SUU, Alm.del - 2007-08 (2. samling) - Bilag 356: Redegørelse vedrørende virkningen af alfa-1-antitrypsin (Prolastin) fra Det Nordiske Cochrane Center

Sundhedsudvalget har bedt mig undersøge virkningen af behandling med alfa-1-antitrypsin. Alfa-1-antitrypsin er et protein, der gives som regelmæssige intravenøse infusioner. Patienter med arveligantitrypsinmangel er disponeret for tab af lungevæv, især hvis de er rygere. Der er fremstilletpræparater baseret på humant plasma fra bloddonorer, der indeholder alfa-1-antitrypsin.LitteratursøgningEn fuldtekstsøgning i Cochrane-biblioteket den 7. maj på søgeordene antitrypsin, proteinaseinhibitor, Prolastin, Aralast, Zemaira eller Trypsone gav 517 referencer. Blandt disse var der etCochrane review af behandling med alfa-1-antitrypsin til for tidligt fødte børn (1). Der ergennemført to forsøg, på 89 og 106 nyfødte, og der var ikke effekt af alfa-1-antitrypsin.Der var også en reference til en canadisk teknologivurderingsrapport fra 2007 (2), der findes i enkommenteret dansk udgave fra Sundhedsstyrelsen (3). Endvidere var der 9 abstracts til økonomiskevurderinger af brug af alfa-1-antitrypsin eller af screening for alfa-1-antitrypsin-mangel hos nyfødte(alle fra Centre for Reviews and Dissemination, York, UK), og 479 referencer til kliniske forsøg.Både den canadiske teknologivurderingsrapport (2) og rapporten fra Sundhedsstyrelsen (3)konkluderede, at der ikke er evidens for at tilbyde substitutionsbehandling med alfa-1-antitrypsin.Samme konklusion er The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) iStorbritannien kommet frem til (3).De kliniske forsøg er udført inden for mange forskellige områder, f.eks. betændelse ibugspytkirtlen, og mange var derfor åbenlyst irrelevante. Jeg gennemgik dog dem alle for ikke atoverse nogle, der var relevante.Jeg søgte med de samme søgeord på PubMed, begrænset til randomiserede forsøg(lodtrækningsforsøg), hvilket ikke gav yderligere relevante forsøg. Endelig søgte jeg efterigangværende forsøg på clinicaltrials.gov, hvilket gav et ekstra relevant forsøg, der forventesafsluttet i 2011 (4). Dette er et placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg ved emfysem (storelunger), der skyldes mangel på alfa-1-antitrypsin. Forsøget, der sponsoreres af CSL Behring,foregår i Texas, der skal indgå 100 patienter, og det forventes færdig i 2011.Der er publiceret et relevant randomiseret forsøg, med professor Asger Dirksen som førsteforfatter(5). Et andet randomiseret forsøg, der også har Dirksen som førsteforfatter, foreligger somindsendte foredragsabstracts (6,7) og som et indsendt manuskript (8,9), som Dirksen har stilletfortroligt til rådighed for min redegørelse.Dirksens første randomiserede forsøg (5)Forsøget fik støtte fra offentlige fonde. Der deltog 56 patienter fra Danmark og Holland. Patienterneblev behandlet i mindst 3 år. Der mangler data fra 2 patienter, som faldt fra.Randomiseringen foregik ved "minimization", hvilket er en metode, der ikke benyttes ret ofte.Proceduren er ikke nærmere beskrevet, og man ikke kan se i tabel 1, om den førte til, at de togrupper var sammenlignelige. Det fremgår dog af tabel 2, at de to grupper var sammenligneligemed hensyn til lungemålingerne.Som placebo blev brugt albumin (625 mg/kg). Forsøget er beskrevet som dobbeltblindt, menblindingen er ikke beskrevet, så det er uklart, om der var en effektiv blinding i forsøget.

Det primære effektmål var FEV1, som er et lungefunktionsmål, der angiver, hvor mange ml mankan puste ud på 1 sekund. I overensstemmelse hermed anføres det også i indledningen til artiklen, atforværringen i emfysemet måles med FEV1 og med karbonmonoxid-diffusion.Der var ingen effekt af alfa-1-antitrypsin på disse to effektmål. Lungefunktionen forværredes lidtmere, når patienterne fik aktiv behandling end når de fik placebo, men forskellene ikke var statistisksignifikante.Lungetætheden blev målt med CT-scanning. Lungefunktionen forværredes lidt mindre, nårpatienterne fik aktiv behandling end når de fik placebo, men forskellen ikke var statistisksignifikant.I dette forsøg blev der ikke målt på symtomer, livskvalitet, akutte forværringer eller infektioner, ogder var heller ingen oplysninger om overlevelse.Der var ingen oplysninger om forfatternes eventuelle interessekonflikter i artiklen.Dirksens andet randomiserede forsøg (6-9)Dette forsøg havde medforfattere fra firmaet, der sælger Prolastin, og blev finansieret af firmaet.Der deltog 77 patienter fra København, Malmö og Birmingham. Patienterne blev behandlet i 2-2½år. Tre faldt fra i aktivgruppen og syv i placebogruppen. Data fra CT-scanninger blev inkluderet fra71 patienter.Randomiseringen foregik i blokke à 4 patienter for hver by. Metoden er ikke beskrevet. Der varflere mænd i aktivgruppen end i placebogruppen (P = 0.02). Dette kunne dog være en statistisktilfældighed, idet de to grupper i øvrigt var sammenlignelige ved baseline.Som placebo blev brugt albumin (2%). Forsøget er beskrevet som dobbeltblindt, men blindingen erikke beskrevet, så det er uklart, om der var en effektiv blinding i forsøget.Lungetætheden blev målt med CT-scanning. Lungetætheden faldt lidt mindre, når patienterne fikaktiv behandling end når de fik placebo, og forskellen var statistisk signifikant i én ud af 4forskellige måder at regne resultaterne ud på. Denne måde beskrives som en "anerkendt statistiskmetode", men det er en metode, hvor en hel del data ikke tages med. Sådanne metoder anses derforaf statistikere tværtimod som værende mindre hensigtsmæssig. Der var dog lignende resultater medde 3 andre metoder.I dette forsøg opfattede man andre effektmål som sekundære. Lungefunktionen forværredes lidtmere, når patienterne fik aktiv behandling end når de fik placebo, både målt som FEV1 og somkarbonmonoxid-diffusion, og der var også flere årlige forværringer af tilstanden (exacerbationer) iden aktivt behandlede gruppe end i placebogruppen (i artiklen suppleres med en såkadt "post-hoc"analyse af disse forværringer, hvor man ser på sværhedsgraden af dem, men sådanne analyser skalman tolke med den allerstørste varsomhed). Livskvaliteten blev lidt forværret i begge grupper, oglidt mere i placebogruppen, det var dog kun med 1.5 i den aktive gruppe og 2.4 i placebogruppen påen skala, der går fra 0 til 100 (5), og ændringerne er derfor helt marginale. Ingen af disse forskellevar statistisk signifikante.

Der blev beskrevet "serious adverse events" (alvorlige begivenheder) hos 9 patienter i den aktivegruppe og 15 i placebogruppen. De fleste af disse begivenheder (9) kan dog ikke tilskrivesbehandlingerne, f.eks. udvikler man ikke brystkræft eller slidgigt af at blive behandlet med placebo.Der var ingen oplysninger om forfatternes eventuelle interessekonflikter i artiklen. Vedrørende dettehenvises der i manuskriptet til andre indsendte formularer. Som nævnt var der medforfattere frafirmaet, og under taksigelser står der "Editorial assistance was provided by M. Kenig at PAREXELand was supported by Talecris Biotherapeutics, Inc.". En sådan formulering er sædvanligvis enforskønnende omskrivelse af, at den statistiske analyse af data og udarbejdelsen af manuskriptetblev udført af personer ansat i et kommercielt firma, og at de læger, der er medforfattere, har megetringe indflydelse på artiklens udforming (10-12). Det faktum, at man bruger handelsnavnetProlastin� i den videnskabelige artikel, understreger denne kommercielle binding. I artikler, dermeddeler resultaterne af videnskabelige forsøg, er det nemlig gængs standard at bruge stoffetsgeneriske navn, dvs. alfa-1-antitrypsin.Samlet vurdering af Dirksens to forsøgDet er en mangel ved begge forsøg, at hverken randomiserings- eller blindingsmetode er nøjerebeskrevet. Bortset fra dette ser forsøgene ud til at være velgennemførte.I den aktivt behandlede gruppe var der signifikant forværring af emfysemet målt med CT-scanning ibegge forsøg i forhold til udgangsniveauet. Ifølge forskerne selv (5,8) tyder dette på, atbehandlingen ikke kan standse forværringen af lungefunktionsnedsættelsen. Forskerne harimidlertid undladt at gøre opmærksom på, at der heller ikke er holdepunkter for, at behandlingenkan forhale forværringen af lungefunktionsnedsættelsen, se min meta-analyse i næste afsnit.Meta-analyse af Dirksens to forsøgEn meta-analyse (samlet analyse) af CT-scanningerne fra begge forsøg er beskrevet i etforedragsabstract (7). Meta-analysen viser, at der med alle 4 metoder er signifikante forskellemellem aktiv behandling og placebo.Denne måde at lave meta-analyse på, hvor man udvælger et enkelt effektmål blandt flere i kliniskeforsøg, kan ikke anbefales. Det er ligesom med politiske meningsmålinger: Risikoen for, at man vilvælge den, der tilfældigvis er faldet bedst ud, er alt for stor. I dette tilfælde er det særligtproblematisk, at man ikke har meta-analyseret FEV1 og karbonmonoxid-diffusion, idet dissemålinger i begge forsøg viste dårligere effekt med aktiv behandling end med placebo. Jeg har derforlavet disse to analyser med Cochrane-samarbejdets software, Review Manager (13):Comparison:Outcome:Studyor sub-categoryDirksen 1999Dirksen 2008alfa-1-antitrypsin compared with placeboFEV1ProlastinMean (SD)-78.90(63.50)-43.00(60.10)PlaceboMean (SD)-59.10(63.00)-23.00(60.90)WMD (fixed)95% CIWeight%39.9660.04100.00WMD (fixed)95% CI-19.80 [-52.93, 13.33]-20.00 [-47.03, 7.03]-19.92 [-40.86, 1.02]

Målt som FEV1, ser aktiv behandling ud til at have en skadelig virkning på lungefunktionen (P =0.06). Det er uden betydning, at P = 0.06, og ikke f.eks. 0.04, idet begge P-værdier peger på, at derer god evidens for, at aktiv behandling har en skadelig virkning på lungefunktionen, målt somFEV1. For karbonmonoxid-diffusion var der også en tendens til en skadelig effekt, men den varikke signifikant (P = 0.31).Lungefunktionen, målt som CT-scanningstæthed og FEV1, påvirkes derfor i modsat retning afbehandlingen. Disse resultater giver ikke holdepunkter for, at behandling med alfa-1-antitrypsinskulle være gavnlig. Det må derfor også konstateres, at den selektive rapportering af kun det enelungefunktionsmål i et foredragsabstract (7) giver et misvisende indtryk af behandlingen.Ikke-randomiserede studierSådanne studier er omtalt i den canadiske MTV-rapport (2,3). Jeg har ikke set på dem, fordi ikke-randomiserede studier (ofte kaldt observationelle studier, herunder cohorte-studier) er alt forupålidelige, når man skal vurdere, om en behandling virker (14,15). De kan kun bruges somdokumentation for en gavnlig effekt, hvis effekten er så stor, at man med rimelighed kan udelukke,at hele effekten kunne skyldes bias (skævheder i materialet). Denne situation foreligger slet ikke foralfa-1-antitrypsin. Derfor tages der også kraftigt forbehold overfor disse studier i den canadiskeMTV-rapport (2,3). Dirksen har også betydelige forbehold, idet han anfører, at forskellene i dissestudier kan skyldes, at grupperne ikke er sammenlignelige (5).Som eksempel på usammenlignelige grupper kan nævnes, at observationelle studier havde vist, athormonbehandling efter klimakteriet kunne nedsætte risikoen for hjertesygdom med 50% (16).Dette var i høj grad medvirkende til den store udbredelse, disse præparater fik. Senere fik man lavetet stort randomiserede forsøg, og det viste det modsatte, at hormoner tværtimod øger risikoen forhjertesygdom (17).Økonomiske vurderingerForsøg på at beregne, hvad det koster at opnå en klinisk forbedring, f.eks. et ekstra kvalitetsjusteretleveår, er ikke særligt relevante, når man ikke ved, om behandlingen gavner patienterne. Jeg harderfor, i modsætning til den kanadiske MTV-rapport (2), ikke set nærmere på disse analyser.Materiale sendt fra speciallæge Lars Frølund til ministeren 3. majSundhedsudvalget har bedt mig se på dette. Mine kommentarer er i kursiv.Frølund henviser til Professor James Stoller, der "anerkendes af de fremmeste specialister påområdet, som den i verdenen, der ved mest om alfa-1 antitrypsinmangel og behandlingen af dennesygdom". Ifølge Frølund mener Stoller, at disse patienter bør behandles, "indtil vi har studier, somspecifikt viser, at behandlingen ikke virker", eller indtil en anden specifik behandling kan tilbydes.

Frølund omtaler Professor Ronald Dahl, som i egenskab af formand for Dansk LungemedicinskSelskab er kontaktperson på den pressemeddelelse, som selskabet udsendte den 12. april 2008(www.lungemedicin.dk), efter at have fået fået information fra Dirksen om det upublicerede forsøg.Pressemeddelelsen konkluderer, at der ikke er tilstrækkelig evidens for en klinisk betydningsfuldeffekt af Prolastin. Frølund anfører hertil, at bestyrelsens viden på området er utilstrækkelig.Frølund synes at acceptere begrebet "eminence-based medicine", som betyder, at den, der harstørst anseelse, har ret. I modsætning hertil bygger det moderne sundhedsvæsen på "evidence-based medicine", hvor man kritisk vurderer den mest pålidelige videnskabelige dokumentation.Videnskabelige undersøgelser har endda vist, at dem, der er specialister på et område er dårligeretil at vurdere den videnskabelige dokumentation objektivt end eksperter i forskningsmetodologi(18). Det er derfor ikke relevant for sagen, hvor lidt eller hvor meget erfaring bestyrelsen i DanskLungemedicinsk Selskab har om emnet, da man må formode, der sidder folk i bestyrelsen, som er istand til at vurdere litteraturen.Man kan ikke bygge et sundhedsvæsen på den ide, at man skal behandle patienter medudokumenterede behandlinger, "indtil vi har studier, som specifikt viser, at behandlingen ikkevirker". I videnskabsteoretisk forstand er det umuligt at bevise at noget ikke virker. Selv om manundersøger millioner af patienter i randomiserede forsøg, kunne der jo være en minimal effekt, manhavde overset. Derfor er fremgangsmåden den omvendte. Først må vi undersøge, om en behandlingvirker, før vi eventuelt tager den i brug. Dette er da også det krav, der gælder for godkendelse aflægemidler. Dernæst må vi forholde os til skadevirkningerne. Ingen behandling er udenskadevirkninger, og da alfa-1-antitrypsin fremstilles af humant plasma fra bloddonorer, er derrisiko for alvorlige skadevirkninger. Ved klinisk brug af alfa-1-antitrypsin er der rapporteretalvorlige reaktioner hos 1% af de behandlede (åndenød, forværring af alvorlig hjertesvigt ogalvorlige allergiske reaktioner (2)), og Stoller omtaler 720 reaktioner hos 174 patienter ud af 747,han har fulgt; 72.4% af reaktionerne var moderate, og 8.8% var svære (21). Jeg har endviderepåvist ovenfor, at alfa-1-antitrypsin har en skadelig effekt på lungefunktionen, målt som FEV1 .Førlund henviser til registerstudier i USA og Tyskland, og mener, at der er data, som støtterantagelsen om, at substitutionsbehandling mindsker frekvensen af lungeinfektioner, og dermedrisiko for hospitalsindlæggelser, intensiv respiratorbehandling, forbrug af antibiotika,steroidbehandling og død.Som anført ovenfor kan registerundersøgelser ikke anvendes til at dokumentere en positiv effekt afalfa-1-antitrypsin.Frølund anfører, at der er tale om en sjælden sygdom og få patienter, og at de store dobbeltblindeplacebokontrollerede undersøgelser, som Sundhedsstyrelsen til stadighed efterlyser, ikke kangennemføres, og henviser til, at der med Dirksens resultater er opnået "sikker signifikans forvirkningen af Prolastin".Det er ikke rigtigt, at de randomiserede forsøg, vi mangler, ikke kan gennemføres. Argumentet om,at sygdommen er sjælden, holder ikke. Alene i Danmark er der ca. 2.500 personer med alfa-1-antitrypsin-mangel, hvoraf de 500 er diagnosticeret (3). Til sammenligning er der 435diagnosticerede patienter i Danmark med cystisk fibrose, som også er en sjælden arvelig sygdom.Men for denne sygdom er der for nylig gennemført to store vaccineforsøg, med deltagelse af hhv.483 (19) og 476 patienter (20), på trods af, at kun et mindretal af patienterne kunne indgå i

forsøgene. Ved at lave multinationale forsøg ville man kunne opnå den viden, der er nødvendig forat vurdere, om behandling med alfa-1-antitrypsin eventuelt kunne være nyttig til visse patienter, ogom udgifterne ville være rimelige i forhold til de opnåede effekter. Efter min opfattelse burdemyndighederne have stillet krav om, at der blev gennemført sådanne forsøg, før de havde tagetstilling til, om præparaterne skulle godkendes.Som anført ovenfor giver effekten på CT-scanningsresultaterne et misvisende indtryk afbehandlingen. Vi ved ikke, om patienterne har gavn af behandlingen.Frølund finder det "fuldstændig ubegribeligt", at nogle kolleger fortsat aktivt er med til at forholdealfa-1-patienterne den eneste specifikke behandling, der kan tilbydes på nuværende tidspunkt, ogundrer sig over, hvad der er deres motiv. Og han mener, at ministeren ikke er blevet korrekt ogloyalt informeret og rådgivet i denne sag.Vedrørende korrekt og loyal information og rådgivning er det relevant at spørge, om der er nogen,der har informeret ministeren om, at behandlingen er skadelig, målt som FEV1? Det forekommer iøvrigt ikke loyalt at lægge pres på politikere på baggrund af upublicerede resultater, somforskerverdenen ikke har haft mulighed for at granske i detaljer og diskutere indbyrdes. Dette er eren højst usædvanlig fremgangsmåde, som ikke i overensstemmelse med god akademisk praksis, ogsom giver stor risiko for at skabe forvirring og rådvildhed.De to artikler, Frølund vedlagde sit brev til ministeren ændrer ikke på den kendsgerning, at visavner dokumentation for en gavnlig effekt af alfa-1-antitrypsin. Det drejer sig dels om en "expertopinion" (21) og dels om nogle korrelationer mellem risiko for død og status for lungefunktionen,målt på forskellig måde (22). Det fremgår af forfattervejledningen til Expert Opinion, at tidsskriftetretter sig mod forskere og managers i medicinalindustrien og andre "regulatory and marketingdecision makers involved in healthcare provision". Det fremgår af selve artiklen (21), at Stoller,hvis råd Frølund opfordrer ministeren til at følge, har omfattende interessekonflikter i relation tilhans anbefalinger af behandling med alfa-1-antitrypsin: "J Stoller has received consultant andspeaker’s fees from Talecris Biotherapeutics, Inc. and Speaker’s fees from Baxter Healthcare, Inc.,Grifols and CSL-Behring". Alle disse 3 firmaer fremstiller, sælger, eller forsker i, alfa-1-antitrypsin. Endvidere har Stoller siddet i Advisory Board for Talecris vedrørende strategier for atuddanne klinikere om alfa-1-antitrypsin-mangel, givet "grand rounds presentations" sponsoret afZLB Behring, Talecris og Baxter (23), og været videnskabelig konsulent for Baxter, ZLB Behring,and Bayer (24) .Øvrige økonomiske interessekonflikterDirksen har været medlem af bestyrelsen for Alpha-1 Foundation, har deltaget i rejser og mødersponsoreret af Bayer og Talecris, har modtaget mødehonorar af Baxter (25), og er medforfatter påflere projekter, som har modtaget økonomisk støtte fra firmaer der fremstiller, sælger, eller forskeri, alfa-1-antitrypsin, bla. Alpha-1 Foundation (som modtager støtte fra flere af disse firmaer (26))og Aventis Behring (som blev fusioneret i firmaet ZLB Behring (27)).Frølund har oprettet et privathospital, hvor han behandler to patienter med alfa-1-antitrypsin (28).

LægemiddelstyrelsenLægemiddelstyrelsen har i brev fra 10. april 2006 til Indenrigs- og Sundhedsministeren anført, atdet er godtgjort, at behandling med alfa-1-antitrypsin kan nedsætte tabet af lungefunktion ogreducere dødeligheden. Jeg har ikke kunnet finde pålidelig dokumentation for disse påstande, ogikke engang Stoller mener, at det er vist, at dødeligheden kan reduceres (han skriver i 2008: "couldreduce infection rates, might enhance survival" (21), altså hypotetiske formuleringer). Derfor badjeg den 25. april overlæge Steffen Tirstrup fra Lægemiddelstyrelsen, som havde afsendt brevet, omkopi af den dokumentation, som Lægemiddelstyrelsen havde lagt til grund for disse vurderinger.Den 28. april informerede Tirstrup mig om, at han nok blev nødt til at behandle min henvendelsesom en ansøgning om aktindsigt, med mindre der var særlige regler for eksterne rådgivere forSundhedsudvalget. Jeg forklarede derfor den 28. april:"Det kræver næppe aktindsigt at blive informeret om, hvilke referencer, det drejer sig om, da jegikke beder om nogen assessments (men jeg vil da gerne se dem begge to, hvis I kan tillade dette).Hvis Lægemiddelstyrelsen har kendskab til upublicerede randomiserede forsøg, der har påvist enreduktion af dødeligheden, vil jeg gerne vide dette. Det er dog ikke sandsynligt, idet sådannepositive forsøg utvivlsomt var blevet publiceret meget hurtigt".Jeg har ikke fået svar fra Lægemiddelstyrelsen.KonklusionKonklusionen er efter min opfattelse meget klar. Der er ikke grundlag for at bruge behandlingen.Resultaterne af de to randomiserede forsøg viser både en gavnlig og en skadelig virkning pålungefunktionen, og der mangler data om virkninger, der er relevante for patienterne, f.eks.symtomer, livskvalitet, akutte forværringer, infektioner og overlevelse. Hvis der havde været laveten Cochrane-oversigt over denne behandling, ville konklusionen utvivlsomt have været, at der varbehov for større randomiserede forsøg med relevante effektmål før man kunne tage stilling til, ombehandlingen havde nogen værdi. Dirksens upublicerede forsøg er i øvrigt beskrevet påclinicaltrials.gov, og det fremgår heraf, at det er et eksploratorisk studie, hvis formål er at indsamleinformation om mulige kliniske effektmål, der kunne bruges i et efterfølgende placebo-kontrolleretforsøg. Denne beskrivelse tyder på, at også Dirksen og firmaet har ment, at Dirksens to forsøg ikkeer tilstrækkelige.Ikke-randomiserede studier (f.eks. kohorte-studier) kan i sjældne tilfælde være tilstrækkeligtgrundlag for at indføre nye behandlinger. Da der er vigtige fejlkilder i sådanne studier, forudsætterdet imidlertid, at den gavnlige effekt er så stor, at det ikke er rimeligt at antage, at fejlkilderne alenekan forklare effekten. Der er slet ikke tale om, at kohorte-studier af alfa-1-antitrypsin har vist såstore effekter, at denne situation foreligger.Mere generelt kan det anføres, at hvis vi indførte nye behandlinger på et grundlag, der svarer til det,som foreligger for alfa-1-antitrypsin, ville der være i hundredevis af mulige kandidater alene påkræftområdet. Det ville skabe kaos i sundhedsvæsenet, idet det ville være umuligt for læger ogpatienter at vurdere, hvilke behandlinger, det ville være mest fornuftigt at vælge, eller om manskulle afstå fra at behandle. Emfysem udvikler sig langsomt, og har en langt bedre prognose endmange kræftsygdomme. Dette rejser spørgsmålet, om det er hensigtsmæssigt, atlægemiddelmyndighederne i flere lande har anvendt andre kriterier overfor godkendelse af alfa-1-antitrypsin, end de sædvanligvis anvender overfor lægemidler.

Referencer1. Shah P, Ohlsson A. Alpha-1 proteinase inhibitor (a1PI) for preventing chronic lung disease in preterminfants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD002775.2. Chen S, Farahati F, Marciniuk D, Mayers I, Boudreau R, Keating T. Humanα1-proteinaseinhibitor for patients withα1-antitrypsindeficiency [Technology report no 74]. Ottawa: CanadianAgency for Drugs and Technologies in Health; 2007.3. Dahl R, Rasmussen SR. Alfa-1 antitrypsin-mangel – en Kommenteret Udenlandsk MedicinskTeknologivurdering. København: Sundhedsstyrelsen, Enhed for Medicinsk Teknologivurdering, 2008.Kommenteret Udenlandsk Medicinsk Teknologivurdering 2008; 1(1).4. ClinicalTrials.gov. Zemaira in Subjects With Emphysema Due to Alpha1-Proteinase Inhibitor (API)Deficiency. Identifier: NCT00261833.5. Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DCS, Ulrik CS, Skovgaard LT, Kok-Jensen A,Rudolphus A, Seersholm N, Vrooman HA, Reiber JHC, Hansen NC, Heckscher T, Viskum K, Stolk J. Arandomized clinical trial ofα1-antitrypsinaugmentation therapy. Am J Respir Crit Care Med1999;160(5):1468-72.6. Dirksen A, Stockley RA, Piitulainen E, Shaker S, Deng C, Parr D, Wencker M. Randomized Placebo-Controlled Trial of Alpha-1 Antitrypsin (AAT) Augmentation Therapy With Prolastin�.Foredragsabstract til det årlige amerikanske lungemedicinske møde i maj 2008.7. Stockley RA, Deng C, Piitulainen E, Parr D, Shaker S, Wencker M, Stolk J, Stoel BC, Dirksen A.Therapeutic Efficacy of Alpha-1 Antitrypsin (AAT) Augmentation Therapy on the Loss of Lung Tissue: AnIntegrated Analysis. Foredragsabstract til det årlige amerikanske lungemedicinske møde i maj 2008.8. Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. A Randomized Studyof Augmentation Therapy in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Using Computed Tomography Densitometry.Upubliceret manuskript.9. Supplementary Information (til det upublicerede manuskript i reference 8).10. Gøtzsche PC, Hróbjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan A-W. Constraints onpublication rights in industry-initiated clinical trials. JAMA 2006;295:1645-6.11. Gøtzsche PC, Hróbjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan AW. Ghost authorship inindustry-initiated randomised trials. PLoS Med 2007; 4(1):e19.12. Ross JS, Hill KP, Egilman DS, Krumholz HM.Guest authorship and ghostwriting in publications relatedto rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA 2008;299:1800-12.13. Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.0. Copenhagen: The Nordic CochraneCentre, The Cochrane Collaboration, 2008.14. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version5.0.0 [updated February 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available from www.cochrane-handbook.org.

15. Deeks JJ. Systematic reviews evaluating effects of health care interventions: issues of synthesis and bias(PhD thesis). Birmingham: University of Birmingham, 2007.16. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitativeassessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991; 20(1):47-63.17. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RLet al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthypostmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial.JAMA 2002; 288:321-33.18. Oxman AD, Guyatt GH. The science of reviewing research. Warren KS, Mosteller F, eds. Doing moregood than harm: the evaluation of health care interventions. Vol. 703. New York: New York Acadamy ofSciences, 1993:125-33.19. Döring G, Meisner C, Stern M; for the Flagella Vaccine Trial Study Group. A double-blind randomizedplacebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients.Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:11020-5.20. Press release. Crucell announces suspension of Aerugen(R) clinical development.http://cws.huginonline.com/C/132631/PR/200607/1064252_5.html (accessed 19 Dec 2007).21. Heresi GA, Stoller JK. Augmentation therapy in a -1 antitrypsin deficiency. Expert Opin Biol Ther2008;8(4):515-26.22. Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. Predictors of mortality in a1-antitrypsin deficiency.Thorax 2003;58:1020–6.23. Demeo DL, Campbell EJ, Barker AF, Brantly ML, Eden E, McElvaney NG, Rennard SI, Sandhaus RA,Stocks JM, Stoller JK, Strange C, Turino G, Silverman EK. IL10 polymorphisms are associated with airflowobstruction in severe alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Cell Mol Biol 2008;38(1):114-20.24. Stoller JK, Aboussouan LS. Seminar: Alpha-1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005;365:2225-36.25. Seersholm N, Dirksen A, Hansen NCG, Harving H og Dansk Lungemedicinsk Selskab. Retningslinjerfor erstatningsbehandling til patienter med alfa-1-antitrypsinmangel. 12. marts 2007http://www.lungemedicin.dk/guidelines/alfa1erstat.pdf (set 9. maj 2008).26. http://www.alphaone.org/ (set 9. maj 2008).27. http://www.cslbehring.com/s1/cs/enco/1154398192290/content/1154398189443/content.htm (set 9. maj2008).28. Boysen M. »De andre læger synes, vi er lidt mærkelige«. Dagens Medicin. 18. april 2008.