Spørgsmålet er, hvor mange der skades, om der også er en gavnligeffekt, og om denne gavnlige effekt, hvis den er der, kommer så mange til gode, at den kan opvejeskadevirkningerne.Vi fandt ganske omfattende evidens fra randomiserede forsøg omkring regional kemoterapi.Forsøgene omhandler fortrinsvis kolorektalcancer, hvor det er mest sandsynligt, at behandlingenkan have effekt, fordi leveren i mange tilfælde er det eneste organ, som sygdommen spreder sig til.Siden forsøgene blev gennemført, er der imidlertid kommet nye kemoterapeutika til, hvis rolle iregional kemoterapi endnu ikke er afprøvet i randomiserede forsøg.Erfaringerne fra lodtrækningsforsøgene har været skuffende, og en levetidsforlængelse har ikkekunnet påvises. For forebyggende regional kemoterapi, hvor man kan argumentere for, at det ermest sandsynligt at opnå en gavnlig effekt, er der endda evidens for, at skadevirkningerne kanoverstige fordelene, fordi regional kemoterapi kan have alvorlige skadevirkninger, med flerebehandlingsrelaterede dødsfald. Dette er muligvis også tilfældet for de mere lokaliserede former forbehandling, der inkluderer embolisering.I lyset af disse erfaringer, og generel viden om cancer, må man kræve pålidelig evidens for regionalbehandling med nye kemoterapeutika, og for andre behandlinger af metastaser fra andrekræftformer, fra store velgennemførte, randomiserede forsøg. Små cancerforsøg bliver ofte selektivtpubliceret, således at fortrinsvis dem, der tilfældigvis viser noget positivt, kommer tiloffentlighedens kundskab, og overdrivelsen af effekten er endnu større i ikke-randomiserede studier(Berlin 1989).Det er muligt, at nogle af de nye stoffer kan vise sig at være mere effektive. Det relativt store antalrandomiserede forsøg med de tidligere stoffer viser dog, at der også her var knyttet storeforventninger til behandlingen, som ikke blev indfriet, og nye kemoterapeutika har selvsagt ogsåskadevirkninger.

Teorien bag regional kemoterapi kan umiddelbart virke overbevisende, med høje koncentrationer afde aktive stoffer i de organer, hvor det er relevant, og lavere koncentrationer i resten af kroppen,hvor de giver skadevirkninger. Regional kemoterapi er derfor heller ikke nogen ny idé, men harværet diskuteret i mere end 40 år (Falkson 1968).Man skal imidlertid passe på med at lade sig overbevise om effekten af en behandling alene pågrund af en tiltalende bagvedliggende hypotese, og fraværet af en sammenhæng mellemtumorrespons og overlevelse er et klart eksempel på, at de biologiske sammenhænge er merekomplicerede, end hvad man kan gennemskue uden velorganiserede forsøg. Flere behandlinger imoderne medicinsk historie er skræmmende eksempler på, hvad der kan ske, hvis man forlader sigpå teoretiske behandlingseffekter, og ikke afprøver interventionerne i randomiserede forsøg, før deindføres. Et eksempel er højintensiv kemoterapi med samtidig knoglemarvstransplantation tilbrystkræftpatienter. Teorien var, at hvis man ’fjernede’ den begrænsende faktor for, hvor høj endosis kemoterapeutikum, der kunne anvendes, kunne man opnå bedre behandlingsresultater. Detteskulle opnås ved, at man inden behandlingen udtog knoglemarv fra patienten. Man kunne såbehandle med høje doser kemoterapeutika ind til immunforsvaret var ’helt i bund’, mens patientenvar isoleret i et tilnærmet sterilt miljø. Efter endt behandling blev patientens egen knoglemarv igenindgivet. Behandlingen var meget dyr, men blev udbredt i Nordamerika og blev også brugtherhjemme. Mange klinikere og patientorganistioner modsatte sig, at der blev gennemførtrandomiserede forsøg, da de mente dette var uetisk, fordi der var så åbenlyst positivebehandlingsresultater, når man spurgte patienterne og behandlerne. Da forsøgene endelig blevgennemført, viste det sig, at dem der blev behandlet, klarede sig markant dårligere end de, der ikkegjorde, og behandlingen ses nu som en af de største skandaler i moderne medicinsk historie, ogsåfordi et af de afgørende forsøg, fra Sydafrika, viste sig at være svindel (Rettig 2007).Man skal være opmærksom på, at regional kemoterapi ikke vil behandle uerkendte (okkulte)metastaser i andre organer, eller en okkult residual primær tumor. Det er derfor problematisk, atmange af Thomas Vogls artikler omhandler regional kemoterapi af metastaser fra tumorer, som oftespreder sig til andre organer, og at forsøgene inkludere patienter, hvor denne spredning allerede ersket. Hvis der er metastaser i andre organer, er det usandsynligt at opnå en levetidsforlængelse vedbehandlingen, mens risikoen for skadevirkninger er den samme.Der er risiko for alvorlige bivirkninger ved de høje doser regional kemoterapi, der benyttes, hvilketden behandlingsrelaterede dødelighed i flere studier vidner om. Men også for eksempel hurtigtudviklet biliær sclerose, samt kvalme og opkastninger er kendte skadevirkninger, der reducererlivskvaliteten.Det er problematisk, at der i en del studier lægges stor vægt på tumorreduktion, som en kvalitet i sigselv. Lodtrækningsforsøgene viste en klar effekt på tumorstørrelsen ved regional kemoterapi. Menproblemet er, at dette ikke medførte forlænget levetid, og der var vigtige skadevirkninger.Vi vil gerne advare imod, at man bruger surrogatmål såsom netop tumorreduktion til at vurdereeffekten af medicinske interventioner. Et berømt eksempel på, hvor galt det kan gå, kender vi frapatienter med blodprop i hjertet. Her ved man, at visse forstyrrelser i hjerterytmen efter en blodpropdisponerer for hjertestop og dermed pludselig død. Man kan kontrollere disse rytmeforstyrrelsermed forskellige farmaka, og denne behandling blev udbredt i 1980’erne. Patienterneselektrokardiogrammer blev pænere, og dette surrogatmål blev brugt i flere forsøg. Da man endeligtog sig sammen til at undersøge, om medicinen nu også forhindrede dødsfald, viste det sig, at det

tværtimod kostede liv. Da behandlingen var mest udbredt, døde omkring 50,000 mennesker om åretaf behandlingen, alene i USA (Wulff 2006).Det bliver ofte fremført, at det er uetisk eller umuligt at gennemføre lodtrækningsforsøg, inden enbehandling, der måske kan redde eller forlænge liv, bliver indført. Vi mener, det er uetisk at indføreen behandling, som man ikke kender konsekvenserne af. Regional kemoterapi kan have alvorligeskadevirkninger, og de allerede eksisterende lodtrækningsforsøg dokumenterer, at det er fuldt udmuligt at gennemføre tilsvarende forsøg, når der kommer nye præparater til.Det er også ofte fremført, at en effekt hos nogle få patienter kan ’gemme sig’ iblandt de mange,hvor det ikke virker. Lodtrækningsforsøgene kan derfor ’overse’ en behandlingsgevinst for nogle få.Det er utvivlsomt en risiko, men det er umuligt på forhånd at vide, hvem disse enkelte patienterskulle være. Derimod er det sikkert, at alle udsættes for risikoen for skadevirkninger, og disseskadevirkninger kan godt opveje den gavnlige effekt, som vi netop har set. Kun lodtrækningsforsøgtillader en reel afvejning af fordele og ulemper i denne sammenhæng.

Konklusion

Den bedste tilgængelige evidens viser, at regional kemoterapi kan medføre reduktion af størrelsenpå tumorer og metastaser i leveren. Dette medfører imidlertid ikke en levetidsforlængelse, eller enreduktion i den samlede dødelighed, og der er vigtige skadevirkninger, inklusive dødsfald. Hospatienter, hvor regional kemoterapi benyttes forebyggende efter fjernelse af primærtumor, kanbehandlingsrelaterede dødsfald medføre en øget samlet risiko for død. Dette er muligvis ogsåtilfældet for patienter, der behandles mere lokalt, og med ledsagende embolisering.I lodtrækningsforsøgene er der benyttet andre kemoterapeutiske stoffer end dem, der nu bruges iFrankfurt, som igen er forskellige fra dem, der benyttes på Herlev Sygehus. Der er ikke udførtpålidelige forsøg med de nye stoffer endnu. Erfaringerne fra de tidligere forsøg indikerer imidlertid,at der er god grund til at kræve store lodtrækningsforsøg af høj kvalitet om effekten af regionalkemoterapi med de nye stoffer for at undgå at gøre mere skade end gavn. Forsøgene skal undgåsurrogatmål som fx tumorreduktion.Kvaliteten af de videnskabelige arbejder om regional kemoterapi, som professor Thomas J. Voglhar bidraget til, er af exceptionelt ringe kvalitet. Der er tale om beskrivelser af serier af behandledepatienter, uden en kontrolgruppe, og uden en klar beskrivelse af, hvem der ingår, og hvem, der ikkeindgår. Endvidere er de metoder, der benyttes til at behandle data, helt uacceptable, idet man påforhånd ved, at de giver misvisende resultater.

Artikler af Thomas J. Vogel, indhentet i fuldtekst.1.Vogl TJ, Mack MG, Balzer JO, Engelmann K, Straub R, Eichler K, Woitaschek D, Zangos S.Liver metastases: neoadjuvant downsizing with transarterial chemoembolization before laser-induced thermotherapy. Radiology 2003; 229: 457-64.2. Zangos S, Mack MG, Balzer JO, Engelmann K, R Straub R, Eichler K, Herzog C, Lehnert T,Söllner O, M Heller M, Thalhammer A, Vogl TJ. Neoadjuvant transarterial chemoembolization(TACE) before percutaneous laser-induced thermotherapy (LITT): Results in large-sized primaryand secondary liver tumors. Med Laser Appl 2004; 19: 98-108.3. van Duijnhoven FH, Rovers JP, Engelmann K, Krajina Z, Purkiss SF, Zoetmulder FA, Vogl TJ,Terpstra OT. Photodynamic therapy with 5,10,15,20-tetrakis(m-hydroxyphenyl) bacteriochlorin forcolorectal liver metastases is safe and feasible: results from a phase I study. Ann Surg Oncol2005; 12: 808-16.4. Vogl TJ, Wetter A, Lindemayr S, Zangos S. Treatment of unresectable lung metastases withtranspulmonary chemoembolization: preliminary experience. Radiology 2005; 234: 917-22.5.Vogl TJ, Own A, Hammerstingl R, Reichel P, Balzer JO. Transarterial embolization as atherapeutic option for focal nodular hyperplasia in four patients. Eur Radiol 2006; 16: 670-5.6. Vogl TJ, Schwarz W, Eichler K, Hochmuth K, Hammerstingl R, Jacob U, Scheller A, Zangos S,Heller M. Hepatic intraarterial chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectablecholangiocarcinomas and liver metastases of pancreatic cancer: a clinical study on maximumtolerable dose and treatment efficacy. J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 745-55.7. Vogl TJ, Eichler K, Zangos S, Hezog C, Hammerstingl R, Baltzer J, Gholami A. Preliminaryexperience with transarterial chemoembolization (TACE) in liver metastases of uveal malignantmelanoma: local tumor control and survival. J Cancer Res Clin Oncol 2006; DOI 10.1007/s00432-006-0155-z.8.Lindemayr S, Lehnert T, Korkusuz H, Hammerstingl R, Vogl TJ. Transpulmonarychemoembolization: a novel approach for the treatment of unresectable lung tumors. Tech VascInterv Radiol 2007; 10: 114-9.9. Vogl TJ, Mack M, Eichler K, Lehnert T, Nabil M. Laser-induced thermoablation and regionalchemotherapy of liver metastases. Interventional Oncology (Findes lun som pdf på hjemmesiden,muligvis kapitel i bog).10. Vogl TJ, Zangos S, Heller M, Hammerstingl RM, Böcher E, Jacob U, Bauer R. TransarterialChemoperfusion with Gemcitabine and Mitomycin C in Pancreatic Carcinoma: Results in LocallyRecurrent Tumors and Advanced Tumor Stages. Fortschr Röntgenstr 2007; 179: 1-8.

12. Vogl TJ, Zangos S, Balzer JO, Nabil M, Rao P, Eichler E, Abdelkader A. TransarterielleChemoembolisation (TACE) des hepatozellulären Karzinoms: Technik, Indikationsstellung undErgebnisse. Fortschr Röntgenstr 2007; 179: 1113-26.13. Kujundzic M, Vogl TJ, Stimac D, Rustemovic N, Hsi RA, Roh M, Katicic M, Cuenca R, LustigRA, Wang S. A Phase II safety and effect on time to tumor progression study of intratumoral lightinfusion technology using talaporfin sodium in patients with metastatic colorectal cancer. J SurgOncol 2007; 96: 518-24.14. Zangos S, Eichler K, Balzer JO, Straub R, Hammerstingl R, Herzog C, Lehnert T, Heller M,Thalhammer A, Mack MG, Vogl TJ. Large-sized hepatocellular carcinoma (HCC): a neoadjuvanttreatment protocol with repetitive transarterial chemoembolization (TACE) before percutaneousMR-guided laser-induced thermotherapy (LITT). Eur Radiol 2007; 17: 553-63.15. Vogl TJ, Zangos S, Eichler K, Yakoub D, Nabil M. Colorectal liver metastases: regionalchemotherapy via transarterial chemoembolization (TACE) and hepatic chemoperfusion: an update.Eur Radiol 2007; 17: 1025-34.16. Vogl TJ, Lehnert T, Eichler K, Proschek D, Flöter J, Mack MG. Adrenal metastases: CT-guidedand MR-thermometry-controlled laser-induced interstitial thermotherapy. Eur Radiol 2007; 17:2020-7.17. Nabil M, Gruber T, Yakoub D, Ackermann H, Zangos S, Vogl TJ. Repetitive transarterialchemoembolization (TACE) of liver metastases from renal cell carcinoma: local control andsurvival results. Eur Radiol 2008; 18: 1456-63.18. Vogl TJ, Lehnert T, Zangos S, Eichler K, Hammerstingl R, Korkusuz H, Lindemayr S.Transpulmonary chemoembolization (TPCE) as a treatment for unresectable lung metastases. EurRadiol 2008; 18: 2449-55.19. Vogl TJ, Naguib NN, Nour-Eldin NE, Rao P, Emami AH, Zangos S, Nabil M, Abdelkader A.Review on transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma: palliative, combined,neoadjuvant, bridging, and symptomatic indications. Eur J Radiol 2009; 72: 505-16.20. Vogl TJ, Naguib NN, Zangos S, Eichler K, Hedayati A, Nour-Eldin NE. Liver metastases ofneuroendocrine carcinomas: interventional treatment via transarterial embolization,chemoembolization and thermal ablation. Eur J Radiol 2009; 72: 517-28.21. Vogl TJ, Zangos S, Eichler K, Selby JB, Bauer RW. Palliative hepatic intraarterialchemotherapy (HIC) using a novel combination of gemcitabine and mitomycin C: results in hepaticmetastases. Eur Radiol 2008; 18: 468-76.22. Vogl TJ, Naguib NN, Eichler K, Lehnert T, Ackermann H, Mack MG. Volumetric evaluation ofliver metastases after thermal ablation: long-term results following MR-guided laser-inducedthermotherapy. Radiology 2008; 249: 865-71.

23. Vogl TJ, Gruber T, Balzer JO, Eichler K, Hammerstingl R, Zangos S. Repeated transarterialchemoembolization in the treatment of liver metastases of colorectal cancer: prospective study.Radiology 2009; 250: 281-9.24. Schaudt A, Kriener S, Schwarz W, Wullstein C, Zangos S, Vogl T, Mehrabi A, Fonouni H,Bechstein WO, Golling M. Role of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinomabefore liver transplantation with special consideration of tumor necrosis. Clin Tranplant 2009; 23(Suppl 21.): 61-7.26. Vogl TJ, Naguib NN, Nour-Eldin NE, Eichler K, Zangos S, Gruber-Rouh T. Transarterialchemoembolization (TACE) with mitomycin C and gemcitabine for liver metastases in breastcancer. Eur Radiol 2010; 20: 173-8027. Vogl TJ, Gruber T, Naguib NN, Hammerstingl R, Nour-Eldin NE. Liver metastases ofneuroendocrine tumors: treatment with hepatic transarterial chemotherapy using two therapeuticprotocols. AJR Am J Roentgenol 2009; 193: 941-7.28. Lammer Jj Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, Pitton M, Sergent G,Pfammatter T, Terraz S, Benhamou Y, Avajon Y, Gruenberger T, Pomoni M, Langenberger H,Schuchmann M, Dumortier J, Mueller C, Chevallier P, Lencioni R; On Behalf of the PRECISIONV Investigators. Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in theTreatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study. Cardiovasc InterventRadiol 2010; 33:41-52.

Andre reviews (5)

Clancy TE, Dixon E, Perlis R, Sutherland FR, Zinner MJ. Hepatic arterial infusion after curativeresection of colorectal cancer metastases: a meta-analysis of prospective clinical trials.Journal ofGastrointestinal Surgery.2005;9(2):198-206.Harmantas A, Rotstein LE, Langer B. Regional versus systemic chemotherapy in the treatment ofcolorectal carcinoma metastatic to the liver: is there a survival difference? Meta-analysis of thepublished literature.Cancer.1996;78(8):1639-1645.Meta-Analysis Group in Cancer (MAGIC). Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatmentof nonresectable liver metastases from colorectal cancer.J Natl Cancer Inst1996; 88:252-258.Mocellin S, Pilati P, Lise M, Nitti D. Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectableliver metastases from colorectal cancer: the end of an era?Journal of ClinicalOncology.2007;25(35):5649-5654.Nelson RL, Freels S. A systematic review of hepatic artery chemotherapy after hepatic resection ofcolorectal cancer metastatic to the liver.Diseases of the Colon and Rectum.2004;47(5):739-745.

Chang AE, Schneider PD, Sugarbaker PH, Simpson C, Culnane M, Steinberg SM. A prospectiverandomized trial of regional versus systemic continuous 5-fluorodeoxyuridine chemotherapy in thetreatment of colorectal liver metastases.Annals of Surgery1987;206(6):685-93.D’Orazio AI. Intravenous versus intrahepatic arterial 5-fluorouracil/leucovorin for treatment ofcolorectal cancer metastases. Clinical Colorectal Cancer 2002;2(1):14-5. EXCLUDED –REVIEWARTICLE AND NOT SYSTEMATICEarlam S, Glover C, Davies M, Fordy C, Allen-Mersh TG. Effect of regional and systemicfluorinated pyrimidine chemotherapy on quality of life in colorectal liver metastasis patients.Journal of Clinical Oncology 1997;15(5):2022-9.Gerard A, Buyse M, Pector JC, Bleiberg H, Arnaud JP, Willems G, Delvaux G, Lise M, Nitti D,Depadt G. Hepatic artery ligation with and without portal infusion of 5-FU. A randomized study inpatients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. The E.O.R.T.C.Gastrointestinal Cancer Cooperative Group (G.I. Group).European Journal of Surgical Oncology1991;17(3):289-94.Grage TB, Vassilopoulos PP, Shingleton WW, Jubert AV, Elias EG, Aust JB, Moss SE. Results ofa prospective randomized study of hepatic artery infusion with 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer: A Central Oncology Groupstudy.Surgery1979;86(4):550-4Hohn DC, Stagg RJ, Friedman MA, Hannigan JF Jr, Rayner A, Ignoffo RJ, et al.A randomized trialof continuous intravenous versus hepatic intraarterial floxuridine in patients with colorectal cancermetastatic to the liver: the Northern California Oncology Group trial.Journal of clinical oncology1989;7(11):1646–54.Kajanti M, Pyrhönen S, Mäntylä M, Rissanen P. Intra-arterial and intravenous use of 4'epidoxorubicin combined with 5-fluorouracil in primary hepatocellular carcinoma. A randomizedcomparison.American Journal of Clinical Oncology1992;15(1):37-40.Kemeny N, Daly J, Reichman B, Geller N, Botet J, Oderman P. Intrahepatic or systemic infusion offluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. A randomized trial.Annals of Internal Medicine1987; 107(4):459-64.Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, et al.Hepatic arterial infusion of chemotherapy afterresection of hepatic metastases from colorectal cancer.New England Journal of Medicine1999;341(27):2039–2048.Kemeny MM, Adak S, Gray B, MacDonald JS, et al. Combined Modality treatment for resectablemetastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combinationwith continuous infusion of chemotherapy - an intergroup study.Journal of Clinical Oncolology.2002;20:1499–1505.Kemeny NE, Niedzwiecki D, Hollis DR, Lenz HJ, Warren RS, Naughton MJ, Weeks JC, SigurdsonER, Herndon JE, Zhang C, Mayer RJ. Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepaticmetastases from colorectal cancer: a randomized trial of efficacy, quality of life, and molecularmarkers (CALGB 9481).Journal of Clinical Oncology2006:24(9);1395-403.

Kerr DJ, McArdle CS, Ledermann J, Taylor I, Sherlock DJ, Schlag PM, Buckels J, Mayer D, CainD, Stephens RJ, Medical Research Council's colorectal cancer study group, European Organisationfor Research and Treatment of Cancer colorectal cancer study group. Intrahepatic arterial versusintravenous fluorouracil and folinic acid for colorectal cancer liver metastases: a multicentrerandomised trial.Lancet2003;361(9355):368-73.Lorenz M, Mueller HH, Schramm H, Gassel HJ, et al.Randomized trial of surgery versus surgeryfollowed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for livemetastases of colorectal cancer.Annals of Surgery1998;228(6):756–762.Lorenz M, Müller HH. Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administeredeither via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered viahepatic arterial infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma.Journal of Clinical Oncology2000;18(2):243-54.Lygidakis NJ, Ziras N, Parissis J. Resection versus resection combined with adjuvant pre- and post-operative chemotherapy - immunotherapy for metastatic colorectal liver cancer. A new look at anold problem.Hepatogastroenterol1995;42:155–161.Lygidakis NJ, Sgourakis G, Dedemadi G, Safioleus MC, Nestoridis J. Regionalchemoimmunotherapy for nonresectable metastatic liver disease of colorectal origin. A prospectiverandomized study.Hepatogastoenterology2001;48(49);1085-7.Mancini R, Tedesco M, Garufi C, Filippini A, Arcieri S, Caterino M, Pizzi G, Cortesi E, Spila A,Sperduti I, Cosimelli M. Hepatic arterial infusion (HAI) of cisplatin and systemic fluorouracil in thetreatment of unresectable colorectal liver metastases.Anticancer Research2003;23(2C);1837-41.Martin JK, O'Connell MJ, Wieand HS, Fitzgibbons RJ, Mailliard JA, Rubin J, Nagorney DM,Tschetter LK, Krook JE. Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastasesfrom colorectal cancer. A randomized trial.Archives of Surgery1990;125(8):1022-7.Nordlinger B. Rougier P, Arnaud JP, Debois M, Wils J, Ollier JC et al. Adjuvant regionalchemotherapy and systemic chemotherapy versus systemic chemotherapy alone in patients withstage II-III colorectal cancer: a multicentre randomised controlled phase III trial.Lancet Oncol2005;6(7):459-58.Rudroff C, Altendorgf-Hoffmann, Stangl R, Scheele J. Prospective randomized trial on adjuvanthepatic artery infusion chemotherapy after R0 resection of colorectal liver metastases.Langenbeck’s Arch Surg1999;384:243–249.Rougier P, Laplanche A, Huguier M, Hay JM, Ollivier JM, Escat J, Salmon R, Julien M, RoulletAudy JC, Gallot D. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases fromcolorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial.Journal of ClinicalOncology1992;10(7):1112-8.

Delprojekt 1

Delprojekt 2

Delprojekt 1. Artiker af professor Thomas J. Vogl

Delprojekt 2. Systematisk litteraturgennemgang

Delprojekt 3.

Konklusion

Cochrane reviews (3)

Andre reviews (5)

Randomiserede studier (26)

Øvrige referencer