Grundnotat  til  Folketingets  Europaudvalg  om  forslag  til  kom- missionsbeslutning  om  markedsføring  i  henhold  til  artikel  31  i Europa-Parlamentets  og  Rådets  direktiv  2001/83/EF  af  de  h u- manmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof "paroxetin" – revised opinion Resumé En vedtagelse af det foreliggende forslag vil indebære, at markedsføring  s- til  ladelsen  til  lægemidler  som  indeholder  paroxetin  opretholdes,  idet  der foretages visse ændringer i lægemidlernes produktresumé. En vedtagelse af forslaget vil indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør forslaget en forbedring af sundhedsbeskyttelse  s- niveauet i Danmark. 1. Indledning Kommissionens forslag (EMEA/H/ 31-558) Revised opinion til den ovenfor nævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 19. januar 2005. Forslaget  har  som  retsgrundlag  artikel  10,  stk.  2,  i  Rådets  forordning 726/2004  om  fastlæggelse  af  fællesskabsprocedurer  for  godkendelse  og overvågning  af  human -  og  veterinærmedicinske  lægemidler  og  om  opre t- telse af et europæisk lægemiddelagentur. Forslaget  behandles  i  skriftlig  procedure,  og  Kommissionen  har  oplyst,  at medlemsstaternes  stillingtagen  til  forslaget  skal  være  formanden  for  for- skriftskomitéen i hænde senest den 19. februar 2005. Der  er  allerede  udstedt  nationale  markedsføringstilladelser  til  læg  emidler indeholdende paroxetin i samtlige 25 medlemsstater. Artikel  31  i  direktiv  2001/83/EF  kan  i  særlige  tilfælde  anvendes  af  me d- lemsstaterne,  Kommissionen  eller  indehaveren  af  en  markedsføringstill a- delse, såf remt en sag har interesse for Fællesskabet. Spørgsmålet indbri   n- ges  for  agenturets  ekspertudvalg  CPMP  (Committee  for  Medicinal  Pro- ducts) for at få det behandlet med en begrundet udtalelse efter proced uren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om, hvorvi  dt en markedsføringstill a- delse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddr  ages. Den  13.  juni  2003  anmodede  Storbritannien  og  Nordirland  CPMP  om  at fremsætte  en  udtalelse  om,  hvorvidt  lægemidler  indeholdende  paroxetin burde  opretholdes,  ændres,  suspenderes  eller  inddrages.  De  specifikke spørgsmål  vedrørte  abstinensreaktioner  i  forbindelse  med  ophør  af  b e- handling med paroxetin samt en signifikant øget risiko for emotionel labil i- tet,  selvdestruktiv  adfærd,  fjendtlig  adfærd  og  selvmordsa dfærd  hos  børn og  unge,  som  blev  behandlet  med  paroxetin  i  kliniske  forsøg.  Desuden kunne der ikke påvises en effekt af paroxetin i denne population. Som følge af disse data har Storbritannien kontraindiceret brugen af paroxetin til børn i alderen 18 år og derunder.

2 CPMP afgav en udtalelse den 22. april 2004. I løbet af beslutningsproce s- sen  meddelte  Det  Forenede  Kongerige  Europa-Kommissionen,  at  tre  nye undersøgelser  med  direkte  relevans  for  dette  spørgsmål  var  tilgængelige. Kommissionen  anmodede  efter  et  møde  i  det  ståend  e  udvalg  CHMP (Committe for Medicinal Products for Human Use – Udvalget for Humanlæ- gemidler – som erstatter CPMP) om at gennemgå de nye tilgængelige o p- lysninger. Indholdet af såvel C PMP’s udtalelse af 22. april 2004 som udta- lelse vedr. de tre supplerende undersøgelser er nærmere beskrevet i afsnit 2 i dette notat. Kommissionen  træffer  afgørelse  om  godkendelse  eller  nægtelse  af  god  - kendelse  af  udstedelse  af  en  markedsføringstilladelse  efter  fo rvaltnings- proceduren i Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Læ gemidler. Kom- missionen  vedtager  de  foreslåede  foranstaltninger,  der  straks  finder  an - vendelse. Opnås der ikke kvalificeret flertal i u dvalget, forelægger Kommis- sionen  sin  beslutning  for  Rådet.  Kommi ssionen  kan  i  så  fald  udsætte  an - vendelsen af de foranstaltninger, den har vedtaget, i 1 måned. Rådet kan med kvalificeret flertal træffe anden afgørelse inden for 1 måned. Har R  å- det ikke inden for fristen på 1 måned truffet en anden afgørelse, gennemf   ø- rer Kommissionen sin beslutning. 2. Forslagets formål og  indhold Vedtagelse  af  Kommissionens  forslag  til  beslutning  indebærer,  at  de  25 medlemslande, heriblandt Danmark, som er omfattet af artikel 31 procedu- ren, efterkommer denne beslutning senest 30 dage efter meddelelsen her- af. De underretter straks Kommissionen og CHMP herom. Kort beskrivelse af proceduren og CPMP’s udtalelse af 22. april 2004 Paroxetin er et antidepressivum af klassen SSRI (selective serotonin reup- take  inhibitor),  som  fik  en  markedsføringstilladelse  i  1990  under  navnene Seroxat® (i de fles  te EU-lande) og Paxil® (i USA). Der er siden givet ma  r- kedsføringstilladelse til et stort antal generiske produkter indeholdende p a- roxetin. Paroxetin  bruges først  og fremmest til  behandling  af  moderat til  svær  d  e- pression, men  er  også godkendt  til  andre  psy kiatriske  lidelser  som  panik- angst,  obsessiv-kompulsiv  tilstand,  socialfobi,  generaliseret  angstsyndrom og posttraumatisk stress-syndrom. CPMP foretog først en vurdering af virkningen af paroxetin på de godken  d- te  indikationer  og  konkluderede,  at  paroxetin  er  effektiv  til  behandling  af ovennævnte psykiatriske lidelser. Der var enighed om, at der er behov for at informere om, at langtidseffekten er bedst belyst ved depression, panik- angst og obsessiv-kompulsiv tilstand, mens langtidseffekten ved socialfobi, generaliseret  angstsyndrom  og  posttraumatisk  stress-syndrom  ikke  er  til- strække ligt dokumenteret. På  nuværende  tidspunkt  er  paroxetin  ikke  godkendt  til  brug  hos  børn  og unge i nogen EU-medlemsstat. På baggrund af de data, der foreligger, ko n- kluderede CPMP, at virkning ikke er blevet påvist hos børn og unge med

3 med  depression.  Der  er  utilstrækkelig  evidens  vedrørende  virkning  til  b  e- handling af panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand. CPMP  vurderede  herefter  doseringsafsnittet  og  anbefalede  visse  mindre justeringer mht. til den maksimale dosis af paroxetin. Mht.  paroxetins  sikkerhed konkluderede  CPMP,  at  der  er  en mulighed for øget risiko for selvmordsadfærd hos unge voksne (18  -29 år), selv om den øgede risiko ikke er statistisk signifikant. Dette fænomen er ik  ke påvist i de ældre aldersgrupper. I den pædiatriske population (7-17 år) er forholdene anderledes. Foreko m- sten af mulige selvmordsrelaterede hændelser og selvdestruktiv adfærd er 2-3 gange højere under behandling med paroxetin sammenlignet med pl a- cebo, og hændelser med fjendtlig adfærd optræder 6 gange hyppigere med paroxetin end med placebo. CPMP besluttede derfor, at der bør indføres en bemærkning  i  produktresumeets  afsnit  om  særlige  advarsler  og  forsigti g- hedsregler, der anbefaler, at paroxetin ikke bø r anvendes til børn og unge, og at bivirkningsafsnittet udvides med erfaringerne fra de pædiatriske klin i- ske forsøg. Det  har  længe  været  kendt,  at  brat  ophør  med  paroxetin  og  andre  SSRI kan  udløse  abstinenssymptomer  (eng.   discontinuation  symptoms).    Disse symptomer  består  især  af  søvnforstyrrelser,  svimme   lhed,  ængstelse  og hovedpine. Der kan også forekomme agitation, emotionel labilitet, irritabil i- tet, kvalme og diarre. Oftest er disse symptomer milde til moderate og for- bigående.  Hos  nogle  patienter  kan  s ymptomerne  være  mere  udtalte  og vare i længere tid. Der fandtes dog ikke tegn til afhængighed af paroxetin. CPMP besluttede, at produktresumeet bør tilføjes en vejledning om nedti  t- rering af dosis, når behandlingen skal afsluttes, såvel som en advarsel om og en beskrivelse af abstinenssymptomerne. CPMP  besluttede  også,  at  produktresumeet  skal  beskrive  de  sym ptomer hos spædbørn, der kan forekomme, når mødrene     har taget paroxetin i den sidste del af graviditeten. Endelig  skal  bivirkningen  akatisi  (indre  uro,  bevægetrang)  indføjes  i  det relevante afsnit i produktresuméet. Sammenfattende konkluderede CPMP, at forholdet mellem fordele og risici ved brugen af paroxetin til de godkendte indikationer er positivt, og at mar- kedsføringstilladelserne bør oprethold  es, når produkti nformationen ændres som beskrevet ovenfor. Som  betingelser for  markedsføringstilladelserne  bør  medlemsstaterne  si  k- re,  1)  at  relevante  lægemiddelformer/styrker  bliver gjort  tilgæ ngelige mhp. at muliggøre op - og nedtitrering af doseringen som beskrevet i det revide- rede produktresumé, 2) at periodiske sikkerhedsindberetninger skal tilse n- des  referencemedlemsstaterne  og/eller  de  nationale  kompetente  myndig- heder hver 6. måned i de næste 2 år.

4 CHMP’s udtalelse i forbindelse med vurdering af supplerende materia- le CHMP gennemgik de tre supplerende undersøgelser, som alle er baseret på data fra den engelske GPRD -database (General Practice Research Da- tabase).  Undersøgelserne  så  på  risikoen  for  selvmord   struende  adfærd (herunder  gennemførte  selvmord,   selvmordsforsøg  og  selvmordstanker) forbundet med anvendelsen af forskellige antidepressiva. Hos voksne viste ingen af de tre undersøgelser nogen betydelig forskel med hensyn til risiko for selvmordstruende adfærd blandt patienter, der modtog forskellige  anti- depressiva. Blandt børn og unge blev der, på trods af at der ikke blev ko  n- stateret  tilfælde  med  gennemført  selvmord,  observeret  en  øget  risiko  for selvmorderisk  og  selvskadende  adfærd  hos  patienter,  der  tog  SSRI  sam- menlignet  med  de,  der  tog  tricykliske  antidepressiva,  samt  hos  patienter, der tog paroxetin, sammenlignet med de, der tog andre SSRI-præparater. Undersøgelser ne  viste  ikke  nogen  statistisk  betydelig  stigning  af  selv- mordsrelaterede hændelser og selvsk adende adfærd hos yngre voksne. CHMP  konkluderede,  at  disse  supplerende  oplysninger  ikke  giver  anled- ning til at ændre den ovenfor anførte udtalelse af 22. april 2004. 3. Nærhedsprincippet Der  er  tale  om  en  gennemførelsesforanstaltning  for  en  allerede  ve dtagen retsakt.  Overvejelser om nærhedsprincippet er derfor ikke relevante. 4. Udtalelser Europa-Parlamentet skal ikke udtale sig om forslaget. 5. Forslagets konsekvenser for Danmark Lægemidler  til  behandling  af  depression  og  forskellige  angsttilstande  af klassen SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor), som kom på mark e- det sidst i 1980’erne og begyndelsen af 1990’erne, har i de senere år haft offentlighedens interesse pga. mistanke om tilvænning og abstinenssym p- tomer. To TV-udsendelser i BBC’s Panorama har fokuseret dels på denne problemstilling dels på risikoen for sel vmordsadfærd under behandling med paroxetin.  CPMP  har  ved  flere  lejligheder  vurderet  risikoen  for  tilvæ nning og  er  hver  gang  kommet  til  den  konklusion,  at  tilvænning  i  traditionel  fo r- stand, som det kendes fra opioider og benzodiazepiner, ikke ses ved SSRI. Forslaget  ændrer  ikke  på  den ne  konklusion.  Derimod  ønsker  CPMP  at præcisere, at abstinenssymptomer forekommer, og at langsom udtrapning af behandlingen kan mindske generne. Øget risiko for selvmord er en integreret del af sygdommen alvorlig depres- sion, og det har længe været beskrevet i den psykiatriske litteratur, at pat i- enter  med  depression  ofte  realiserer  deres  selvmord,  når  behandlere  og familie mener, at de pågældende er i bedring. Det vil derfor altid kunne di s- kuteres, om paroxetin og andre SSRI-præparater giver en højere risiko for selvmord  end  andre  behandlinger  af  depression,  hvilket  bl.a.  Food  and Drug  Administration  (FDA)  har  taget konsekvensen  af  ved  at  advare mod

5 øget selvmordsadfærd for både SSRI og samtli   ge andre lægemidler til be- handling af depression hos børn og unge. Forslaget medfører, at lægemi   d- ler indeholdende paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at man skal  overvåge  unge  voksne  nøje,  idet  risikoen  for  selvmord  i  den  alder  s- klasse synes at være højere.  Det skal her nævnes, at lægemidler indeho  l- dende paroxetin i Danmark aldrig har været godkendt til brug hos børn og unge under 18 år. Forslaget gælder kun paroxetin, men der er ingen tvivl om, at der er tale om en  klasseeffekt,  hvilket  medfører,  at  både  Europa  -Kommissionen  og  de nationale  kompetente  myndigheder  senere  må  vurdere  samtlige  andre SSRI og beslægtede lægemidler i lyset af den nyeste viden.   Paroxetin og andre SSRI må fortsat vurderes som effektive lægemi dler til de godkendte indikationer, og i den sammenhæng udgør forslaget en fo  r- bedring af sundhedsbeskyttelsen. Det  er  Lægemiddelstyrelsens  vurdering,  at  de  pågældende  lægemidler fortsat fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikker- hed  og  kvalitet.  Det  er  Lægemiddelstyrelsens  opfattelse,  at  markedsføri  n- gen  af  de  pågældende  lægemidler  kan  indebære  b  ehandlingsmæssige fordele. Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser. En vedtagelse af Kommissionens forslag vil ikke kræve  dansk lovgivning. 6. Høring Ansøgninger  om  markedsføringstilladelser  til  lægemidler  foreligger  Læg   e- middelstyrelsen  ikke  for  andre  myndigheder  eller  organisationer,  da  disse sager  med  ledsagende  dokumentationsmateriale  indeholder  oplysninger om forretningshemmeligheder af sensitiv karakter. 7. Forhandlingssituationen Forslaget  har  været  behandlet  i  ekspertudvalgene  CPMP  og  CHMP,  som med  enstemmighed  har  kunnet  anbefale  markedsføringen  af  lægemidler indeholdende  paroxetin  med  de  nævnte  ændringer  af  produktinformati o- nen. Forslaget har ikke været drøftet i EU  -regi efter behandlingen i CHMP, hvor- for forhandlingssituationen er uafklaret. 8. Dansk holdning Lægemiddelstyrelsen har vurderet, at de pågældende lægemid  ler nu fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvali- tet. Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at fornyet markedsføring af de pågældende lægemid  ler kan indebære behandlingsmæssige fordele.

6 I den sammenhæng udgør markedsføringen af de pågældende lægemi dler en forbedring af sundhedsbeskyttelsesniveauet i Danmark. 9. Regeringens foreløbige generelle holdning Regeringen kan støtte forslaget. 10. Generelle forventninger til andre landes holdninger Det  forventes,  at  hovedparten  af  de  øvrige  medlemsstater  kan  støtte  fo  r- slaget. 11. Tidligere forelæggelser for Folketingets Europaudvalg Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.