Resumé

Vedtagelse af de to foreliggende forslag vil indebære, at der udstedes en markeds-føringstilladelse med betingelser til lægemidlet Revolade - eltrombopag. Lægemid-let anvendes til voksne med kronisk, immun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura(ITP), der er splenektomerede (har fået fjernet milten), og som er refraktære overfor anden behandling (f.eks. kortikosteroider og immunoglobuliner). Revolade kanovervejes som 2. valgs-behandling til ikke-splenektomerede voksne, hvor operationer kontraindiceret.Vedtagelse af forslagene kan indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sam-menhæng udgør forslagene en forbedring af sundhedsbeskyttelsesniveauet i Dan-mark.

1. Indledning

Kommissionens forslag (EU/1/10/612/001-004 (EMEA/H/C/1110)) til den ovenfornævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 19. januar 2010.Forslaget har som retsgrundlag artikel 4, stk. 1, og artikel 10, stk. 2, i Rådets for-ordning 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse ogovervågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af eteuropæisk lægemiddelagentur.Endvidere foreligger der forslag til beslutning i henhold til artikel 127a i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF, for så vidt angår tilladelse til mar-kedsføring af lægemidlet Revolade.Forslagene behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at med-lemsstaternes stillingtagen til forslagene skal være formanden for for-skriftskomitéen i hænde senest den 9. februar 2010.Efter forordning 726/2004 skal en central godkendelsesprocedure følges ved an-søgninger om udstedelse af markedsføringstilladelse til lægemidler udviklet pågrundlag af en række bioteknologiske fremgangsmåder. Proceduren skal desudenanvendes ved godkendelse af lægemidler til mennesker med et indhold af nye akti-ve stoffer (der ikke tidligere har været godkendt i et lægemiddel inden for EU), nårde pågældende lægemidler er fremstillet til behandling af immunforsvarssygdom-

2me, kræft, visse nervelidelser, sukkersyge og sjældne sygdomme samt ved godken-delse af veterinære lægemidler bestemt til at fremme dyrs vækst eller produktivitet.Virksomhederne kan endvidere frivilligt anmode om anvendelse af den centraleprocedure for andre lægemidler med et nyt aktivt stof, lægemidler som er behand-lingsmæssigt, videnskabeligt eller teknisk nyskabende, samt lægemidler hvor entilladelse på fællesskabsplan kan være til gavn for patienterne.Ansøgninger, der behandles efter den centrale procedure, indsendes til Det Euro-pæiske Lægemiddelagentur. Lægemiddelagenturets udtalelse om ansøgningen af-gives af et af agenturets videnskabelige ekspertudvalg. Ved ansøgninger om god-kendelse af lægemidler til sjældne sygdomme afgives først udtalelse af COMP(Committee for Orphan Medicinal Products - Udvalget for Lægemidler til sjældnesygdomme), der afgør, om det pågældende produkt kan få status som et lægemid-del til sjældne sygdomme. Såfremt COMP kan godkende denne status, afgivesherefter udtalelse af CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use –Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler). Hver medlemsstat har udpeget 1medlem til henholdsvis COMP og CHMP.Kommissionen træffer afgørelse om godkendelse eller nægtelse af godkendelse afudstedelse af en markedsføringstilladelse efter forvaltningsproceduren i Det Ståen-de Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler. Kommissionen vedtager de foreslå-ede foranstaltninger, der straks finder anvendelse. Opnås der ikke kvalificeret fler-tal i udvalget, forelægger Kommissionen sin beslutning for Rådet. Kommissionenkan i så fald udsætte anvendelsen af de foranstaltninger, den har vedtaget, i 1 må-ned. Rådet kan med kvalificeret flertal træffe anden afgørelse inden for 1 måned.Har Rådet ikke inden for fristen på 1 måned truffet en anden afgørelse, gennemfø-rer Kommissionen sin beslutning.

2. Forslagets formål og indhold

Vedtagelse af Kommissionens forslag til beslutning indebærer, at der af Kommis-sionen kan udstedes en markedsføringstilladelse med betingelser til lægemidletRevolade, som giver adgang til at markedsføre lægemidlet i samtlige 27 med-lemsstater.

Kort beskrivelse af lægemidlet

Revolade er indiceret til voksne med kronisk, immun (idiopatisk) trombo-cytopenisk purpura (ITP), der er splenektomerede, og som er refraktære over foranden behandling (f.eks. kortikosteroider og immunoglobuliner). Revolade kanovervejes som 2. valgs-behandling til ikke-splenektomerede voksne, hvor operationer kontraindiceret.ITP er en sygdom med ukendt ætiologi. Ved ITP bindes autoantistoffer til de cirku-lerende blodplader, som destrueres i milten. Mangel på blodplader viser sig vedøget blødningstilbøjelighed.Thrombopoietin er en vækstfaktor, som stimulerer knoglemarven til at danne blod-plader. Revolade tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes trombopoietin-receptor-agonister. Revolade er et lille molekyle, som interagerer med den humaneTPO-R (thrombopoietin-receptor) og initierer en signaleringskaskade, som ligner

3signaleringskaskaden for det endogene thrombopoietin. Revolade hjælper dervedmed at øge antallet af blodplader i blodet.Lægemidlet indtages som tablet en gang dagligt. Under behandling tages der re-gelmæssige blodprøver til monitorering af blodcellerne og leverfunktionen.Bivirkningerne har relation til den farmakologiske virkning på de bloddannendeceller i knoglemarven. Dels kan en utilsigtet stor stigning i blodpladetallet bevirkeblodprop, dels vil en stimulation af de celler, der danner blodplader (megakaryo-cytter), bevirke, at der sker en stimulation af celler, der danner de fibre (retikulin),som er forstadiet til bindevæv, hvorved der er risiko for fortrængning af den nor-male knoglemarv. Relevansen af dette er endnu ikke fastslået. Efter seponeringenaf lægemidlet vender blodpladetallet tilbage til udgangsniveauet, hvilket kan føretil blødning. Endvidere kan Revolade forårsage unormal leverfunktion. Endelig erder en teoretisk risiko for hæmatologisk malignitet forbundet med trombopoietinreceptor-agonister.Til markedsføringstilladelsen for lægemidlet Revolade er der fastsat en række be-tingelser eller begrænsninger som angivet i artikel 127a i direktiv 2001/83/EF, sommedlemsstaterne er forpligtet til at implementere nationalt.Revolade må kun udleveres efter begrænset recept; i Danmark vil lægemidlet kunblive udleveret på sygehuse.

5. Forslagenes konsekvenser for Danmark

Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er karakteriseret ved nedsat antal blod-plader (trombocytter) i blodet pga. antistoffer rettet mod blodpladerne. Når derbindes antistof til blodplader, fanges cellerne lettere i det naturlige destruktionsor-gan, milten. ITP kan have mange grader, men det vigtigste symptom er i alle til-fælde tegn på øget blødningstilbøjelighed, først i hud og slimhinder, men i sværeregrader også livstruende blødning i indre organer.I Danmark diagnosticeres der årligt ca. 140 nye tilfælde af ITP hos voksne. Om-kring 60 pct. af disse patienter opnår en varig remission ved behandling med biny-rebarkhormon eller splenektomi (fjernelse af milten), mens resten af patienterne fårrefraktær sygdom defineret ved vedvarende blodplademangel. En række lægemid-ler kan anvendes i den situation, først og fremmest et fornyet behandlingsforsøgmed binyrebarkhormon (prednisolon eller dexamethason) og andre midler, somhæmmer immunsystemet, højdosis immunglobulin og cytostatika, især azathioprin,

4men også cyklophosphamid eller vinkaalkaloider. Endelig kan man anvende detantibakterielle middel dapson og det androgene hormon danazol.Behandlingen af patienter med refraktær ITP udgør et stort klinisk problem, idetder ikke er gennemført randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser, somkan danne grundlag for valg af behandlingsform og -rækkefølge.Fjernelse af milten er ikke helt uproblematisk; dels er der en operativ risiko, dels envedvarende øget risiko for alvorlige infektioner især med pneumokokker, menin-gokokker og Haemophilus influenzae B efter indgrebet. American Society of He-matology (ASH) anbefaler operation efter 4-6 ugers forsøg med binyrebarkhormon,uden at pladetallet er kommet over 30 mia/liter blod (normalværdi 150-400mia/liter). I Danmark er man lidt mere restriktiv med operation, og man vil oftehave prøvet en modalitet mere ud over binyrebarkhormon, inden indgrebet foreta-ges.Revolade er et nyt lægemiddel til de relativt få patienter med refraktær ITP, somikke responderer på konventionel behandling. På grund af de mange allerede til-gængelige mere eller mindre velundersøgte behandlingsmodaliteter er det endnuikke muligt at vurdere lægemidlets praktiske plads i behandlingsrækkefølgen.Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at det pågældende lægemiddel fuldt udlever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det erLægemiddelstyrelsens opfattelse, at markedsføringen af det pågældende lægemid-del kan indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør for-slagene en bedring af sundhedsbeskyttelsen.Da man endnu ikke kender den pris, som Revolade vil blive solgt til, og da manikke har overblik over, hvor stor en del af patienterne med ITP, der er splenektome-rede, og som er refraktære over for anden behandling, eller ikke-splenektomeredevoksne med ITP, hvor operation er kontraindiceret, der vil skulle tilbydes behand-ling med Revolade, kan man ikke præcist udtale sig om forslagenes økonomiskekonsekvenser for regionerne.På baggrund af forslag til kommissionsbeslutning om udstedelse af markeds-føringstilladelse med betingelser for lægemidlet Revolade, omhandlet i artikel 127ai Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF, er det af hensyn til en sikkerog virkningsfuld anvendelse af lægemidlet en betingelse for markedsføringstilla-delsen, at indehaveren af markedsføringstilladelsen skal aftale indholdet i et under-visningsprogram med de relevante nationale myndigheder og derefter implemente-re programmet nationalt for at sikre, at læger, før de ordinerer lægemidlet, modta-ger en informationspakke, der er målrettet sundhedspersonale, og som har følgendeindhold: 1) Informationsmateriale 2) Produktresumé (SPC) samt indlægsseddel ogetikettering.Centrale punkter, der skal være omfattet af informationsmaterialet, er følgende:HepatotoxicitetTromboemboliske hændelserDoseringInteraktioner med fødevarerTilbagevendende trombocytopeniForøget retikulinfibre i knoglemarven

Resumé

1. Indledning

2. Forslagets formål og indhold

Kort beskrivelse af lægemidlet

3. Nærhedsprincippet

4. Udtalelser

5. Forslagenes konsekvenser for Danmark

6. Høring

7. Regeringens foreløbige generelle holdning

8. Generelle forventninger til andre landes holdninger

9. Tidligere forelæggelse for Folketingets Europaudvalg