PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2014-15 (1. samling)
SUU Alm.del Bilag 278
Offentligt

ANALYSE AF RADS´ VEJLEDNING VEDRØRENDE

PROSTAGLANDINER TIL IGANGSÆTTELSE AF FØDSEL

Rapport |

Lektor Jette Aaroe Clausen, MHH, Ph.d.

[email protected];

Lektor Eva Rydahl, Cand.Scient San.

[email protected]

Jordemoderuddannelsen;Professionshøjskolen Metropol

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Tak til statistiker Ole Olsen for assistance med udarbejdelse af metaanalyse vedrørende kejsersnit

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Indhold

Analyse af RADS´ vejledning og baggrundsnotat vedrørende prostaglandiner til igangsættelse af fødsel.

Udgivet nov. 2014.............................................................................................................................................. 2

1.0 Indledning ................................................................................................................................................ 2

2.0 Det evidensbaserede grundlag for anbefalingerne ................................................................................. 3

2.1 Analysens konklusion om færre kejsersnit holder ikke ....................................................................... 4

2.2 Anvender Fagudvalget GRADE metoden som foreskrevet og holder evidensen? .............................. 5

2.3 Andre evidensproblematikker ............................................................................................................. 7

2. 4 Ingen evidens for ambulante hjemsendelser ..................................................................................... 9

3.0 Det legale grundlag for anvendelsen af Misoprostol ............................................................................ 10

4.0 Patientrettigheder ................................................................................................................................. 12

5.0 Udeladelser, fejl og optimistisk brug af kilder ....................................................................................... 14

6.0 Det særlige ved at anbefale magistrale/ikke godkendte lægemidler forbigås i notatet. ..................... 16

7.0 Behandlingsvejledningens konklusion................................................................................................... 17

8.0 Konklusion ............................................................................................................................................. 18

9.0 Referencer ............................................................................................................................................. 19

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Analyse af RADS´ vejledning og baggrundsnotat vedrørende

prostaglandiner til igangsættelse af fødsel. Udgivet nov. 2014

1.0 Indledning

Nedenstående analyse tager afsæt den behandlingsvejledning og det baggrundsnotat, RADS

udgav nov.2014 vedrørende prostaglandiner til igangsættelse af fødsler (1,2).

Fagudvalget, der har undersøgt prostaglandiner til igangsættelse af fødsler, har haft en

ikke

helt

sædvanlig opgave. Det er første gang at RADS har nedsat et Fagudvalg, der anbefaler et

ikke

godkendt

lægemiddel (Misoprostol) til

rutinemæssig

brug til en

stor brugergruppe

i en situation

hvor der findes et

godkendt

lægemiddel (Minprostin). Opgaven er særlig skelsættende, idet

brugergruppen for en stor del består af

raske gravide

kvinder.

27 %

af fødslerne i Danmark

igangsættes, heraf er hovedparten medicinsk igangsættelser (3). Vi skønner, at ca. 10.000 kvinder

og deres ufødte børn bliver medicinsk igangsat. Langt de fleste vil fremover få Misoprostol.

Det ikke godkendte lægemiddel hedder Angusta (Misoprostol). Offentligt tilgængelige oplysninger

om Angusta er yderst sparsomme, for ikke at sige ikke eksisterende. Der findes intet

produktresume, og offentligt tilgængelige databaser indeholder kun oplysninger om

godkendte

lægemidler. Den engelske ”oplysningsseddel” i Angustapakken lever ikke op til dansk standard, og

den er kun tilgængelig på de fødesteder, hvor Angusta anvendes. Potentielle brugere af Angusta

er dermed helt afhængige af den information, de får fra den enkelte sundhedsprofessionelle, og de

sundhedsprofessionelle er afhængige af den information, de kan få fra RADS.

Baggrundsnotatet fra RADS lader imidlertid mange spørgsmål stå ubesvarede hen. I

baggrundsnotatets indledning (afsnit 3.1) nævnes det kort at ”[..] igangsættelse af fødsler har været

et omdebatteret emne” og ” hyppigheden og de anvendte metoder har været genstand for

diskussion”. Den uindviede læser får ingen viden om debattens kontroversielle indhold. f.eks.

uddyber de ikke baggrunden for at importere et ikke godkendt lægemiddel fra Indien, der ikke er

registeret i noget Europæisk land.

Kammeradvokaten har i sin rapport om off-label medicin (2011) beskrevet en række krav til

anvendelsen af lægemidler udenfor godkendt indikation og dermed også indirekte kravene til den

analyse og vurdering, der skal foreligge, når ikke godkendte lægemidler tages i brug (4). Han

understreger, at ”Behandlingsvejledningen bør indeholde en beskrivelse af Fagudvalgets kendskab

til bivirkninger ved den konkrete anvendelse af lægemidlet uden for dets godkendte indikation, hvis

bivirkningerne adskiller sig fra de bivirkninger, der er beskrevet i lægemidlets produktresumé” (4).

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Til de magistrelt fremstillede lægemidler anvendes Cytotec, et lægemiddel godkendt til mavesår,

som basis for produktionen. Fagudvalget anvender

ikke

produktresumeet eller indlægssedlen til

Cytotec i deres baggrundsnotat. Den Amerikanske indlægsseddel til Cytotec, nævner en række

obstetriske bivirkninger og Pfizers sikkerhedsrapporter (PSUR) beskriver, at de fleste bivirkninger

til Cytotec er obstetriske, men Fagudvalget benytter

ikke

disse kilder. Angusta er ikke registeret i

Europa og der forligger

ikke

noget produktresume. Dette forholder Fagudvalget sig ikke til og de

forholder sig heller ikke til, at der ikke er udført specifikke studier med Angusta med henblik på

sikkerhed eller dosering.

”Behandlingsvejledningen bør gøre læseren udtrykkelig opmærksom på, at den indeholder en

anbefaling af et lægemiddels anvendelse uden for dets godkendte indikation” sådan lyder

Kammeradvokatens vurdering i et notat om off-label medicinering (4). Hvad Kammeradvokaten

lægger i udtrykket ’udtrykkelig opmærksom’ er ikke nærmere specificeret, men vi læser det som en

understregning af, at problemet skal omtales eksplicit. Udsagnet er samtidig også en

understregning af, at off-label problematikken og dermed det faktum, at et lægemiddel bruges til et

formål, det

ikke

er godkendt til, skal tages alvorligt i en behandlingsvejledning.

Vi vil i denne rapport forsøge at tydeliggøre, at evidensgrundlaget og undersøgelsen af den

tilgængelige viden om Misoprostol’s effekt og bivirkningsprofil er mangelfuld. Vi vil også rette

opmærksomheden mod en række problemstillinger, der rejses, når patienter bliver tilbudt

behandling med et ikke godkendt lægemiddel. Vi finder, at Fagudvalgets anbefaling hviler på et

svagt grundlag. Vi vil i det følgende uddybe vores kritik. For at skabe overblik, fremhæver vi i

begyndelsen af nogle af afsnittene hvad det handler om. Vi håber at det hjælper læseren til at

bevare overblikket og gør det nemmere at genfinde argumenterne. Vi kan ikke redegøre for alle

forhold, men er der behov for en yderlige uddybning, står vi gerne til rådighed

2.0 Det evidensbaserede grundlag for anbefalingerne

Der følger nu 4 afsnit, der tager udvalgte aspekter af evidensproblematikken op. Vi gennemgår

evidensen for kejsersnit, om Fagudvalget anvender GRADE-metoden, den manglende evidens for

ambulante hjemsendelser og en række andre evidensproblematikker i Fagudvalgets arbejde.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

2.1 Analysens konklusion om færre kejsersnit holder ikke

I baggrundsnotatet sammenlignes forskellige prostaglandiner, doser og dispenseringsformer

(Dinoproston, Misoprostol oralt og vaginalt og i høj vs. Lav dosis ). Dette leder frem til, at man

anbefaler et

ikke

godkendt produkt (oral Misoprostol 25 mcg hver 2 time). 3 andre prostaglandin

præparater ”kan anvendes”, hvoraf kun 1 (Minprostin) er godkendt.

Vi har specifikt valgt at gennemgå den evidens, der begrunder, at man vælger det ikke-godkendte

oralt anvendte Misoprostol fremfor det godkendte Minprostin.

Fagudvalget begrunder sin anbefaling i ”en klinisk betydende og statistisk signifikant reduktion i

risikoen for kejsersnit” (baggrundsnotat s.6). ). Ifølge Fagudvalget er der kun er

udfaldsmål,

kejsersnit, hvor der er fundet en statistisk signifikant forskel på oral anvendt Misoprostol og

Minprostin. På alle andre variable som vestorm (hyperstimulation), påvirkede børn mm er det

godkendte Minprostin og oral Misoprostol ens.

Konklusionen holder ikke:

Vi har gennemgået den evidens, som Fagudvalget henviser til når de

anbefaler det ikke-godkendte oral Misoprostol frem for det godkendte Minprostin. Vores analyse

viser at Fagudvalgets konklusion om færre kejsersnit ikke holder og det vil vi nu uddybe.

Fagudvalget henviser til analyse 5.3 i et Cochranereview om oral Misoprostol (5). En nærlæsning

af de 7 studier, afslører en fejl, der viser sig at ændre konklusionen på analysen, som nu ikke

længere viser signifikant forskel. To publiceringer i 2 forskellige tidsskrifter viser sig at anvende

dele af samme population, hvilket vil sige, at de samme kvinder og der til hørende kejsersnit tæller

med 2 gange. Begge studier finder færre kejsersnit blandt de, der får Misoprostol. Konsekvensen

bliver en overestimation af Misoprostol's effekt (færre kejsersnit).

Når data omregnes uden dubletter, er

der ikke længere en statistisk forskel i antallet af kejsersnit

(se figur 1). Statistiker Ole Olsen, der har erfaring med Cochrane analyser, har gennemset og

bekræftet vores analyse. Vi vil selvfølgelig fremsende vores observation og beregning til Cochrane

samarbejdet.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Figur 1.

Udregning efter at dubletter er trukket ud af materialet. Analysen viser ingen statistisk forskel på kejsersnit i de

to grupper.

2.2 Anvender Fagudvalget GRADE metoden som foreskrevet og holder evidensen?

Ifølge et rammenotat fra RADS anvender alle fagudvalg GRADE og i baggrundsnotatet nævnes

GRADE-metoden også. Fordelen ved denne systematiske gennemgang af evidens er at sikre, at

ligeværdige lægemidler analyseres systematisk, og at beslutningsgrundlaget er transparent (6). I

baggrundsnotatet er det ikke muligt at identificere, hvor Fagudvalget har anvendt GRADE

metoden. Baggrundsnotatet fremstår overfladisk og i flere forhold biased.

I det følgende går vi mere i dybden med de enkelte studier, der indgik analysen om kejsersnit. Ud

over de problemer med evidensen som vi omtalte tidligere, vil vi nu vise, at Fagudvalgets arbejde

afviger fra GRADEmetodens 5 grundelementer

1: Hvilke grupper sammenlignes?

Første element i GRADE er at finde relevante empiriske

studier, der belyser den relevante problemstilling. En PICO analyse er første skridt i en GRADE

analyse, hvor man definerer

Populationen

(hvem gælder rekommandationen for?),

Interventionen

(Misoprostol),

Comparator

(her Minprostin),

Outcomes

(her kejsersnit). Fagudvalget definerer sin

PICO.

2: Systematisk litteratursøgning:

Ifølge GRADE bør man identificere studier, der kan bidrage til

besvare den problemstilling, der er defineret i PICO’en. Dette grundlæggende princip har

Fagudvalget ikke anvendt. Fagudvalget refererer frem for egen litteratursøgning i stedet til 2

metaanalyser fra Cochrane databasen, en om oral brug af Misoprostol og den anden om vaginal

brug af Misoprostol. Fagudvalget søger og finder endvidere enkelte empiriske studier, der er

udgivet senere end Cochrane analyserne. I den endelige analyse af kejsersnit indgår 7 studier, der

alle er identiske med analysen i Cochrane reviewet om oral Misoprostol (analyse 5.3). Disse 7

studier afviger imidlertid på en række punkter fra den danske problemstilling.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

3: Vurdering af evidens:

Baseret på de 7 udvalgte studier konkluderer Fagudvalget at oral

Misoprostol 25 mcg giver færre kejsersnit end Minprostin (19 % vs. 25 % med en RR=0.83 95 %

CI [0,72-0,96]). Vi har gennemgået de syv studier, og i det følgende identificerer vi en række

problematikker, der følger af at Fagudvalget har bygget sin konklusion på en ukritisk brug af

Cochraneanalysen af oral Misoprostol frem for at selektere mere passende studier.

Kan man sammenligne populationen (PICO)?:

I Danmark har vi en høj igangsættelsesfrekvens

(27 % i 2013) og relativt mange raske kvinder får fødslen sat i gang omkring termin. De 7 studier i

Cochranereviewet inddrager imidlertid kvinder helt ned til 26.graviditetsuge og helt frem til

46.graviditetsuge - dvs. 3 måneder før og en måned efter terminen. Tidlige fødsler og fødsler der

går langt over terminsdatoen er mere komplicerede. Kvinder der går til 46.uger ses ganske enkelt

ikke i Danmark. Fire af de syv studier er gennemført i Sydafrika og Zimbabwe, hvor

børnedødeligheden er 8-10 gange højere end i Danmark, og kvinderne har mange sygdomme

såsom HIV. Resultaterne fra disse studier kan derfor ikke overføres direkte til Danmark, idet både

population, komplikationer og svangresomsorg er afgørende forskellig. I Fagudvalgets rapport kan

man ikke se, at man har forholdt sig til den manglende sammenlignelighed mellem studiernes

population og danske kvinder.

Sammenlignelighed de anvendte medikamenter (PICO):

Ingen af de 7 studier anvender

Minprostin og oral anvendt Misoprostol i doser, der er sammenlignelig med de doser, der

anvendes i Danmark. Kun to studier anvender en dosis af Minprostin, der kan sammenlignes med

danske forhold, men med stigende doser (dvs. højere) dosis Misoprostol for hver behandling

kvinden får. Begge de to studier har mange metodiske svagheder, og resultatet peger i hver sin

retning. I det ene studie får Minprostin gruppen færre kejsersnit, og i det andet studie, falder

resultatet ud til fordel for Misoprostol.

Effekt og bivirkninger er dosisafhængige, hvorfor det er afgørende, at studierne rent faktisk er

sammenlignelige med danske forhold. Anvendes studier med for høje doser, vil man overestimere

effekt/bivirkninger og omvendt; hvis studierne anvender for lave doser, vil man underestimere

bivirkninger/uønskede outcomes. Vi kan ikke se i Fagudvalgets rapport, at de har forholdt sig til

denne problematik.

I en GRADE analyse vil man normalt vurdere studiets kvalitet og overførbarhed til danske forhold.

Har de inkluderede studier indbyggede svagheder, så kan man i en GRADE analyse nedjustere

evidensen, f.eks. fordi studierne er dårligt udført, populationen ikke passer og doseringen er

anderledes end den, der anvendes i dansk praksis. Havde Fagudvalget foretaget en sådan

analyse, er det vores vurdering, at der er en høj sandsynlighed for, at man i GRADE terminologien

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ville konkludere, at evidensen var lav eller meget lav. Fagudvalget når imidlertid frem til

vurderingen ”Moderat evidens”.

Af hensyn til at læsere af behandlingsvejledninger og guidelines kan forstå vurderingsgrundlaget,

er transparens afgørende og helt central i GRADE-konceptet. Det er normalt at vedlægge tabeller

over, hvordan man er kommet frem til ”Moderat evidens”. Dette gøres i Evidens Profil- og SOF-

tabeller. Intet af dette indgår i Faggruppens rapport, og det er derfor ikke gennemskueligt om

Fagudvalget har gennemført en egentlig vurdering af de inkluderede studier efter de kriterier, der

gælder for en GRADE analyse.

4: Afdækning af værdier og præferencer.

GRADE analyser indeholder normalt også en analyse

af patient / behandler værdier, præferencer og økonomi. Sådanne analyser indgår ikke i

Fagudvalgets rapport.

5: Rekommandationer:

I GRADE anvendes

standardiserede rekommandationer

der bygger på en

samlet vurdering af evidens, præferencer og økonomi. Sådanne rekommandationer betegnes

”svage” eller ”stærke”. Fagudvalget

anbefaler

oral Misoprostol 25 mcg hver 2 time, og anvender

dermed ikke GRADE terminologien. Læseren får derfor ikke oplyst om rekommandationen er stærk

eller svag.

Det, at Fagudvalget ”anbefaler” og ikke bruger de standardiserede rekommandationer, får

formentligt Fagudvalgets konklusion til at fremstå stærkere, end det er rimeligt (jvf. fejlende i

analysen om kejsersnit) når man tager de små studier af ringe kvalitet og udeladelse af analysen

vedr. patienters præferencer og det totale fravær af økonomiske beregninger i betragtning.

2.3 Andre evidensproblematikker

Vi har nu vist, at GRADEanalysen er ufuldstændig, men der er også andre problematikker der gør,

at grundlaget for Fagudvalgets anbefaling er svag.

Ingen litteratursøgning på bivirkninger:

Det er det afgørende, at man forholder sig til ikke alene

at se på effekt, men også er omhyggelig med at indsamle viden om bivirkninger- både de hyppigt

forekommende og de sjældne men alvorlige. Såvel oral som vaginal anvendt Misoprostol er ikke-

godkendte lægemidler. De har derfor ikke været igennem almindelige sikkerhedsforsøg, og der er

ikke et sufficient indberetningssystem for bivirkninger. Viden om sjældne og alvorlige bivirkninger

er derfor sparsom.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Fagudvalget afviser at forholde sig til ” spontant indberettede cases”. Man skriver ydermere i

baggrundsnotatet, at der ikke findes klinisk randomiserede undersøgelser, der har styrke til at

undersøge dette (30.000 individer). Ser man i GRADES anbefalinger, løses dette problem med at

finde større pro-eller retrospektive kohorteundersøgelser eller case-kontrol studier. I et af de

Cochrane review, som Fagudvalget bruger, understreges, at

”alternative research methods are

necessary

[..]”(7). Fagudvalget beskriver ikke at de har foretaget en sådan søgning. Man vælger

på trods af GRADE anbefalingerne”

at vurdere sikkerheden på basis af de randomiserede

undersøgelser, selvom det krævede patienttal ikke er opnået i disse”

(s.4). Dette er jo det samme

som at sige, at ”vi ikke kan bruge de randomiserede studier, men vi gør det alligevel.”

Konsekvensen er, at der eksempelvis kun indgår 1 studie med 741 kvinder i vurderingen af alvorlig

påvirkning af barnet (analyse 5.4). Dette er ikke et rimeligt grundlag for at anbefale et ikke-

godkendt lægemiddel. Der kan i rapporten ikke findes tegn på, at Fagudvalget har taget forbehold

for begrænsninger i datamateriale.

Ukritisk anvendelse af resultaterne fra Cochrane:

Et generelt og stort problem er, at

Fagudvalget ikke forholder sig til hvilke studier, der indgår i de forskelle analyser, men man

kopierer direkte fra den anvendte metaanalyse. Ifølge Fagudvalget føder kvinder med vandafgang

eksempelvis oftere inden for 24 timer, hvis de har fået oral Misoprostol (analyse 7.1). En

nærlæsning af analysen afslører imidlertid, at der i denne subanalyse kun indgår 2 studier, som

begge har anvendt Misoprostol i meget

højere

døgndoser end dem, der anvendes i Danmark og

Minprostin tilsvarende i

lavere

doser end normalt. Når man anvender studier med

højere

dosis, så

får man selvfølgelig større effekt, men konklusionen, om at det er mere effektivt, bliver heraf

ubrugelig i en dansk kontekst, hvor man ikke vil bruge så høje doser. Samme problematik med

usammenlignelige studier genfindes i en række andre analyser.

Uterusruptur (bristet livmoder) er en alvorlig og potentiel livstruende bivirkning. Fagudvalget

nævner, at der er få af disse i de inkluderede studier. Små studier som dem, der er inkluderet

i den anvendte metaanalyse, vil sjældent bruge udfaldsmål, hvor udfaldet sjældent

forekommer (uterusruptur). Små studier har ikke statistisk styrke til at måle sjældent

forekomne udfald. Fraværet af uterusrupturer i Cochrane analysen siger således mere om

forskningsmetodologiske overvejelser, og er således ikke data, hvorfra man kan ekstrapolere

viden om forekomsten af uterusruptur. Viden om sjældent forekomne bivirkninger kan kun

generes gennem spontane indberetninger, case reports, case-control studier eller meget

store kohorteundersøgelser.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Ingen forrang til godkendt medicin:

Fagudvalgets anbefaler oral anvendt Misoprostol 25 mcg

hver 2 time. Ud over dette peger Fagudvalget på 3 præparater, der ”kan anvendes”. Evidensen for

de tre behandlingers effekt og bivirkninger angives at være ens. Af disse er det ene godkendt

(Minprostin), og de to andre er forskellige ikke-godkendte Misoprostol præparater.

Det undrer os, at man sidestiller 2 Misoprostol præparater (50 mcg oral og 25 mcg vaginalt) med

det godkendte Minprostin. Hvis præparaterne er ligeværdige, hvorfor så ikke anbefale det

godkendte Minprostin? Oven i købet anbefaler man 25 mcg vaginalt, der ikke kan købes i

Danmark, fordi ingen sygehusapoteker ønsker at efterleve de krav til sikkerhed ved den magistrelle

produktion, som Sundhedsstyrelsen har stillet.

2. 4 Ingen evidens for ambulante hjemsendelser

Fagudvalget undersøger ud over igangsættelses præparater også sikkerheden ved ambulant

igangsættelse og selvadministration af medicin. De finder ikke evidens for, at man kan hjemsende

kvinder med oral Misoprostol til ambulant regi. Der henvises til 3 metaanalyser, der indeholder 3

små studier med i alt 105 kvinder inkluderet. Der er ingen henvisning til studier vedrørende

kvinders præferencer og økonomi. WHO, Pfizer og producenten af Angusta advarer om ambulant

brug. Disse advarsler er dog ikke omtalt i baggrundsnotatet, og konklusionen fra RADS er derfor

overraskende:

”RADS

finder ikke nok data til at kunne anbefale den ene fremgangsmåde

frem for den anden. Et ambulant forløb kan overvejes, når fødsler skal

igangsættes på grund af fx gestationsalder. Beslutningen om ambulant

igangsættelse bør løbende revurderes frem til fødslen er i gang [..]”.

(Vejledning s.2).

Med udsagnet ”den ene praksis frem for den anden” mener Fagudvalget formentlig, at afdelingerne

kan sende kvinderne hjem ambulant eller ambulant hjem med selvadministration af Misoprostol.

Det er bemærkelsesværdigt at Fagudvalget ikke er fremkommet med en entydig konklusion, men

overlader beslutningen til ledelsen på de enkelte obstetriske afdelinger. Den manglende evidens

burde imidlertid ifølge GRADE's standardiserede rekommandationer lyde således:

Fagudvalget/

RADS rekommanderer ikke, at kvinder kan igangsættes i ambulant regi.

Det giver ikke meget

mening at gennemføre evidens-baserede GRADE-analyser, når man ikke vil tage konsekvensen af

dem (6).

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

3.0 Det legale grundlag for anvendelsen af Misoprostol

Vi har nu fremlagt en række mangler ved det evidensbaserede grundlag. I det følgende vil vi se lidt

nærmere på det legale grundlag, der ikke får meget opmærksomhed i baggrundsnotatet.

Amgros I/S anmodede som sekretariat for Rådet for Dyr Sygehusmedicin (RADS) i 2011

Kammeradvokaten om at undersøge ”de retslige forhold, der knytter sig til RADS

behandlingsvejledninger, der retter sig mod det danske sygehusvæsen, og vedrører brugen af

lægemidler, der anvendes uden for de indikationer, der er beskrevet i produktresumeet.”(4)

Kammeradvokatens rapport er ikke nævnt i Fagudvalgets behandlingsvejledning.

Behandlingsvejledningen anbefaler magistrelt fremstillet Misoprostol som et af alternativerne til

Angusta. Denne anbefaling gør umiddelbart Kammeradvokatens rapport relevant, idet magistrelt

Misoprostol produceres på baggrund af det godkendte lægemiddel Cytotec, og det ligger derfor

klart inden for det genstandsområde, som Kammeradvokaten undersøger.

Hvilke lovmæssige krav der gælder for Angusta, dvs. det præparat som Fagudvalget anbefaler, er

et åbent spørgsmål. Angusta en ganske særlig case bl.a. fordi, der ikke foreligger et

produktresume. Manglen på et produktresume er bl.a. en konsekvens af, at Angusta ikke er

godkendt i Danmark eller andre Europæiske lande. Angusta adskiller sig fra godkendte

lægemidler, der anvendes off-label, idet disse er godkendte lægemidler. Det væsentlige er

imidlertid, at Angusta ikke er godkendt hverken i Danmark eller andre Europæiske lande, og der er

ikke foretaget specifikke undersøgelser af lægemidlets sikkerhed og effektivitet. Angusta har

mindst et væsentligt fælles træk med traditionelle off-label lægemidler: begge typer er ikke-

godkendt lægemidler, men der er også afgørende forskelligheder – blandt andet at krav til og

overvågning af produktionen er særlig udfordret, når lægemidlet produceres under forhold, der ikke

svarer til Europæiske lægemiddelstandard.

Off-label problematik udelades:

Kammeradvokatens analyse undersøger grundlaget for, at

tilbyde patienter lægemidler, der anvendes off-label. Kammeradvokaten beskriver en række krav,

der skal opfyldes; herunder at off-label kun må anvendes med

skærpet informationspligt

på

enkeltindivider

patienten har krav på at blive oplyst, om der foreligger behandlinger godkendt til

behandling.

I dette tilfælde findes et ligeværdigt godkendt alternativ Minprostin. Fagudvalget i

RADS beskriver ikke, hvordan de har arbejdet med disse aspekter. Disse overvejelser er også

fraværende i rapporten. I lyset af, at det er RADS, der har bedt Kammeradvokaten om at analysere

det legale grundlag for off-label brug, undrer vi os over, at RADS ikke har stillet krav til Fagudvalget

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

vedrørende prostaglandiner på dette område. Fagudvalget blev nedsat efter en længere offentlig

debat om sikkerheden ved Misoprostol og ikke-godkendte lægemidler.

På et møde afholdt i Sundhedsstyrelsen den 30. januar 2105, dvs. måneder efter RADS-

rapportens offentliggørelse, blev det bekræftet, at Fagudvalget i deres arbejde ikke har skelnet

mellem godkendte og ikke-godkendte lægemidler. Med Kammeradvokatens rapport for øje, er det

bemærkelsesværdigt, at Fagudvalget og RADS har forholdt sig så overfladisk til

bivirkningsproblematikken og til problematikker, der relater sig til Angusta’s legale status.

Udleveringtilladelser:

Fagudvalgets anbefaling forudsætter, at de obstetriske afdelinger har en

udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen. Udleveringstilladelser opfattes, omend fejlagtigt af

nogle obstetrikere og jordemødre, som en slags godkendelse af Angusta. Ifølge danske

obstetrikeres faglige selskab DSOG

er Angusta’s status helt central. DSOG skriver i deres

guideline, at ”[..]

betegnelsen ’off label’ er derfor ikke længere korrekt, idet dette betegner

anvendelse udenfor godkendt indikationsområde.” (8

side 24). DSOG har haft en ganske

afgørende stemme i Fagudvalget, idet den bestod af syv obstetrikere, en jordemoder og en Cand.

Pharm.

Argumentet om Angusta's manglende off-label status er populær. Betegnelsen off-label er retorisk

forstyrrende, det minder sundhedspersonale og brugere om, at magistral Misoprostol / Angusta

ikke er som de fleste (godkendte) lægemidler. Kombinationen udleveringstilladelse+

Sundhedsstyrelse giver langt bedre konnotationer.

Det er muligt, at DSOG har identificeret et hul i dansk lovgivning, hvilket vi kan ikke vurdere. Det

bør imidlertid ikke være op til den enkelte sundhedsprofessionelle eller et enkelte lægefaglige

selskab (DSOG) at afgøre hvilken status ikke godkendte lægemidler i forskellige former har.

Spørgsmålet er komplekst, situationen med Angusta burde være uddybet i baggrundsnotatet og

Kammeradvokaten burde have været konsulteret. Vi forstår ikke, at dette vigtige spørgsmål ikke er

rejst af Sundhedsstyrelsen eller RADS´ overordnede ledelse, idet lægemidlets status har relevans

både for lægemiddelsikkerhed, men også i forhold til patientrettigheder f.eks. lægemiddelskade-

erstatninger.

Kan fødeafdelinger bruge det godkendte lægemiddel?

Kan fødeafdelinger vælge at bruge et

godkendt lægemiddel f.eks. Minprostin når RADS anbefaler Angusta? Hvilken

beslutningsmyndighed har den enkelte læge, der arbejder i en afdeling, der anvender Angusta?

Kammeradvokaten har en længere redegørelse om forholdet mellem den enkelte læges fagansvar

Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

og retningslinjer udstedt af RADS. Samlet vurderer Kammeradvokaten ”[..] at det efter

omstændighederne kan være berettiget, at en region lader det få ansættelsesretlige konsekvenser

for en sygehuslæge, hvis denne - uden at have en faglig begrundelse - nægter at følge en af

RADS udarbejdet behandlingsvejledning med rekommandationer” (4)28). Kammeradvokaten

diskuterer ikke om dette også gælder ikke godkendte lægemidler uden produktresume jvf.

Angusta. Umiddelbart understreger Kammeradvokatens vurdering, at anbefalingen fra RADS bør

overvejes nøje.

4.0 Patientrettigheder

Skærpet informationspligt:

Ifølge Kammeradvokaten er der skærpet informationspligt ved brug

af ikke-godkendt medicin. Dette gælder også oplysninger om bivirkninger. Fagudvalgets forslag til

patientinformation (Behandlingsvejledningens bilag 1) nævner kun to obstetriske bivirkninger, dvs.

langt færre end der er beskrevet i faglitteraturen og i oplysningssedlen i Angustapakken. I

patientinformationen står:

” Der er desuden en meget lille risiko for, at livmoderen reagerer kraftigt

på igangsættelsesmedicinen med voldsomme eller hyppige veer, så livmoderen brister. Denne

risiko er mindre end 1:10.000”

(Baggrundsnotatets Bilag 1). Incidensen for uterusruptur angives til

1:10.000. Rapporten angiver ingen reference. Vi overvejer, om forfatterne har anvendt tallet fra det

godkendte præparat Minprostin, hvor incidensen netop opgives til 1: 10.000, idet omfanget af

uterusrupturer ved Angusta ikke er kendt. Incidens for hyperstimulation er heller ikke angivet til

trods for, at det er den hyppigst forekommende risiko ved igangsættelsesmidler. I de studier

Fagudvalget anvender, opgives incidensen til at ligge mellem 1 % - 9 %. Yderligere angiver

producenten af Angusta under ”occasional” obstetriske bivirkninger en række bivirkninger, der ikke

er nævnt i Fagudvalgets rapport f.eks. unormal uterin aktivitet (unormal styrke, varighed og

frekvens) med eller uden hjertelydsforandringer, for tidlig løsning af moderkagen, amnionitis,

lungeemboli og vaginal blødning (oversat fra Angusta's oplysningsseddel).

Den fattige beskrivelse af Misoprostol's mulige bivirkninger i patientinformationen er

bemærkelsesværdig, ikke kun fordi der er udvidet informationspligt, men fordi denne viden også er

helt central for patientsikkerheden. Kvinder har brug for viden om bivirkninger, ikke mindst de

kvinder, der selvadministrerer medicinen i hjemmet. Der er beskrevet langt flere bivirkninger til

Misoprostol end dem, der nævnes i baggrundsnotatet og i patientinformationen.

Hvis et

informeret samtykke

skal give mening, så er udtømmende information om effekt,

bivirkninger og alternative metoder helt central. Skal kvinder, der afslår at blive behandlet med ikke

godkendt lægemiddel, have tilbudt et alternativ? I RADSnotatet diskuteres denne problemstilling

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

ikke.

Vi ved, at der er danske fødeafdelinger, hvor der ikke er adgang til det godkendte præparat

Minprostin. Hvordan forestiller Fagudvalget sig, at patienters ret til at undsige sig behandling med

Angusta kan imødekommes i den daglige praksis på en afdeling, der ikke har Minprostin? Nogle

afdelinger anvender ballonkateter, men denne metode er ikke brugbar ved meget umodne vaginale

forhold, og får kvinden valget mellem et kejsersnit og Angusta, så vil ganske mange formentlig føle

sig nødsaget til at acceptere Angusta.

Massefremstilling:

Kammeradvokaten understreger, med en henvisning til forarbejdet til

Lægemiddelloven, at “det er et grundlæggende princip i lægemiddellovgivningen, at der kun kan

markedsføres lægemidler såfremt myndighederne har foretaget en vurdering af lægemidlernes

kvalitet, sikkerhed og effekt” og ”[d]et har ikke været hensigten med adgangen til fremstilling af

magistrale lægemidler efter lægeordination, at der skulle ske en massefremstilling af ikke-

godkendte lægemidler, når der samtidig har været industrifremstillede godkendte lægemidler til

behandlingen af den pågældende sygdom.” (4). Det afgørende her er lægemiddelsikkerhed. Det

bemærkes at udgangspunktet er behandling med godkendte lægemidler og at magistrale

lægemidler kun skal fremstilles, når der er en

mangeltilstand.

Spørgsmålet er om det, at

Sundhedsstyrelsen med rund hånd har godkendt udleveringstilladelser til Angusta, ikke udfordrer

ånden i lægemiddelloven? Hvilken betydning vurderer Kammeradvokaten, at det manglende

produktresume vil have f.eks. i klagesager og i sager om lægemiddelerstatning? Disse spørgsmål

bør behandles af Kammeradvokaten.

Fagudvalget begrunder deres valg af Angusta således: ”det

er i den konkrete situation nødvendigt

at træffe et valg mellem den bedste behandling af den fødende og de regulatoriske hensyn. Her har

RADS valgt at lade hensynet til de fødende være tungestvejende.”(Behandlingsvejledningen

s.13).

Påstanden er overraskende, idet godkendelse af lægemidler er tæt forbundet med lægemiddel-

sikkerhed og patientrettigheder og dermed også kvindernes interesse.

Indikationsområdet udvides:

Fagudvalget vælger yderligere at

udvide

indikationsområdet for

Angusta til at

inkludere

kvinder, hvor der faktisk ikke findes evidens for, at Misoprostol er en fordel.

Fagudvalget referer til, at en andel kvinder, der ikke har vandafgang og med favorabel cervix

vil få

signifikant flere hyperstimulationer (der kan medføre iltmangel hos barnet) ved at anvendelse af

Misoprostol.

Beslutningen fra Fagudvalget om at behandle denne gruppe bryder afgørende med hidtidig god

praksis omkring off-label brug. Kammeradvokaten anbefaler f.eks. at, ”[..] behandlings-

Hvilket betyder, at livmoderhalsen ikke er afkortet og dermed virker kroppen generelt mindre parat til at reagere på

igangsættelsespræparater.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

vejledningens anbefaling af et lægemiddels anvendelse uden for dets godkendte indikation bør

være

nøje afgrænset,

så omfanget af anbefalingen står klart for de fagfolk, der læser

behandlingsvejledningen.” (vores fremhævning) (4). Denne anbefaling læser vi som en

understregning af, at off-label behandling skal være

begrundet

i, at interventionen er til gavn for

den specifikke patientgruppe. Det er derfor tvivlsomt, om indikationsområdet kan udvides med

henvisning til forhold, der ikke omhandler den

specifikke

patientgruppe.

Fagudvalget begrunder sin anvendelse af oral Misoprostol til alle kvinder uanset, om de må få

forventet fordel eller ej med, at der er ”øget risiko for utilsigtede hændelser ved brug af 2 forskellige

præparater til samme indikation” og at Minprostin ”skal opbevares på køl” (baggrundsnotat s.15).

Styrken af Fagudvalgets argument synes svagt, eftersom en utilsigtet hændelse ved forkert

medicingivning her ville være, at patienten blev behandlet med et godkendt lægemiddel

(Minprostin)(!). I øvrigt er køleskabe alligevel tilgængelige på alle fødegange.

Ovenstående argumentation og anbefaling rejser en række spørgsmål til patientrettigheder i

forbindelse med brug af ikke godkendte lægemidler. Når en patient tilbydes et

ikke

godkendt

præparat, skal dette så ikke netop begrundes i denne

specifikke

patients behov? Og skal

godkendte lægemidler ikke generelt have forrang? Hvis dette ikke er tilfældet, har de kvinder, der

behandles med ikke godkendt præparat ret til at blive informeret om, at der findes et godkendt

lægemiddel, der er mere eller lige så hensigtsmæssigt?

Hvilke rettigheder har disse patienter, hvis de ikke ønsker at blive behandlet med Angusta? Er en

sådan anbefaling overhovedet lovlig?

Spørgsmål som disse er aktuelle og relevante i klinisk praksis, men Fagudvalget diskuterer

ikke

det lovmæssige grundlag for at behandle patientgrupper med ikke godkendt medicin, hvor der er

manglende

evidens for positiv effekt, og hvor den godkendte medicin er mere fordelagtigt eller ens

mht. virkning. RADS har ved publiceringen af Fagudvalgets rapport accepteret at Fagudvalget ikke

har berørt disse vigtige spørgsmål, og de har dermed undladt at gøre de fagprofessionelle

opmærksom på problemstikker og patientrettigheder, der knytter sig til brug af ikke godkendte

lægemidler.

5.0 Udeladelser, fejl og optimistisk brug af kilder

Vi har tidligere understreget, at rapporten er selektiv i forhold til kilder, jævnfør, at vi har nævnt en

række relevante kilder som ikke er inkluderet i Fagudvalgets analyse. Der er imidlertid flere oplagte

kilder, der

ikke

anvendes eller kilder, der anvendes vel optimistisk.

Optimistisk brug af WHO-rapport:

Fagudvalget konkluderer, at:

”RADS finder det

veldokumenteret, at misoprostol som tablet har en forbedret effekt og sikkerhed i forhold til

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

alternativerne [..] RADS bestyrkes i sin opfattelse af WHO’s anbefaling af oral misoprostol til

igangsættelse af fødsler fra 2011.”

Fagudvalget undlader imidlertid at nævne helt relevante

forudsætninger for og begrænsninger ved WHO anbefalingen. WHO skriver, at ”The

primary

goal of the present guidelines is to improve the quality of care and outcomes for pregnant

women undergoing induction of labour in

under-resourced settings”

(vores fremhævning)

(9). WHO anbefaling er således ikke relevant for Danmark.

De mange igangsættelser udgør en stor udfordring for de obstetriske afdelinger, og RADS

notatet åbner op for, at kvinder kan administrere Angusta i hjemmet. I RADS notatet nævnes

det imidlertid ikke, at WHO forudsætter at ”Outpatient

induction of labour is not recommended

for improving birth outcomes. Women receiving oxytocin,

misoprostol

or other

prostaglandins

should never be left unattended.”

(vores fremhævning)(9). Ekspertgruppen

henter de argumenter hos WHO, som er opportune for deres konklusion, men udelader de

argumenter, der sætter kritiske spørgsmålstegn ved den etablerede danske praksis.

Ingen farmokinetik på fødende:

Rapporten henviser til en række farmakologiske studier. Et

enkelt af disse studier omhandler Misoprostol brugt efter fødslen (9); flere er udført på små grupper

af gravide i den tidlige graviditet (10,11,13,14) og enkelte på ikke gravide (12). Ingen af studierne

er udført på gravide til termin. Studiernes begrænsning diskuteres ikke af Fagudvalget. Det er

bemærkelsesværdigt, idet livmoderens følsomhed for prostaglandin tiltager i graviditetens

afslutning. Også optagelsen fra mavesækken er formentligt nedsat hos gravide og fødende.

Fejl i studiehåndtering:

De studier, Fagudvalget har fundet ved håndsøgning vurderes efter

andre

kriterier end de kriterier, der er anvendt i de inkluderede metaanalyser fra Cochrane

databasen. Fagudvalget

ekskluderer

nogle af de håndsøgte studier pga. manglende

sammenlignelighed med danske forhold, mens studier fra Cochrane analysen

bibeholdes

på trods

af deres manglende sammenlignelighed med danske forhold. Der indgår f.eks. lavkvalitetsstudier

fra Zimbabwe i Fagudvalgets analyser.

Optimistisk kildebrug:

I baggrundsnotatet henvises til et studie, der konkluderer, at ambulant

igangsættelse kan være et relevant valg ud fra den fødendes perspektiv. Denne kilde (kilde 29)

benævnes som et dansk kvalitativt studie, men viser sig at være et

bachelorprojekt

fra

Jordemoderuddannelsen ved UCN Ålborg. Bortset fra bachelorprojektets attraktive konklusion, er

det svært at forstå, hvorfor det har relevans. I projektet diskuteres risikokommunikation på et basalt

niveau, og det indeholder

ingen

selvstændig empiri, dvs. danske kvinders oplevelser er ikke

undersøgt.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

På side 2 i behandlingsvejledningen henvises der til, at tal fra et nationalt kohortestudie

sandsynliggør, at risikoen for periantal fosterdød er nedsat. Studiet er publiceret i august 2014, og

formanden for RADS Fagudvalget er med i forfattergruppen. Studiet har ikke specifikt beskæftiget

sig med prostaglandinproblematikken, og Angusta var ikke i brug da studiets data blev indsamlet.

Fejllæsning:

Fagudvalget henviser til et mindre studie med et meget højt antal børn med

alvorlig morbiditet (sygelighed). Her er 8 ud af 80 børn i Dinoproston gruppen (generisk navn

for Minprostin) og 1 ud af 80 børn i oral Misoprostolgruppen alvorligt påvirkede ved fødslen.

Resultatet er ikke signifikant, men omtalen af de mange syge børn giver alligevel læserne

en fornemmelse af, at Misoprostol er mere sikkert end Dinoproston. En nærlæsning af

Cochranereviewet afslører imidlertid, at resultaterne faktisk er til fordel for Dinoproston, idet

Fagudvalget har byttet rundt på resultaterne (5). Der har imidlertid ikke været muligt at

genfinde tallene fra Cochraneanalysen i den reference (kilde 24), der henvises til. Selvom

Cochraneanalyser har stor autoritet, så forekommer der fejl. Det havde derfor været

hensigtsmæssigt, hvis Fagudvalget havde arbejdet med primær kilderne fremfor at kopiere

Cochranereviewet.

Udeladelse af eneste danske undersøgelse:

Det forekommer relevant, at RADS havde

kommenteret det eneste større nyere danske studie fra 2013. Studiet er et retrospektivt

studie, der undersøger 1.645 fødsler igangsat med hhv. Minprostin og Misoprostol vaginalt.

Forfatterne konkluderer, at Misoprostol er mindre effektivt og de finder ingen forskel i antal

kejsersnit

(10)

6.0 Det særlige ved at anbefale magistrale/ikke godkendte lægemidler forbigås i

notatet.

Fagudvalget beslutning om at afvise spontant indrapporterede bivirkninger og case reports som

grundlag for viden er yderst bemærkelsesværdig. På et møde i Sundhedsstyrelsen 30. januar 2015

bekræftede repræsentanter for Fagudvalget, at man har undladt at forholde sig til, at Misoprostol

ikke er godkendt og at man har behandlet alle inkluderede lægemidler i analysen, som om de var

godkendt.

Spontant indberettede bivirkninger er fundamentet i postmarketing surveillance. Uden

postmarketing surveillance får man ingen viden om overraskende, ukendte, sjældne og alvorlige

bivirkninger. Fagudvalget skriver, at ”Registrerede lægemidler er underlagt et system til

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

indrapportering og vurdering af bivirkninger, samt forpligtelser om offentliggørelse heraf” (1, side

14). Fagudvalget undlader imidlertid en beskrivelse af, at systemet har mangler i forhold til at

monitorere bivirkninger til

ikke

godkendt medicin, herunder Misoprostol. Denne problematik

fremlagde vi for RADS i maj 2014. Vores pointe med at fremlægge indberetningssystemet var

netop at henlede Fagudvalgets opmærksomhed på, at der er alvorlige brister ved

indberetningssystemet, idet der i mange lande ikke kan indberettes bivirkninger til ikke-godkendte

lægemidler. Endvidere sker der ingen opsamling i EMA

fordi Angusta ikke er registeret i Europa.

Dermed er Fagudvalgets prioriteringer vanskelig at forstå.

Fagudvalget viser med dette eksempel manglende forståelse af betydningen af monitorering af

sjældne bivirkninger og de overser fuldstændig, at den

manglende

indberetning af bivirkninger

også er et argument

imod

rutinemæssig brug af Angusta og magistrale produkter.

7.0 Behandlingsvejledningens konklusion

Fagudvalgets konklusion er bemærkelsesværdig. Fagudvalget anbefaler et

ikke godkendt

lægemiddel (Angusta), når der findes et

godkendt

lægemiddel på markedet (Minprostin) ikke

mindst fordi, evidensen bag konklusionerne er svage, og effekten er ganske lille eller muligvis ikke

eksisterende. Det er ligeledes bemærkelsesværdigt, at Fagudvalget anbefaler magistrelt fremstillet

Misoprostol som alternativ, uden at nævne, at den magistrale produktion af Misoprostol er ophørt i

Danmark.

I konklusionen nævnes sikkerhedsaspektet overfladisk, og man henviser til, at der ikke er

dokumenteret sikkerhedsbrister i vestlige lande. Man undlader imidlertid at forholde sig til, at den

manglende dokumentation af sikkerhedsproblematikker i vestlige lande måske skyldes, at en

række lande ikke har et system, der tillader indberetning af alvorlige bivirkninger ved off-label brug.

Dette var jo f.eks. tilfældet da Misoprostol blev taget i brug i Danmark ved årtusindskiftet og med et

system, der først nu er ved at komme på plads. Der er med en nylig lovgivning med ændret

bivirkningsdefinition kommet et større fokus på off label-brugen af medicin, sikkerheden og

overvågningen af den (11). Et system til indberetning af bivirkninger til off-label medicin blev først

iværksat efter en pressedebat om Misoprostol i 2004 (12). Vi vurderer, baseret på de henvendelser

vi får, at der fortsat sker underrapportering af bivirkninger.

European Medicines Agency

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

8.0 Konklusion

Fagudvalget har ikke fremlagt en overbevisende argumentation for deres anbefaling.

Behandlingsvejledningens baggrundsnotat mangler transparens, og Fagudvalget har ikke afgivet

en rekommandation. Vi finder det meget usandsynligt, at en velgennemført GRADE analyse

vil fastholde Fagudvalgets konklusion om ”Moderat evidens”. Nedgraderes dette niveau, så har vi

”lav evidens”, et grundlag, der næppe kan begrunde brug af

ikke

godkendt medicin.

Dette skred i brug af ikke godkendte lægemidler nødvendiggør, at grundlaget for ibrugtagning får

en kritisk gennemgang, f.eks. bør krav til en sådan analyse ekspliciteres. Vi finder det

bemærkelsesværdigt, at hverken RADS’ ledelse eller Sundhedsstyrelsen har stillet krav til

Fagudvalget eller har skredet ind, da Fagudvalgets rapport blev offentliggjort.

Den omfattende brug af

ikke

godkendte lægemidler på danske fødegange rejser en mængde

uafklarede spørgsmål vedr. lægemiddelsikkerhed og patientrettigheder. Det bør ikke være overladt

til den enkelte læge/fødeafdeling/faglige selskab selv at tage stilling til disse spørgsmål. Vi

anbefaler, at de juriske spørgsmål sendes til Kammeradvokaten og vi anbefaler, at der inddrages

eksperter på videnskabelig metode med henblik på en kritisk gennemgang af dokumentationen for

Fagudvalgets anbefaling.

Vores kritiske analyse tager udgangspunkt i Fagudvalgets anbefaling og baggrundsnotat, vores

analyse peger imidlertid også på mere generelle problemer i RADS arbejdsmetode, bl.a. det, at

Fagudvalgene selv bedømmer deres arbejde. F.eks. er der ikke krav om en høringsrunde. Vi

opfordrer til, at der iværksættes en kritisk gennemgang af RADS arbejdsgange.

Misoprostol er det primære igangsættelsesmiddel på de fleste danske fødegange. En præcisering

og vurdering af den foreslåede patientinformation kan derfor ikke afvente et længere

udredningsarbejde. Lovligheden af den anvendte patientinformation bør afklares inden for ganske

kort tid, og de involverede sundhedsprofessionelle bør informeres om de regler, der gælder.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

9.0 Referencer

(1) Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Baggrundsnotat for prostaglandiner til igangsættelse af

fødsler ; Baggrundsnotat for prostaglandiner til igangsættelse af fødsler. 2014.

(2) Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Behandlingsvejledning for prostaglandiner til

igangsættelse af fødsler. 2014.

(3) Statens Serum Institut. Fødselsregister. 2013; Available at:

http://www.ssi.dk/Sundhedsdataogit/Registre/Fodselsregister.aspx.

Accessed 11/26, 2013.

(4) Kammeradvokaten Advokatfirmaet Poul Schmith. Rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin:

Anbefalinger af anvendelse af lægemidler uden for deres godkendte indikation. 1 nov. 2011.

(5) Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev

2014 Jun 13;6:CD001338.

(6) Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Rammenotat; Anvendelse af GRADE i RADS Fagudvalg.

2012.

(7) Alfirevic Z, Weeks A. Oral Misoprostol for induction of labour. The Cochrane Library 2010(1).

(8) Abbas, S, Bjørn AB, Helming Rea. Igangsættelse af fødsel. 2013.

(9) WHO. WHO recommendations for induction of labour. 2011.

(10) Petersen JF, Bergholt T, Lokkegaard EC. Safe induction of labour with low-dose misoprostol, but less

effective than the conventional dinoprostone regimen. Dan Med J 2013 Sep;60(9):A4706.

(11) Sundhedsstyrelsen. Overvågning ved sikkerheds af off-label brug af medicin i Danmark. 2015.

(12) Indenrigs- og Sundhedsministeriet. Bekendtgørelse om indberetning af bivirkninger ved lægemidler

m.m . 2005.